Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Por oldatos infúzióhoz Sötétzöld-fekete színű por. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóCheplapharm Arzneimittel GmbH Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 15 mg verteporfin injekciós üvegenként. Feloldás után az oldat 1 ml-e 2 mg verteporfint tartalmaz. A 7,5 ml elkészített oldat 15 mg verteporfint tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása laktóz-monohidrát, tojásból kivont foszfatidil-glicerin, dimirisztoil-foszfatidil-kolin, aszkorbil-palmitát, butil-hidroxitoluol (E321). Javallat4.1 Terápiás javallatok A Visudyne a következő kórképek kezelésére javallott: - felnőttek időskori exsudativ (nedves típusú) maculadegeneratiója ("age-related macular degeneration" - AMD), döntően klasszikus típusú subfovealis chorioidea érújdonképződéssel (CNV) vagy - pathológiás myopia következtében kialakult subfovealis chorioidea érújdonképződés, felnőtteknél. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A Visudyne infúziót kizárólag az időskori maculadegeneratio, illetve pathológiás myopia kezelésében jártas szemész szakorvos adhatja be. Adagolás Felnőttek, beleértve az időskorúakat is (?65 év) A Visudyne fotodinámiás kezelés két szakaszból áll: Első lépésben: 30 ml infúziós oldatban elkészített, 6 mg/testfelület m2 mennyiségű Visudyne-t kell adni 10 perces intravénás infúzióban (lásd 6.6 pont). Második lépésben: 15 perccel az infúzió bekötése után a Visudyne fénnyel történő aktiválása következik (lásd "Az alkalmazás módja"). A betegek állapotát háromhavonként ellenőrizni kell. Ismétlődő CNV-szivárgás esetén a Visudyne kezelés évente legfeljebb 4 alkalommal ismételhető. A másik szem Visudyne-kezelése Nincs klinikai adat, ami alátámasztaná a második szem egyidejű kezelésének lehetőségét. Ha azonban a másik szem kezelését szükségesnek tartják, akkor a fényt azonnal rá kell irányítani a másik szemre, amint az első szemen történő alkalmazás befejeződött, de legkésőbb az infúzió elkezdését követő 20 percen belül. Speciális populációk Beszűkült májműködés A Visudyne-kezelést közepes fokban beszűkült májműködésű vagy biliaris obstructióban szenvedő betegeknél alaposan meg kell fontolni. Az ilyen betegekkel nincs tapasztalat. Mivel a verteporfin elsődlegesen biliaris (hepaticus) úton választódik ki, ezért fokozott verteporfin-expozíció lehetséges. A verteporfin-expozíció enyhén beszűkült májműködésű betegeknél nem nőtt jelentősen (lásd 5.2 pont: "Biotranszformáció" és "Elimináció"), és nem teszi szükségessé az adagolás semmilyen módosítását. A Visudyne alkalmazása súlyosan beszűkült májműködésű betegeknél ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Beszűkült veseműködés A Visudyne-t beszűkült veseműködésű betegeknél nem vizsgálták, azonban farmakológiai tulajdonságai alapján dózismódosításra nincs szükség (lásd 5.2 pont: "Biotranszformáció" és "Elimináció"). Gyermekek és serdülők A Visudyne biztonságosságát és hatásosságát gyermekek esetében nem igazolták. A Visudyne alkalmazása ebben a populációban nem javallt. Az alkalmazás módja Ezt a gyógyszert kizárólag intravénás infúzióban lehet beadni. A Visudyne fénnyel történő aktiválásához egy dióda-lézer generálta hideg vörös fényt (hullámhossza: 689±3 nm) használnak, amit egy biomikroszkóppal felszerelt száloptikás eszközön és egy megfelelő kontaktlencsén keresztül vetítenek. A javasolt fényintenzitás (600 mW/cm2) mellett a szükséges 50 J/cm2-es fénydózis leadásához szükséges idő 83 másodperc. A chorioidealis neovascularis laesio leghosszabb lineáris kiterjedését fluorescein-angiográfiával és fundus fotográfiával kell meghatározni. Erre a célra 2,4-2,6-szoros nagyítást biztosító fundus-kamerát célszerű használni. Az összes újdonképződött ér, vérrel fedett és/vagy blokkolt fluorescenciát mutató terület kezelendő. A gyengén elhatárolható laesiók esetén a látható lézióhatárt meghaladó 500 µm széles biztonsági zóna kezelése is szükséges. A kezelendő terület nasalis határának a látóidegfő temporalis szélétől legalább 200 µm távolságra kell lennie. A klinikai vizsgálatok során az első kezelés alkalmával legfeljebb 6400 µm átmérőjű területet sugároztak be. A maximális kezelési terület méreténél nagyobb lézió kezeléséhez az aktív lézió lehető legnagyobb részére kell a fényt irányítani. Az optimális terápiás hatás elérése érdekében fontos betartani a fenti ajánlásokat. A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. A Visudyne alkalmazása ellenjavallt porphyriában, valamint súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.2 pont: "Beszűkült májműködés"). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Fotoszenzitivitás és fény-expozíció A Visudyne infúzió beadását követő 48 órában fokozott fényérzékenység alakul ki. Ez idő alatt a betegeknek óvakodniuk kell attól, hogy fedetlen bőrüket, szemüket vagy egyéb testrészüket napsugárzás, vagy erős mesterséges fény (pl. szolárium; halogénizzók; műtőkben vagy fogorvosi rendelőkben használatos erős fényforrások fénye) érje. A fényt kibocsátó orvosi készülékekkel, mint pl. a pulzoximéterekkel való tartós fényexpozíciót ugyancsak kerülni kell a Visudyne alkalmazása utáni 48 órában. Az infúzió beadását követő 48 órában a szabadba kimozdulni kénytelen betegeknek testüket és szemüket védeni kell, a lehető legnagyobb mértékben fedő ruházatot és sötét napszemüveget kell viselniük. UV-sugárzás ellen védő napozószerek használatával nem előzhető meg a fényérzékenységi reakciók fellépése. A beltéri szórt fény biztonságos. Figyelmeztetni kell a betegeket, hogy ne tartózkodjanak teljes sötétségben, mert a bőrüket érő szórt fény elősegíti a gyógyszer mielőbbi cutan eliminációját. Alkalmazása közepes fokban beszűkült májműködésű vagy biliaris obstructióban szenvedő betegeknél Közepesen súlyos májkárosodásban vagy epeúti elzáródásban szenvedő betegeken nem szereztek tapasztalatot, ezért körültekintően kell mérlegelni a Visudyne-kezelést. Mivel a verteporfin elsődlegesen biliaris (hepaticus) úton választódik ki, ezért fokozott verteporfin-expozíció lehetséges. A súlyos látásromlás veszélye A kezelést követő 1 héten belül nagyfokú (4 vagy több sornyi) látásromlást tapasztaló betegek ismételt kezelése nem történhet meg addig, amíg látásélességük legalább a terápiát megelőző szintre nem javul, valamint ha a kezelőorvos a kezelés megismétlését a várható előnyök/lehetséges veszélyeik gondos mérlegelése után is helyénvalónak ítéli meg. Az oldatos infúzió extravasatiója A Visudyne extravasatiója - különösen, ha az érintett terület fénynek van kitéve - heves fájdalmat, gyulladásos reakciót, duzzanatot, hólyagképződést vagy elszíneződést okozhat az injekció beadásának helyén. A fájdalom analgetikumok adását is indokolttá teheti. Lokális (bőr)necrosist is jelentettek az injekció beadása helyén az extravasatiót követően. Extravasatio észlelésekor haladéktalanul le kell állítani az infúzió beadását. Az injekció beadásának helyére hideg borogatást kell helyezni, és a bőrt a duzzanat és az elszíneződés megszűnéséig védeni kell a közvetlen erős fényhatástól. Az extravasatio elkerülése érdekében a Visudyne infúzió megkezdése előtt egy folyamatosan ellenőrzött, akadálytalanul átjárható vénát kell biztosítani, a hozzáférhető legnagyobb átmérőjű karvénát (lehetőleg a vena cubitit) kell kanülálni, a kézhát kisvénáit kerülni kell. Túlérzékenységi reakciók A Visudyne infúzióval összefüggő mellkasi fájdalomról, vasovagalis reakciókról és túlérzékenységi reakciókról számoltak be. A vasovagalis és túlérzékenységi reakciókat általános tünetek pl. ájulás, verejtékezés, szédülés, bőrkiütés, légszomj, kipirulás, vérnyomás- és pulzusszámváltozás kísérik. Ritka esetekben ezek a reakciók súlyosak lehetnek, és esetleg konvulziók is előfordulhatnak. A Visudyne infúzió beadásának ideje alatt gondos orvosi megfigyelés alatt kell tartani a betegeket. A Visudyn-nal kezelt betegeknél anaphylaxiás reakciók eseteit figyelték meg. Ha anaphylaxiás vagy más, súlyos allergiás reakció jelentkezik az infúzió beadásakor vagy azt követően, a Visudyne alkalmazását azonnal abba kell hagyni, és megfelelő kezelést kell kezdeni. Anaesthesia Altatott betegeken nem szereztek klinikai tapasztalatokat a Visudyne alkalmazásával kapcsolatban. Szedált vagy altatott sertéseken a humán alkalmazásra javasoltnál szignifikánsan nagyobb dózisban, iv. bolusként adott Visudyne súlyos (olykor fatális) hemodinamikai zavarokat idézett elő, minden bizonnyal a komplement-rendszer aktiválása révén. Difenhidramin premedikáció mérsékelte ezeket a hatásokat, mely arra enged következtetni, hogy kialakulásukban a hisztamin feltehetően szerepet játszik. Ezt a reakciót éber sertéseken, más állatfajokon, sőt emberen sem észlelték. A verteporfin terápiás alkalmazás során várhatónál több mint ötször magasabb plazmaszintje esetén in vitro csekély mértékű komplement-aktiválódást észleltek emberi vérben. Bár a klinikai vizsgálatok során nem észleltek klinikai szempontból számottevő komplement-aktiválódást, a forgalomba hozatalt követő mellékhatás jelentések beszámoltak anaphylaxiás reakciókról. A Visudyne infúzió beadásának ideje alatt szoros orvosi felügyelet alatt kell tartani a beteget. Abban az esetben is fokozott körültekintés szükséges, ha a Visudyne kezelést általános anesztéziában történő alkalmazásban tervezik. Egyéb A Visudyne kis mennyiségű butil-hidroxitoluolt (E321) tartalmaz, ami irritálhatja a szemeket, a bőrt és a nyálkahártyákat. Ezért közvetlen kontaktus esetén azt nagy mennyiségű vízzel le kell mosni. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Visudyne kezelést követően átmeneti látászavarok (homályos látás, látáscsökkenés vagy látótér-kiesések) léphetnek fel, melyek befolyásolhatják a gépjárművezetési, illetve a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegek e tünetek fennállásának ideje alatt nem vezethetnek gépjárműveket, illetve nem kezelhetnek gépeket. 4.9 Túladagolás A gyógyszer túladagolása és/vagy a szem túlzott fényintenzitással végzett kezelése az ép retinaerekben nem szelektív véráramlás leállást eredményezhet súlyos látásromlás kialakulásával. A gyógyszer túladagolása a betegek fényérzékenységének időtartamát is meghosszabbíthatja. Ebben az esetben a betegeknek a dózistúllépés mértékétől függően hosszabb ideig kell óvniuk szemüket és bőrüket a közvetlen napsugárzástól vagy az erős fényű mesterséges fényforrásoktól. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Interakciós vizsgálatokat nem végeztek emberen. Egyéb fotoszenzitivizáló szerek Elképzelhető, hogy más fényérzékenységet fokozó gyógyszerek (pl. tetraciklinek, szulfonamidok, fenotiazinok, szulfonilureák, orális antidiabetikumok, tiazid diuretikumok, valamint grizeofulvin) fokozhatják a fényérzékenységi reakciók kockázatát. Ezért körültekintőnek kell lenni, ha a Visudyne-t más fényérzékenységet fokozó gyógyszerekkel alkalmazzuk egyidejűleg (lásd a 4.4 pont: "Fotoszenzitivitás és fény-expozíció"). Szerek, amelyek növelik a verteporfin felvételt a vascularis endotheliumba Ismert, hogy az olyan szerek, mint például a kalciumcsatorna-blokkolók és a polimixin B, valamint a sugárkezelés megváltoztatják a vascularis endotheliumot. Az elméleti adatok alapján és a klinikai bizonyítékok hiánya ellenére ezek a szerek az egyidejű alkalmazáskor a verteporfin szöveti felvételének fokozódását eredményezhetik. Szabadgyök-fogók Bár nincs rá klinikai bizonyíték, az elméleti adatok arra utalnak, hogy az antioxidánsok (pl. a béta-karotin) vagy azok a gyógyszerek, amelyek megkötik a szabadgyököket (pl. dimetilszulfoxid (DMSO), formát, mannit vagy alkohol) elfojthatják a verteporfin által generált, aktivált oxigéngyököket, ami a verteporfin hatásának csökkenését eredményezheti. Az erek occlusióját antagonizáló gyógyszerek Mivel az erek occlusiója a verteporfin legfőbb hatásmechanizmusa, fennáll annak az elméleti lehetősége, hogy az olyan szerek, mint például a vasodilatatorok, és azok, amelyek csökkentik a véralvadást és a thrombocyta-aggregációt (pl. a thromboxán A2-inhibitorok), antagonizálni tudják a verteporfin hatását. 6.2 Inkompatibilitások A Visudyne nátrium-klorid oldatokban kicsapódik. Nem alkalmazható fiziológiás nátrium-klorid oldattal vagy más parenterális oldattal. Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A legtöbb mellékhatás enyhe vagy közepesen súlyos, és átmeneti jellegű volt. A pathológiás myopiában szenvedő betegeknél jelentett nemkívánatos hatások hasonlóak voltak az AMD-s betegeknél jelentettekhez. A Visudyne (verteporfin infúzió) esetén leggyakrabban jelentett mellékhatások az injekció beadása helyén jelentkező reakciók (köztük fájdalom, oedema, gyulladás, extravasatio, kiütések, vérzés, elszíneződés) és a látásromlás (köztük homályos látás, elmosódott látás, photopsia, csökkent látásélesség és a látótérkiesés, ezen belül is scotoma és fekete foltok) voltak. Az alábbi mellékhatásokat a Visudyne-kezeléssel esetleg összefüggőnek tartották. A mellékhatások szervrendszeri csoportonként és gyakoriság szerint kerülnek felsorolásra, ez utóbbiak meghatározása a következő: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100 - <1/10), nem gyakori (?1/1000 - <1/100), ritka (?1/10 000 - <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Immunrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Hypersensitivitás1. Nem ismert Anaphylaxiás reakció. Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Gyakori Hypercholesterinaemia. Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Ájulás, fejfájás, szédülés1. Nem gyakori Hyperesthaesia. Nem ismert Vasovagalis reakciók1. Szembetegségek és szemészeti tünetek Gyakori Súlyos látásélesség-csökkenés2, látásromlás, mint például látásélesség-csökkenés, homályos látás, elmosódott látás vagy photopsia, látótérkiesés, mint például scotoma, szürke vagy sötét udvar, és fekete foltok. Nem gyakori Retinaleválás, retinalis vérzés, üvegtesti vérzés, retina oedema. Ritka Retinalis ischaemia (a véráramlás megszűnése a retina vagy chorioidea ereiben). Nem ismert A retina pigmenthámjának szakadása, macula oedema. Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Nem ismert Myocardialis infarctus3. Érbetegségek és tünetek Nem gyakori Hypertonia. Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Gyakori Dyspnoe1. Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Hányinger. A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori Fényérzékenységi reakció4. Nem gyakori Bőrkiütés, csalánkiütés, viszketés1. Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori Fájdalom az injekció beadása helyén, oedema az injekció beadása helyén, gyulladás az injekció beadása helyén, extravasatio az injekció beadása helyén, asthenia. Nem gyakori Hypersensitivitás az injekció beadása helyén, vérzés az injekció beadása helyén, elszíneződés az injekció beadása helyén, láz, fájdalom. Ritka Rossz közérzet1 Nem ismert Hólyag az injekció beadása helyén, necrosis az injekció beadása helyén. Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Gyakori Az infúzióval összefüggő mellkasi fájdalom 5, az infúzióval összefüggő reakció, ami elsősorban hátfájás formájában jelentkezik5, 6. 1 Vasovagalis reakciókról és túlérzékenységi rekaciókról számoltak be a Visudyne infúzióval összefüggésben. Az általános tünetek közé tartozhat a fejfájás, rossz közérzet, ájulás, hyperhydrosis, szédülés, bőrkiütés, urticaria, pruritus, dyspnoe, kipirulás, valamint a vérnyomásban vagy a pulzusszámban bekövetkező változások. Ritka esetekben ezek a reakciók súlyosak lehetnek, és esetleg konvulziók is előfordulhatnak. 2 A III. fázisú, placebo-kontrollos klinikai vizsgálatok során a verteporfinnal kezelt betegek 2,1%-ánál a kezelést követő 7 napon belül jelentkező súlyos, 4 sornak vagy annál is többnek megfelelő látásélesség-csökkenésről számoltak be. Ez, a nem kontrollos klinikai vizsgálatokban a betegek kevesebb, mint 1%-ánál fordult elő. Ez a mellékhatás elsősorban azoknál az időskori maculadegeneratióban szenvedő betegeknél fordult elő, akiknek csak occult (4,9%) vagy minimális mértékben klasszikus lefolyású CNV laesióik voltak, és a placebóval kezelt betegeknél nem számoltak be róla. A betegek egy részénél a látásélesség részleges visszanyerését észlelték. 3 Myocardialis infarctusról számoltak be, ami néha az infúziót követő 48 órán belül alakult ki, elsősorban olyan betegeknél, akiknek a kórelőzményében cardiovascularis esemény szerepelt. 4 A fényérzékenységi reakciók (a betegek 2,2%-ánál, és a Visudyne-kezelések <1%-ában) általában a Visudyne-kezelést követő 24 órán belül, napfény-expozíció után fellépő napégés formájában jelentkeztek. Ezek a reakciók a 4.4 pontban leírt, a fényérzékenységgel szembeni védekezésre vonatkozó utasítások betartásával megelőzhetők. 5 Az infúzió adásával összefüggő hát- és mellkasi fájdalom kisugározhat más testtájakra, köztük a medence, a vállöv, illetve a bordák területére, de nem csak ezekre a helyekre. 6 A Visudyne-csoportban az infúzió beadása közben nagyobb gyakorisággal jelentkező hátfájás nem volt összefüggésbe hozható semmilyen, haemolysisre vagy allergiás reakcióra utaló jellel, és általában az infúzió végére megszűnt. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Szemészeti készítmények, Érújdonképződés-gátló szerek, ATC kód: S01LA01 Hatásmechanizmus A verteporfin, mint monoacid benzoporfirin származék (BPD-MA- bezoporphyrin derivative monoacids) egyenértékű aktivitású régióizomérek (BPD-MAC és a BPD-MAD) 1:1 arányú elegyét tartalmazza. Fénnyel aktiválható (fényérzékenységet fokozó) gyógyszerként használatos. A klinikai alkalmazásra javasolt adagban alkalmazott verteporfin - önmagában - nem citotoxikus. Cytotoxikus hatásúvá akkor válik, ha oxigén jelenlétében, fény hatására aktiválódik. A porfirin által elnyelt energia hatására az oxigénből rövid élettartamú, azonban rendkívül reakcióképes nascens oxigén keletkezik, mely a diffúziós tartományban roncsolja a biológiai struktúrákat, lokális érelzáródást, sejtkárosodást és bizonyos körülmények között sejtpusztulást okoz. Verteporfin alkalmazásakor a fotodinámiás terápia (PDT) szelektivitása - a lokalizált fénybesugárzáson túl - azon alapul, hogy a gyors