Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Mycosyst 50 mg kemény kapszula: alsó részén fehér, felső részén világoskék, 4-es méretű, átlátszatlan keményzselatin kapszulába töltött, 120 mg töltettömegű, fehér por. Mycosyst 100 mg kemény kapszula: alsó részén fehér, felső részén türkizkék, 2-es méretű, átlátszatlan keményzselatin kapszulába töltött, 240 mg töltettömegű, fehér por. Mycosyst 150 mg kemény kapszula: alsó részén fehér, felső részén kék, 1-es méretű, átlátszatlan keményzselatin kapszulába töltött, 360 mg töltettömegű, fehér por. Mycosyst 200 mg kemény kapszula: alsó részén fehér, felső részén sötétkék, 0-ás méretű, átlátszatlan keményzselatin kapszulába töltött, 480 mg töltettömegű, fehér por. Mycosyst-Gyno 150 mg kemény kapszula: alsó részén fehér, felső részén kék, 1-es méretű, átlátszatlan keményzselatin kapszulába töltött, 360 mg töltettömegű, fehér por. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóRichter Gedeon Vegyészeti Gyár NyRt. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Mycosyst 50 mg kemény kapszula: 50 mg flukonazolt tartalmaz kemény kapszulánként. Mycosyst 100 mg kemény kapszula: 100 mg flukonazolt tartalmaz kemény kapszulánként. Mycosyst 150 mg kemény kapszula: 150 mg flukonazolt tartalmaz kemény kapszulánként. Mycosyst 200 mg kemény kapszula: 200 mg flukonazolt tartalmaz kemény kapszulánként. Mycosyst-Gyno 150 mg kemény kapszula: 150 mg flukonazolt tartalmaz kemény kapszulánként. Ismert hatású segédanyagok: Mycosyst 50 mg kemény kapszula: 49,5 mg vízmentes laktózt tartalmaz kemény kapszulánként. Mycosyst 100 mg kemény kapszula: 99 mg vízmentes laktózt tartalmaz kemény kapszulánként. Mycosyst 150 mg kemény kapszula: 148,5 mg vízmentes laktózt tartalmaz kemény kapszulánként. Mycosyst 200 mg kemény kapszula: 198 mg vízmentes laktózt tartalmaz kemény kapszulánként. Mycosyst-Gyno 150 mg kemény kapszula: 148,5 mg vízmentes laktózt tartalmaz kemény kapszulánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Mycosyst 50 mg, illetve 100 mg, illetve 150 mg, illetve 200 mg kemény kapszula: Kapszulatöltet: vízmentes, kolloid szilícium-dioxid magnézium-sztearát talkum povidon K30 kukoricakeményítő vízmentes laktóz Kapszulahéj: titán-dioxid (E171) zselatin indigókármin (E132) Mycosyst-Gyno 150 mg kemény kapszula: Kapszulatöltet: vízmentes, kolloid szilícium-dioxid magnézium-sztearát talkum povidon K30 kukoricakeményítő vízmentes laktóz Kapszulahéj: titán-dioxid (E171) zselatin indigókármin (E132) Javallat4.1 Terápiás javallatok A Mycosyst az alábbi gombafertőzésekben javallt (lásd 5.1 pont). A Mycosyst kapszula felnőtteknél az alábbi kórképek kezelésére javallott: - Cryptococcus meningitis (lásd 4.4 pont). - Coccidiomycosis (lásd 4.4 pont). - Invazív candidiasis. - Nyálkahártya-candidiasis, beleértve az oropharyngealis és oesophagealis candidiasist, candiduriát és krónikus mucocutan candidiasist. - Krónikus szájüregi atrophiás candidiasis (műfogsor okozta szájpenész), ha a szájhigiénia vagy a helyi kezelés nem elegendő. - Akut vagy rekurrens vaginalis candidiasis, ha a lokális kezelés nem megfelelő. - Candida balanitis, ha a lokális kezelés nem megfelelő. - Dermatomycosis, beleértve a tinea pedist, tinea corporist, tinea crurist, tinea versicolort és a bőr Candida fertőzéseit, ha szisztémás kezelés javallott. - Tinea unguium (onychomycosis), ha az elsődlegesen választandó gyógyszerek nem megfelelőek. A Mycosyst kapszula felnőtteknél az alábbiakban felsorolt kórképekben profilaxisra javallott: - Cryptococcus meningitis olyan betegeknél, akiknél a kiújulás kockázata magas. - Olyan AIDS-es betegeknél, akiknél az oropharyngealis vagy oesophagealis candidiasis relapszusának kockázata magas. - Rekurrens vaginalis candidiasis (évente 4 vagy több epizód) kiújulási gyakoriságának csökkentése. - Candida fertőzések profilaxisa tartósan neutropeniás betegeknél (például malignus hematológiai betegség miatt kemoterápiát kapó betegek vagy haemopoeticus őssejt transzplantáción áteső betegek) (lásd 5.1 pont). A Mycosyst kapszula 0 és betöltött 18. életév közötti, terminusra született újszülötteknél, csecsemőknél, kisgyermekeknél, gyermekeknél és serdülőknél az alábbi kórképekben javallott: - A Mycosyst-et immunszupprimált betegeknél a nyálkahártya-candidiasis (oropharyngealis, oesophagealis), invazív candidiasis és Cryptococcus meningitis kezelésére, valamint a Candida-fertőzések profilaxisára alkalmazzák. A Mycosyst fenntartó kezelésként alkalmazható a Cryptococcus-meningitis relapszusok megelőzésére olyan gyermekeknél, akiknél a kiújulás kockázata magas (lásd 4.4 pont). A Mycosyst-Gyno 150 mg kemény kapszula az alábbi esetekben javallott: - Akut vaginalis candidiasis kezelése, ha a lokális kezelés nem megfelelő. - Candida-balanitis kezelése, ha a lokális kezelés nem megfelelő. A kezelés a tenyésztés és az egyéb laboratóriumi vizsgálatok eredményeinek ismerete nélkül is elkezdhető, de az eredmények birtokában az antiinfektív terápiát annak megfelelően módosítani kell. Az antifungalis szerek megfelelő alkalmazására vonatkozó hivatalos ajánlásokat figyelembe kell venni. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás A dózist a gombafertőzés természetét és súlyosságát figyelembe véve kell megállapítani. A többszöri adagolást igénylő fertőzések kezelését addig kell folytatni, amíg a klinikai tünetek vagy a laboratóriumi vizsgálatok eredményei az aktív gombafertőzés megszűnését nem jelzik. A kezelés idő előtti abbahagyása az aktív fertőzés recidivájához vezethet. Felnőttek Javallatok Adagolás A kezelés időtartama Cryptococcosis - Cryptococcus meningitis kezelése Telítő dózis: 400 mg az első napon Következő dózis: napi egyszer 200 mg-400 mg Általában legalább 6-8 hét. Életveszélyes fertőzésekben a napi dózis 800 mg-ra emelhető. - Cryptococcus meningitis relapszusának megelőzésére fenntartó terápiában olyan betegeknél, akiknél a kiújulás kockázata magas Napi egyszer 200 mg Napi 200 mg-os dózis korlátlan ideig. Coccidiomycosis Napi egyszer 200 mg-400 mg 11 hónaptól 24 hónapig vagy ennél hosszabb ideig, a beteg állapotától függően. Bizonyos fertőzésekben, különösen meningealis megbetegedésekben napi 800 mg adása megfontolható. Invazív candidiasis Telítő dózis: 800 mg az első napon. Következő dózis: napi egyszer 