Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Belsőleges oldat. Világossárga-sárga színű oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóPfizer Europe MA EEIG Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 1 mg szirolimuszt tartalmaz milliliterenként. 60 mg szirolimuszt tartalmaz 1 db 60 ml-es palack. Ismert hatású segédanyagok Legfeljebb 25 mg etanolt, körülbelül 350 mg propilén-glikolt (E1520) és 20 mg szójaolajat tartalmaz milliliterenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Poliszorbát 80 (E433) Phosal 50 PG (foszfatidilkolin, propilénglikol [E1520], mono- és digliceridek, etanol, szója zsírsavak, aszkorbil-palmitát). Javallat4.1 Terápiás javallatok A Rapamune a vesetranszplantációt követő szervkilökődés megelőzésére javallott, kis vagy közepes immunológiai kockázatú felnőtt betegeknél. Eleinte a Rapamune-t 2-3 hónapig ciklosporin mikroemulzióval és kortikoszteroidokkal kombinációban javasolt adni. A Rapamune fenntartó terápiaként is alkalmazható kortikoszteroidokkal, de csak akkor, ha a ciklosporin-mikroemulzió alkalmazása fokozatosan megszüntethető (lásd 4.2 és 5.1 pont). A Rapamune a sporadicus lymphangioleiomyomatosis közepesen súlyos tüdőelváltozással vagy rosszabbodó légzésfunkcióval járó formájában szenvedő betegek kezelésére javallott (lásd 4.2 és 5.1 pont). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás A szervkilökődés profilaxisa A kezelést egy megfelelően képzett transzplantációs szakember irányítása mellett kell megkezdeni és folytatni. Kezdő adagolás (2-3 hónapig a transzplantáció után) A Rapamune szokásos adagolása egyszeri 6 mg-os orális telítő dózis a transzplantáció után adva, amilyen hamar lehetséges, majd naponta egyszer 2 mg, amíg a terápiás gyógyszerszint monitorozás eredményei rendelkezésre nem állnak (lásd Terápiás gyógyszerszint monitorozás és dózismódosítás). Ezt követően a Rapamune adagot az egyénre szabva kell beállítani, hogy a minmális teljesvér szint 4-12 ng/ml legyen (kromatográfiás vizsgálat). A Rapamune-kezelést egyre csökkenő szteroid és ciklosporin emulziós kezeléssel kell optimalizálni. A transzplantációt követő 2-3 hónapban az ajánlott minimális ciklosporin-koncentráció 150-400 ng/ml (monoklonális vizsgálat vagy azzal egyenértékű kimutatási módszer) (lásd 4.5 pont). A variabilitás minimalizálása érdekében a Rapamune-t a ciklosporin adáshoz képest mindig ugyanabban az időben, 4 órával a ciklosporin adagja után kell bevenni, és következetesen vagy mindig étkezés közben, vagy mindig attól függetlenül (lásd 5.2 pont). Fenntartó kezelés A ciklosporint 4-8 hét alatt fokozatosan abba kell hagyni, és a Rapamune dózist úgy kell beállítani, hogy a minimális teljesvér szint 12-20 ng/ml legyen (kromatográfiás vizsgálat; lásd Terápiás gyógyszerszint monitorozás és dózismódosítás). A Rapamune-t kortikoszteroidokkal kell együtt adni. Azoknál a betegeknél, akiknél a ciklosporin elhagyása sikertelen vagy nem kísérelhető meg, a ciklosporin-Rapamune kombináció a transzplantáció után 3 hónapnál tovább nem folytatható. Azoknál a betegeknél, akiknél az klinikailag indokolt, a Rapamune-kezelést fel kell függeszteni, és más immunszuppresszív kezelést kell alkalmazni. Terápiás gyógyszerszint-monitorozás és dózismódosítás A szirolimusz teljesvérszinteket a következő betegcsoportokban szigorúan ellenőrizni kell, mert ezeknél a betegcsoportoknál nagy valószínűséggel speciális dózisbeállításra lehet szükség: (1) májkárosodásban szenvedő betegek, (2) CYP3A4- és/vagy P-glikoprotein- (P-gp) induktorok vagy inhibitorok együttes adása, illetve azok adagolásának felfüggesztése (lásd 4.5 pont) és/vagy (3) a ciklosporin adag nagymértékű csökkentése vagy az adagolás felfüggesztése. Önmagában a terápiás gyógyszerszint monitorozás nem képezheti a szirolimusz-kezelés módosításának alapját. Gondosan figyelni kell a klinikai tünetekre, a szövetbiopsziákra, valamint a laboratóriumi paraméterekre. A legtöbb olyan betegnél, aki a ciklosporin után 4 órával 2 mg Rapamune-t kapott a szirolimusz minimális teljesvér szintje a 4-12 ng/ml-es céltartományon belül van (kromatográfiás vizsgálati értékben kifejezve). Az optimális kezelés minden betegnél megköveteli a gyógyszer terápiás koncentrációjának a monitorozását. Optimális esetben a Rapamune dózisának módosítása ne csak egyetlen, az előző adagmódosítás után több mint 5 nappal mért minimális vérszint alapján történjen. A Rapamune belsőleges oldatról tablettára történő átállítást követően a betegeknek ugyanaz a dózis adható, mint korábban. A gyógyszerformák közötti vagy a tabletták hatáserősségei közötti váltás után 1-2 héttel javasolt megmérni a minimális teljesvérszintet, annak igazolása érdekében, hogy a minimális vérszint a javasolt céltartományon belül van. A ciklosporin-kezelés befejezése után a minimális teljes vérszintet javasolt egy 12-20 ng/ml-es (kromatográfiás vizsgálattal mért) céltartományon belül tartani. A ciklosporin gátolja a szirolimusz metabolizmusát, ezért a ciklosporin adagolásának felfüggesztésekor a szirolimusz-szint csökkenni fog, hacsak a szirolimusz dózisát nem emelik. Átlagosan a szirolimusz dózis 4-szeresére való emelésére van szükség, egyrészt a farmakokinetikai interakció hiányának kompenzálására (2-szeres), másrészt a ciklosporin hiányában megnövekedett immunszuppresszív igény kielégítésére (2-szeres). A szirolimusz dózis növelésének aránya összhangban kell legyen a ciklosporin-elimináció arányával. Amennyiben a fenntartó kezelés ideje alatt további dózisemelések szükségesek (a ciklosporin abbahagyását követően), akkor ez a dózismódosítás a legtöbb betegnél egy egyszerű aránypárral kiszámítható: a Rapamune új dózisa = az aktuális dózis × (elérendő koncentráció/aktuális koncentráció). Az új fenntartó dózis mellett egy telítő dózis adását is mérlegelni kell, ha arra a szirolimusz mélyponti koncentrációjának jelentős emeléséhez szükség van: Rapamune telítő dózis = 3 × (új fenntartó dózis - aktuális fenntartó dózis). A maximálisan adható Rapamune dózis egyetlen nap sem haladhatja meg a 40 mg-ot. Ha a becsült napi dózis a hozzáadott telítő dózis miatt meghaladja a 40 mg-ot, akkor a telítő dózist 2 nap alatt kell beadni. A szirolimusz mélyponti koncentrációit a telítő dózis(ok) után legalább 3 - 4 nappal le kell ellenőrizni. Szirolimusz esetében a javasolt 24 órás mélyponti koncentráció-tartományok kromatográfiás módszereken alapulnak. A szirolimusz teljesvér-koncentrációjának meghatározására különböző mérési módszereket alkalmaztak. A jelenlegi klinikai gyakorlat szerint a szirolimusz teljesvér-koncentrációit kromatográfiás és immunoassay módszerekkel egyaránt mérik. Az ezzel a két, különböző módszerrel kapott koncentráció-értékek egymással nem felcserélhetők. Ebben az Alkalmazási előírásban szereplő minden szirolimusz-koncentráció vagy kromatográfiás módszerrel került meghatározásra, vagy a kromatográfiás módszernek megfelelő értékre lett átváltva. A céltartomány elérése érdekében végzett dózismódosításokat a szirolimusz mélyponti koncentrációjának meghatározásához alkalmazott vizsgálati módszernek megfelelően kell végezni. Mivel az eredmények assay- és laboratóriumfüggők, és az eredmények idővel változhatnak, ezért a kívánt terápiás tartomány eléréséhez szükséges módosításokat az adott laboratórium által használt assay részletes ismeretében kell végezni. A sporadicus lymphangioleiomyomatosisban (S-LAM) szenvedő betegek A kezelést egy megfelelően képzett szakember irányítása mellett kell megkezdeni és folytatni. Az S-LAM-ban szenvedő betegek esetében a Rapamune kezdő adagja 2 mg/nap. A szirolimusz teljesvér-koncentrációt 10-20 napon belül mérni kell, és az adagot úgy kell módosítani, hogy a szirolimusz teljesvér-koncentrációja 5-15 ng/ml között maradjon. A legtöbb betegnél a