ütemben burjánzó sejtek (endothelsejtek és a chorioidea újdonképződött ereinek sejtjei) szelektíven és gyorsan vesznek fel, illetve akkumulálnak verteporfint. Klinikai hatásosság és biztonságosság Időskori maculadegeneratio döntően klasszikus típusú subfovealis chorioidea érújdonképződéssel A Visudyne hatásait két randomizált, placebo-kontrollált, kettősvak, multicentrikus vizsgálatban (BPD OCR 002 A és B, azaz Treatment of Age-related Macular Degeneration with Photodynamic Therapy - Az Időskori Maculadegeneratio Fotodinámiás Kezelése [TAP] Vizsgálat) értékelték, 609 (402 Visudyne-nal és 207 placebóval kezelt) beteg bevonásával. A vizsgálatok célja az volt, hogy igazolják, a verteporfinnal végzett fotodinámiás kezelés hosszú távon is biztonságosan és hatékonyan mérsékli-e a chorioidea időskori maculadegeneratio okozta subfovealis neovascularisatiójára visszavezethető látásromlást. A kezelés elsődleges hatékonyságát azon betegek részaránya alapján ítélték meg, akiknek a látásélessége a kezelés után 12 hónappal (ETDRS-táblákkal mérve) az alapul vett 15 betűnyinél (3 sornál) kisebb mértékben csökkent. A beválasztási kritériumok a következők voltak: 50 év feletti életkor; AMD-okozta CNV; klasszikus (fluorescein-angiogramon jól körülírt területként ábrázolódó) CNV-elváltozások; subfovealis (a fovea érmentes zónájának geometriai középpontját érintő) CNV; az elváltozás összterületének ?50%-a klasszikus + occult CNV; a teljes elváltozás legnagyobb lineáris átmérője ?9 MPS (Macular Photocoagulation Study) a papillaterülethez viszonyítva, illetve a legjobb korrigált látásélesség a kezelt szemen 34-73 betű (kb. 20/40 és 20/200). Az occult (fluorescein-angiographia során nem egyértelműen elhatárolt) CNV-elváltozások jelenléte nem volt kizáró körülmény. Az eredmények azt tükrözik, hogy 12 hónappal a kezelés után a Visudyne-nel kezelt csoportban a placebo csoporthoz képest statisztikailag szignifikánsan nagyobb volt a kezelésre reagáló betegek aránya. A vizsgálatok során 15%-os különbség mutatkozott a két csoport között (61% a Visudyne csoportban és 46% a placebóban; p<0,001, ITT-elemzés). A két betegcsoport közötti 15%-os különbség 24 hónappal a kezelés után sem változott (53% Visudyne vs. 38% placebo; p<0,001). Nagyobb eséllyel bizonyult hatékonynak a kezelés a zömmel klasszikus CNV-elváltozások miatt kezelt betegek alcsoportjában (n=243; Visudyne 159; placebo 84). Tizenkét hónappal a kezelés után a fenti betegcsoportban a különbség 28%-os volt (67% a Visudyne-ra a placebo 39%-ához viszonyítva; p<0,001). A kedvező hatás 24 hónappal a kezelés után is megmaradt (59% vs. 31%; p<0,001). A TAP vizsgálati kiterjesztésére vonatkozóan: A nem kontrollos, nyílt Visudyne terápia során a 24. hónaptól nyomon követett, és szükség szerint kezelt betegek hosszú távú extenziós adatai alapján a 24. hónapra elért látásjavulás 60 hónapon keresztül is fenntartható. A TAP vizsgálat valamennyi léziótípusa esetén, az átlagos éves kezelésszám a diagnózist követő, randomizált, placebo-kontrollált fázisú első évben 3,5; a második évben 2,4 volt, az ezt követő nyílt, kiterjesztett fázisban, a harmadik évben 1,3; a negyedikben 0,4 és az ötödikben 0,1 volt. További biztonságossági megfontolást igénylő adat nem merült fel. Időskori maculadegeneratio (AMD) occult, klasszikus elváltozások nélkül Az olyan időskori maculadegeneratióban szenvedő betegeknél, akiknél a subfovealis CNV occult típusú, és igazoltan új keletű vagy folyamatos progressziót mutat, a készítmény jótékony hatása nem volt következetesen kimutatható. Két randomizált, placebo-kontrollos, kettős-vak, multicentrikus, 24 hónapon át tartó vizsgálatot végeztek (BPD OCR 003 AMD, azaz Verteporfin Fotodinámiás Therápiában-AMD [VIP-AMD], és BPD OCR 013, azaz Visudyne Occult Chorioidealis Neovascularizációban [VIO]) occult, nem klasszikus subfoveális CNV-vel járó AMD-ben szenvedő betegeknél. A VIO vizsgálatban occult, klasszikus komponens nélküli, subfoveális CNV-ben szenvedő, 73-34 betű (20/40-20/200) látásélességű betegek kerültek beválasztásra, és azoknál a betegeknél, akiknél a lézió >4 MPS papillaterületnyi volt, a kiindulási látásélesség <65 betű kellett, hogy legyen (<20/50). A vizsgálatba összesen 364 beteget vontak be (244 verteporfin, 120 placebo). Az elsődleges hatásossági mutató ugyanaz volt, mint a TAP-vizsgálatokban (lásd fent), kiegészítve egy 24. hónapban vizsgálandó végponttal. Egy további hatásossági végpontot is meghatároztak: ez azon betegek aránya, akiknél a kiinduláshoz viszonyítva a 12. és a 24. hónapban