400 mg Candidaemiában a kezelés javasolt időtartama általában az első negatív hemokultúra eredmény és candidaemia jeleinek és tüneteinek az elmúlását követően még 2 hétig tart. Nyálkahártya candidiasis kezelése - Oropharyngealis candidiasis Telítő dózis: 200 mg-400 mg az első napon. Következő dózis: napi egyszer 100 mg-200 mg 7-21 nap (az oropharyngealis candidiasis remissziójáig). A kezelés időtartama hosszabb lehet azoknál a betegeknél, akiknek az immunfunkciója súlyosan károsodott. - Oesophagealis candidiasis Telítő dózis: 200 mg-400 mg az első napon. Következő dózis: napi egyszer 100 mg-200 mg 14-30 nap (az oesophagealis candidiasis remissziójáig). A kezelés időtartama hosszabb lehet azoknál a betegeknél, akiknek az immunfunkciója súlyosan károsodott. - Candiduria Napi egyszer 200 mg-400 mg 7-21 nap. A kezelés időtartama hosszabb lehet azoknál a betegeknél, akiknek az immunfunkciója súlyosan károsodott. - Krónikus atrophiás candidiasis Napi egyszer 50 mg 14 nap - Krónikus mucocutan candidiasis Napi egyszer 50 mg-100 mg Legfeljebb 28 nap. A fertőzés súlyosságától vagy a meglévő immunszuppressziótól és a fertőzéstől függően hosszabb ideig. Nyálkahártya candidiasis relapszusának megelőzése olyan HIV fertőzött betegeknél, akiknél magas a relapszus kockázata - Oropharyngealis candidiasis Napi egyszer 100 mg-200 mg vagy 200 mg hetente háromszor. Krónikusan immunszuppresszált betegeknél korlátlan ideig. - Oesophagealis candidiasis Napi egyszer 100 mg-200 mg vagy 200 mg hetente háromszor Krónikusan immunszuppresszált betegeknél korlátlan ideig. Genitális candidiasis - Akut vaginalis candidiasis - Candida balanitis 150 mg Egyszeri dózis - Rekurrens vaginalis candidiasis kezelése és profilaxisa (4 vagy több epizód évente). 150 mg minden harmadik napon, összesen 3 dózis (1., 4. és 7. napon), melyet hetente egyszer 150 mg fenntartó dózis követ Fenntartó dózis: 6 hónapon át. Dermatomycosis - tinea pedis, - tinea corporis, - tinea cruris, - Candida fertőzések Hetente egyszer 150 mg vagy naponta egyszer 50 mg 2-4 hét, a tinea pedis 6 hetes kezelést is igényelhet - tinea versicolor Hetente egyszer 300 mg-400 mg 1-3 hét Naponta egyszer 50 mg 2-4 hét - tinea unguium (onychomycosis) Hetente egyszer 150 mg A kezelést addig kell folytatni, amíg a fertőzött köröm teljesen kicserélődik (azaz az ép köröm kinő). A kézujjak körmeinek az újranövéséhez általában 3-6 hónapra, a lábujjak körmei esetében 6-12 hónapra van szükség, azonban a növekedés sebessége egyéni eltéréseket mutathat, és a kortól is függ. Hosszú ideje fennálló, krónikus fertőzések sikeres kezelését követően a körmök esetenként deformáltak maradnak. Candida fertőzések profilaxisa tartósan neutropeniás betegeknél Napi egyszer 200 mg-400 mg A kezelést a neutropenia várt fellépésének időpontja előtt napokkal meg kell kezdeni és a neutrophilszám 1000/mm3 fölé emelkedését követő neutropeniából történő felépülést követően 7 napon át kell folytatni. Különleges betegcsoportok Idősek Az adagolást a vesefunkcióhoz kell igazítani (lásd Vesekárosodás). Vesekárosodás A flukonazol elsősorban a vizelettel ürül, a hatóanyag változatlan formájában. Egyszeri adagolás esetén a dózis módosítása nem szükséges. Azoknál a károsodott vesefunkciójú betegeknél (beleértve a gyermekeket és serdülőket is), akik a flukonazolt folyamatosan (többszöri dózisban) kapják, a kezdő dózis 50 mg-400 mg, figyelembe véve az adott indikációban javasolt napi dózist. A kezdő, telítő dózist követően a napi dózist (indikációtól függően) a következő táblázat alapján kell meghatározni: Kreatinin-clearance (ml/perc) A javasolt dózis %-a > 50 100% ? 50 (nem hemodializált betegek) 50% Hemodializált betegek 100% minden hemodialízis után A hemodializált betegeknek a javasolt dózis 100%-át meg kell kapniuk minden hemodialízis után. Azokon a napokon, amikor nem történik dialízis, a betegeknek a kreatinin-clearance alapján csökkentett dózist kell megkapniuk. Májkárosodás Májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozóan korlátozott számú adat áll rendelkezésre, ezért a flukonazolt májműködési zavarban szenvedő betegeknél körültekintően kell alkalmazni (lásd 4.4 és 4.8 pontok). Gyermekek és serdülők Gyermekeknél és serdülőknél a napi 400 mg maximális dózist nem szabad túllépni. Ahogyan felnőttek hasonló fertőzéseiben, a kezelés időtartama a klinikai és mikológiai válaszon alapul. A Mycosyst-et napi egyszeri dózisban kell alkalmazni. A vesekárosodásban szenvedő gyermekekre és serdülőkre vonatkozó adagolást lásd a "Vesekárosodás" fejezetben. A flukonazol farmakokinetikáját vesekárosodásban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél nem vizsgálták (a terminusra született újszülött csecsemőkre vonatkozó részt, akiknél elsősorban a vese fejletlensége gyakori, lásd lentebb). Csecsemők, kisgyermekek és gyermekek (28 napos és betöltött 12. életév közötti kor) Javallat Adagolás Javaslatok - Nyálkahártya-candidiasis Kezdő dózis: 6 mg/ttkg Ezt követő dózis: napi egyszer 3 mg/ttkg Az egyensúlyi állapot mielőbbi elérése érdekében az első napon kezdő dózis alkalmazható - Invazív candidiasis - Cryptococcus meningitis Dózis: napi egyszer 6-12 mg/ttkg A betegség súlyosságától függően - Cryptococcus meningitis relapszusok megelőzésére fenntartó kezelésként olyan gyermekeknél, akiknél magas a kiújulás kockázata Dózis: napi egyszer 6 mg/ttkg A betegség súlyosságától függően - Candida fertőzések profilaxisa immunszupprimált betegeknél Dózis: napi egyszer 3-12 mg/ttkg A kialakult neutropenia mértékétől és időtartamától függően (lásd a felnőtt adagolást) Gyermekek és serdülők (12 és betöltött 18. életév között) A testtömegtől és a pubertalis fejlődéstől függően, a felíró orvosnak kell meghatároznia, hogy mely adagolás (felnőtt vagy gyermek) a legmegfelelőbb. Klinikai adatok azt mutatják, hogy a flukonazol clearance-e gyermekeknél magasabb a felnőtteknél megfigyeltnél. Felnőtteknél 100, 200 és 400 mg dózisokkal elérthez hasonló szisztémás expozíció eléréséhez gyermekeknél 3, 6 és 12 mg/ttkg dózisok szükségesek. Genitális candidiasis indikációban a biztonságosságát és hatásosságát gyermekeknél és serdülőknél nem igazolták. Az egyéb gyermekgyógyászati javallatokra vonatkozó, jelenleg rendelkezésre álló biztonságossági adatok a 4.8 pontban találhatók. Ha