Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: nootropikum
ATC kód: N06B X03

A hatóanyag, a piracetám egy pirrolidon vegyület (2-oxo-1-pirrolidin-acetamid), a gamma-aminovajsav (GABA) ciklikus származéka.
A rendelkezésre álló adatok azt mutatják, hogy a piracetám alapvető hatásmechanizmusa sem nem sejt-, sem nem szervspecifikus. A piracetám dózis-függő módon, fizikailag kötődik a membrán foszfolipid molekuláinak poláros végéhez, mobilis gyógyszer-foszfolipid komplexek képződnek, miáltal a piracetám helyreállítja a membrán lamelláris szerkezetét. Ez valószínűleg javítja a membrán-stabilitást, lehetővé téve, hogy a membrán- és transzmembrán fehérjék fenntartsák, illetve visszanyerjék eredeti szerkezetüket, ami alapvetően szükséges ahhoz, hogy funkciójukat kifejthessék.

A piracetámnak neuronalis és vascularis hatásai vannak.

Neuronalis hatás
Neuronalis szinten a piracetám különböző módon fejti ki membrán-aktivitását.
Állatokban a piracetám a neurotranszmisszió számos típusát befolyásolja, elsősorban a receptordenzitás és -aktivitás posztszinaptikus módosítása révén.
Mind állatok, mindpedig emberek esetében javítja a kognitív funkciókat - tanulás, memória, figyelem és tudatosság -, mind normál személyeken, mind funkcionális deficitben szenvedőkön anélkül, hogy szedatív vagy pszichostimuláns hatást fejtene ki.

A piracetám védi és helyreállítja a kognitív képességeket állatokban és emberben egyaránt, különböző cerebralis károsodásokat követően (pl. hypoxia, mérgezések és elektrokonvulzív terápia).
Védelmet biztosít az agyi funkciók és teljesítmény hypoxia hatására bekövetkező változásaival szemben, amint azt az elektroencephalográfiás (EEG) és pszichometriás vizsgálatok bizonyítják.

Vascularis hatások
A piracetám haemorheológiai hatásokat fejt ki a vérlemezkékre, a vörös vértestekre és az érfalakra oly módon, hogy fokozza az erythrocyták deformabilitását és csökkenti a thrombocyta-aggregáció mértékét, a vörösvértestek adhézióját az érfalakhoz, valamint a kapillárisok spasmusát.
* A vörösvértestekre gyakorolt hatások:
Sarlósejtes anaemiában szenvedő betegeknél a piracetám javítja a vörösvértest membrán deformabilitását, csökkenti a vér viszkozitását és megakadályozza a pénztekercs-képződést.
* A thrombocytákra gyakorolt hatások:
Egészséges önkéntesekben és Raynaud-kórban szenvedő betegekben végzett nyílt vizsgálatokban a piracetám - emelkedő dózisban adva, maximum 12 g eléréséig - , dózisfüggő módon csökkentette a vérlemezke-funkciókat a kezelés előtti értékekhez viszonyítva (ADP-vel indukált aggregációs teszt, kollagén, epinefrin és ßTG release) anélkül, hogy szignifikáns változást okozott volna a thrombocyták számában. Ezekben a vizsgálatokban a piracetám megnyújtotta a vérzési időt.
* A vérerekre gyakorolt hatások:
Állatkísérletekben a piracetám gátolta a vasospasmust és kivédte a különböző vasoconstrictor szerek hatását. Vasodilatatios hatása egyáltalán nem volt, és nem váltotta ki a "steal" jelenséget, és nem volt vérnyomáscsökkentő hatása sem.
Egészséges önkéntesekben a piracetám csökkentette a vörösvértestek adhézióját az erek endotheliumához, és direkt serkentő hatást is kifejtett a prosztaciklin szintézisre az egészséges érfal endotheliumában.
* Az alvadási faktorokra gyakorolt hatások:
Egészséges önkéntesekben a maximum 9,6 g dózisban alkalmazott piracetám a kezelés előtti értékekhez képest 30-40%-kal csökkentette a fibrinogén és a von Willebrand-faktorok (VIII C; VIII R R : AG; VIII R : vW) plazmaszintjét és növelte a vérzési időt.
Mind elsődleges, mind másodlagos Raynaud-kórban szenvedő betegeknél a 6 hónapon át napi 8 g dózisban alkalmazott piracetám a kezelés előtti értékekhez képest 30-40%-kal csökkentette a fibrinogén és a von Willebrand-faktorok (VIII : C; VIII R R : AG; VIII R : vW) plazmaszintjét és növelte a vérzési időt.
Egy további, egészséges önkénteseken végzett vizsgálatban nem találtak statisztikailag szignifikáns különbséget a (naponta 2 × 12 g maximális dózisban adott) piracetám és a placebo között, a véralvadási paraméterek és a vérzési idő tekintetében.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A piracetám farmakokinetikai profilja lineáris, az egyének közötti variabilitása széles dózistartományban alacsony. Ez összhangban áll a piracetám jó oldékonyságával és minimális metabolizmusával. A piracetám felezési ideje a plazmában 5 óra. A felezési idő értéke felnőtt önkéntesekben és betegekben hasonló. Idős korban (elsősorban a renalis clearance csökkenése miatt) és vesekárosodásban emelkedik. A steady-state plazmakoncentrációk az adagolást követő 3 napon belül mérhetők.

