Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: nukleozid-reverz-transzkriptáz-inhibitorok ATC kód: J05AF06

Hatásmechanizmus

Az abakavir egy NRTI. A HIV-1 és a HIV-2 hatékony és szelektív inhibitora. Az abakavir intracellulárisan metabolizálódik az aktív származékká, a karbovir-5'-trifoszfáttá (TP). In vitro vizsgálatokban kimutatták, hogy a készítmény hatásmechanizmusa a HIV vonatkozásában a HIV reverz transzkriptáz enzim gátlása, aminek eredménye a lánctermináció és a vírus replikációs ciklusának megszakítása. Az abakavir sejtkultúrában kifejtett antivirális aktivitását nem antagonizálta, amikor a nukleozid reverz transzkriptáz inhibitor (NRTI) didanozinnal, emtricitabinnal, lamivudinnal, sztavudinnal, tenofovirral vagy zidovudinnal, a nem nukleozid reverz transzkriptáz inhibitor (NNRTI) nevirapinnal vagy a proteáz-inhibitor (PI) amprenavirral kombinálták.

Rezisztencia

In vitro rezisztencia

A HIV-1 abakavir-rezisztens izolátumait in vitro kiválasztották és kapcsolatba hozták a reverz transzkriptáz (RT) kodon-régiói (M184V, K65R, L74V és Y115F kodonok) specifikus genotipikus változásaival. Az abakavirral szembeni vírusrezisztencia viszonylag lassan alakul ki in vitro, és többszörös mutáció szükséges a vad típusú vírus EC50-értékének klinikailag jelentős emelkedéséhez.

In vivo rezisztencia (kezelésben még nem részesült betegek)

A legtöbb olyan betegből nyert izolátumokban, akik a pivotális klinikai vizsgálatokban a kezelés részeként abakavirt is kaptak, és kezelésük virológiailag sikertelen volt, vagy nem találtak az NRTIkezeléssel összefüggő változást a kindulási értékekhez képest (45%), vagy csak M184V vagy M184I szelektálódott ki (45%). Az M184V vagy M184I szelekciója általában gyakori volt (54%), míg kevésbé volt gyakori a szelekció az L74V, a K65R és az Y115F esetében (5%, 1% és 1% ebben a sorrendben). A gyógyszerelés kiegészítése zidovudinnal csökkentette az L74V és a K65R abakavir jelenlétében történő szelekciójának a gyakoriságát (zidovudinnal: 0/40, zidovudin nélkül: 15/192, 8%).

Kezelés
Abakavir +
Combivir1
Abakavir + lamivudin +
NNRTI
Abakavir + lamivudin + PI (vagy
PI/ritonavir)
Összesen
Betegek száma
282
1094
909
2285
Virológiai sikertelenségek száma
43
90
158
291
"On-therapy" genotípusok száma
40 (100%)
51 (100%)2
141 (100%)
232 (100%)
K65R
0
1 (2%)
2 (1%)
3 (1%)
L74V
0
9 (18%)
3 (2%)
12 (5%)
Y115F
0
2 (4%)
0
2 (1%)
M184V/I
34 (85%)
22 (43%)
70 (50%)
126 (54%)
TAM-ok3
3 (8%)
2 (4%)
4 (3%)
9 (4%)
1. A Combivir a lamivudin és a zidovudin fix dózisú kombinációja
2. Közöttük három nem-virológiai és négy nem megerősített virológiai sikertelenség.
3. Azon egyének száma, akiknél a timidin-analóg mutációk (TAM) száma ?1.

TAM-ok szelektálódhatnak ki, amikor timidin-analógokat társítanak abakavirral. Hat klinikai vizsgálat meta-analízise során az abakavirt zidovudin nélkül tartalmazó kezelési rendek esetén TAM nem szelektálódott ki (0/127), de abakavirt és a timidin-analóg zidovudint tartalmazó kezelések estén észleltek szelekciót (22/86, 26%).