a genitális candidiasis kezelése gyermekeknél és serdülőknél (12 és betöltött 18. életév között) szükséges, az adagolásnak ugyanannak kell lennie, mint a felnőtteknél. Terminusra született újszülött csecsemők (0-tól 27 napos korig) Az újszülöttek lassan választják ki a flukonazolt. A terminusra született újszülött csecsemőknél alkalmazott adagolást alátámasztó farmakokinetikai adatok száma kevés (lásd 5.2 pont). Korcsoport Adagolás Javaslatok Terminusra született újszülött csecsemők (0-tól 14 napos korig) A csecsemőknek, kisgyermekeknek és gyermekeknek javasolttal azonos mg/ttkg dózist 72 óránként kell adagolni A 72 óránként adagolt 12 mg/ttkg-os maximális dózist nem szabad túllépni Terminusra született újszülött csecsemők (15-től 27 napos korig) A csecsemőknek, kisgyermekeknek és gyermekeknek javasolttal azonos mg/ttkg dózist 48 óránként kell adagolni A 48 óránként adagolt 12 mg/ttkg-os maximális dózist nem szabad túllépni Az alkalmazás módja A flukonazol per os vagy intravénás infúzióban (oldatos infúzióként) adható, az alkalmazás módja a beteg klinikai állapotától függ. Intravénás kezelésről per os kezelésre - vagy fordítva - való áttérés esetén a napi dózist nem szükséges megváltoztatni. A kezelőorvosnak az életkornak, a testtömegnek és az adagolásnak legmegfelelőbb gyógyszerformát és hatáserősséget kell felírnia. A kapszula gyógyszerforma nem alkalmas csecsemőknél és kisgyermekeknél történő alkalmazásra. Ennek a betegcsoportnak a kezelésére megfelelőbbek a flukonazol folyékony, per os alkalmazott gyógyszerformái. A kapszulákat étkezéstől függetlenül, egészben kell lenyelni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával, egyéb rokon azol-származékokkal, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Egy többszöri dózisú gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálat eredményei alapján a terfenadin egyidejű alkalmazása ellenjavallt azoknál a betegeknél, akik a Mycosyst-et napi 400 mg-os vagy ezt meghaladó, többszöri dózisban kapják. Egyéb, ismerten QT-szakasz megnyúlást okozó és a citokróm P450 (CYP) 3A4 által metabolizált gyógyszerek, mint például ciszaprid, asztemizol, pimozid, kinidin és eritromicin egyidejű alkalmazása ellenjavallt azoknál a betegeknél, akik flukonazolt kapnak (lásd 4.4 és 4.5 pontok). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Tinea capitis A flukonazolt vizsgálták gyermekeknél tinea capitis kezelésére. Nem bizonyult jobbnak ("superior"), mint a grizeofulvin, és az összesített sikerarány 20%-nál kevesebb volt. Ezért a Mycosyst-et nem szabad tinea capitis kezelésére alkalmazni. Candidiasis A vizsgálatok a Candida-fajok (kivéve Candida albicans) általi fertőzések növekvő prevalenciájáról számoltak be. Ezek gyakran eredendően rezisztensek (pl. C. krusei és C. auris) vagy kisebb érzékenységet mutatnak a flukonazolra (C. glabrata). Az ilyen fertőzéseknél sikertelen kezelés esetén másik gombaellenes terápiára lehet szükség. Ezért javasolt, hogy a gyógyszert rendelők vegyék figyelembe az egyes Candida-speciesek flukonazol-rezisztenciájának prevalenciáját. Cryptococcosis Az egyéb lokalizációjú cryptococcosisok (pl. pulmonalis és cutan cryptococcosis) kezelésével kapcsolatosan a flukonazol hatásosságára vonatkozó bizonyítékok korlátozottak, ami megakadályozza, hogy az adagolásra vonatkozó ajánlást lehessen adni. Mély endémiás mycosisok Az endémiás mycosisok egyéb formáinak, például a paracoccidioidomycosis, a lymphocutan sporotrichosis és a histoplasmosis kezelésével kapcsolatosan a flukonazol hatásosságára vonatkozó bizonyítékok korlátozottak, ami megakadályozza, hogy az adagolásra vonatkozó specifikus ajánlást lehessen adni. Veseműködés A Mycosyst-et veseműködési zavarban szenvedő betegeknél megfelelő körültekintéssel kell alkalmazni (lásd 4.2 pont). Mellékvesekéreg-elégtelenség Ismert, hogy a ketokonazol mellékvesekéreg-elégtelenséget okoz, és ez a flukonazolra is érvényes lehet, habár ritkán észleltek ilyet. A prednizonnal való egyidejű alkalmazással kapcsolatos mellékvesekéreg-elégtelenség leírását lásd a 4.5 pontban ("A flukonazol hatása egyéb gyógyszerekre"). Hepatobiliaris rendszer Májműködési zavarban szenvedő betegeknél a Mycosyst-et óvatosan kell alkalmazni. A flukonazol alkalmazása mellett súlyos, esetenként halálos kimenetelű hepatotoxicitás ritka eseteit írták le, elsősorban súlyos alapbetegségben szenvedő betegeknél. A flukonazollal társuló hepatotoxicitás eseteiben a napi összdózissal, a kezelés időtartamával, a beteg nemével vagy korával való egyértelmű összefüggést nem figyeltek meg. A flukonazol hepatotoxicitása a kezelés felfüggesztését követően általában reverzibilis volt. Azok a betegek, akiknél a flukonazol-kezelés során a májfunkciós laborvizsgálatok eredményei kórossá válnak, szorosabb monitorozást igényelnek súlyosabb májkárosodás kialakulásának észlelése érdekében. A beteget tájékoztatni kell a súlyos hepaticus hatásra utaló tünetekről (jelentős gyengeség, étvágytalanság, tartós hányinger, hányás és icterus). A flukonazol-kezelést azonnal abba kell hagyni, és a betegnek orvoshoz kell fordulnia. Cardiovascularis rendszer Bizonyos azolok, köztük a flukonazol alkalmazása az elektrokardiogramon a QT-szakasz megnyúlásával járhat. A flukonazol az egyenirányító káliumcsatorna-áram (Ikr) gátlásán keresztül idézi elő a QT-szakasz megnyúlását. Az egyéb gyógyszerek (mint például az amiodaron) által kiváltott QT-szakasz megnyúlást a citokróm P450 (CYP) 3A4 gátlása felerősítheti. A forgalomba hozatalt követően a QT-szakasz megnyúlásának nagyon ritka eseteiről és torsades de pointes-ről számoltak be flukonazolt szedő betegeknél. Ezekben a beszámolókban olyan súlyos állapotú betegekről is említést tettek, akiknek több rizikófaktoruk is volt, például strukturális szívbetegség, elektrolit-eltérések, és olyan gyógyszerek egyidejű alkalmazása, amelyek hozzájárulhatnak a QT-szakasz megnyúlásához. A hypokalaemiás és előrehaladott szívelégtelenséggel élő betegek esetében az életveszélyes ventricularis arrhythmia és a torsades de pointes kialakulásának kockázata fokozott. A Mycosyst-et óvatosan kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akiknél ritmuszavar kialakulására hajlamosító állapot áll fenn. Ellenjavallt az egyidejű alkalmazás olyan egyéb gyógyszerekkel, melyek