Felszívódás
A piracetám per os adagolást követően gyorsan és csaknem teljes mértékben felszívódik. Éhező egyénekben a plazma csúcskoncentráció 1 órával a beadás után mérhető.
A piracetám per os adagolási formáinak abszolut biohasznosulása közel 100%-os.
Az étkezés nem befolyásolja a piracetám felszívódásának mértékét, de 17%-kal csökkenti a Cmax értékét, a tmax értékét pedig 1 óráról 1,5 órára növeli. Egyetlen 3,2 g-os per os alkalmazott dózis, illetve naponta 3 × 3,2 g adagolását követően a plazma csúcskoncentráció értéke 84 mikrogramm/ml, illetve 115 mikrogramm/ml volt.

Eloszlás
A piracetám nem kötődik plazmafehérjékhez, és megoszlási térfogata körülbelül 0,6 l/ttkg.
A piracetám átjut a vér-agy gáton, és intravénás adást követően mérhető a liquorban. A liquorban a tmax körülbelül 5 órával az adagolás után volt mérhető, és a felezési idő körülbelül 8,5 óra volt. Állatok agyában a piracetám a legmagasabb koncentrációt az agykéregben (frontalis, parietalis és occipitalis lebenyekben), a kisagykéregben és a basalis ganglionokban érte el. A piracetám valamennyi szövetbe bediffundál a zsírszövet kivételével, átjut a placentán, és az izolált vörösvértestek membránján is áthatol.

Biotranszformáció
Ismereteink szerint a piracetám nem metabolizálódik az emberi szervezetben. A metabolizmus hiányát mutatja az anuriás betegeknél megfigyelhető hosszú plazmafelezési idő, valamint az eredeti vegyület nagy arányú visszanyerhetősége a vizeletből.

Elimináció
A piracetám felezési ideje a plazmában felnőtteknél körülbelül 5 óra mind intravénás, mind per os alkalmazást követően. A teljes test clearance 80-90 ml/perc. A kiválasztás legnagyobb mértékben a vizelettel történik, ami a dózis 80-100%-ának felel meg.
A piracetám glomerularis filtrációval választódik ki a vesében.

Linearitás
A piracetám farmakokinetikája a 0,8 és 12 g közötti dózistartományban lineáris.
A farmakokinetikai paraméterek, pl. a felezési idő és a clearance nem változik a dózis és a kezelési időtartam függvényében.

Különleges betegcsoportok

Nemek közötti különbségek
Egy olyan bioegyenértékűségi vizsgálatban, amiben 2,4 g dózist tartalmazó készítményeket hasonlítottak össze, nőknél (N=6) kb. 30%-kal magasabb Cmax és AUC értékeket mértek a férfiak (N=6) megfelelő értékeihez képest. A testtömegre számított clearance-értékek azonban hasonlóak voltak.

Etnikai különbségek
Speciális farmakokinetikai vizsgálatokat nem végeztek a fajta hatásaira vonatkozóan. Kaukázusi és ázsiai egyének bevonásával végzett, keresztezett vizsgálatokban történt összehasonlítások alapján azonban a piracetám farmakokinetikai paraméterei hasonlóak voltak a két fajta esetében. Mivel a piracetám elsődlegesen a vesén keresztül ürül, és a kreatinin clearance tekintetében nincsenek döntő fajtabeli különbségek, nem várható fajtabeli különbségeknek tulajdonítható farmakokinetikai eltérések előfordulása.

Idősek:
Időskorban a piracetám felezési ideje hosszabb, a vesefunkció e populációra jellemző romlása következtében (lásd 4.2 pont).

Gyermekek:
Gyermekek esetében nem végeztek farmakokinetikai vizsgálatot.

Vesekárosodás:
A piracetám clearance korrelál a kreatinin clearance-szel. Ezért vesekárosodásban ajánlott a piracetám napi dózisának módosítása a kreatinin clearance alapján (lásd 4.2 pont).
Anuriás, vesebetegség végstádiumában lévő betegekben a piracetám felezési ideje akár 59 órára is emelkedhet. A szokásos 4 órás dialysis időtartama alatt a piracetám eltávolítása 50-60%-os volt.

Májkárosodás:
Májkárosodás hatását a piracetám farmakokinetikájára még nem vizsgálták. Mivel a szer dózisának 80-100%-a változatlan formában ürül a vizelettel, a májkárosodás önmagában valószínűleg nem befolyásolja szignifikáns mértékben a piracetám kiválasztását.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A preklinikai adatok azt mutatják, hogy a piracetám toxicitása csekély mértékű. Egyetlen dózissal végzett vizsgálatokban nem észleltek irreverzibilis toxicitást 10 g/ttkg per os dózis beadása után egérben, patkányban és kutyában. Ismételt adagolás esetén - egerekben 4,8 g/ttkg/nap dózisszintig és patkányokban 2,4 g/ttkg/nap dózisszintig végzett krónikus toxicitási vizsgálatokban - nem találtak célszervet a toxicitás szempontjából. Kutyákban 1 éven át tartó, 1-10 g/ttkg/nap tartományba eső, emelkedő piracetám dózisok per os adásakor enyhe gastrointestinalis hatásokat (hányás, a széklet konzisztenciájának változása, fokozott vízfogyasztás) figyeltek meg. Hasonló módon, a patkányoknak és kutyáknak 4-5 héten át adott, legfeljebb 1 g/ttkg/nap dózisú piracetám intravénás alkalmazása sem váltott ki toxicitást.
Az in vitro és in vivo vizsgálatok nem utaltak a szer genotoxicitására és karcinogenitására.