In vivo rezisztencia (kezelésben már részesült betegek)

Klinikailag jelentős mértékben csökkent abakavir-érzékenységet mutattak ki olyan nem kontrollált vírusreplikációjú betegek klinikai izolátumaiban, akiket korábban más nukleozid-gátlókkal kezeltek, és akik ezekre rezisztensek voltak. Öt klinikai vizsgálat meta-analízise során, amelyekben az abakavirt a kezelés hatékonyságának növelése érdekében adták, 166 egyénből 123-nál (74%) volt M184V/I, 50nél (30%) T215Y/F, 45-nél (27%) M41L, 30-nál (18%) K70R és 25-nél (15%) D67N. K65R-et nem találtak, és az L74V és az Y115F nem volt gyakori (?3%). A genotípusra vonatkozó prediktív érték logisztikai regressziós modellezése (a kiindulási HIV-1 RNS [vRNS], CD4+ sejtszám, a korábbi antiretrovirális kezelések száma és időtartama szerint korrigálva) során azt találták, hogy 3 vagy több NRTI rezisztenciával kapcsolatos mutáció jelenlétéhez csökkent válasz társul a 4. héten (p=0,015) vagy 4 vagy több mutáció megjelenése a 24. (medián érték) héten (p ?0,012). Ezen túlmenően, a 69 beékelődő komplex vagy a Q151M mutáció, amelyek általában a A62V, V75I, F77L and F116Y mutációkkal kombinációban vannak jelen, nagyfokú abakavir-rezisztenciát okoznak.

Kiindulási reverz
transzkriptáz mutáció

4. hét
(n = 166)

n
Átlagos változás vRNS
(log10 c/ml)
A <400 kópia/ml vRNS
százaléka
Nincs
15
-0,96
40%
Csak M184V
75
-0,74
64%
Bármilyen NRTI mutáció
82
-0,72
65%
Bármilyen két
NRTI-vel kapcsolatos mutáció
22
-0,82
32%
Bármilyen három NRTI-
vel kapcsolatos mutáció
19
-0,30
5%
Négy vagy több
NRTI-vel kapcsolatos mutáció
28
-0,07
11%

Fenotípusos rezisztencia és keresztrezisztencia

Az abakavirral szembeni fenotípusos rezisztencia kialakulásához M184V szükséges, legalább egy másik abakavirral szelektált mutációval együtt, vagy M184V többféle TAM-mal. Az M184V vagy M184I mutációkkal összefüggő fenotípusos keresztrezisztencia más NRTI-kkel szemben korlátozott mértékű. A zidovudin, a didanozin, a sztavudin és a tenofovir megtartja antivirális aktivitását az ilyen HIV-1 variánsokkal szemben. Az M184V jelenléte K65R-rel együtt, növeli az abakavir, a tenofovir, a didanozid és a lamivudin közötti keresztrezisztenciát, továbbá az M184V jelenléte L74V-vel együtt, növeli az abakavir, a didanozid és a lamivudin közötti keresztrezisztenciát. Az M184V jelenléte Y115F-fel együtt, növeli az abakavir és a lamivudin közötti a keresztrezisztenciát. Az abakavir megfelelő alkalmazásához útmutatást adhatnak a jelenleg ajánlott rezisztencia-algoritmusok.

Keresztrezisztencia az abakavir és más csoportba tartozó antiretrovirális szerek (pl. PI-k vagy NNRTI-k) között nem valószínű.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A Ziagen kedvező hatását elsősorban azokra a vizsgálatokra alapozzák, amelyek során antiretrovirális kezelésben még nem részesült, felnőtt betegek naponta kétszer 300 mg Ziagen-t, zidovudinnal és lamivudinnal kombinációban kaptak.

Napi kétszeri (300 mg) adagolás:

Kezelésben még nem részesült felnőttek

Felnőtt betegekben, akik az abakavirt lamivudinnal és zidovudinnal kombinálva kapták, a kimutathatósági határ alatti vírusmennyiségű (<400 kópia/ml) betegek aránya közel 70%-os volt (intention to treat analízis a 48. héten), a CD4 sejtszám megfelelő emelkedésével együtt.

Egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatban felnőtteknél az abakavir, a lamivudin és a zidovudin kombinációját hasonlították össze indinavir, lamivudin és zidovudin kombinációjával. Tekintettel az idő előtti megszakítások magas arányára (a kezeltek 42%-a hagyta abba a randomizált kezelést a 48. hétre), nem lehet egyértelmű következtetést levonni a két kezelés terápiás egyenértékűségére vonatkozóan a 48. héten. Bár az abakavirt és indinavirt tartalmazó kezelésben részesülő csoportok között hasonló antivirális hatást figyeltek meg azon betegek aránya alapján, akiknél a plazma vírusterhelése a kimutathatósági határ alatt volt (?400 kópia/ml; az "intention to treat" (ITT) analízis alapján ez az arány 47% versus 49%, míg az "as treated" (AT) analízisben 86% versus 94% az abakavir és az indinavir kombinációk esetében, ebben a sorrendben), az indinavir-kombináció kedvezőbb eredményeket mutatott, különösen a betegek azon alcsoportjában, akiknél magas volt a vírusterhelés (>100 000 kópia/ml a vizsgálat kezdetén; ITT analízis alapján 46% versus 55%; AT analízis alapján 84% versus 93% az abakavir, illetve az indinavir esetében, ebben a sorrendben).

