Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Kapszula. 300 mg fehér vagy csaknem fehér por, 1-es méretű, átlátszó, színtelen, keményzselatin kapszulába töltve, mely piros színű "DISGREN" felirattal van ellátva. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóUriach /J. Uriach & Cia SA/ Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 300 mg trifluzál kapszulánként. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Zselatin, Vörös vas-oxid. Javallat4.1 Terápiás javallatok Az első coronaria vagy cerebrovascularis ischemiás epizódot követően: - myocardialis infarctus - stabil vagy instabil angina - nem vérzéses stroke vagy transitorikus ischemiás attack (TIA) másodlagos prevenciójára. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A kapszulákat étkezés közben vagy közvetlenül utána kell bevenni. Felnőttek és idősek: Az ajánlott adag 600 mg/nap egyszer vagy megosztva. Gyermekkor: A gyógyszer biztonságosságát és hatásosságát 18 éves kor alatt nem vizsgálták, ezért a Disgren 300 mg kapszula nem alkalmazható gyermekek és 18 évesnél fiatalabb serdülők esetén. Vese- vagy májkárosodás: A rendelkezésre álló korlátozott klinikai tapasztalat miatt vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegek kezelésekor különös gonddal kell eljárni. A végstádiumú krónikus veseelégtelenségben szenvedőknél, akik rendszeresen hagyományos haemodialízisben részesülnek, a trifluzál legfőbb metabolitjának, a HTB-nek (2-hidroxi-4-triflormetil-benzoesav) a dialízist követő plazmaszintje nem különbözött lényegesen a dialízist megelőző szinttől. Emiatt az adagoláson változtatni nem szükséges. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok Ellenjavallt a Disgren alkalmazása azoknál: - akik a trifluzálra vagy más szalicilátokra, illetve a készítmény bármely segédanyagára túlérzékenyek, - akiknek aktív pepticus fekélyük vagy akiknek korábbi szövődményes gyomorfekélyük volt, - akiknek bármilyen aktív vérzésük van. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Vese- vagy májkárosodás: Kevés tapasztalat áll rendelkezésre. A végstádiumú krónikus veseelégtelenségben szenvedőknél, akik hagyományos dialízisben részesülnek, a trifluzál legfőbb metabolitjának, a HTB-nek (2-hidroxi-4-triflormetil-benzoesav) a dialízist követő plazmaszintje nem különbözött lényegesen a dialízist megelőző szinttől (lásd 4.2 pont). Vérzéses kockázat: Habár a trifluzál alkalmazásakor a vérzéses komplikációk előfordulása a klinikai vizsgálatok során alacsony volt, óvatossággal alkalmazandó azon betegeknél, akik traumás vagy más patológiás állapotok miatt fokozott vérzéses kockázatnak vannak kitéve. A trifluzállal kezelt betegeknél óvatosan kell eljárni más olyan gyógyszerek együttes adagolásakor, amelyek vérzést okozhatnak, mint például az acetilszalicilsav (ASA) vagy más nem-szteroid gyulladásgátlók (NSAID). A tervezett sebészeti beavatkozások esetén fel kell becsülni a vérzés kockázatát és ha szükségesnek látszik, akkor a trifluzál adagolását fel kell függeszteni a beavatkozást megelőzően 7 nappal. 4.7 A készítmény hatásai gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre A farmakodinámiás tulajdonságok és a klinikai tapasztalatok alapján a trifluzál nincs hatással a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre. 4.9 Túladagolás Nincs adat a Disgren akut túladagolásáról. Véletlen túladagolás esetén, ami csak nagyon nagy dózisok esetén fordulhat elő, a szalicilát intoxikáció jelei jelentkezhetnek. Túladagolás esetén abba kell hagyni a készítmény adását és tüneti illetve szükség szerint szupportív kezelést kell alkalmazni. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók In vitro fehérjekötödés vizsgálatok alapján kimutatták, hogy a HTB (a trifluzál fő aktív metabolitja) szabad mennyisége NSAID-ok jelenlétében megnő. Másfelől a HTB magas koncentrációja megnöveli az NSAID-ok, glizentid vagy warfarin szabad mennyiségét és ezáltal a várható hatását (lásd 5.2 pont). Ezért ezen gyógyszerek adagolásánál szükség lehet a dózis módosítására , amennyiben trifluzállal együtt adagolják. Akut myocardialis infarctusban szenvedő betegeknél megvizsgálták a trifluzál együttes alkalmazását más thrombolyticumokkal (rekombináns szöveti plazminogén aktivátor [rt-PA] és sztreptokináz). A koponyaűri vérzés előfordulási gyakorisága szignifikánsan kisebb volt, mint azoknál a betegeknél, akiknél az ASA-t és a thrombolyticumokat együttesen alkalmazták (0,1% vs 1,1%, p=0,04) (lásd 5.1 pont). 6.2 Inkompatibilitások Nem ismertek. Mellékhatás4.8 Nem kívánatos hatások, mellékhatások A leggyakoribb jelentett mellékhatások az emésztőrendszerrel kacsolatosak, amelyek rendszerint néhány napon belül elmúlnak, még a kezelés folytatása esetén is. Az ebben a táblázatban feltüntetett előfordulási gyakoriságokat az alábbi módon definiálták: nagyon gyakori (?1/10); gyakori (?1/100 - <1/10); nem gyakori (?1/1000 - <1/100), ritka (?1/10 000 - <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). A részletes adatokat a táblázat foglalja össze. MedDRA szerv-rendszerenkénti beosztás Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka A bőr és a bőralatti szövet betegségei és tünetei Bőrviszketés Bőrpír Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás Zavartság Szédülés Görcsök Ízérzés zavara Szembetegségek és szemészeti tünetek Fényérzékenység A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Tinnitus Halláscsökkenés Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Dyspepsia Hasi fájdalom Székrekedés Émelygés Flatulentia Étvágytalanság Hányás Hasmenés Gastrointestinalis vérzés* Melaena Rectum vérzés Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Hypertonia Érbetegségek és tünetek TIA Intracranialis vérzés Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nehézlégzés Felső légúti infekciók Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Anaemia Epistaxis Haematoma Purpura Ínyvérzés Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Haematuria Húgyúti infekció Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Megnagyobbodott has Láz Influenza szerű tünetek *Kettősvak randomizált klinikai vizsgálatokat végeztek, amelybe 2270 akut szívinfarktust szenvedett beteget vontak be, és 35 napig trifluzállal (600 mg naponta egyszer), illetve acetilszalicilsavval (300 mg naponta egyszer) kezeltek. A gastrointestinalis vérzés gyakorisága 0,9% (trifluzál), illetve 1,5% (acetilszalicilsav), míg a koponyaűri vérzés gyakorisága 0,3% (trifluzál), illetve 1% (acetilszalicilsav) volt. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: trombocita-aggregáció gátlók, kivéve heparin ATC kód: B01A C18 A trifluzál trombocita-aggregáció gátló készítmény, amely acetilszalicilsavval való szerkezeti hasonlósága ellenére hatásmechanizmusát illetően számos különbséget mutat. A trifluzál a thromboxan bioszintézis inhibitora, amely hatását a trombocita ciklooxigenáz enzim irreverzibilis gátlásával fejti ki. Előnyös tulajdonsága a prostacyclin bioszintézis vonatkozásában, hogy terápiás adagokban a vascularis ciklooxigenázra kifejtett hatása elhanyagolható. Ezen kívűl a trifluzál fő aktív metabolitja, a 2-hidroxi-4-trifluor-metil-benzoesav (HTB) is a ciklooxigenáz enzim reverzibilis inhibitora, és elnyújtott felezési ideje (kb. 34 óra) révén kedvezően járul hozzá a trifluzál trombocita-aggregáció gátló hatásához. A trifluzál és a HTB egyaránt képes növelni a thrombocytákban a ciklikus adenozin monofoszfát (cAMP) koncentrációt a trombocita foszfodieszterázok gátlása révén. Ismeretes, hogy a cAMP koncentráció növekedése a trombocita-aggregációra való hajlamát csökkenti. A legújabb vizsgálati eredmények azt mutatják, hogy a trifluzál in vitro és ex vivo stimulálja a nitrogén-oxid keletkezését a humán neutrofil sejtekben, amely fokozza a trombocita-aggregáció gátló hatást. A trifluzál trombocita-aggregáció gátló hatást fejt ki egészséges önkénteseknél és betegeknél egyaránt. Az