dózismódosítás egy egyszerű aránypárral kiszámítható: a Rapamune új dózisa = az aktuális dózis × (elérendő koncentráció/aktuális koncentráció). A Rapamune dózisának a nem dinamikus egyensúlyi állapotú szirolimuszkoncentráción alapuló gyakori módosítása a szirolimusz hosszú felezési ideje miatt túladagoláshoz vagy aluladagoláshoz vezethet. A Rapamune fenntartó dózisának beállítását követően a betegeknek legalább 7-14 napon át kell követniük az új fenntartó dózist, mielőtt a koncentráció monitorozása mellett további dózismódosításra kerülne sor. A stabil dózis elérése után a terápiás gyógyszerszint-monitorozást 3 havonta legalább egyszer el kell végezni. Az S-LAM-kezelést vizsgáló egy évnél hosszabb kontrollos vizsgálatok adatai jelenleg nem állnak rendelkezésre, ezért hosszú távú alkalmazás esetén a kezelés előnyeit újra kell értékelni. Különleges betegcsoportok Fekete bőrű populáció Korlátozott információ áll rendelkezésre arról, hogy a transzplantáción átesett fekete bőrű (elsősorban afroamerikai) betegeknél nagyobb szirolimusz adagokra és magasabb minimális teljesvér szintekre lenne szükség ugyanolyan hatásosság eléréséhez, mint a nem fekete bőrű egyéneknél. A hatásosságra és gyógyszerbiztonságosságra vonatkozó adatok túlságosan korlátozottak ahhoz, hogy az specifikus adagolási ajánlás kidolgozását tenné lehetővé fekete bőrű recipiensek esetén. Idősek A Rapamune belsőleges oldattal végzett klinikai vizsgálatokban nem vett részt elegendő számú 65 évnél idősebb beteg annak meghatározásához, hogy az ilyen betegek a fiatal betegektől eltérően reagálnak-e (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Dózismódosításra nincs szükség (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Károsodott májműködésű betegek esetében a szirolimusz clearence-e csökkenhet (lásd 5.2 pont). Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a Rapamune fenntartó dózisának körülbelül a felére történő csökkentése javasolt. Csökkent májfunkciójú betegek esetén javasolt a szirolimusz minimális teljesvér szintjének szigorú monitorozása (lásd Terápiás gyógyszerszint-monitorozás és dózismódosítás). A Rapamune telítő dózisának módosítására nincs szükség. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében a monitorozást minden 5-7. napon el kell végezni mindaddig, amíg a dózismódosítás vagy a telítődózis után 3 egymást követő alkalommal mért minimális vérszint stabil szirolimusz-koncentrációt nem mutat, mivel a dinamikus egyensúlyi állapot elérésére a felezési idő megnyúlása miatt később kerül sor. Gyermekek és serdülők A Rapamune biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és 18 évesnél fiatalabb serdülők esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, 5.1 és 5.2 pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat. Az alkalmazás módja A Rapamune csak szájon át történő alkalmazásra való. A variabilitás minimálisra való csökkentése érdekében a Rapamune-t következetesen vagy étellel, vagy a nélkül kell bevenni. A grépfrútlé fogyasztását kerülni kell (lásd 4.5 pont). A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. A Rapamune belsőleges oldat szójaolajat tartalmaz. Azoknál a betegeknél, akik allergiásak a földimogyoróra vagy a szójára, nem szabad ezt a gyógyszert alkalmazni, Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A Rapamune-t nem vizsgálták kellőképpen vesetranszplantált, magas immunológiai kockázatú betegek esetén, ezért alkalmazása ebben a betegcsoportban nem javasolt (lásd 5.1 pont). Azoknál a vesetranszplantált betegeknél, akiknél késői graft működés áll fenn, a szirolimusz lassíthatja a veseműködés helyreállását. Túlérzékenységi reakciók A szirolimusz alkalmazásával túlérzékenységi reakciókat, köztük anaphylaxiás/anaphylactoid reakciókat, angiooedemát, exfoliatív dermatitist, allergiás vasculitist hoztak összefüggésbe (lásd 4.8 pont). Egyidejű kezelés Immunszuppresszív szerek (csak vesetranszplantált betegek esetében) A szirolimuszt klinikai vizsgálatokban a következő hatóanyagokkal adták együtt: takrolimusz, ciklosporin, azatioprin, mikofenolát-mofetil, kortikoszteroidok és citotoxikus antitestek. A szirolimusz és más immunszuppresszív szerek kombinációját széles körben nem vizsgálták. A Rapamune és a ciklosporin együttes alkalmazása alatt a vesefunkciót ellenőrizni kell. Emelkedett szérum kreatininszintű betegeknél mérlegelni kell az immunszuppresszív kezelés megfelelő módosítását. Olyan szerek együttes alkalmazásakor, melyekről ismert, hogy károsítják a vesefunkciót, elővigyázatosság szükséges. A ciklosporinnal és Rapamune-nal 3 hónapnál tovább kezelt betegeknél a szérum kreatininszint magasabb és a számított glomerulus filtrációs ráta alacsonyabb volt, mint a ciklosporinnal és placebóval vagy azatioprinnal kezelt kontroll betegeknél. Azoknál a betegeknél, akiknél a ciklosporin-kezelést sikeresen leállították, a szérum kreatininszint alacsonyabb, a számított glomerulus filtrációs ráta magasabb, a malignitások előfordulási gyakorisága pedig kisebb volt, mint a továbbra is ciklosporin-kezelést kapó betegeknél. A ciklosporin és Rapamune fenntartó kezelésként történő tartós együttes alkalmazása nem javasolható. A későbbi klinikai vizsgálatokból származó információk alapján de novo vesetranszplantáció esetén a Rapamune, a mikofenolát-mofetil és a kortikoszteroidok használata IL-2-receptorantitest (IL2R Ab) indukcióval kombinálva nem ajánlott (lásd 5.1 pont). A vizelettel történő fehérjeürítés rendszeres kvantitatív monitorozása ajánlott. Egy vizsgálatban, amely a kalcineurin-gátlókról a Rapamune fenntartó kezelésre történő átállást vizsgálta vesetranszplantált betegeknél, gyakran figyeltek meg a vizelettel történő fokozott fehérjekiválasztódást 6-24 hónappal a Rapamune-ra történő váltást követően (lásd 5.1 pont). A vizsgálatban résztvevő betegek 2%-ánál újonnan kialakuló nephrosist (nephrosis szindrómát) is jelentettek (lásd 4.8 pont). Egy nyílt, randomizált klinikai vizsgálatból származó információ alapján, a kalcineurin-gátló takrolimuszról a Rapamune-ra történő átállás fenntartó kezelésben részesülő vesetranszplantált betegek esetében hatásossági előny nélküli kedvezőtlen biztonságossági profillal járt, ezért nem ajánlott (lásd 5.1 pont). A Rapamune kalcineurin inhibitorokkal történő együttes alkalmazása növelheti a kalcineurin inhibitorok okozta haemolyticus uraemiás szindróma/thromboticus thrombocytopeniás purpura/thromboticus microangiopathia (HUS/TTP/TMA) kockázatát. HMG-CoA-reduktázinhibitorok Klinikai vizsgálatokban a Rapamune és a HMG-CoA-reduktázinhibitorok és/vagy fibrátok együttes alkalmazása jól tolerálható volt. Akár ciklosporin A-val egyidejűleg alkalmazzák a Rapamune-t, akár a nélkül, a kezelés alatt a betegeknél ellenőrizni kell a lipidszintek emelkedését, és a HMG-CoAreduktázinhibitort és/vagy fibrátot kapó betegeknél figyelni kell a rhabdomiolysis esetleges kialakulását, valamint a többi mellékhatást, ezeknek a készítményeknek az Alkalmazási előírásaiban leírtak szerint. Citokróm-P450 izoenzimek és P-glikoprotein A szirolimusz erős CYP3A4- és/vagy multidrug-effluxpumpa-P-glikoprotein- (P-gp) inhibitorokkal (mint például ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, telitromicin vagy klaritromicin) történő együttes alkalmazása növelheti a szirolimusz vérszintjét, ezért nem javasolt. Erős CYP3A4- és/vagy P-gp-induktorokkal (mint például rifampicin, rifabutin) történő együttes alkalmazása nem javasolt. Ha a CYP3A4- és/vagy P-gp-induktorok vagy inhibitorok egyidejű alkalmazása nem kerülhető el, javasolt a szirolimusz mélyponti koncentrációinak monitorozása a teljes vérben, valamint a beteg klinikai állapotának monitorozása mindaddig, amíg ezeket a gyógyszereket a szirolimusszal egyidejűleg alkalmazzák, továbbá a kezelés abbahagyását