Egy multicentrikus, kettős vak kontrollos vizsgálatban (CNA30024) 624 HIV-fertőzött, antiretrovirális kezelésben még nem részesült beteg randomizáció alapján vagy naponta kétszer 300 mg abakavirt, vagy naponta kétszer 300 mg zidovudint kapott, mindkét esetben naponta kétszer 150 mg
lamivudinnal és naponta egyszer 600 mg efavirenzzel kombinációban. A kettős vak kezelést legalább 48 hétig folytatták. Az "intention to treat" (ITT) populációban az abakavir csoport betegeinek 70%-ánál értek el plazma HIV RNS ?50 kópia/ml virológiai reakciót a 48. héten, összehasonlítva a zidovudin csoport betegeinek 69%-ával (a kezelési különbségek pontértékelése: 0,8, 95%-os CI -6,3, 7,9). Az "as treated" (AT) analízisben a két terápiás kar közti különbség feltűnőbb volt (az abakavir csoport betegeinek 88%-a, összehasonlítva a zidovudin csoport betegeinek 95%-ával (a kezelési különbségek pontértékelése: -6,8, 95%-os CI -11,8; -1,7). Mindenesetre, a két elemzés összevethető volt, azzal a következtetéssel, hogy a két terápiás kar egyike sem rosszabb a másiknál.

Az ACTG5095 egy randomizált (1:1:1), kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálat volt, amelyben 1147, antiretrovirális kezelésben még nem részesült HIV-fertőzött felnőtt bevonásával 3 terápiát hasonlítottak össze: zidovudin (ZDV), lamivudin (3TC), abakavir (ABC), efavirenz (EFV) vs ZDV/3TC/EFV vs ZDV/3TC/ABC. Átlagosan 32 heti követés után a három nukleoziddal végzett hármas kezelés (ZDV/3TC/ABC) virológiailag kevésbé volt sikeres, mint a két másik kezelési kar, függetlenül a kiindulási vírusterheléstől (< vagy >100 000 kópia/ml), amennyiben a ZDV/3TC/ABC karon a kezeltek 26%-ánál, a ZDV/3TC/EFV karon 16%-ánál, a 4 gyógyszeres karon pedig 13%-ánál volt virológiailag sikertelen a kezelés (HIV RNS >200 kópia/ml). A 48. héten azon betegek aránya, akiknél a HIV RNS 50 kópia/ml alatt volt, sorrendben 63%, 80%, ill. 86% volt a ZDV/3TC/ABC, a ZDV/3TC/EFV, ill. a ZDV/3TC/ABC/EFV karon. A vizsgálat Data Safety Monitoring Board-ja ekkor leállította a ZDV/3TC/ABC kart, tekintettel a virológiailag sikertelenül kezeltek nagyobb arányára. A másik két karon vak elrendezésben folytatták a kezelést. 144 hetes átlagos követés után a
ZDV/3TC/ABC/EFV karon a kezeltek 25%-ánál és a ZDV/3TC/EFV karon 26%-uknál ítélték virológiailag sikertelennek a kezelést. A két kar között nem volt jelentős különbség az első virológiai kudarcig eltelt idő tekintetében (p=0,73, log-rank teszt). Ebben a vizsgálatban az ABC hozzáadása a ZDV/3TC/EFV kezeléshez nem növelte jelentősen a hatékonyságot.

ZDV/3TC/ABC
ZDV/3TC/EFV
ZDV/3TC/ABC/EFV
Virológiai kudarc (HIV RNS >200 kópia/ml)
32 hét
26%
16%
13%

144 hét
-
26%
25%
Virológiai siker (48 hét
HIV RNS
<50 kópia/ml)

63%
80%
86%

Kezelésben már részesült felnőttek

Kevésbé intenzív antiretrovirális kezelésben részesült felnőttek esetében az abakavir hozzáadása a kombinált antiretrovirális kezeléshez szerény előnyöket biztosított a vírusmennyiség csökkentésében (a medián érték változása 0,44 log10 kópia/ml a 16. héten).