ex vivo vizsgálatok során a trifluzál az arachidonsav által indukált trombocita-aggregációt 65%-ban gátolja egészséges önkéntesektől levett thrombocytában gazdag plazmában (PRP) 24 órával 600 mg egyszeri adag beadását követően. A trifluzál ismételt adagolása (600 mg/nap 7 napon keresztül) az arachidonsav, ADP (adenozin-difoszfát), epinefrin és kollagén által kiváltott trombocita aggregációt 50-75%-ban gátolja. Randomizált multicentrikus, placebo-kontrollos vizsgálatba 122, 40 és 75 év közötti beteget vontak be (trifluzál=59, placebo=63), akik a Lerich-Fontaine besorolás szerinti II. stádiumú krónikus, obliteráló perifériás arteriopathiaban szenvedtek. A betegek 600 mg/nap trifluzált kaptak 6 hónapon keresztül. A siker arány (amelyet úgy határoztak meg, hogy a járási zavarban szendők által megtett távolság 40%-kal emelkedett) 63,6% volt a trifluzállal kezeltek esetében, szemben a 22,5%-kal, amit a placebo csoportnál mértek (p=0,0001). A teljes fájdalom nélkül megtett távolság a kiindulási értékekhez képest szignifikánsan (p=0,05) magasabb volt trifluzál alkalmazása esetén. A trifluzállal kezelt csoport esetében szignifikáns különbséget (p=0,003) mértek a vasculopathia (paraesthesia, nehézláb érzés és alsóvégtag lehűlése) javulásában is a placebo csoporthoz képest. Egy kettős vak, randomizált klinikai vizsgálatban (TIM vizsgálat) 2270 olyan beteg vett részt, akik myocardialis infarctuson estek át és 35 napon át kaptak trifluzál kezelést (600 mg/nap) vagy ASA-t (300 mg/nap). A gastrointestinalis vérzés incidenciája 0,9% volt a trifluzállal kezelt, míg 1,5% az ASA-val kezelt betegeknél. A koponyaűri vérzés előfordulása 0,3% volt a trifluzállal történt kezelésnél, míg az ASA-val kezelt betegeknél 1% volt. A vérzést legtöbb esetben azoknál észlelték mindkét csoportban, akiket más thrombolyiticumokkal és heparinnal is kezeltek egyidejűleg. Egy másik kettős vak, randomizált klinikai vizsgálatban (TACIP vizsgálat) 2107 stroke beteg vett részt, akiket trifluzállal (600 mg/nap) vagy ASA-val (325 mg/nap) átlagban 6 hónapig kezeltek. A klinikai szempontból releváns vérzések előfordulása a trifluzállal kezelt betegeknél szignifikánsan (p=0,004) alacsonyabb volt (1,9% szemben a 4%-kal). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A trifluzál gyorsan szívódik fel (T1/2 Ka=0,44 óra), a teljes biohasznosulása 83% és 100% közötti érték. A trifluzál észteráz enzim hatására gyorsan hidrolizál fő metabolitjára,HTB-re, amely szintén aktív. A HTB glicin származéka a vizelettel ürül. A trifluzál plazmafelezési ideje (t1/2) 0,53 ± 0,12 óra, a HTB-jé pedig 34,3 ± 5,3 óra. Vesén keresztül választódik ki (vese-clearance > 60% 48 óra után). A bomlatlan trifluzál, a HTB és a HTB-glicin származék a vizelettel ürül. Egyszeri 300 vagy 900 mg trifluzál per os adagolást követően egészséges önkéntesekben az átlagos trifluzál plazma csúcskoncentráció (Cmax) 3,2 ± 1,9, illetve 11,6 ± 1,7 µg/ml volt, míg a HTB-re vonatkozó Cmax elérte a 36,4 ± 6,1, illetve 92,7 ± 17,1 µg/ml értékeket. 900 mg adásakor a Cmax eléréséhez szükséges idő (tmax) sokkal rövidebb az anyamolekula esetében (0,88 ± 0,26 óra), mint a metabolitnál (4,96 ± 1,37 óra). A HTB farmakokinetikai paraméterei ismételt adagolást követően (300 mg triluzál naponta háromszor vagy 600 mg trifluzál naponta egyszer 13 napon át) egyenletes HTB plazma csúcskoncentrációt (tmax,ss) mutatnak, aminek értékei 178 ± 42 µg/ml, illetve 153 ± 37 µg/ml; valamint az átlagos HTB plazmakoncentráció 168 ± 42 µg/ml, illetve 123 ± 35 µg/ml. A plazmafehérjéhez - különösen plazma albuminhoz - való kötődés vizsgálatok azt mutatják, hogy a HTB kötődésének mértéke 98-99%. Ez a kötődés nem változik jelentősen koffein, teofillin, glizentid, enalapril, cimetidin vagy warfarin jelenlétében. A HTB szabad frakcióját lényegesen növelik a nemszteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek (NSAID), mint pl. diklofenak, ibuprofen, indometacin, naproxen, piroxikám