ismerten QT-szakasz megnyúlást okoznak, és amelyek a citokróm P450 (CYP) 3A4-en keresztül metabolizálódnak (lásd 4.3 és 4.5 pontok). Halofantrin Kimutatták, hogy a halofantrin javasolt terápiás dózisban alkalmazva megnyújtja a QTc-szakaszt és a CYP3A4 egyik szubsztrátja. Ezért a flukonazol és a halofantrin egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pont). Bőrreakciók A flukonazol-kezelés során a betegeknél ritkán exfoliatív bőrreakciók, például Stevens-Johnson-szindróma és toxicus epidermalis necrolysis jelentkeztek. Eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót (DRESS) jelentettek. Az AIDS-es betegek hajlamosabbak számos gyógyszer által kiváltott, súlyos bőrreakciók megjelenésére. Ha felületes gombafertőzés miatt kezelt betegnél a flukonazol adásával összefüggésbe hozható bőrkiütés alakul ki, a további terápiát ezzel a gyógyszerrel meg kell szakítani. Ha invazív/szisztémás gombafertőzésben szenvedő betegnél kiütés jelentkezik, szoros ellenőrzés javasolt. Bullosus elváltozások vagy erythema multiforme kialakulása esetén azonban a flukonazol adását abba kell hagyni. Túlérzékenység Ritka esetekben anaphylaxiás reakciókat jelentettek (lásd 4.3 pont). Citokróm P450 A flukonazol közepesen erős CYP2C9- és CYP3A4-gátló. A flukonazol a CYP2C19 erős gátlószere is. Ellenőrizni kell azokat a Mycosyst-tel kezelt betegeket, akiket egyidejűleg CYP2C9, CYP2C19 és CYP3A4 által metabolizált, szűk terápiás ablakkal rendelkező gyógyszerekkel kezelnek (lásd 4.5 pont). Terfenadin A flukonazol 400 mg-nál kisebb napi dózisainak terfenadinnal történő egyidejű alkalmazásakor gondos ellenőrzés szükséges (lásd 4.3 és 4.5 pontok). Segédanyagok A Mycosyst 50 mg kemény kapszula 49,5 mg, a Mycosyst 100 mg kemény kapszula 99,0 mg, a Mycosyst 150 mg kemény kapszula 148,5 mg, a Mycosyst 200 mg kemény kapszula 198,0 mg és a Mycosyst-Gyno 150 mg kemény kapszula pedig 148,5 mg vízmentes laktózt tartalmaz kemény kapszulánként. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz-intoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A flukonazolnak a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. A betegeket tájékoztatni kell, hogy a Mycosyst szedése alatt szédülés vagy görcsrohamok (lásd 4.8 pont) jelentkezhetnek, és javasolni kell, hogy ezeknek a tüneteknek a jelentkezésekor ne vezessenek gépjárművet vagy ne kezeljenek gépeket. 4.9 Túladagolás Vannak a flukonazollal történő túladagolásról szóló beszámolók. Egyidejűleg hallucinációkat és paranoid viselkedést jelentettek. Túladagolás esetén a tüneti kezelés (szükség esetén szupportív terápia és gyomormosás) megfelelő lehet. A flukonazol nagymértékben kiválasztódik a vizeletbe. Forszírozott diurézis valószínűleg növeli az elimináció mértékét. Háromórás hemodialízis a plazmaszintet kb. 50%-kal csökkenti. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A következő gyógyszerek flukonazollal történő egyidejű alkalmazása ellenjavallt Ciszaprid: Cardialis eseményekről, beleértve a torsades de pointes-t is, számoltak be azoknál a betegeknél, akiknél ciszapridot és flukonazolt egyidejűleg alkalmaztak. Egy kontrollos vizsgálatban megállapították, hogy napi egyszeri 200 mg flukonazol és napi négyszer 20 mg ciszaprid egyidejű alkalmazása a ciszaprid plazmaszintjének jelentős megemelkedését és a QTc-szakasz megnyúlását okozta. Flukonazol és ciszaprid egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Terfenadin: Az azol-típusú gombaellenes szereket és terfenadint egyidejűleg szedő betegeknél a QTc-szakasz megnyúlása következtében kialakuló súlyos szívritmuszavarok jelentkezése miatt a flukonazollal interakciós vizsgálatot végeztek. Az egyik vizsgálat során, melyet a flukonazol 200 mg-os napi dózisával végeztek, nem sikerült igazolni a QTc-szakasz meghosszabbodását. Egy másik vizsgálatban, melyet a flukonazol napi 400 mg-os és 800 mg-os dózisával végeztek, bebizonyították, hogy a flukonazol napi 400 mg-os vagy nagyobb dózisainak alkalmazása jelentősen megnöveli az egyidejűleg adott terfenadin plazmaszintjét. A flukonazol 400 mg-os vagy nagyobb dózisainak terfenadinnal történő kombinációs alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A flukonazol 400 mg-nál kisebb napi dózisainak terfenadinnal történő egyidejű alkalmazásakor fokozott ellenőrzés szükséges. Asztemizol: A flukonazol asztemizollal történő egyidejű alkalmazása csökkentheti az asztemizol clearance-ét. Ennek eredményeként a megemelkedett asztemizol plazmakoncentráció a QT-szakasz megnyúlásához és ritkán torsades de pointes kialakulásához vezethet. A flukonazol és az asztemizol egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Pimozid: Bár in vitro vagy in vivo nem vizsgálták, a flukonazol pimoziddal történő egyidejű alkalmazása a pimozid metabolizmusának gátlását eredményezheti. A megemelkedett pimozid plazmakoncentráció a QT-szakasz megnyúlásához és ritkán torsades de pointes kialakulásához vezethet. A flukonazol és a pimozid egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Kinidin: Bár in vitro vagy in vivo nem vizsgálták, a flukonazol kinidinnel történő egyidejű alkalmazása a kinidin metabolizmusának gátlását eredményezheti. A kinidin alkalmazása QT-megnyúlással és ritkán torsades de pointes kialakulásával járhat. A flukonazol és a kinidin egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Eritromicin: A flukonazol és az eritromicin egyidejű alkalmazáskor fennáll a cardiotoxicitás fokozott kockázata (megnyúlt QT-szakasz, torsades de pointes) és a következményes hirtelen szívhalál kockázata. A flukonazol és az eritromicin egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A következő gyógyszerek flukonazollal történő egyidejű alkalmazása nem javasolt Halofantrin: A flukonazol a CYP3A4-gátló hatás következtében megemelheti a halofantrin plazmakoncentrációját. A flukonazol és a halofantrin egyidejű alkalmazása fokozhatja a cardiotoxicitás (megnyúlt QT-szakasz, torsades de pointes) és ennek következtében a hirtelen halál kockázatát. Ezt a kombinációt kerülni kell (lásd 4.4 pont). A következő gyógyszerek flukonazollal történő egyidejű alkalmazása esetén fokozott óvatossággal kell eljárni Amiodaron: A flukonazol és az amiodaron egyidejű alkalmazása növelheti a QT-szakasz megnyúlását. Amennyiben a flukonazol