követően is. Szükség lehet a szirolimusz dózisának módosítására (lásd 4.2 és 4.5 pont). Angiooedema A Rapamune és az angiotenzin-konvertáló enzim- (ACE) inhibitorok egyidejű alkalmazása angioneuroticus oedema típusú reakciókat eredményezett. A megemelkedett szirolimuszszint, például erős CYP3A4-inhibitorokkal történő kölcsönhatás miatt (ACE-inhibitorok egyidejű alkalmazásával vagy anélkül) elősegítheti az angiooedema kialakulását is (lásd 4.5 pont). Néhány esetben a Rapamune elhagyását vagy adagjának csökkentését követően az angiooedema elmúlt. A biopsziával igazolt akut kilökődés megnövekedett gyakoriságát figyelték meg vesetranszplantált betegeknél szirolimusz és ACE-inhibitorok egyidejű alkalmazásakor (lásd 5.1 pont). A szirolimuszt kapó betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani, ha egyidejűleg ACE-inhibitort is szednek. Védőoltások Az immunszuppresszánsok módosíthatják a védőoltásokra adott választ. Az immunszuppresszánsokkal, köztük a Rapamune-nal végzett kezelés alatt a védőoltás hatásossága csökkenhet. A Rapamune-kezelés alatt kerülni kell az élő vakcinák alkalmazását. Malignitások Az immunszuppresszió a fertőzésekkel szembeni fogékonyság növekedését, valamint lymphoma és főleg a bőrön, egyéb malignitások lehetséges kialakulását eredményezheti (lásd 4.8 pont). Amint az a bőrrák fokozott veszélyének kitett személyeknél megszokott, védelmet nyújtó ruházat viselésével és magas faktorszámú fényvédő krém használatával kell korlátozni a napfény-, illetve az ultraibolya(UV) fény-expozíciót. Fertőzések Az immunrendszer fokozott szuppressziója szintén növelheti a fertőzésekkel, köztük az opportunista fertőzésekkel (bakteriális, gomba, vírus és protozoon), a fatális fertőzésekkel és a sepsissel szembeni fogékonyságot. Vesetranszplantált betegeknél ezek közé a betegségek közé tartozik a BK-vírussal összefüggő nephropathia és a JC-vírussal összefüggő progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML). Ezek a fertőzések gyakran egy erős, teljes immunszuppresszív terheléssel függnek össze, és súlyos vagy fatális állapotok kialakulásához vezethetnek, ezért a romló vesefunkciójú vagy neurológiai tünetekkel bíró, immunszupprimált betegek differenciáldiagnózisa során az orvosoknak gondolniuk kell erre. Antimikróbás profilaxisban nem részesülő vesetranszplantált betegekkel kapcsolatban Pneumocystis carinii okozta pneumonia eseteket jelentettek. Ezért a transzplantációt követő első 12 hónapban Pneumocystis carinii okozta pneumonia elleni antimikróbás profilaxist kell alkalmazni. A vesetranszplantációt követő első 3 hónapban cytomegalovírus- (CMV) profilaxis javasolt, különösen olyan betegeknél, akiknél fokozott a CMV-betegség kockázata. Májkárosodás Májkárosodásban szenvedő betegeknél javasolt a szirolimusz minimális teljesvér szintjének szoros monitorozása. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a csökkent clearence miatt a fenntartó dózis felére történő csökkentése javasolt (lásd 4.2 és 5.2 pont). Mivel ezeknél a betegeknél a felezési idő megnyúlik, a telítődózis vagy dózismódosítás után hosszabb időn keresztül szükséges a terápiás gyógyszerszint-monitorozás, mindaddig, míg a koncentrációk nem állandósulnak (lásd 4.2 és 5.2 pont). Tüdő- és májtranszplantált betegpopuláció A Rapamune mint immunszuppresszív kezelés biztonságosságát és hatásosságát nem igazolták májvagy tüdőtranszplantált betegek esetében, így ilyen irányú alkalmazása nem ajánlott. Két, de novo májtranszplantált betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatban a szirolimusz plusz ciklosporin vagy takrolimusz alkalmazása az arteria hepatica thrombosis előfordulásának emelkedésével járt, amely többnyire a graft elvesztéséhez vagy halálhoz vezetett. Egy klinikai vizsgálatban a májtranszplantált betegeket random módon kalcineurin-gátló alapú kezelési sémáról szirolimusz alapú kezelési sémára állították át, illetve továbbra is folytatták a kalcineurin-gátló alapú kezelési sémát a májtranszplantációt követő 6-144 hónapon keresztül. A vizsgálat nem tudta kimutatni, hogy a 12. hónapban a kiindulási értékre korrigált GFR jobb lett volna (sorrendben -4,45 ml/min és -3,07 ml/min). Ezen felül a vizsgálat azt sem tudta kimutatni, hogy a szirolimuszra átállított csoport a graft elvesztés, a hiányzó túlélési adat vagy a halálozás kombinált végpont aránya tekintetében nem rosszabb (non-inferior), mint a kalcineurin-gátló kezelést folytató csoport. A halálozási arány a szirolimuszra átállított csoportban magasabb volt, mint a kalcineurin-gátlóval tovább kezelt csoportban, noha az arányok nem különböztek jelentősen. A vizsgálat idő előtti abbahagyásának, az összes nemkívánatos esemény (és főként a fertőzéseké) előfordulásának és a bioszpiával igazolt akut májgraft kilökődésének az aránya a 12. hónapban lényegesen magasabb volt a szirolimuszra átállított csoportban, mint a kalcineurin-gátlóval tovább kezelt csoportban. Többnyire halálos kimenetelű bronchus anastomosis szétválás eseteit jelentették de novo tüdőtranszplantált betegek körében, amikor az immunszuppresszív kezelés részeként szirolimuszt is alkalmaztak. Szisztémás hatások Rapamune-t kapó betegeknél sebgyógyulási zavart vagy elhúzódó sebgyógyulást jelentettek, beleértve a lymphokelét is a vesetranszplantált betegeknél és a seb szétválását. Szakirodalmi adatok szerint a 30 kg/m2-nél nagyobb testtömeg-indexű (BMI) betegeknél nagyobb lehet a sebgyógyulási zavar kockázata. Jelentettek továbbá Rapamune-t kapó betegek esetében folyadék-felhalmozódást, beleértve a perifériás oedemát, lymphoedemát, pleuralis és pericardialis folyadékgyülemet (köztük a hemodinamikailag is jelentős folyadékgyülemet gyermekeknél és felnőtteknél). A Rapamune alkalmazása a szérum koleszterin- és trigliceridszint emelkedéssel járt, ami kezelést igényelhet. A Rapamune-t kapó betegeket a hyperlipidaemia felismerése érdekében laboratóriumi vizsgálatokkal ellenőrizni, és hyperlipidaemia esetén a megfelelő kezelést, úgymint diétát, mozgást, lipidszintcsökkentő gyógyszerek szedését kell kezdeményezni. Igazoltan hyperlipidaemiában szenvedő betegek esetében az immunszuppresszív kezelés (beleértve a Rapamune-t is) megkezdése előtt mérlegelni kell a kockázat/előny-hányadost. Hasonlóképpen a súlyos, refrakter hyperlipidaemiás betegek esetében a folytatódó Rapamune-kezelés kockázat/előny-hányadosának újbóli értékelése szükséges. Etanol A Rapamune belsőleges oldat legfeljebb 3,17 térfogat % etanolt (alkohol) tartalmaz. A 6 mg-os telítő dózis legfeljebb 150 mg alkoholt tartalmaz, ami 3,80 ml sörnek vagy 1,58 ml bornak megfelelő adag. Ez az adag alkoholbetegségben szenvedő betegek számára potenciálisan ártalmas lehet, valamint figyelembe kell venni terhes vagy szoptató nők, gyermekek és magas kockázati csoportba tartózó betegek (mint pl. májbetegségben vagy epilepsziában szenvedők) esetén. A 4 mg-os vagy annál kisebb fenntartó adagok kis mennyiségű (100 mg vagy annál kevesebb) etanolt tartalmaznak, amely valószínűleg túl alacsony ahhoz, hogy ártalmas legyen. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Rapamune-nak nincs a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló ismert hatása. A készítménynek a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. 4.9 Túladagolás Jelenleg a túladagolásra vonatkozóan minimális tapasztalat áll rendelkezésre. Egy beteg esetében 150 mg Rapamune bevétele után pitvarfibrilláció lépett fel. Általában a túladagolás okozta mellékhatások azonosak a 4.8 pontban felsoroltakkal. Túladagoláskor minden esetben az általános szupportív eljárásokat kell alkalmazni. Gyenge vízoldékonysága, valamint a vörösvértestekhez és a plazmafehérjékhez való erős kötődése miatt a Rapamune várhatóan nem dializálható jelentős mértékben. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A szirolimusz a bélfalban és a májban intenzív, a CYP3A4 izoenzim által katalizált metabolizmuson megy át. A szirolimusz egy, a vékonybélben található multidrug efflux pumpának, a P-glikoproteinnek (P-gp) is szubsztrátja. Ezért a szirolimusz felszívódását és a szirolimusz azt követő kiürülését az ezen fehérjékre hatással lévő anyagok befolyásolják. A CYP3A4-inhibitorok (mint például a ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, telitromicin vagy klaritromicin) csökkentik a szirolimusz metabolizmusát, és növelik a szirolimusz szinteket. Szirolimusz és erős CYP3A4-inhibitorok vagy CYP3A4-induktorok együttadása nem javasolt (lásd 4.4 pont). Rifampicin (CYP3A4-induktor) Többszöri rifampicin adag alkalmazása csökkentette az egyszeri 10 mg-os Rapamune belsőleges oldat után mért szirolimusz teljesvér koncentrációt. A rifampicin a szirolimusz clearance-ét kb. 5,5-szeresére növelte, az AUC-értéket 82%-kal, a Cmax-értéket 71%-kal csökkentette. Szirolimusz és rifampicin együttadása nem javasolt (lásd 4.4 pont). Ketokonazol (CYP3A4-inhibitor) Többszöri ketokonazol adag jelentősen befolyásolta a szirolimusz felszívódásának sebességét és mértékét a Rapamune belsőleges oldatból, valamint a szirolimusz-expozíciót, amit a Cmax-érték 4,4-szeresére, a tmax-érték 1,4-szeresére, valamint az AUC-érték 10,9-szeresére történő emelkedése tükröz. Szirolimusz és ketokonazol együttadása nem javasolt (lásd 4.4 pont). Vorikonazol (CYP3A4-inhibitor) Egészséges egyéneknél a szirolimusz együttadása (2 mg egyszeri dózis) többszöri orális dózisban adott vorikonazollal (400 mg 12 óránként 1 napig, majd 100 mg 12 óránként 8 napig) a jelentések szerint a szirolimusz Cmax-értékének és AUC-értékének átlagban 7-szeres, illetve 11-szeres emelkedését okozta. Szirolimusz és vorikonazol együttadása nem javasolt (lásd 4.4 pont). Diltiazem (CYP3A4-inhibitor) 10 mg Rapamune belsőleges oldat mellett 120 mg diltiazem adása jelentősen befolyásolta a szirolimusz biohasznosulását. A Cmax-érték 1,4-szeresére, a tmax-érték 1,3-szeresére, az AUC-érték 1,6-szeresére növekedett. A szirolimusz sem a diltiazem, sem annak metabolitjai, a dezacetil-diltiazem és a dezmetil-diltiazem farmakokinetikáját nem befolyásolta. Diltiazem adásakor a szirolimusz vérszinteket monitorozni kell, és dózismódosítás válhat szükségessé. Verapamil (CYP3A4-inhibitor) Verapamil és szirolimusz belsőleges oldat többszöri dózisban történő adagolása jelentősen befolyásolta mindkét gyógyszer felszívódásának sebességét és mértékét. A szirolimusz teljesvérben mért Cmax-értéke 2,3-szeresére, a tmax-érték 1,1-szeresére és az AUC-érték 2,2-szeresére emelkedett. Az S-(-) verapamil plazmában mért Cmax-érték és AUC-értéke egyaránt 1,5-szeresére emelkedett és a tmax-érték 24%-kal csökkent. A szirolimusz-szinteket monitorozni kell, és mérlegelni kell mindkét gyógyszer megfelelő dóziscsökkentését. Eritromicin (CYP3A4-inhibitor) Eritromicin és szirolimusz belsőleges oldat többszöri dózisban történő adagolása jelentősen emelte mindkét gyógyszer felszívódásának sebességét és mértékét. A szirolimusz teljesvérben mért Cmax-érték 4,4-szeresére, a tmax-érték 1,4-szeresére és az AUC-érték 4,2-szeresére emelkedett. A plazma eritromicin Cmax-érték 1,6-szeresére, a tmax-érték 1,3-szeresére és az AUC-érték 1,7-szeresére emelkedett. A szirolimusz-szinteket monitorozni kell, és mérlegelni kell mindkét gyógyszer megfelelő dóziscsökkentését. Ciklosporin (CYP3A4 szubsztrát) A szirolimusz felszívódásának sebességét és mértékét a ciklosporin A (CsA) jelentős mértékben növelte. Ciklosporin A-val (300 mg) egy időben (5 mg), 2 óra múlva (5 mg), illetve 4 óra múlva (10 mg) adott szirolimusz sorrendben megközelítőleg 183%-kal, 141%-kal, illetve 80%-kal emelte a szirolimusz AUC-értéket. A CsA hatása a megnövekedett szirolimusz Cmax-értékben és tmax-értékben is jelentkezett. A CsA előtt 2 órával adva a szirolimusz Cmax-értékei és AUC-értékei nem változtak. Az egyidejűleg vagy 4 óra különbséggel egészséges önkénteseknek, egyetlen dózisban beadott szirolimusz nem befolyásolta a ciklosporin (mikroemulzió) farmakokinetikáját. A Rapamune adása a ciklosporin (mikroemulzió) után 4 órával javasolt. Kannabidiol (P-gp-inhibitor) Kannabidiol egyidejű alkalmazása során a szirolimusz vérszintjének emelkedéséről számoltak be. Egy egészséges önkéntesek részvételével végzett vizsgálatban a kannabidiolnak egy másik orális mTORinhibitorral történő együttes alkalmazása körülbelül 2,5-szeresére növelte az mTOR-inhibitor expozícióját, mind a Cmax, mind az AUC tekintetében, mivel a kannabidiol gátolja az intestinalis P-gpeffluxot. Óvatosság és a mellékhatások szoros monitorozása szükséges a kannabidiol és a Rapamune együttes alkalmazásakor. Monitorozni kell a szirolimusz vérszintjét, és szükség esetén módosítani kell a dózist (lásd 4.2 és 4.4 pont). Orális fogamzásgátlók A Rapamune belősleges oldat és 0,3 mg norgesztrel/0,03 mg etinilösztradiol együttadásakor klinikailag jelentős farmakokinetikai interakciót nem észleltek. Habár egy orális fogamzásgátlóval végzett egyszeri dózisú interakciós vizsgálat eredményei nem utaltak farmakokinetikai interakcióra, az eredmények nem zárják ki a farmakokinetikai változások lehetőségét, mely hosszútávú Rapamune-kezelés alatt befolyásolhatná az orális fogamzásgátlók hatásosságát. Egyéb lehetséges interakciók A CYP3A4-gátlók csökkenthetik a szirolimusz metabolizmusát és emelhetik annak vérszintjét. Ilyen inhibitorok közé tartoznak bizonyos gombaellenes készítmények (pl. klotrimazol, flukonazol, itrakonazol, vorikonazol), bizonyos proteáz gátlók (pl. ritonavir, indinavir, boceprevir, telaprevir), a nikardipin, a bromokriptin, a cimetidin, a danazol és a letermovir. A CYP3A4-induktorok (pl. közönséges orbáncfű [Hypericum perforatum], antikonvulzív szerek: karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin) fokozhatják a szirolimusz metabolizmusát és csökkenthetik annak vérszintjét. Bár a szirolimusz in vitro gátolja a humán máj mikroszomális citokróm P450 CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 és CYP3A4/5 enzimeket, a hatóanyag in vivo várhatóan nem gátolja ezen izoenzimek hatásosságát, mivel az enzimgátló hatáshoz szükséges szirolimusz-koncentráció jóval magasabb, mint a terápiás Rapamune-dózist kapó betegek esetében mért koncentráció. A P-gp-inhibitorok csökkenthetik a szirolimusz kiáramlását a bélsejtekből, és emelhetik a szirolimusz-szinteket. A grépfrútlé befolyásolja a CYP3A4-mediált metabolizmust, ezért fogyasztását kerülni kell. Farmakokinetikai kölcsönhatás léphet fel a tápcsatornára ható prokinetikus szerekkel, mint amilyen a cizaprid és a metoklopramid. Nem észleltek klinikailag jelentős farmakokinetikai interakciót a szirolimusz és az alábbi hatóanyagok egyike esetén sem: aciklovir, atorvasztatin, digoxin, glibenklamid, metilprednizolon, nifedipin, prednizolon, valamint trimetoprim/szulfametoxazol. Gyermekek Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. 6.2 Inkompatibilitások A Rapamune-oldatot vízen és a narancsleven kívül tilos bármilyen más folyadékkal vagy grépfrútlével hígítani (lásd 6.6 pont). A Rapamune belsőleges oldat poliszorbát 80-at tartalmaz, ami köztudottan fokozza a di-(2-etilhexil)ftalát (DEHP) kioldódását polivinil kloridból (PVC). Fontos a Rapamune belsőleges oldat azonnali, egyszerre történő bevételére vonatkozó utasítás betartása, ha a feloldásra és/vagy a beadásra műanyag tartályt alkalmaztak (lásd 6.6 pont). Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A szervkilökődés profilaxisakor megfigyelt nemkívánatos hatások vesetranszplantáció esetén A leggyakrabban jelentett mellékhatások (a betegek több, mint 10%-ánál fordult elő): thrombocytopenia, anaemia, láz, hypertonia, hypokalaemia, hypophosphataemia, húgyúti fertőzések, hypercholesterinaemia, hyperglykaemia, hypertriglyceridaemia, hasi fájdalom, lymphocele, perifériás ödéma, arthralgia, acne, diarrhoea, fájdalom, székrekedés, hányinger, fejfájás, a vér emelkedett kreatininszintje és emelkedett laktát-dehidrogenáz- (LDH) aktivitás a vérben. Bármely mellékhatás incidenciája a szirolimusz minimális teljesvér szintjének növekedése nyomán emelkedhet. A mellékhatások következő felsorolása klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatokon alapul. A szervrendszeri kategóriákon belül a mellékhatások előfordulási gyakoriság szerint vannak felsorolva (a mellékhatást várhatóan észlelő betegek száma), a következő kategóriáknak megfelelően: nagyon gyakori (?1/10); gyakori (?1/100 - <1/10); nem gyakori (?1/1000 - <1/100); ritka (?1/10 000 - <1/1000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A betegek többsége immunszuppresszív gyógyszereket kapott, beleértve a Rapamune más immunszuppresszív szerekkel való egyidejű alkalmazását is. Szervrends zer Nagyon gyakori (?1/10) Gyakori (?1/100 - <1/10) Nem gyakori (?1/1000 - <1/100) Ritka (?1/10 000 - <1/1000) Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésr e álló adatokból nem állapítható meg) Fertőző betegségek és parazitafertőzések Tüdőgyulladás Gombafertőzés Vírusfertőzés Baktériumfertőzés Herpes simplex fertőzés Húgyúti fertőzések Sepsis Pyelonephritis Cytomegalovirus fertőzés Varicella zoster vírus okozta herpes zoster Clostridium difficile colitis Mycobacterium fertőzések (beleértve a tuberculosist is) Epstein-Barrvírusfertőzés Jó-, rosszindula tú és nem meghatároz ott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Nem melanoma eredetű bőrrák* Lymphoma* / Melanoma malignum*; transzplantáció utáni lymphoproliferatív kórkép Neuroendokrin bőrcarcinoma * Vérképzősz ervi és nyirokrend szeri betegségek és tünetek Thrombocytopeni a Anaemia Leukopenia Haemolyticus uraemiás szindróma Neutropenia Pancytopenia Thromboticus thrombocytopeniás purpura Immun- rendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenység (beleértve az angiooedemát, az anaphylaxiás reakciókat és az anaphylactoid reakciókat is) Anyagcsere - és táplálkozási betegségek és tünetek Hypokalaemia Hypophosphatae mia Hyperlipidaemia (beleértve a hypercholesterina emiát is) Hyperglykaemia Hypertriglycerida emia Diabetes mellitus Szervrends zer Nagyon gyakori (?1/10) Gyakori (?1/100 - <1/10) Nem gyakori (?1/1000 - <1/100) Ritka (?1/10 000 - <1/1000) Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésr e álló adatokból nem állapítható meg) Idegrendsze ri betegségek és tünetek Fejfájás Posterior reverzíbilis encephalopathia szindróma Szívbetegsé gek és a szívvel kapcsolatos tünetek Tachycardia Pericardialis folyadékgyülem Érbetegsége k és tünetek Lymphocele Hypertonia Vénás thrombosis (beleértve a mélyvénás thrombosist is) Lymphoedema Légzőrends zeri, mellkasi és mediastinal is betegségek és tünetek Tüdőembolia Pneumonitis* Pleuralis folyadékgyülem Orrvérzés Tüdővérzés Alveolaris proteinosis Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hasi fájdalom Diarrhoea Székrekedés Hányinger Pancreatitis Stomatitis Ascites Máj- és epebetegség ek, illetve tünetek Kóros májfunkciós vizsgálati eredmények (beleértve a megemelkedett glutamát-piruváttranszamináz[alaninaminotranszferáz] szintet és a megemelkedett glutamátoxálacetáttranszamináz [aszpartátaminotranszferáz] szintet is) Májelégtelenség* A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Kiütés Acne Exfoliatív dermatitis Allergiás vasculitis Szervrends zer Nagyon gyakori (?1/10) Gyakori (?1/100 - <1/10) Nem gyakori (?1/1000 - <1/100) Ritka (?1/10 000 - <1/1000) Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésr e álló adatokból nem állapítható meg) A csont- és izomrendsz er, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Arthralgia Osteonecrosis Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Proteinuria Nephrosisszindróma (lásd 4.4 pont) Focalis segmentalis glomerulosclerosis* A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Menstruációs zavarok (köztük az amenorrhoea és a menorrhagia) Petefészek-ciszták Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Oedema Perifériás oedema Láz Fájdalom Elhúzódó sebgyógyulás* Laboratóri umi és egyéb vizsgálatok eredményei LDH- szintemelkedés a vérben Kreatininszintemelkedés a vérben *Lásd az alábbi szakaszt. Kiválasztott mellékhatások ismertetése Az immunszuppresszió növeli a lymphoma és más, főként a bőrön jelentkező malignus elváltozások kialakulására való hajlamot (lásd 4.4 pont). Az immunszuppresszánsokkal, köztük Rapamune-nal kezelt betegeknél BK-vírussal összefüggő nephropathia, valamint JC-vírussal összefüggő progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML) eseteket jelentettek. Májkárosító hatásról beszámoltak. Ennek kockázata a szirolimusz minimumszintjének emelkedésével nőhet. Ritka esetekben a szirolimusz minimumszintjének megemelkedett értékeinél halálos kimenetelű májnecrosisról számoltak be. Az immunszuppresszív gyógyszereket - köztük Rapamune-t - kapó betegekben előfordult interstitialis tüdőbetegség (többek között pneumonitis és ritkán bronchiolitis obliterans szervülő pneumoniával (BOOP), valamint tüdőfibrosis), mely esetenként halálos kimenetelű volt, azonosítható fertőző kórok nélkül. Egyes esetekben az interstitialis tüdőbetegség a Rapamune elhagyásakor vagy adagjának csökkentésekor megszűnt. A kockázat a szirolimusz minimumszintjének emelkedésével nőhet. Transzplantációs műtétet követően elhúzódó sebgyógyulásról számoltak be, köztük fascia szétválást, hegsérvet és anastomosis szétválást (pl. seb, ér, légúti, ureter, epeút). Néhány Rapamune-nal kezelt beteg esetében a spermiogram jellemzőinek romlását figyelték meg. Ezek a hatások a Rapamune elhagyását követően a legtöbb esetben reverzíbilisek voltak (lásd 5.3 pont). A késlekedő graft-működésű betegeknél a szirolimusz hátráltathatja a veseműködés helyreállását. A Rapamune kalcineurin-inhibitorokkal történő együttadása növelheti a kalcineurin inhibitorok okozta haemolyticus uraemiás szindróma/a thromboticus thrombocytopeniás purpura/thromboticus microangiopathia (HUS/TTP/TMA) kockázatát. Focalis segmentalis glomerulosclerosist jelentettek. Jelentettek továbbá Rapamune-t kapó betegek esetében folyadékfelhalmozódást, beleértve a perifériás oedemát, lymphoedemát, pleuralis és pericardialis folyadékgyülemet (köztük a hemodinamikailag is jelentős folyadékgyülemet gyermekeknél és felnőtteknél). Egy vesetranszplantált betegekkel végzett, a kalcineurin-gátlókról szirolimuszra (elérendő szintek 12- 20 ng/ml) történő váltás biztonságosságát és hatásosságát elemző vizsgálatba történő bevonást az olyan betegek egy részénél (n = 90), akiknek a kiindulási glomerulus filtrációs rátája 40 ml/perc alatti volt, leállították (lásd 5.1 pont). A vizsgálatnak ezen a szirolimusz-kezelést kapó karján a súlyos nemkívánatos események, mint a pneumonia, akut kilökődés, graftvesztés és halál aránya nagyobb volt (n = 60, 36 hónapos középidő a transzplantáció után). Petefészek ciszták kialakulását és menstruációs zavarokat (köztük amenorrhoeát és menorrhagiát) jelentettek. Tüneteket okozó petefészek ciszták esetén a betegeket további vizsgálatra kell küldeni. A petefészek ciszták incidenciája magasabb lehet a premenopauzában lévő nőknél, mint a posztmeonpauzában lévő nőknél. Néhány esetben a petefészek ciszták és ezek a menstruációs zavarok megszűntek a Rapamun-kezelés abbahagyásakor. Gyermekek A Rapamune jelenlegi indikációjában felnőttek esetén történő alkalmazásához hasonló adagolással kontrollos klinikai vizsgálatokat gyermekek és serdülők (18 éves kor alatt) körében nem végeztek. A biztonságosságot egy olyan, kontrollos