és szalicilsav. Nagy koncentrációban a HTB leszorítja a fehérje kötőhelyekről a nemszteroid gyulladáscsökkentőket, a glizentidet és a warfarint. A disztribúciós térfogatok (Vd) trifluzál esetén 34 liter, HTB-re vonatkozóan 9 liter volt. A [14C] jelzett trifluzállal végzett vizsgálatok azt mutatják, hogy a radioaktivitás szintje a vérben magasabb, mint a szövetekben. A trifluzált az észterázok gyorsan hidrolizálják fő metabolitjává, HTB-vé. A vizeletben kisebb arányban megtalálható a HTB glicin konjugátuma. A trifluzál plazmafelezési ideje (t1/2) 0,53 ± 0,12 óra és kiürülési sebessége (Cl) 45,4 ± 11,0 l/óra; HTB esetében ezek az értékek t1/2 = 34,3 ± 5,3 óra és Cl = 0,18 ± 0,04 l/óra. A [14C] jelzett trifluzállal állatokban végzett vizsgálatok azt mutatják, hogy a trifluzál elsősorban a vesén keresztül ürül a szervezetből (48 óra elteltével a vese clearance >60%). A vizeletben metabolizálatlan trifluzál, HTB és a HTB glicin konjugátuma található. Nincs lényeges változás AUC és t1/2 értékek között egyszeri és ismételt adagolás esetén, ami azt jelzi, hogy a HTB farmakokinetikája lineáris 300-900 mg tartományban. Speciális korcsoport: Idős önkénteseknél a HTB steady state plazmakoncentrációja 3-5 nap után érhető el 300 mg trifluzál napi kétszeri adagolása esetén. A farmakokinetikai paraméterek idősebb önkénteseknél nem tértek el lényegesen a fiatal önkénteseknél kapott értékektől. A plazma felezési idő (t1/2) trifluzál esetében 0,92 ± 0,16 óra, HTB esetében 64,6 ± 6,6 óra volt (mindkettő magasabb, mint amilyen értékeket a fiatal önkénteseknél megfigyeltek). A magasabb értékekenek nincs olyan klinikai jelentősége, amely dózismódosítást tenne szükségessé. Terminalis krónikus veseelégtelenség esetén alkalmazott konvencionális haemodialysis során a dialysis utáni plazma HTB koncentráció hasonló a dialysis előtti plazmaszinthez. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási és reprodukciós toxicitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény nem jelent különleges veszélyt az emberre. A patkányokban és kutyákban a trifluzál hosszú időtartamú adagolása után csak (naponta 10, 25 és 50 mg/ttkg 12 hónapon át) nagy dózisok esetén észleltek biokémiai, morfológiai vagy histopatológiai elváltozásokat. A leglényegesebb patológiai jelek gyomor-bél rendszeri intolerancia gyomorfekély megjelenésével, közepes mértékű anaemia, hányás (kutyáknál), kismértékű szervtömeg változás (máj, vese, szív, lép) és enyhe-közepes nephrosclerosis. Ezek az elváltozások a nephrosclerosis kivételével - reverzíbilisnek bizonyultak a gyógyszerszedés befejezését követő 13. héten vizsgálva. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 30, ill. 50 db kapszula PVC-PVDC/Alu buborékfóliában és dobozban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések Megjegyzés: ? (egy keresztes) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25°C-on, az eredeti csomagolásban tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 4 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA J. Uriach & Cía S.A. Av. Camí Reial 51-57 08184 Palau-solita i Plegamans (Barcelona) Spanyolország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI OGYI-T-8558/01 30× OGYI-T-8558/02 50× 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA 2002. augusztus 14. / 2008. december 23. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2008. december 23. 6 34524/55/07 Várandósság,szopt.4.6 Terhesség és szoptatás Nincs klinikai adat a Disgren terhesség ideje alatt való alkalmazását illetően. Az állatkísérletek nem mutattak közvetlen vagy közvetett ártalmas hatást a terhességre, az embrionális/magzati fejlődésre, a szülésre, valamint születés utáni fejlődésre vonatkozóan. Terhesség ideje alatt csak az előny/kockázat gondos mérlegelésével alkalmazható. Nem ismert, hogy a trifluzál kiválasztódik-e az anyatejbe. A gyógyszer csak az előny/kockázat gondos mérlegelésével írható fel a szoptatós anyának. | 