Az előzőleg intenzív NRTI kezelésben részesült betegek esetében az abakavir hatékonysága nagyon csekély. Az egy új kombinált kezelés részeként elérhető előnyök mértéke a korábbi terápia jellegétől és időtartamától függ, ami már esetleg az abakavirra keresztrezisztens HIV-1 variánsokat is kiszelektálhatott.

Napi egyszeri (600 mg) adagolás:

Kezelésben még nem részesült felnőttek

Az abakavir napi egyszeri adagolását egy multicentrikus, kettős vak kontrollos vizsgálat (CNA30021) támasztja alá, amelybe 770 HIV-fertőzött, kezelést még nem kapott felnőttet vontak be, akik elsősorban tünetmentes HIV-fertőzésben szenvedtek - Centre for Disease Control and Prevention (CDC) A stádium. Randomizáció alapján vagy naponta egyszer 600 mg vagy naponta kétszer 300 mg abakavirt kaptak, naponta egyszer adagolt efavirenzzel és lamivudinnal kombinációban. Hasonló klinikai eredményt figyeltek meg mindkét adagolási rend esetében (a kezelési különbségek pontértékelése -1,7, 95%-os CI -8.4, 4,9). Ezekből az eredményekből 95%-os biztonsággal megállapítható, hogy a valódi különbség nem nagyobb 8,4%-nál, a napi kétszeri adagolás javára. Ez a potenciális különbség eléggé kicsiny ahhoz, hogy le lehessen vonni azt a végső következtetést, miszerint a naponta egyszer adott abakavir nem rosszabb a napi kétszeri abakavirnál.

A virológiai sikertelenség (a vírusterhelés >50 kópia/ml) előfordulása összességében hasonlóképpen alacsony volt mind a naponta egyszer, mind a naponta kétszer kezelt csoportban (10%, ill. 8%). A genotípus vizsgálathoz használt kevés mintában az volt a tendencia, hogy az naponta egyszeri adagolásnál nagyobb arányban voltak NRTI-hez társult mutációk a naponta kétszeri abakavir adagoláshoz képest. Egyértelmű következtetések nem vonhatók le ebből a vizsgálatból, tekintettel a kapott adatok korlátozott mennyiségére. Az abakavir napi egyszeri adagolásban hosszú távon (48 hétnél tovább) történő alkalmazásáról jelenleg kevés az adat.

Kezelésben már részesült felnőttek

A CAL30001 vizsgálatban 182, korábban virológailag eredménytelenül már kezelt beteg kapott randomizáltan vagy fix dózisú abakavir/lamivudin kombinációt (FDC) naponta egyszer, vagy 300 mg abakavirt naponta kétszer és 300 mg lamivudint naponta egyszer, mindkét esetben tenofovirral és egy PI-vel vagy egy NNRTI-vel kombinációban, 48 héten keresztül. Az eredmények alapján az FDC-t kapó csoport állapota nem volt rosszabb a napi kétszer abakavirral kezeltekénél, a HIV-1 RNS hasonló csökkenése alapján, amit a kiindulási értékből kivont átlagos görbe alatti területből számítottak (AAUCMB, -1,65 log10 kópia/ml versus -1,83 log10 kópia/ml, a 95%-os CI -0,13, 0,38). A HIV-1 RNS <50 kópia/ml (50% versus 47%) és <400 kópia/ml (54% versus 57%) arány ugyancsak hasonló volt a két csoportban (ITT populáció). Mivel azonban a vizsgálatba kevésbé intenzív kezelésben részesült betegeket vontak be, és a vizsgálat két karja nem volt kiegyensúlyozott a kiindulási vírusterhelés tekintetében, ezeket az eredményeket megfontoltan kell értelmezni.

Az ESS30008 vizsgálatban 260, kezelésben már részesült beteg, akiknél az első kezelésben a naponta kétszer adott 300 mg abakavir és 150 mg lamivudin plusz egy PI vagy NNRTI vírus szuppressziót eredményezett, random elrendezésben vagy ezt a kezelést kapta tovább, vagy átváltott
abakavir/lamivudin FDC plusz egy PI vagy NNRTI szedésére 48 héten keresztül. Az eredmények azt mutatják, hogy az FDC csoportban a virológiai eredmény hasonló volt (nem rosszabb), mint az abakavir plusz lamivudin csoportban, azon személyek aránya alapján, akiknél a HIV-1 RNS <50 kópia/ml volt (90%, illetve 85%, 95%-os CI -2,7, 13,5).

Kiegészítő információk:

A Ziagen gyógyszerbiztonságát és hatékonyságát még nem értékelték ki teljesen a különböző, többgyógyszeres kombinált kezelési sémákban (különösen az NNRTI-ket tartalmazó kombinációkban).