kevesebb, mint 30 betűvel (ami 6 sornak felel meg) csökkent a látásélesség. Azonban a vizsgálat nem mutatott statisztikailag szignifikáns különbséget az elsődleges hatásossági mutató tekintetében sem a 12. hónapban (a 15 betűs hatásossági mutató szerint a jól reagálók, "responderek" aránya: 62,7% vs. 55,0%, p=0,150, a 30 betűs hatásossági mutató szerint a jól reagálók aránya: 84,0% vs. 83,3%, p=0,868), sem a 24. hónapban (a 15 betűs hatásossági mutató szerint a jól reagálók aránya: 53,3% vs. 47,5%, p=0,300; a 30 betűs hatásossági mutató szerint a jól reagálók aránya: 77,5% vs. 75,0%, p=0,602). A Visudyne terápiában részesült betegek körében a placebo-csoporthoz viszonyítva a mellékhatások (88,1% vs. 81,7%), a társult mellékhatások (23,0% vs. 7,5%), az olyan mellékhatások, amelyek a vizsgálat megszakításához vezettek (11,9% vs. 3,3%), és a halálos kimenetelű események aránya (n=10 [4,1%] vs. n=1 [0,8%]) magasabb volt, de egyetlen haláleset sem volt a kezeléssel összefüggésbe hozható. A VIP-AMD-vizsgálatba occult, klasszikus elváltozás nélküli subfovealis CNV-vel járó, 50 betű feletti (20/100 feletti) látásélességű AMD-s betegeket vontak be. Ezen felül a vizsgálatba klasszikus elváltozásokkal társult CNV-ben szenvedő, >70 betű (20/40) látásélességű betegeket is bevontak. Összesen 339 beteg (225 verteporfin és 114 placebo) került bevonásra. A hatékonysági mutató azonos volt, mint a TAP- és a VIO-vizsgálatban (lásd feljebb). A 12. hónapban nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a primer hatékonysági mutató tekintetében (a kezelésre reagálók részaránya 49,3%-os vs. 45,6%; p=0,517). A 24. hónapban azonban már statisztikailag szignifikáns, 12,9%-os különbség mutatkozott a Visudyne-csoport javára a placebóhoz képest (46,2% vs. 33,3%; p=0,023). Az occult, klasszikus elváltozások nélküli lézióval rendelkező betegek (n=258) csoportjában úgyszintén statisztikailag szignifikáns 13,7%-os különbség volt a Visudyne javára a placebóhoz képest (45,2% vs. 31,5%; p=0,032). A Visudyne terápiában részesült betegek körében, a placebo-csoporthoz viszonyítva a mellékhatások aránya (89,3% vs. 82,5%), a társult mellékhatások (42,7% vs. 18,4%), és az olyan mellékhatások aránya, amelyek a vizsgálat megszakításához vezettek (6,2% vs. 0,9%) magasabb volt. A Visudyne-nal kezelt betegek között alacsonyabb százalékban észleltek halálos kimenetelű eseményeket (n=4 [1,8%] vs. n=3 [2,6%]), de egyetlen haláleset sem volt a kezeléssel összefüggésbe hozható. Pathológiás myopia Egy multicentrikus, kettősvak, placebo-kontrollált, randomizált vizsgálatot (BPD OCR 003 PM [VIP-PM-Vizsgálat]) pathológiás myopia okozta subfovealis CNV-ben szenvedő betegeken végeztek. Összesen 120 (81 Visudyne, 39 placebo) beteget vontak be a vizsgálatba. Az adagolás, valamint az újrakezelés kritériumai azonosak voltak az AMD vizsgálatokéval. 12 hónappal a kezelést követően az elsődleges hatékonysági végpont a Visudyne-kezelés előnyét mutatta (a kevesebb, mint 3 sornyi látásélesség-csökkenést elszenvedett betegek részaránya 86% volt a Visudyne és 67% a placebo-csoport esetén; p=0,011. Másfél sornál kisebb mértékű látásélesség-csökkenést a Visudyne-nal kezelt betegek 72%-ában, míg a placebo csoport 44%-ában észleltek (p=0,003). A kezelés után 24 hónappal a Visudyne-nal kezelt betegek 24,79%-ában a placebóval kezeltek 72%-ához képest kisebb, mint 3 sornyi látásélesség-csökkenést tapasztaltak (p=0,38). Másfél sornál kisebb mértékű látásélesség-csökkenést a Visudyne-nal kezelt betegek 64%-ában, míg a placebocsoport 49%-ában észleltek (p=0,106). Ez azt jelzi, hogy a kezelés klinikailag kedvező hatása idővel csökkenhet. A VIP-PM vizsgálati kiterjesztésre vonatkozóan: A nem kontrollos, nyílt Visudyne terápia során a 24. hónaptól nyomon követett és szükség szerint kezelt betegek hosszú távú extenziós adatai alapján a 24. hónapra elért látásjavulás 60 hónapon keresztül is fenntartható. A pathológiás myopiára vonatkozó VIP-PM vizsgálatban az átlagos éves kezelésszám a diagnózist követő, randomizált placebo-kontrollált fázisú első évben 3,5; a második évben 1,8 volt, a nyílt, kiterjesztett fázisú harmadik évben 0,4 volt, a negyedikben 0,2 és az ötödikben 0,1 volt. További biztonságossági megfontolást igénylő adat nem merült fel. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A verteporfin két régio-izomerje hasonló eloszlási és eliminációs farmakokinetikai tulajdonságokat mutat, és így farmakokinetikai szempontból mindkét izomer teljes egészében verteporfinnak tekintendő. Eloszlás A célcsoportban, a 10 perces infúzióban adott 6, illetve 12 mg/testfelület m2 adagok hatására a Cmax hozzávetőleg 1,5 illetve 3,5 µg/ml. Dinamikus egyensúlyi állapotban egy 3-14 mg/m2-es dózistartományba eső adag 10 perces infúziója után megközelítőleg 0,60 l/kg-os eloszlási térfogatról és körülbelül 101 ml/óra/kg-os clearance-ről számoltak be. A Visudyne minden egyes dózisának alkalmazásakor a fénybesugárzás időpontjában (közvetlenül az infúzió befejezésekor) mért Cmax plazmakoncentrációk interindividuális ingadozása legfeljebb kétszeres volt. Emberi teljes vérben a verteporfin 90%-a a plazmában, 10%-a a vérsejtekben található; az utóbbi mennyiség csekély hányada kötődik biológiai membránokhoz. Emberi vérplazmában a verteporfin 90%-a a lipoprotein frakciókban található; kb. 6%-a kötődik albuminhoz. Biotranszformáció A verteporfin észtergyökét a plazma és a májsejtek eszteráz enzimei hidrolizálják, ily módon benzoporfirin-savszármazék (PBD-DA) keletkezik. A BPD-DA szintén fényérzékenységet fokozó anyag, mely azonban csak kis (a beadott verteporfirin mennyiség 5-10%-ának megfelelő) mennyiségben mutatható ki a szisztémás keringésben, mely arra enged következtetni, hogy a hatóanyag zöme változatlan formában ürül ki a szervezetből. Az in vitro vizsgálatok során nem észlelték a máj citokróm P450 enzimrendszer általi oxidatív metabolizmus számottevő részvételét. Elimináció A verteporfin plazma eliminációs felezési ideje átlagosan kb. 5-6 óra. Emberben a verteporfin és a BPD-DA a beadott dózis 1%-ánál kisebb mennyiségben ürült a vizeletben, ez amellett szól, hogy a hatóanyag elsősorban az epével ürül ki a szervezetből. Linearitás/nem-linearitás Az expozíció mértéke és a maximális plazmakoncentráció 6 és 20 mg/m2 között a dózissal arányos. Speciális populációk Idősek (65 évesek és idősebbek) Bár a plazma átlagos Cmax és AUC értékei a verteporfint kapó idős betegeknél magasabbak, mint a fiatal önkénteseknél és betegeknél, ezek a különbségek nem tekinthetők klinikailag jelentősnek. Beszűkült májműködés Egy, enyhén beszűkült májműködésű betegekkel (a meghatározás szerint két kóros májfunkciós vizsgálat a beválogatáskor) végzett vizsgálatban az AUC és a Cmax nem különbözött jelentősen a kontroll-csoportétól. Ugyanakkor a felezési idő jelentősen, megközelítőleg 20%-kal emelkedett. Beszűkült veseműködés Beszűkült veseműködésű betegeknél a verteporfinnal végzett farmakokinetikai vizsgálatokról nem számoltak be. A verteporfin és metabolitjainak renalis excretiója minimális (a verteporfin dózis <1%-a), és így beszűkült veseműködésű betegeknél a verteporfin-expozíció klinikailag jelentős változása nem valószínű. Etnikai hovatartozás/rasszok 6 mg/m2-es dózis 10 percen át tartó infúziója után egészséges fehérbőrű és japán férfiaknál a verteporfin hasonló farmakokinetikai tulajdonságairól számoltak be. A nemi hovatartozás hatása A tervezett dózisban a nemi hovatartozás nem befolyásolta jelentősen a farmakokinetikai paramétereket. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Egyszeri és ismételt dózistoxicitás A verteporfin akut és fényfüggő toxicitását a verteporfinnal adott PDT farmakológiai hatása következtében dózisfüggő, lokalizált mélyszöveti károsodás jellemezte. A megvilágítás nélkül adott, ismételt verteporfin dózisok után megfigyelt toxicitás elsősorban a haemopoeticus rendszerre gyakorolt hatásokkal járt. Ezeknek a hatásoknak a nagysága és súlyossága minden vizsgálat alatt konzisztens volt, és a gyógyszer dózisától és adagolás időtartamától függtek. Szemészeti toxicitás Egészséges nyulaknál és majmoknál a verteporfin ocularis (legfőképpen retinalis/chorioidealis) toxicitása az alkalmazott gyógyszeradag, fényintenzitás, illetve a fénykezelés időtartamának függvénye volt. Intravénás verteporfin és a szemben normális fényerősség alkalmazása egy egészséges kutyákon elvégzett retina-toxicitási kísérletben nem okozott a kezeléssel összefüggésbe hozható ocularis toxicitást. Reproduktív toxicitás Vemhes patkányoknál a 10 mg/kg/nap intravénás verteporfin dózisok (ami a nőstény patkányokra jellemző AUCinf alapján 6 mg/m2-es dózis mellett a humán expozíció megközelítőleg 40-szerese) az anophthalmia/microphthalmia megnövekedett előfordulási gyakoriságával jártak, és 25 mg/kg/napi dózisok mellett (ami a nőstény patkányokra jellemző AUCinf alapján 6 mg/m2-es dózis mellett a humán expozíció megközelítőleg 125-szöröse) a hullámos bordák és az anophthalmia/microphthalmia megnövekedett előfordulási gyakoriságával jártak. Nyulaknál legfeljebb 10 mg/kg/napi dózisokig (ami a testfelszín alapján 6 mg/m2-es dózis mellett a humán expozíció megközelítőleg 20-szorosa) nem figyeltek meg teratogén hatásokat. Patkányoknál legfeljebb napi 10 mg/kg-os verteporfin dózisok intravénás adása után (ami az AUCinf alapján 6 mg/m2-es dózis mellett a humán expozíció megközelítőleg 60-szorosa a hím és 40-szerese a nőstény patkányoknál) nem figyeltek meg a hím vagy a nőstény fertilitásra gyakorolt hatást. Karcinogenitás A verteporfin karcinogén potenciálját értékelő vizsgálatokat nem végeztek. Mutagenitás A verteporfin megvilágítás nélkül vagy megvilágítás mellett a szokásos genotoxicitási vizsgálatsorozatban nem volt genotoxikus. Ugyanakkor beszámoltak arról, hogy a fotodinámiás kezelés (PDT) indukálja a reaktív oxigén gyökök képződését és DNS-károsodást, köztük a DNS-szál törését, alkáli-labilis helyeket, DNS degradációt, valamint DNS-protein keresztkötéseket idéz elő, amelyek kromoszóma aberrációkat, testvérkromatid-kicserélődést (sister chromatid exchange = SCE) és mutációkat eredményezhet. Nem ismert, hogy a PDT szerek mellett jelentkező, potenciális DNS-károsodás hogyan fordítható le humán kockázatra. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 15 mg, oldatos infúzióhoz való por egyszer használatos, bróm-butil gumidugóval és lepattintható alumínium kupakkal lezárt injekciós üvegben (I.típusú). 1 injekciós üveg dobozonként. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A Visudyne-t 7,0 ml injekcióhoz való vízben feloldva készítsen 7,5 ml 2 mg/ml töménységű törzsoldatot. A feloldott Visudyne sötétzöld, opálos oldat. Ajánlott a Visudyne oldatot az alkalmazás előtt vizuálisan ellenőrizni, hogy nem tartalmaz-e szilárd részecskéket, vagy nem színeződött-e el. A 6 mg/testfelület m2 dózishoz (lásd 4.2 pont) a Visudyne törzsoldat szükséges mennyiségét 50 mg/ml (5%-os) glükóz oldatos infúzióban hígítsa 30 ml végtérfogatra. Nátrium-klorid oldat nem használható (lásd 6.2 pont). Az infúzió beadásához hidrofil (pl. poliéterszulfon), legalább 1,2 µm pórusnagyságú membránszűrővel ellátott, szokványos infúziós szereléket ajánlott használni. Az egyszeri alkalmazást követően az injekciós üveget és az elkészített oldat fel nem használt részét meg kell semmisíteni. Az infúziós oldat elkészítése közben kiömlött gyógyszert nedves textíliával kell felitatni. Ügyelni kell arra, hogy az oldat ne kerüljön a szembe vagy a bőrre. Gumikesztyű és védőszemüveg használata javasolt. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25°C-on tárolandó. A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában. A gyógyszer feloldás és hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam Felbontatlan injekciós üveg lejárati ideje 4 év Beadáshoz elkészített (feloldott és higított) oldat lejárati ideje Az elkészített oldat 25?C-on 4 órán át őrzi meg fizikai-kémiai stabilitását. Mikrobiológiai szempontból azonban a gyógyszer azonnali beadása javasolt. Amennyiben azonnali felhasználása nem biztosított, a beadásig eltelt időért és körülményekért - fénytől védve, 25°C alatt, legfeljebb 4 órán át tárolható - a felhasználó felelős. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA CHEPLAPHARM Arzneimittel GmbH Ziegelhof 24 17489 Greifswald Németország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/00/140/001 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2000. július 27. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2010. május 5. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A verteporfinnal kapcsolatban nincsenek terhességre vonatkozó klinikai adatok. Állatkísérletek során a verteporfin egy faj esetében (patkányok) mutatott teratogén hatásokat (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert. A Visudyne-t a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, csak akkor, ha erre egyértelműen szükség van (ha az anya kezelésének várható előnyei felülmúlják a magzatot fenyegető, lehetséges veszélyeket). Szoptatás A verteporfin és diacid metabolitja kis mennyiségben kiválasztódik az anyatejbe, ezért nem adható szoptató anyáknak vagy alkalmazása után 48 órára fel kell függeszteni a szoptatást. Termékenység Nincsenek adatok a verteporfin humán termékenységre gyakorolt hatásáról. Nem-klinikai vizsgálatok során nem tapasztalták a termékenység károsodását vagy genotoxicitást (lásd 5.3 pont). Ennek klinikai vonatkozása ismeretlen. A reproduktív korban lévő betegeket tájékoztatni kell a termékenységi adatok hiányáról, és a Visudyne csak az egyéni terápiás előnyök és kockázatok megfontolása után alkalmazható. | 