és az amiodaron egyidejű alkalmazása szükséges, fokozott óvatossággal kell eljárni, különösen a flukonazol nagy dózisú (800 mg) alkalmazása esetén. A következő gyógyszerek flukonazollal történő egyidejű alkalmazása óvatosságot és a dózis módosítását igényli Egyéb gyógyszerek hatása a flukonazolra Rifampicin: Flukonazol és rifampicin egyidejű alkalmazása a flukonazol AUC-értékének 25%-os csökkenését, a felezési idejének 20%-kal történő megrövidülését eredményezte. Az egyidejűleg rifampicinnel kezelt betegeknél a flukonazol dózisának emelése megfontolandó. Interakciós vizsgálatok kimutatták, hogy ha a per os flukonazolt étellel, cimetidinnel, antacidokkal együtt vagy a csontvelő transzplantációhoz szükséges teljestest irradiációt követően alkalmazzák, nem következik be a flukonazol felszívódás klinikailag jelentős romlása. Hidroklorotiazid: Egy farmakokinetikai interakciós vizsgálatban flukonazolt szedő egészséges önkénteseknek egyidejűleg több dózis hidroklorotiazidot adtak, aminek hatására a flukonazol plazmakoncentrációjának 40%-os növekedését észlelték. Az ilyen mértékű hatás nem teszi szükségessé, hogy az egyidejűleg diuretikumokkal kezelt betegek esetében módosítsák a flukonazol adagolási rendjét. A flukonazol hatása egyéb gyógyszerekre A flukonazol a citokróm P450 (CYP) 2C9 és 3A4 izoenzimek közepesen erős gátlószere. A flukonazol továbbá a CYP2C19 izoenzim erős gátlószere. A lent leírt megfigyelt/dokumentált kölcsönhatásokon felül a flukonazollal egyidejűleg alkalmazott CYP2C9, CYP2C19 és CYP3A4 által metabolizált egyéb vegyületek plazmakoncentráció-növekedésének a kockázata is fennáll. Ezért ezen kombinációk alkalmazásakor megfelelő körültekintés szükséges és a beteget gondosan ellenőrizni kell. A flukonazol hosszú felezési ideje miatt a flukonazol enzimgátló hatása a flukonazol-kezelés abbahagyását követően 4-5 napig fennmarad (lásd 4.3 pont). Abrocitinib: A flukonazol (CYP2C19-, 2C9-, 3A4-gátló) 155%-kal növelte az abrocitinib aktív részének expozícióját. Ha flukonazollal adják együtt, az abrocitinib dózismódosítására van szükség az abrocitinib alkalmazási előírásában leírtak szerint. Alfentanil: A flukonazol (400 mg) és az intravénás alfentanil (20 mikrogramm/ttkg) egyidejű alkalmazása során egészséges önkénteseknél az alfentanil AUC10 értéke kétszeresére nőtt, valószínűleg a CYP3A4-gátlás által. Az alfentanil dózisának módosítása szükséges lehet. Amitriptilin, nortriptilin: A flukonazol fokozza az amitriptilin és a nortriptilin hatását. A kombinált kezelés megkezdésekor és egy héttel azt követően az 5-nortriptilin és/vagy az S-amitriptilin koncentrációját meg lehet határozni. Ha szükséges, az amitriptilin/nortriptilin dózisát módosítani kell. Amfotericin B: Normál és immunszupprimált fertőzött egereknél a flukonazol és az amfotericin B egyidejű alkalmazása a következő eredményeket mutatta: Candida albicans-szal történő szisztémás fertőzés esetén kismértékű additív antifungalis hatást, nem volt kölcsönhatás a Cryptococcus neoformans okozta intracranialis fertőzésnél, és a két gyógyszer antagonizmusát az Aspergillus fumigatus okozta szisztémás fertőzéseknél. Ezen vizsgálatokban igazolt eredmények klinikai jelentősége nem ismert. Antikoagulánsok: A forgalomba hozatal utáni tapasztalatok során, mint egyéb azol-típusú gombaellenes szerek esetén is, a flukonazolt és warfarint együtt szedő betegeknél a prothrombin idő megnyúlásához társuló vérzéses eseményekről (véraláfutás, orrvérzés, gastrointestinalis vérzés, haematuria és melaena) számoltak be. Flukonazollal és warfarinnal történő egyidejű kezelés alatt a prothrombin idő legfeljebb a 2-szeresére nyúlt meg, feltehetőleg a warfarin CYP2C9-en keresztül történő metabolizmusának gátlása következtében. A kumarin-típusú vagy indandion antikoaguláns terápiában részesülő betegeknél flukonazollal történő egyidejű alkalmazás során a prothrombin időt gondosan ellenőrizni kell. Az antikoaguláns dózisának módosítása szükséges lehet. Benzodiazepinek (rövid hatásúak), azaz midazolám, triazolám: Midazolám szájon át történő adagolása után a flukonazol jelentősen növelte a midazolám szintjét és pszichomotoros hatását. 200 mg flukonazol és 7,5 mg midazolám egyidejű per os bevétele a midazolám AUC-értékét 3,7-szeresére, a felezési idejét 2,2-szeresére növelte. Napi 200 mg flukonazol és 0,25 mg triazolám egyidejű per os alkalmazása során a triazolám AUC-értéke 4,4-szeresére, felezési ideje 2,3-szorosára nőtt. A flukonazollal történő egyidejű alkalmazásakor megfigyelték, hogy a triazolám hatása erősebb volt és tovább tartott. Ha a flukonazollal kezelt betegeknél egyidejű benzodiazepin-kezelésre van szükség, meg kell fontolni a benzodiazepin dózisának csökkentését, és a beteget megfelelően monitorozni kell. Karbamazepin: A flukonazol gátolja a karbamazepin metabolizmusát, és a szérum karbamazepinszintjének 30%-os emelkedését figyelték meg. Fennáll a karbamazepin toxicitás kialakulásának kockázata. A karbamazepin dózismódosítása a koncentrációk mérési eredményeitől/a hatásoktól függően szükséges lehet. Kalciumcsatorna-blokkolók: Egyes dihidropiridin-típusú kalciumcsatorna-blokkolók (nifedipin, izradipin, amlodipin, verapamil, felodipin) a CYP3A4 által metabolizálódnak. A flukonazol megnövelheti a kalciumcsatorna-blokkolók szisztémás expozícióját. A nemkívánatos események észlelése érdekében rendszeres ellenőrzés javasolt. Celekoxib: Flukonazollal (napi 200 mg) és celekoxibbal (200 mg) történő egyidejű kezelés során a celekoxib Cmax-értéke 68%-kal, az AUC-értéke 134%-kal megemelkedett. Flukonazollal történő kombináció esetén a celekoxib dózis felének alkalmazására lehet szükség. Ciklofoszfamid: Ciklofoszfamiddal és flukonazollal történő egyidejű kezelés a szérum bilirubinszintjének és a szérum kreatininszintjének emelkedését eredményezi. A kombináció a megemelkedett szérum-bilirubinszint és szérum-kreatininszint kockázatának fokozott figyelembevételével alkalmazható. Fentanil: Egy esetben valószínűleg fentanil-flukonazol interakció (okozta) halálos kimenetelű fentanil-intoxikációról számoltak be. Egészséges önkénteseknél kimutatták, hogy a flukonazol jelentősen késleltette a fentanil eliminációját. Az emelkedett fentanilszint légzésdepressziót eredményezhet. A betegeket a légzésdepresszió potenciális