Az abakavir átjut a cerebrospinális folyadékba (CSF) (lásd 5.2 pont), és megállapították, hogy csökkenti a HIV-1 RNS szintet a CSF-ben. Ugyanakkor az AIDS dementia complexben szenvedő betegekben nem volt hatása a neuropszichológiai teljesítményre.

Gyermekek és serdülők:

HIV-fertőzött gyermekek és serdülők randomizált, multicentrumos, kontrollos vizsgálata keretében egy randomizált összehasonlító vizsgálatot végeztek a napi egyszeri, illetve kétszeri adagolási rend szerint alkalmazott abakavirral és lamivudinnal. 1206, 3 hónapos és 17 éves életkor közötti gyermeket és serdülőt válogattak be az ARROW vizsgálatba (COL105677), és az adagolást az Egészségügyi Világszervezet kezelési ajánlásai (Csecsemők és gyermekek HIV fertőzésének antiretrovirális kezelése, 2006) alapján, testtömeg csoportok szerint végezték. Harminchat hetes olyan kezelést követően, amelynek során naponta kétszer alkalmazták az abakavirt és a lamivudint, 669 alkalmas beteget randomizáltak, legalább 96 hétig vagy az abakavir és a lamivudin napi kétszeri alkalmazást folytató, vagy napi egyszeri alkalmazásra átállított csoportba. Megjegyzendő, hogy ebből a vizsgálatból nem álltak rendelkezésre klinikai adatok egy éves életkor alatti gyermekekre vonatkozóan. Az eredményeket az alábbi táblázat összegzi:

A 48. és a 96. héten mért <80 kópia/ml plazma HIV-1 RNS virológiai válaszok az abakavirt+lamivudint napi egyszeri, illetve kétszeri adagolási rend szerint szedő randomizált csoportokban az ARROW vizsgálatban (obszervációs analízis)

Napi kétszeri alkalmazás
N (%)
Napi egyszeri alkalmazás
N (%)
0. hét (?36 kezelési hét után)
<80 kópia/ml plazma HIV-1 RNS
250/331 (76)
237/335 (71)
Kockázat különbség
(napi egyszeri - kétszeri adagolás)
-4,8% (95%-os CI -11,5% to +1,9%), p=0,16
48. hét
<80 kópia/ml plazma HIV-1 RNS
242/331 (73)
236/330 (72)
Kockázat különbség
(napi egyszeri - kétszeri adagolás)
-1,6% (95%-os CI -8,4% to +5,2%), p=0,65
96. hét
<80 kópia/ml plazma HIV-1 RNS
234/326 (72)
230/331 (69)
Kockázat különbség
(napi egyszeri - kétszeri adagolás)
-2,3% (95%-os CI -9,3% to +4,7%), p=0,52

Az előre meghatározott, -12%-os non-inferioritási határ alapján az elsődleges végpont (a 48. héten <80 kópia/ml) és a másodlagos végpont (a 96. héten <80 kópia/ml), valamint az összes vizsgált határérték (<200 kópia/ml, <400 kópia/ml, <1000 kópia/ml) tekintetében, amelyek mind jóval belül estek ezen a non-inferioritási határon, a napi egyszeri adagolású abakavir+lamivudin csoport bizonyítottan nem volt rosszabb (non-inferior), mint a napi kétszeri adagolással kezelt csoport. A napi egyszeri, illetve kétszeri adagolás heterogenitását vizsgáló alcsoport analízis nem igazolt jelentős nemi, életkori, illetve vírusterhelésből származó hatást a randomizáláskor. A következtetések az analitikai módszertől függetlenül a non-inferioritást támasztották alá.

Egy külön vizsgálatban, amely gyermekeknél vak elrendezés nélkül hasonlította össze az NRTI kombinációkat (vak elrendezésben vagy anélkül alkalmazott nelfinavirrel), az abakavirral és lamivudinnal kezeltek (71%), illetve az abakavirral és zidovudinnal kezeltek (60%) nagyobb arányánál észleltek ?400 kópia/ml HIV-1 RNS értéket a 48. héten, szemben azokkal, akiket lamivudinnal és zidovudinnal kezeltek (47%) [p = 0,09, beválogatás szerinti analízis]. Hasonlóan, az abakavirt tartalmazó kombinációkkal kezelt gyermekeknél nagyobb arányban figyeltek meg ?50 kópia/ml HIV-1 RNS értéket a 48. héten (53%, 42% és 28% a fenti sorrendben, p = 0,07).