klinikai vizsgálatban értékelték, amelybe 18 év alatti, magas immunológiai kockázatúnak tekintett vesetranszplantált betegeket vontak be, melynek definíciója az anamnézisben szereplő egy vagy több akut allograft kilökődési epizód és/vagy a vesebiopszián a krónikus allograft nephropathia kimutathatósága volt (lásd 5.1 pont). A Rapamune kalcineurin inhibitorokkal és kortikoszteroidokkal kombinációban történő alkalmazása a veseműködés romlásának, a szérumlipidszint-eltérések (beleértve, de nem csak a szérumtriglicerid-szint és a koleszterinszint emelkedése) és a húgyúti fertőzések kockázatának növekedésével járt. A vizsgált terápiás rezsim (a Rapamune folyamatos alkalmazása kalcineurin inhibitorral kombinálva) nem javallt sem felnőtteknél, sem gyermekgyógyászati betegeknél (lásd 4.1 pont). Egy másik vizsgálatban, melybe 20 éves vagy annál fiatalabb vesetranszplantált betegeket vontak be, egy, a transzplantáció időpontjában kezdett, baziliximab indukció mellett Rapamune-nal és egy kalcineurin inhibitorral történő, teljes dózisú immunszuppressziót tartalmazó immunszuppresszív rezsimből történő progresszív kortikoszteroid elhagyás (a transzplantáció után 6 hónappal kezdve) biztonságosságát akarták felmérni, és a 274 beválogatott beteg közül 19-nél (6,9%) számoltak be poszt-transzplantációs lymphoproliferativ kórkép ("post-transplant lymphoproliferative disorder" - PTLD) kialakulásáról. A transzplantáció előtt tudottan Epstein-Barr-vírus- (EBV) szeronegatív 89 beteg közül 13-nál (15,6%) számoltak be PTLD kialakulásáról. Az összes olyan beteg, akinél PTLD alakult ki, 18 évnél fiatalabb volt. Gyermekek és serdülők esetén nem áll rendelkezésre elegendő tapasztalat a Rapamune alkalmazásának ajánlásához (lásd 4.2 pont). Az S-LAM-ban szenvedő betegeknél megfigyelt nemkívánatos hatások A biztonságosságot egy olyan, kontrollos klinikai vizsgálatban értékelték, amelybe 89, LAM-ban szenvedő beteget vontak be, ebből 81 betegnek volt S-LAM-ja és 42 részesült Rapamune-kezelésben (lásd 5.1 pont). Az S-LAM betegek körében megfigyelt gyógyszermellékhatások megfeleltek a gyógyszer ismert biztonságossági profiljának a vesetranszplantációt követő szervkilökődés profilaxisára vonatkozó javallata tekintetében, kiegészítve a testsúlycsökkenéssel, amelyet a Rapamune esetében nagyobb gyakorisággal figyeltek meg a placebo kapcsán megfigyelt gyakorisághoz képest (gyakori: 9,5% vs. gyakori: 2,6%). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinamiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Immunszuppresszánsok, szelektív immunszuppresszánsok, ATCkód: L04A A10. A szirolimusz a legtöbb stimulus okozta T-sejt-aktivitást gátolja azáltal, hogy blokkolja a kalciumfüggő és nem kalciumfüggő intracelluláris szignáltranszdukciót. Vizsgálatok igazolták, hogy hatását olyan mechanizmus útján fejti ki, amely különbözik a ciklosporin, takrolimusz és más immunszuppresszív szerek hatásmechanizmusától. Kísérletes bizonyítékok alapján a szirolimusz az FKPB 12-höz, egy, a cytosolban megtalálható, specifikus fehérjéhez kötődik és az FKPB 12-szirolimusz komplex gátolja a "Mammalian Target Of Rapamycin"-t (mTOR-t), ami a sejtciklus folytatásához fontos kináz. Az mTOR gátlásának eredményeként számos specifikus szignáltranszdukciós útvonal gátlódik. A végeredmény a lymphocyta aktiváció gátlása, ami immunszuppresszióban nyilvánul meg. Állatoknál a szirolimusznak direkt hatása van a T- és a B-sejt-aktivációra, így gátolva az immunmediált reakciókat, például az allograft kilökődést. A LAM során a tüdőszövetbe olyan simaizomszerű sejtek infiltrálódnak, amelyek a sclerosis tuberosa complex (TSC) betegség génjének inaktiváló mutációját hordozzák (LAM-sejtek). A TSC gén funkcióvesztése aktiválja az mTOR jelátviteli útvonalat, ami sejtproliferációhoz és lymphangiogén növekedési faktorok kibocsátásához vezet. A szirolimusz gátolja az aktivált mTOR útvonalat, így a LAM-sejtek proliferációját. Klinikai vizsgálatok A szervkilökődés profilaxisa A ciklosporin eliminációját és a Rapamune-kezelés fenntartását elemző III. fázisú vizsgálatokban kis és közepes immunológiai kockázatú betegeket vizsgáltak. A vizsgálatban elhunyt és élő donortól vese allograftot kapó betegek egyaránt résztvettek, valamint olyan re-transzplantált recipiensek is, akiknek korábban a beültetett veséje legalább 6 hónapig működött. Banff Grade 3 akut kilökődés, dialízis dependencia, 400 ?mol/l-nél magasabb szérum kreatininszint, illetve nem megfelelő vesefunkció esetén a ciklosporint nem hagyták el. A beültetett szerv kilökődése szempontjából magas immunológiai kockázatú betegeket nem vizsgáltak megfelelő számban a ciklosporin elimináció fenntartó Rapamune-kezelés vizsgálatokban, így esetükben ez a kezelési mód nem ajánlott. A 12., 24. és 36. hónapban a graftok és a betegek túlélése mindkét csoportban hasonló volt. A 48. hónapban a Rapamune-nal együttadott ciklosporin terápiához képest a ciklosporin eliminációt követő Rapamune-kezelés javára statisztikailag szignifikáns különbség mutatkozott a graftok túlélésben (beleszámítva, illetve kizárva a követési szakasz során bekövetkezett lemorzsolódást). A posztrandomizációs időszaktól a 12. hónapig terjedő periódus során szignifikánsan nagyobb arányban fordult elő első biopsziával igazolt kilökődés a ciklosporin eliminációs csoportban a ciklosporin-kezelést folytató csoporthoz képest (9,8% vs. 4,2% a fenti sorrendben). Ezt követően a két csoport közötti különbség nem volt szignifikáns. Az átlagos számított glomeruláris filtrációs ráta (GFR) a 12., 24., 36., 48. és 60. hónapban szignifikánsan nagyobb volt a Rapamune-t ciklosporin eliminációt követően kapó, mint a Rapamune-t ciklosporin-kezeléssel együtt kapó betegek csoportjában. A 36. havi és ennél hosszabb időtartamú adatok elemzése alapján, amikor fokozódó különbséget mutattak ki a graftok túlélésében és a vesefunkcióban, továbbá a ciklosporin eliminációs csoportban lényegesen alacsonyabb vérnyomásértéket tapasztaltak, úgy döntöttek, hogy a Rapamune-t ciklosporinnal együtt alkalmazó csoportban nem folytatják a vizsgálatot. A 60. hónapban a nem bőreredetű rosszindulatú daganatok incidenciája lényegesen magasabb volt a ciklosporin-kezelést folytató, mint a ciklosporin-kezelést felfüggesztő kohorszban (8,4% vs. 3,8%, a fenti sorrendben). A bőrrák első megjelenéséig eltelt időtartam medián értéke jelentősen kitolódott. A kalcineurin-gátlóról Rapamune-ra történő átállás biztonságosságát és hatékonyságát a vesetranszplantált betegek fenntartó kezelése során (6-120 hónappal a transzplantációt követően) egy randomizált, multicentrikus, kontrollos vizsgálatban értékelték, amelyben a betegeket a kiindulási időpontban számított GFR-értékek (20-40 ml/perc vs 40 ml/perc fölött) alapján csoportosították. Az egyidejűleg alkalmazott immunoszuppresszív hatóanyagok közé tartozott a mikofenolát-mofetil, az azatioprin és a kortikoszteroidok. A vizsgálat megkezdésekor a 40 ml/perc alatti számított GFR-értékű betegek csoportjába történő beválogatást egy, a gyógyszerbiztonsági eseményekben megfigyelt aránytalanság miatt felfüggesztették (lásd 4.8 pont). A vizsgálat megkezdésekor a 40 ml/perc fölötti számított GFR-értékű betegek csoportjában a vesefunkció összességében nem javult. Az akut kilökődési, graft elvesztési és halálozási ráta hasonló volt az 1. és a 2. év során. A kezeléssel kapcsolatos nemkívánatos események gyakoribbá váltak a Rapamune-konverziót követő első 6 hónapban. A vizsgálat megkezdésekor a 40 ml/perc fölötti számított GFR-értékű betegek csoportjában a 24. hónapban az átlagos és a medián vizeletfehérje/kreatinin arány lényegesen nagyobb volt a Rapamune konverziós, mint a kalcineurin-gátlók alkalmazását folytató csoportban (4.4 pont). Újonnan kialakult nephrosis eseteket (nephrosis szindrómát) szintén jelentettek (lásd 4.8 pont). A 2. évben a nem melanoma bőrrák-ráta lényegesen alacsonyabb volt a Rapamune konverziós, mint a kalcineurin-gátló kezelést tovább folytató csoportban (1,8%, ill. 6,9%). A vizsgálat megkezdésekor 40 ml/perc fölötti GFR-értékű és normális vizeletfehérje kiválasztású betegek körében a számított GFR az 1. és a 2. évben a Rapamune-ra átállított betegek esetében nagyobb volt, mint a kalcineurin-gátlót használó ugyanilyen beteg-alcsoportban. Az akut kilökődési, a graft elvesztési és a halálozási ráta hasonló volt, de a vizeletfehérje kiválasztódás nagyobbnak mutatkozott ezen alcsoport Rapamune-kezelési karjában. Egy nyílt, randomizált, összehasonlító, multicentrikus vizsgálatban, amelyben olyan vesetranszplantált betegeket vizsgáltak, akiket a transzplantáció után 3-5 hónappal vagy átállítottak takrolimuszról szirolimuszra, vagy folytatták a takrolimusz alkalmazását, nem volt szignifikáns különbség a vesefunkcióban 2 év elteltével. Megemelkedett a nemkívánatos események száma (99,2% vs 91,1%, p=0.002*), és megemelkedett a kezelés nemkívánatos esemény miatti abbahagyásának száma (26,7% vs 4,1%, p<0.001*) a szirolimusz konverziós csoportban a takrolimusz csoporthoz képest. A biopsziával igazolt akut kilökődés incidenciája (p = 0,020*) magasabb volt a szirolimusz csoportban (11; 8,4%) összehasonlítva a takrolimusz csoporttal (2; 1,6%) a 2 év során; a legtöbb kilökődés súlyosságát tekintve enyhe volt (9-ből 8 [89%] T-sejtes biopsziával igazolt akut kilökődés, és 4-ből 2 [50%] antitestmediált biopsziával igazolt akut kilökődés) a szirolimusz csoportban. Azok a betegek, akiknél ugyanazon biopszia során antitestmediált és T-sejt-mediált kilökődés is igazolódott, mindkét kategóriába bekerültek 1-1 esetként. A szirolimuszra átállított betegeknél nagyobb arányban alakult ki új diabetes mellitus, amelynek meghatározása: 30 napig vagy ennél hosszabb ideig tartó folyamatos vagy legalább 25 napja tartó állandó (szünet nélküli) cukorbeteg-ellátás a randomizálást követően, ? 126 mg/dl éhomi vagy ? 200 mg/dl nem éhomi vércukorszint a randomizálás után (18,3% vs. 5,6%, p=0.025*). A bőr squamosus carcinomájának alacsonyabb incidenciáját figyelték meg a szirolimusz csoportban (0% vs. 4,9%). *Megjegyzés:a p-értékeket nem ellenőrizték többszörös tesztelésen. Két multicentrikus klinikai vizsgálatban a szirolimusszal, mikofenolát-mofetillel (MMF-fel), kortikoszteroidokkal és egy IL-2 receptor-antagonistával kezelt de novo vesetranszplantált betegek esetében lényegesen nagyobb akut kilökődési rátát és számszerűen nagyobb halálozási rátát figyeltek meg, mint a kalcineurin-gátlóval, MMF-el, kortikoszteroidokkal és egy IL-2 receptor-antagonistával kezelt páciensek körében (lásd 4.4 pont). A vesefunkció nem volt jobb a kalcineurin-gátló nélküli de novo szirolimusz-kezelési karokban. Az egyik vizsgálatban rövidített daklizumab adagolási rendet alkalmaztak. Egy randomizált, összehasonlító kiértékelésben, amelyben a ramiprilt placebóval vetették össze kalcineurin-gátlóról szirolimuszra átállított, vesetranszplantált betegek proteinuriájának prevenciója céljából, a biopsziával igazolt akut kilökődést mutató betegek számában eltérést észleltek az 52 hét alatt [13 (9,5%), ill. 5 (3,2%), a fenti sorrendben; p = 0,073]. A kezdetben 10 mg ramiprillel kezelt betegek esetében magasabb volt a biopsziával igazolt akut kilökődések száma (15%), mint a kezdetben 5 mg ramiprillel kezelt betegek esetében (5%). A legtöbb kilökődés az átállás utáni első hat hónapon belül következett be, és enyhe súlyosságú volt. A vizsgálat alatt nem számoltak be graftvesztésről (lásd 4.4 pont). Sporadicus lymphangioleiomyomatosisban (S-LAM) szenvedő betegek A Rapamune S-LAM-kezelése során mutatott biztonságosságát és hatásosságát egy randomizált, kettős vak, multicentrikus, kontrollos klinikai vizsgálatban értékelték. A vizsgálat egy 12 hónapos kezelési időszakban, majd egy azt követő 12 hónapos megfigyelési időszakban hasonlította össze a Rapamune-t (5-15 ng/ml koncentrációt biztosító adagban) a placebóval olyan betegeknél, akik TSC-LAM-ban vagy S-LAM-ban szenvedtek. Nyolcvankilenc (89) beteget vontak be összesen 13 vizsgálóhelyen az Egyesült Államokban, Kanadában és Japánban, ebből 81 betegnek volt S-LAM-ja, közülük 39 beteg került a randomizálás során a placebót kapó, és 42 beteg a Rapamune-t kapó csoportba. A fő beválasztási kritérium a hörgőtágító-kezelést követő erőltetett kilégzési másodperctérfogat (FEV1) ? 70% értéke a kiindulási vizit előrejelzett értékéhez képest. Az S-LAM-ban szenvedő beválasztott betegek közepesen előrehaladott tüdőbetegséggel rendelkeztek, a kiindulási FEV1 érték az előrejelzetthez képest 49,2 ±13,6% (átlag ±szórás) volt. Az elsődleges végpont az FEV1 változásának rátájában (meredekség) bekövetkező változás különbsége a két csoportban. A kezelési időszakban az S-LAM-betegek körében az FEV1 meredeksége (átlag ±szórás) havonta -12 ±2 ml volt a placebo csoportban, és 0,3 ±2 ml a Rapamune csoportban (p < 0,001). Az FEV1 átlagos változásának csoportok közötti abszolút különbsége 152 ml, vagyis az FEV1 beválasztáskori átlagértékének körülbelül 11%-a. A placebo-csoporttal összevetve a szirolimusz-csoportban a kiindulástól a 12. hónapig javult az erőltetett kilégzési vitálkapacitás (sorrendben -12 ±3 vs. 7 ±3 ml havonta, p < 0.001), a szérum vaszkuláris endoteliális növekedési faktor D szintje (VEGF-D; sorrendben -8,6 ±15,2 vs. - 85,3 ±14,2 pg/ml havonta, p < 0,001), az életminőség (vizuális analóg skála - életminőség [VAS-QOL] eredménye sorrendben: -0,3 ±0,2 vs. 0,4 ±0,2 havonta, p = 0,022) és a funkcionális teljesítmény (-0,009 ± 0,005 vs. 0,004 ± 0,004 havonta, p = 0,044) az S-LAM-ban szenvedő betegeknél. Ebben az időintervallumban nem volt szignifikáns a funkcionális reziduális kapacitásban, a 6 perces sétatávolságban, a tüdő szén-monoxid-diffúziós kapacitásában és az általános jóllét eredményében megmutatkozó, csoportok közötti különbség az S-LAM-ban szenvedőknél. Gyermekek A Rapamune-t egy olyan, 36 hónapig tartó kontrollos klinikai vizsgálatban értékelték, amelybe 18 év alatti, magas immunológiai kockázatúnak tekintett vesetranszplantált betegeket vontak be, melynek definíciója az anamnézisben szereplő egy vagy több akut allograft kilökődési epizód és/vagy a vesebiopszián a krónikus allograft nephropathia kimutathatósága volt. A betegek Rapamune-t kaptak (a szirolimusz-célkoncentráció 5-15 ng/ml) egy kalcineurin inhibitorral kombinációban és kortikoszteroidokat, vagy kalcineurin inhibitor-alapú immunszuppressziót Rapamune-nal. A Rapamune-csoportban nem sikerült a kontroll-csoporthoz képest jobb eredményt igazolni a biopsziával igazolt akut kilökődés, graft-vesztés vagy halálozás tekintetében. Mindegyik csoportban egy haláleset fordult elő. A Rapamune kalcineurin inhibitorokkal és kortikoszteroidokkal kombinációban történő alkalmazása a veseműködés romlásának, a szérumlipidszint-eltérések (beleértve, de nem csak a szérumtriglicerid-szint és a koleszterinszint emelkedése) és a húgyúti fertőzések kockázatának növekedésével járt (lásd 4.8 pont). A PTLD elfogadhatatlanul magas gyakoriságát észlelték egy gyermekgyógyászati beteganyagon végzett transzplantációs klinikai vizsgálatban, amelyben a Rapamune-t teljes dózisban adták gyermekeknek és serdülőknek a baziliximabbal és kortikoszteroidokkal együtt teljes dózisban adott kalcineurin inhibitorok mellett (lásd 4.8 pont). Egy retrospektív elemzés során az olyan, hepaticus veno-occlusiv betegségben (VOD) szenvedő betegeknél, akik cikloszfofamiddal és teljes test besugárzással végzett myeloablatív őssejtbeültetésen estek át, a hepaticus veno-occlusiv betegség gyakoribb előfordulását figyelték meg a Rapamune-nal kezelt betegeknél, különösen metotrexáttal történő együttes alkalmazás során. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Belsőleges oldat A Rapamune belsőleges oldat alkalmazása után a szirolimusz gyorsan felszívódik. Egészséges egyéneknél egyszeri adag után a csúcskoncentráció eléréséig eltelt idő 1 óra, míg ismételt adagokat kapó, egészséges allografttal rendelkező betegek esetén 2 óra. A szirolimusz szisztémás biohasznosulása egyidejűleg adagolt ciklosporin (Sandimune) mellett megközelítőleg 14%. Többszöri beadás után a szirolimusz átlagos koncentrációja a vérben megközelítőleg a 3-szorosára emelkedik. Stabil állapotú vesetranszplantált betegek esetében, többszöri orális adag után a terminális felezési idő 62 ? 16 óra. Az effektív felezési idő azonban rövidebb és az átlagos egyensúlyi koncentrációk 5-7 nap múlva alakultak ki. A 36-os vér-plazma (B/P) arány arra enged következtetni, hogy a szirolimusz jelentős mennyiségben particionálódik a vér alakos elemeiben. A szirolimusz mind a citokróm P450 IIIA4-nek (CYP3A4), mind a P-glikoproteinnek szubsztrátja. A szirolimusz O-demetiláció és/vagy hidroxiláció révén nagymértékben metabolizálódik. Hét fő metabolit - köztük hidroxil-, demetil-, hidroxidemetil-származékok - azonosíthatók a teljesvérben. A humán teljesvér fő komponense maga a szirolimusz, amely az immunszuppresszív aktivitás több mint 90%-áért felelős. Egyszeri [14C] szirolimusz adag beadása után egészséges önkénteseknél a radioaktivitás zöme a székletből volt visszanyerhető (91,1%), míg a vizeletbe csak kis mennyiség (2,2%) választódott ki. A Rapamune-nal végzett klinikai vizsgálatokban nem vett részt elegendő számú 65 évnél idősebb beteg annak meghatározásához, hogy az ilyen betegek a fiatal betegektől eltérően reagálnak-e a kezelésre. A szirolimusz minimális koncentrációi a 35 vizsgált, 65 év feletti betegnél azonosak voltak a 822 fős, 18-65 év közötti felnőtt populációban mértekkel. Öt és 11 év közötti illetve 12 és 18 év közötti dializált (30-50%-os glomerulusfiltrációs rátacsökkenés) pediátriai betegeknél az átlagos súly-normalizált látszólagos clearance a felnőttekével összehasonlítva (287 ml/h/ttkg) nagyobb volt a fiatalabb (580 ml/h/ttkg), mint az idősebb (450 ml/h/ttkg) gyermekeknél. Az egyes életkorcsoportokon belül igen nagy volt a variabilitás. A szirolimusz-koncentrációkat olyan, gyermekgyógyászati vesetranszplantált betegekkel végzett koncentráció-kontrollos vizsgálatokban mérték, ahol a betegek még ciklosporint és kortikoszteroidokat is kaptak. Az elérendő minimális koncentráció 10-20 ng/ml volt. Egyensúlyi állapotban 8, 6-11 éves gyermek átlagosan ? SD 1,75 ? 0,71 mg/nap (0,064 ? 0,018 mg/kg, 1,65 ? 0,43 mg/m2) dózisokat, míg 14, 12-18 éves serdülő átlagosan ? SD 2,79 ? 1,25 mg/nap (0,053 ? 0,0150 mg/kg, 1,86 ? 0,61 mg/m2) dózisokat kapott. A fiatalabb gyermekeknél magasabb volt a testtömegre korrigált CL/F (214 ml/h/ttkg), mint a serdülőknél (136 ml/h/ttkg). Ezek az adatok azt mutatják, hogy a fiatalabb gyermekeknél hasonló célkoncentrációk eléréséhez magasabb testtömegre korrigált adagokra lehet szükség, mint a serdülőknél és a felnőtteknél. Azonban a gyermekekre vonatkozó, ilyen, speciális adagolási javaslatok kialakításához több, kétségtelenül alátámasztott adatra van szükség. Enyhe- és közepes fokú májműködési zavarban szenvedő betegeknél (Child-Pugh A vagy B stádium) az egészségesekhez viszonyítva a szirolimusz átlagos AUC-értéke 61%-kal, a t1/2 43%-kal emelkedett, a látszólagos clearance 33%-kal csökkent. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child- Pugh C stádium) az egészségesekhez viszonyítva a szirolimusz átlagos AUC-értéke 210%-kal, a t1/2 170%-kal nőtt, és a látszólagos clearance 67%-kal csökkent. A súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél megfigyelt hosszabb felezési idő késlelteti az egyensúlyi állapot elérését. Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés A szirolimusz farmakokinetikája különböző vesefunkciójú populációk (a normális vesefunkciótól a dialízisre szorulókig) esetén hasonló volt. Lymphangioleiomyomatosis (LAM) Egy LAM-ban szenvedő betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatban a szirolimusz teljesvér mélyponti koncentrációjának mediánja egy 3 hetes, szirolimusz tablettákkal folytatott, napi 2 mg adagolású kezelést követően 6,8 ng/ml (interkvartilis tartomány: 4,6-9,0 ng/ml; n = 37). A koncentráció kontrollálásával (céltartomány: 5-15 ng/ml) a szirolimuszkoncentráció mediánja a 12 hónapos kezelési időszak végén 6,8 ng/ml (interkvartilis tartomány: 5,9-8,9 ng/ml; n = 37). 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Azok a mellékhatások, amelyeket bár klinikai vizsgálatok során nem észleltek, de az állatkísérletekben az emberben alkalmazotthoz hasonló dózisoknál jelentkeztek, és amelyek esetlegesen klinikai jelentőséggel bírnak, a következők voltak: vacuolum-képződés a pancreas szigetsejtekben, testicularis tubularis degeneráció, gastrointestinalis fekélyképződés, csonttörés és callus-képződés, hepaticus haemopoiesis és pulmonalis phospholipidosis. A szirolimusz in vitro a bakteriális reverz mutációs vizsgálatok, a kínai hörcsög ovariumsejt kromoszóma aberrációs vizsgálat, az egér lymphoma sejt korai mutációs vizsgálat vagy az in vivo egér micronucleus vizsgálat egyikében sem bizonyult mutagénnek. Az egéren és patkányon végzett karcinogenitási vizsgálatok a lymphomák (hím és nőstény egér), hepatocelluláris adenoma és carcinoma (hím egér) és granulocitás leukaemia (nőstény egér) nagyobb előfordulási gyakoriságát mutatták. Ismert, hogy az immunszuppresszív szerek tartós alkalmazásának következtében malignitás (lymphoma) fordulhat elő, és ritkán jelentettek ilyen eseteket. Egérben a krónikus bőrfekélyek előfordulása növekedett. A változásnak köze lehet a krónikus immunszuppresszióhoz. A patkányban előforduló testicularis intersticialis sejt adenoma valószínűleg egy, a luteinizáló hormonszintre adott fajspecifikus válasz, amit rendszerint csekély klinikai jelentőségűnek tekintenek. Reprodukciós toxicitási vizsgálatokban hím patkányokban a fertilitás csökkenését tapasztalták. A patkányokon végzett 13 hetes vizsgálatban a spermiumszám részben reverzíbilis csökkenéséről számoltak be. Patkányokon és majmokon végzett vizsgálatokban a here tömegének csökkenését és hisztológiai elváltozásokat (tubularis atrophia és tubularis óriássejtek) tapasztaltak. Patkányban a szirolimusz embrio/foetotoxikus volt, ami mortalitásban vagy csökkent foetalis testtömegben (és a csontváz ezzel együtt jelentkező, késői csontosodásában) nyilvánult meg (lásd 4.6 pont). Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Tartalom dobozonként: 1 db, 60 ml Rapamune-oldatot tartalmazó palack (borostyánszínű üveg), 1 db fecskendő adapter, 30 db adagolófecskendő (borostyánszínű polipropilén) és egy hordtáska a fecskendő számára. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. A készítmény felhasználására és kezelésére vonatkozó útmutatások: A Rapamune előírt mennyiségének a palackból történő kivételéhez adagolófecskendőt kell használni. Ürítse a Rapamune megfelelő mennyiségét az adagolófecskendőből egy legalább 60 ml térfogatú vizet vagy narancslevet tartalmazó üveg vagy műanyag pohárba. A hígításhoz semmilyen más folyadék nem használható, ideértve a grépfrútlevet is. Alapos elkeverés után a pohár teljes tartalmát egyszerre kell meginni. Ezt követően a pohárba ismét (minimum 120 ml) vizet vagy narancslevet kell önteni, majd alaposan elkeverni és egyszerre meginni. 6.4 Különleges tárolási előírások Hűtőszekrényben (2 °C-8° C) tárolandó. A fénytől való védelem érdekében az eredeti palackban tárolandó. Ha szükséges, a beteg rövid ideig (24 óra) tárolhatja a palackokat 25 °C-ot meg nem haladó szobahőmérsékleten | 