kockázata miatt gondosan monitorozni kell. A fentanil dózisának módosítására lehet szükség. HMG-CoA-reduktáz-gátlók: A myopathia és a rhabdomyolysis kockázata (dózisfüggő módon) fokozódik, ha a flukonazolt a CYP3A4 által metabolizált HMG-CoA-reduktáz-gátlókkal, például atorvasztatinnal és szimvasztatinnal, vagy a CYP2C9 által metabolizált HMG-CoA-reduktáz-gátlókkal, például fluvasztatinnal alkalmazzák egyidejűleg (a sztatin csökkent májmetabolizmusa). Ha egyidejű kezelés szükséges, a beteg állapotát figyelni kell a myopathia és a rhabdomyolysis tüneteinek észlelése érdekében, és a kreatin-kinázszintet ellenőrizni kell. A HMG-CoA-reduktáz-gátlók szedését abba kell hagyni, ha jelentős kreatin-kinázszint emelkedést észlelnek, vagy myopathiát/rhabdomyolysist diagnosztizálnak, illetve gyanítanak. A HMG-CoA-reduktáz-gátlók dóziscsökkentésére lehet szükség a sztatinok alkalmazási előírásában leírtak szerint. Ibrutinib: A közepesen erős CYP3A4-gátlók, mint a flukonazol, emelik az ibrutinib plazmakoncentrációját, és növelhetik a toxicitás kockázatát. Amennyiben a kombinációban történő alkalmazás elkerülhetetlen, az ibrutinib dózisát napi egyszeri 280 mg-ra (két kapszula) kell csökkenteni az inhibitor alkalmazásának időtartamára, és szoros klinikai monitorozást kell végezni. Ivakaftor (önmagában vagy azonos terápiás osztályba tartozó gyógyszerekkel kombinációban): Az ivakaftorral, amely egy cisztás fibrózis transzmembrán konduktancia-regulátor (CFTR) potencírozó vegyület, egyidejűleg történő alkalmazás esetén az ivakaftor expozíciója 3-szorosra, a hidroximetil-ivakaftor (M1) expozíciója pedig 1,9-szeresre emelkedett. Az (önmagában vagy kombinációban alkalmazott) ivakaftor dózisának csökkentése szükséges az (önmagában vagy kombinációban alkalmazott) ivakaftor alkalmazási előírásában leírtak szerint. Olaparib: A közepesen erős CYP3A4-gátlók, mint a flukonazol, emelik az olaparib plazmakoncentrációját; az egyidejű alkalmazás nem javasolt. Amennyiben a kombinációban történő alkalmazás elkerülhetetlen, az olaparib dózisát napi kétszer 200 mg-ban kell korlátozni. Immunszuppresszánsok (azaz ciklosporin, everolimusz, szirolimusz és takrolimusz): Ciklosporin: A flukonazol jelentősen növeli a ciklosporin koncentrációt és AUC-t. Napi 200 mg flukonazollal és ciklosporinnal (2,7 mg/ttkg/nap) történt egyidejű kezelés alatt a ciklosporin AUC-je az 1,8-szeresére emelkedett. Ez a kombináció a ciklosporin koncentrációjának függvényében, a ciklosporin dózisának csökkentésével alkalmazható. Everolimusz: Bár in vivo és in vitro nem vizsgálták, a flukonazol a CYP3A4 gátlásán keresztül növelheti az everolimusz szérumkoncentrációit. Szirolimusz: A flukonazol megemeli a szirolimusz plazmakoncentrációját, feltehetően a szirolimusz CYP3A4 és a P-glikoprotein által történő metabolizmusának gátlása következtében. Ez a kombináció a hatástól/koncentrációmérésektől függően a szirolimusz dózisának módosítása mellett alkalmazható. Takrolimusz: A CYP3A4 által a vékonybélben történő takrolimusz-metabolizmus gátlása következtében a flukonazol legfeljebb ötszörösére emelheti a per os alkalmazott takrolimusz szérumkoncentrációját. A takrolimusz intravénás alkalmazását követően jelentős farmakokinetikai változásokat nem figyeltek meg. A megemelkedett takrolimuszszint nephrotoxicitással társult. A per os alkalmazott takrolimusz dózisát a takrolimusz koncentrációjának függvényében csökkenteni kell. Lozartán: A flukonazol gátolja a lozartán aktív metabolittá (E-3174) történő metabolizációját, mely aktív metabolit nagymértékben felelős az angiotenzin-II-receptor gátlásért, ami a lozartán-kezelés során alakul ki. A betegeknek folyamatosan ellenőrizniük kell a vérnyomásukat. Lurazidon: A közepesen erős CYP3A4-gátlók, mint a flukonazol, emelhetik a lurazidon plazmakoncentrációját. Amennyiben az együttes alkalmazás elkerülhetetlen, a lurazidon adagját a lurazidon alkalmazási előírásában leírtak szerint kell csökkenteni. Metadon: A flukonazol megemelheti a metadon szérumszintjét. A metadon dózisának módosítására lehet szükség. Nem-szteroid gyulladásgátló gyógyszerek: A flurbiprofén flukonazollal történő egyidejű alkalmazása a flurbiprofén önmagában történő alkalmazásához képest a flurbiprofén Cmax-értékét 23%-kal, az AUC-értékét 81%-kal növelte meg. Ehhez hasonlóan a racém ibuprofén (400 mg) és a flukonazol egyidejű alkalmazása a racém ibuprofén önmagában történő alkalmazásához képest, 15%-kal megemelte a farmakológiailag aktív izomer [S(+)-ibuprofén] Cmax-értékét és 82%-kal az AUC-értékét. Bár specifikusan nem vizsgálták, a flukonazol megemelheti egyéb, a CYP2C9 által metabolizált NSAID-ok (pl. naproxén, lornoxikám, meloxikám, diklofenák) szisztémás expozícióját. Javasolt a gyakori ellenőrzés az NSAID-okhoz társuló nemkívánatos események és a toxicitás észlelése érdekében. Az NSAID-ok dózisának módosítása szükséges lehet. Fenitoin: A flukonazol gátolja a fenitoin májban történő metabolizmusát. 200 mg flukonazol és 250 mg intravénásan adott fenitoin egyidejű, ismételt alkalmazása a fenitoin AUC24 75%-os és a Cmin 128%-os emelkedését okozta. Együttadásuk esetén a fenitoin toxicitás elkerülése céljából a szérum fenitoinkoncentrációját ellenőrizni kell. Prednizon: Egy esetismertetésben beszámoltak arról, hogy egy prednizonnal kezelt májtranszplantált betegnél a 3 hónapos flukonazol-kezelés befejezését követően akut mellékvesekéreg-elégtelenség alakult ki. A flukonazol-kezelés abbahagyása feltehetően megemelkedett CYP3A4 aktivitást okozott, ami a prednizon fokozott metabolizmusához vezetett. Hosszú távú flukonazol- és prednizon-kezelésben részesülő betegek állapotát a flukonazol elhagyását követően fokozottan ellenőrizni kell a mellékvesekéreg-elégtelenség észlelése érdekében. Rifabutin: A flukonazol megnöveli a rifabutin szérumkoncentrációját, és a rifabutin AUC-értékének legfeljebb 80%-os emelkedéséhez vezet. Azoknál a betegeknél, akiket egyidejűleg flukonazollal és rifabutinnal kezeltek, uveitisről számoltak be. Kombinációs kezelés esetén a rifabutin toxicitás tüneteire gondolni kell. Szakvinavir: A flukonazol a szakvinavir CYP3A4 által történő hepaticus metabolizációjának gátlása és a P-glikoprotein gátlás következtében a szakvinavir AUC-értékét kb. 50%-kal, a Cmax-értékét kb. 55%-kal növeli. A