Egy farmakokinetikai vizsgálatban (PENTA 15) négy, 12 hónapnál fiatalabb, virológiailag kontrollált beteget átállítottak az abakavir plusz lamivudin belsőleges oldattal történő napi kétszeri adagolási rendről napi egyszeri adagolásra. A 48. héten három betegnél nem kimutatható vírusterhelést észleltek, míg egy esetben 900 kópia/ml HIV RNS plazmaszintet mértek. Nem észleltek biztonságossági problémát ezeknél a betegeknél.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

Az abakavir szájon át bevéve gyorsan és jól felszívódik. Az orálisan adott abakavir abszolút biohasznosulása felnőttekben kb. 83%. A per os bevételt követően az abakavir maximális szérumkoncentrációjának átlagos elérési ideje (tmax) kb. 1,5 óra a tabletta esetében, míg az oldatnál kb. 1,0 óra.

Terápiás adagolás, naponta kétszer 300 mg adagolása esetén az abakavir steady state Cmax és Cmin középértéke (CV) kb. 3,00 ľg/ml (30%), ill. 0,01 ľg/ml (99%). 12 órás adagolási intervallum esetén az AUC középértéke (CV) 6,02 ľg×óra/ml (29%) volt, ez kb. 12,0 ľg×óra/ml napi AUC-nek felel meg. A belsőleges oldat esetében a Cmax-érték valamivel magasabb, mint a tablettánál. 600 mg abakavir tablettában történő bevétele után az abakavir Cmax középértéke (CV) kb. 4,26 ľg/ml (28%), és az AUC? középértéke (CV) 11,95 ľg×óra/ml (21%) volt.

A táplálék késleltette a felszívódást és csökkentette a Cmax értéket, de az általános plazmakoncentrációt (AUC) nem befolyásolta. Ezért a Ziagen-t be lehet venni étkezéskor vagy két étkezés közötti időszakban is.

Az összetört tabletták kevés pépes étellel vagy folyadékkal történő adagolása várhatóan nem befolyásolja a gyógyszerkészítmény minőségét, és ennek következtében a klinikai hatás megváltozása sem várható. Ezt a következtetést fizikai-kémiai és farmakokinetikai adatok támasztják alá, feltételezve, hogy a beteg a tablettát 100%-ban öszetöri és elkeveri, valamint azonnal elfogyasztja.

Eloszlás

Intravénás alkalmazást követően a látszólagos eloszlási térfogat mintegy 0,8 l/ttkg volt, jelezve, hogy az abakavir szabadon behatol a testszövetekbe.

HIV-fertőzött betegeken végzett vizsgálatok szerint az abakavir jól penetrál a cerebrospinális folyadékba (CSF), a CSF/plazma AUC arány 30 és 44% között volt. A megfigyelt csúcskoncentráció értékek 9 szer nagyobbak, mint az abakavir 0,08 ľg/ml-es, illetve 0,26 ľM-os IC50 értékei, naponta kétszer 600 mg abakavir adása esetén.

A plazmafehérje kötődésre vonatkozó in vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy az abakavir terápiás koncentrációkban csak kis-közepes mértékben (kb. 49%) kötődik az emberi plazmafehérjékhez. Ebből arra lehet következtetni, hogy kicsi a valószínűsége a plazmafehérjékről történő leszorításon alapuló gyógyszerkölcsönhatásnak.

Biotranszformáció

Az abakavirt elsősorban a máj bontja le, az alkalmazott adag kb. 2%-át a vese választja ki, változatlan formában. A metabolizmus emberben elsődlegesen az alkohol-dehidrogenáz és a glukuronid-képződés révén történik, ennek során 5'-karboxilsav, illetve 5'-glukuronid képződik, melyek az alkalmazott dózis mintegy 66%-át teszik ki. A metabolitok a vizelettel ürülnek.

Elimináció

Az abakavir átlagos felezési ideje kb. 1,5 óra. Az abakavir többszöri orális adagolása során napi kétszer 300 mg dózisban nincs szignifikáns kumuláció. Az abakavir eliminációja a májmetabolizmus útján történik, majd a metabolitok elsősorban a vizelettel választódnak ki. A metabolitok és a változatlan abakavir együttesen a bevitt abakavir adagnak mintegy 83%-át teszik ki a vizeletben, a maradék a széklettel távozik.

Intracelluláris farmakokinetika

Egy vizsgálatban, melyben 20 HIV-fertőzött beteg 300 mg abakavirt kapott naponta kétszer, a 24 órás mintavételi időszak előtt egyetlen 300 mg-os adagot alkalmazva, a karbovir-TP terminális intracellulári felezési idejének geometriai középértéke steady state esetén 20,6 óra volt, az abakavir plazmában mért felezési idejének geometriai középértékéhez képest, ami ebben a vizsgálatban 2,6 óra volt. Egy keresztezett vizsgálatban, amelybe 27 HIV-fertőzött beteget vontak be, az intracelluláris karbovir-TP expozíció magasabb volt a naponta egyszer 600 mg abakavir adagolási rend (AUC24,ss
+ 32%, Cmax24,ss + 99% és Ctrough + 18%), mint a naponta kétszer 300 mg-os adagolási rend esetén. Összességében, ezek az adatok alátámasztják 600 mg abakavir napi egyszeri adagolását HIV-fertőzött betegek kezelésére. Továbbá, a naponta egyszer adagolt abakavir hatékonyságát és biztonságosságát egy pivotális klinikai vizsgálatban is kimutatták (CNA30021 - lásd 5.1 pont, Klinikai tapasztalatok).

Különleges betegcsoportok:

Májkárosodás
Az abakavirt elsősorban a máj metabolizálja. Az abakavir farmakokinetikáját enyhe májkárosodásban szenvedő (Child-Pugh érték 5-6) betegeknél vizsgálták, akik egyszeri dózisban 600 mg abakavirt kaptak - az AUC medián (tartomány) értéke 24,1 (10,4-54,8) ľg×óra/ml volt. Az eredmények azt mutatták, hogy az átlagos emelkedés (90%-os CI) az abakavir AUC értékénél 1,89-szeres [1,32; 2,70], míg az eliminációs felezési időnél 1,58-szoros [1,22; 2,04] volt. Enyhe májbetegségben szenvedő betegeknél nem adható egyértelmű dóziscsökkentési ajánlás, az abakavir expozíció jelentős variabilitása miatt.
Az abakavir alkalmazása nem ajánlott közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében.

Vesekárosodás
Az abakavirt elsősorban a máj metabolizálja, és kb. 2%-a választódik ki változatlan formában a vizelettel. Az abakavir farmakokinetikája a végső stádiumú vesebetegségben szenvedőkben hasonló a normális vesefunkciójú betegekéhez. Éppen ezért nincs szükség az adagok csökkentésére vesekárosodásban szenvedő betegekben. Korlátozott tapasztalatok alapján a Ziagen adását kerülni kell a végső stádiumban levő vesebetegeknél.

Gyermekek
A gyermekeken végzett klinikai vizsgálatok alapján a gyermekeknek adott belsőleges oldatból és tabletta gyógyszerformából az abakavir gyorsan és jól felszívódik. Kimutatták, hogy az abakavir plazma-expozíciók mindkét gyógyszerforma esetében azonosak voltak ugyanolyan dózis alkalmazása mellett. Az abakavir belsőleges oldatot az ajánlott adagolási rend szerint kapó gyermekek a felnőttekéhez hasonló abakavir plazma-expozíciót érnek el. Az abakavir orális tablettákat az ajánlott adagolási rend szerint szedő gyermekek nagyobb abakavir plazma-expozíciót érnek el, mint a belsőleges oldatot kapó gyermekek, mert a tabletta gyógyszerformával nagyobb mg/ttkg adagokat alkalmaznak.

Nem áll rendelkezésre elég biztonságossági adat a Ziagen adásának ajánlásához 3 hónaposnál fiatalabb gyermekek részére. A kevés rendelkezésre álló adat alapján a 2 mg/ttkg belsőleges oldat adag 30 naposnál fiatalabb újszülöttekben azonos vagy nagyobb AUC értékeket eredményezett, összehasonlítva az idősebb gyermekeknek adott 8 mg/ttkg belsőleges oldat adaggal.