szakvinavir/ritonavir kombinációval nem végeztek interakciós vizsgálatokat, és a kölcsönhatás még kifejezettebb lehet. A szakvinavir dózisának módosítása szükséges lehet. Szulfonilureák: Egészséges önkénteseknél a flukonazol meghosszabbította az egyidejűleg, per os alkalmazott szulfonilurea-származékok (pl. klórpropamid, glibenklamid, glipizid és tolbutamid) szérum felezési idejét. Egyidejű alkalmazásuk esetén gyakori vércukorszint-ellenőrzés és a szulfonilureák dózisának megfelelő csökkentése javasolt. Teofillin: Egy placebokontrollos kölcsönhatás vizsgálatban a napi 200 mg flukonazol 14 napig történő alkalmazása a teofillin átlagos plazma clearance-ének 18%-os csökkenését eredményezte. A flukonazol-kezelés során ellenőrizni kell a teofillin-toxicitás jeleit azoknál a betegeknél, akik nagydózisú teofillin-kezelésben részesülnek, illetve egyéb okból a teofillin-toxicitás fokozott kockázatának vannak kitéve. A kezelést módosítani kell, ha a toxicitás jelei kialakulnak. Tofacitinib: A tofacitinib expozíciója növekszik, ha a tofacitinibet olyan gyógyszerekkel alkalmazzák együtt, amelyek egyrészről közepes mértékben gátolják a CYP3A4 izoenzimet, másrészről erős inhibitorai a CYP2C19 izoenzimnek (ilyen pl. a flukonazol). Ezért a tofacitinib dózisának csökkentése javasolt napi egyszer 5 mg-ra, amikor ilyen gyógyszerekkel együttesen alkalmazzák. Tolvaptán: A tolvaptán expozíciója jelentősen növekszik (AUC értéke 200%-kal, Cmax értéke 80%-kal nő), ha a tolvaptánt - ami a CYP3A4 egyik szubsztrátja - flukonazollal, a CYP3A4 közepesen erős inhibitorával, adják együtt. A megnövekedett expozíció a mellékhatások számának jelentős mértékű növekedésének kockázatával jár, különös tekintettel a jelentős mértékű diurézisre, dehidrációra és akut veseelégtelenségre. Egyidejű alkalmazás esetén a tolvaptán dózisát csökkenteni kell a tolvaptán alkalmazási előírásában leírtak szerint, és a beteget gyakran ellenőrizni kell, hogy nem alakul-e ki nála bármilyen, a tolvaptánra jellemző mellékhatás. Vinca-alkaloidok: Bár nem vizsgálták, valószínűleg a CYP3A4-gátló hatása miatt a flukonazol megemelheti a Vinca-alkaloidok (pl. vinkrisztin és vinblasztin) plazmakoncentrációját és neurotoxicitáshoz vezethet. A-vitamin: Egy esetismertetés alapján, ahol egy beteg all-transz-retinsav (az A-vitamin egyik savas formája) és flukonazol kombinációs kezelésben részesült, pseudotumor cerebri formájában központi idegrendszerrel kapcsolatos mellékhatások alakultak ki, melyek a flukonazol-kezelés abbahagyását követően megszűntek. Ez a kombináció alkalmazható, de a központi idegrendszerrel összefüggő mellékhatások előfordulására gondolni kell. Vorikonazol (CYP2C9, CYP2C19 és CYP3A4-gátló): Per os vorikonazol (400 mg 12 óránként 1 napig, majd 200 mg 12 óránként 2,5 napig) és per os flukonazol 400 mg az 1. napon, majd 200 mg 24 óránként 4 napig) együttes alkalmazása 8 egészséges férfi vizsgálati alanynál a vorikonazol Cmax-ának átlagosan 57%-os (90%-os CI: 20%, 107%) és AUC?-ének átlagosan 79%-os (90%-os CI: 40%, 128%) emelkedését idézte elő. A vorikonazol és a flukonazol dózisának és/vagy adagolási gyakoriságának ezt a hatást kiküszöbölő csökkentését nem határozták meg. Ha a vorikonazolt sorozatosan a flukonazol után alkalmazzák, akkor monitorozás javasolt a vorikonazollal járó nemkívánatos események észlelése érdekében. Zidovudin: A flukonazol a per os alkalmazott zidovudin clearance-ének kb. 45%-os csökkenése következtében a zidovudin Cmax-értékét 84%-kal, az AUC-értékét pedig 74%-kal emeli meg. A zidovudin felezési ideje ennek megfelelően kb. 128%-kal megnyúlt a flukonazollal történő egyidejű kezelést követően. Az ilyen kombinált terápiában részesülő betegeknél gondosan ellenőrizni kell a zidovudinnal összefüggő mellékhatások kialakulását. A zidovudin dózisának csökkentése mérlegelhető. Azitromicin: Egy nyílt elrendezésű, randomizált, háromszorosan keresztezett elrendezésű, 18 egészséges vizsgálati alannyal végzett vizsgálat egyetlen 1200 mg-os, per os adott azitromicin dózis egyetlen 800 mg-os, per os adott flukonazol dózis farmakokinetikájára gyakorolt hatását, valamint a flukonazolnak az azitromicin farmakokinetikájára gyakorolt hatásait értékelte. A flukonazol és az azitromicin között nem volt jelentős farmakokinetikai kölcsönhatás. Orális fogamzásgátlók: Két farmakokinetikai vizsgálatot végeztek egy kombinált orális fogamzásgátló és a flukonazol ismételt dózisaival. Az 50 mg-os flukonazol vizsgálatban nem volt a hormonszintekre kifejtett releváns hatás, míg napi 200 mg mellett az etinil-ösztradiol AUC-értéke 40%-kal, a levonorgesztrel AUC-értéke 24%-kal nőtt. A flukonazol ezen dózisainak ismételt alkalmazása ezért valószínűleg nem befolyásolja a kombinált orális fogamzásgátlók hatásosságát. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakrabban (? 1/100 - 1/10) jelentett mellékhatások a fejfájás, a hasi fájdalom, a hasmenés, a hányinger, a hányás, az emelkedett glutamát-piruvát-transzaminázszint, az emelkedett glutamát-oxálacetát-transzaminázszint, az emelkedett alkalikusfoszfatáz-szint a vérben és a kiütés. Eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakciót (DRESS) jelentettek a flukonazol-kezeléssel összefüggésben (lásd 4.4 pont). A flukonazol-kezelés során a következő mellékhatásokat észlelték és jelentették az alábbi gyakorisági kategóriákban: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), ritka (? 