A farmakokinetikai adatok 3 olyan farmakokinetikai vizsgálatból (PENTA 13, PENTA 15 és ARROW PK alvizsgálat) származnak, amelyekben 12 évesnél fiatalabb gyermekek kerültek bevonásra. Az adatokat a lenti táblázat ismerteti:

Az abakavir dinamikus egyensúlyi plazma AUC- (0-24) (ľg×óra/ml) értékek összefoglalása és a napi egyszeri és kétszeri orális alkalmazás statisztikai összehasonlításainak vizsgálatok közötti összehasonlítása

Vizsgálat

Korcsoport
Abakavir
16 mg/ttkg napi egyszeri
alkalmazás
Geometriai átlagérték
(95%-os Cl)
Abakavir
4 mg/ttkg napi kétszeri
alkalmazás
Geometriai átlagérték
(95%-os Cl)
A napi egyszeri, illetve kétszeri alkalmazás
összehasonlítása
GLS átlagarány
(90%-os Cl)
ARROW PK alvizsgálat
1. rész
3-12 év (N=36)
15,3
(13,3-17,5)
15,6
(13,7-17,8)
0,98
(0,89, 1,08)
PENTA 13
2-12 év (N=14)
13,4
(11,8-15,2)
9,91
(8,3-11,9)
1,35
(1,19-1,54)
PENTA 15
3-36 hónap (N=18)
11,6
(9,89-13,5)
10,9
(8,9-13,2)
1,07
(0,92-1,23)

A PENTA 15 vizsgálatban négy, 12 hónaposnál fiatalabb, olyan beteg lamivudin plazma AUC (0-24) geometriai átlaga (95%-os CI), akiket a napi kétszeri adagolási rendről a napi egyszerire állítottak át (lásd 5.1 pont), 15,9 (8,86, 28,5) ľg×óra/ml volt a napi egyszeri adagolás, míg 12,7 (6,52, 24,6) ľg×óra /ml volt a napi kétszeri adagolás során.

Idősek
Az abakavir farmakokinetikáját nem vizsgálták 65 évnél idősebb betegeknél.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az abakavir nem volt mutagén baktérium tesztekben, de aktivitást mutatott in vitro emberi lymphocyta kromoszóma-aberrációs vizsgálatban, az egér lymphoma tesztben, valamint az in vivo mikronukleusz tesztben. Ez összhangban van más nukleozid-analógok ismert aktivitásával. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy csekély a lehetősége annak, hogy az abakavir magas vizsgálati koncentrációkban akár in vitro, akár in vivo kromoszóma-károsodást okozzon.

Karcinogenitási vizsgálatokban per os adtak abakavirt egereknek, patkányoknak, és mind a malignus, mind a nem malignus tumorok incidenciája növekedett. Malignus tumorok előfordultak mindkét faj hím állataiban a preputialis mirigyben, és a nőstények clitoris mirigyében, patkányoknál a hímek pajzsmirigyében, és a nőstények májában, húgyhólyagjában, nyirokcsomóiban és subcutisában.

Ezeket a tumorokat elsősorban a legnagyobb dózisok, egereknél 330 mg/ttkg/nap, míg patkányoknál
600 mg/ttkg/nap adása esetén észlelték. Kivételt képezett a praeputialis mirigytumor, amely egerekben 110 mg/ttkg dózisnál jelentkezett. A hatással nem rendelkező dózisszinten (no effect level) végzett szisztémás expozíció egerekben és patkányokban a humán terápia során fennálló szisztémás expozíció háromszorosának, ill. hétszeresének felelt meg. Jóllehet emberben a carcinogenitási potenciál nem ismert, ezek az adatok arra utalnak, hogy a potenciális klinikai haszon nagyobb, mint a karcinogenitás kockázata.

A preklinikai toxikológiai vizsgálatok során patkányokban és majmokban az abakavir kezelés megnövelte a máj tömegét. Ennek klinikai jelentősége nem ismert. Klinikai vizsgálatokból szerzett bizonyítékok nem állnak rendelkezésre az abakavir hepatotoxikus hatásáról. Továbbá, az abakavir metabolizmusának autoindukcióját, ill. más, a máj útján metabolizálódó gyógyszerkészítmények metabolizmusának indukcióját nem észlelték emberben.

Abakavirt két évig adva, egereken és patkányokon enyhe myocardialis degenerációt észleltek. A szisztémás expozíció 7-24-szerese volt a várható humán expozíciónak. E megfigyelések klinikai jelentősége nem ismert.

Reprodukciós toxicitási vizsgálatokban patkányokban embrió és foetalis toxicitást figyeltek meg, de nyulakban nem. Az észlelt megfigyelések közé tartozott a csökkent foetalis testtömeg, a foetalis oedema, továbbá a csontváz variációk/malformatiók előfordulásának növekedése, a korai intrauterin elhalás és halvaszülés. Az abakavir teratogén potenciáljára vonatkozólag nem vonhatók le következtetések az embrio-foetalis toxicitás miatt.

Patkányokon végzett fertilitási vizsgálatban az abakavir nem befolyásolta sem a nőstények, sem a hímek termékenységét.