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Szervrendszeri kategória Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Anaemia Agranulocytosis, Leukopenia, Thrombocytopenia, Neutropenia Immunrendszeri betegségek és tünetek Anaphylaxia Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Étvágycsökkenés Hypercholesterinaemia, Hypertriglyceridaemia, Hypokalaemia Pszichiátriai kórképek Somnolentia, Insomnia Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás Görcsrohamok, Paraesthesia, Szédülés, Az ízérzés megváltozása Tremor A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Vertigo Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Torsades de pointes (lásd 4.4 pont), QT-szakasz megnyúlás (lásd 4.4 pont) Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hasi fájdalom, Hányás, Hasmenés, Hányinger Székrekedés, Dyspepsia, Flatulentia, Szájszárazság Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Glutamát-piruvát-transzaminázszint-emelkedés (lásd 4.4 pont), Glutamát-oxálacetát-transzaminázszint-emelkedés (lásd 4.4 pont), A vér alkalikus-foszfatáz-szintjének emelkedése (lásd 4.4 pont) Cholestasis (lásd 4.4 pont), Icterus (lásd 4.4 pont), Bilirubinszint-emelkedés (lásd 4.4 pont) Májelégtelenség (lásd 4.4 pont), Hepatocellularis necrosis (lásd 4.4 pont), Hepatitis (lásd 4.4 pont), Hepatocellularis károsodás (lásd 4.4 pont) A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Bőrkiütés (lásd 4.4 pont) Gyógyszer okozta bőrkiütés* (lásd 4.4 pont), Urticaria (lásd 4.4 pont), Pruritus, Fokozott verejtékezés Toxicus epidermalis necrolysis (lásd 4.4 pont), Stevens-Johnson-szindróma (lásd 4.4 pont), Akut generalizált exanthematosus pustulosis (lásd 4.4 pont), Exfoliativ dermatitis, Angiooedema, Arcödéma, Alopecia Eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS) A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Myalgia Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Fáradtság, Rossz közérzet, Asthenia, Láz * beleértve a fix gyógyszer-exanthemát. Gyermekek és serdülők A gyermekeknél és serdülőknél végzett klinikai vizsgálatok során észlelt mellékhatások, illetve kóros laboratóriumi vizsgálati eredmények előfordulási mintázata és gyakorisága (a genitális candidiasis javallat kivételével) a felnőtteknél tapasztaltakhoz hasonló. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Szisztémás gombaellenes szerek, triazol-származékok, ATC-kód: J02AC01 Hatásmechanizmus A flukonazol egy triazol-típusú antifungalis szer. Elsődleges hatásmechanizmusa a gomba citokróm P-450 által mediált 14-alfa-lanoszterol demetiláció gátlása, mely a gomba ergoszterol bioszintézisének egy esszenciális lépése. A 14-alfa-metil-szterol akkumulációja korrelál a gomba sejtmembránjában bekövetkező, következményes ergoszterol vesztéssel, és felelős lehet a flukonazol gombaellenes hatásáért. Kimutatták, hogy a flukonazol szelektívebb a gomba citokróm P-450 enzimekre, mint a különböző emlős citokróm P-450 enzimrendszerekre. Napi 50 mg flukonazol 28 napon át adagolva nem befolyásolta férfiaknál a tesztoszteron plazmakoncentrációját és fogamzóképes korú nőknél a szteroidkoncentrációt. Napi 200 mg-400 mg flukonazol nem befolyásolta klinikailag jelentősen egészséges önkéntes férfiak endogén szteroidszintjét, vagy annak ACTH-val stimulált válaszát. Fenazonnal végzett interakciós vizsgálatok azt mutatják, hogy a flukonazol egyszer vagy többször adott 50 mg-os dózisai nem befolyásolják a fenazon metabolizmusát. In vitro érzékenység In vitro a flukonazol gombaellenes aktivitást fejt ki a klinikumban gyakran előforduló Candida speciesekkel (beleértve a C. albicanst, C. parapsilosist, C. tropicalist) szemben. A C. glabrata csökkent érzékenységet mutat a flukonazolra, míg a C. krusei és C. auris rezisztens a flukonazolra. A flukonazol MIC- és epidemiológiai cut-off (ECOFF) értékei magasabbak a C. guilliermondii, mint a C. albicans esetében. In vitro a flukonazol gombaellenes aktivitást fejt ki a Cryptococcus neoformans és a Cryptococcus gattii ellen, valamint az endémiás penészgombák, így a Blastomyces dermatiditis, a Coccidioides immitis, a Histoplasma capsulatum és a Paracoccidioides brasiliensis ellen is. Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés Állatkísérletekben a MIC-értékek és a Candida speciesek által okozott kísérletes mycosisok elleni hatékonyság között korrelációt figyeltek meg. Klinikai vizsgálatokban az AUC és a flukonazol dózisa között majdnem 1:1 lineáris összefüggés van. Szintén közvetlen, bár nem tökéletes az összefüggés az AUC vagy dózis és az oralis candidiasis és kisebb mértékben a candidaemia kezelésre adott sikeres klinikai válasza között. Hasonlóan a gyógyulás valószínűsége kisebb, ha a fertőzést olyan törzsek okozzák, melyeknél a flukonazol MIC-értéke magasabb. Rezisztenciamechanizmusok A Candida speciesek az azol-típusú gombaellenes szerekkel szemben számos rezisztenciamechanizmust fejlesztettek ki. Ismert, hogy az egy vagy több rezisztenciamechanizmust kifejlesztő gombatörzsek esetén a flukonazol minimális gátló koncentrációja (MIC) magas, mely hátrányosan befolyásolja az in vivo és klinikai hatékonyságot. Az általában érzékenységet mutató Candida specieseknél megfigyelt leggyakrabban kialakuló rezisztenciamechanizmus az azolok célenzimeit - amelyek az ergoszterol bioszintéziséért felelősek - érinti. A rezisztenciát eredményezheti mutáció, egy enzim fokozott termelődése, effluxmechanizmus, vagy kompenzációs útvonalak kialakulása. A nem Candida albicans speciesekkel történt szuperinfekcióról szóló közlemények ismeretesek, amelyek gyakran eredendően csökkent érzékenységet mutatnak (C. glabrata) vagy rezisztensek a flukonazolra (pl. C. krusei, C. auris). Ilyen infekciók esetében egy más típusú gombaellenes terápiára lehet szükség. Egyes inherens módon rezisztens (C. krusei), illetve nemrégiben megjelent Candida specieseknél (C. auris) a rezisztenciamechanizmusokat még nem tisztázták. EUCAST határértékek A farmakokinetikai/farmakodinámiás (PK/PD) adatok analízise, az in vitro érzékenység és a klinikai válasz alapján az EUCAST-AFST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing-Subcommittee on Antifungal Susceptibility Testing; Antimikrobiális Érzékenységi Vizsgálatok Európai Bizottsága - Gombaellenes szerek érzékenységi vizsgálataival foglalkozó albizottság) meghatározta a flukonazol Candida speciesekre vonatkozó határértékeit (EUCAST Flukonazol rationale document (2020.) 3. verzió; European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing, Antifungal Agents, Breakpoint tables for interpretation of MICs [Antimikrobiális Érzékenységi Vizsgálatok Európai Bizottsága, Gombaellenes szerek, a MIC-értékek értelmezésére szolgáló határérték-táblázatok], 10.0 verzió, érvényesség kezdete: 2020. 02. 04.). Ezeket felosztották speciestől független határértékekre, melyeket főként a PK/PD adatok alapján határoztak meg, és az adott speciesek MIC eloszlásától függetlenek, és specieshez kapcsolódó határértékekre, melyek a leggyakrabban humán fertőzést okozó speciesekre vonatkoznak. Ezeket a határértékeket az alábbi táblázat tartalmazza: Gombaellenes szer Specieshez kapcsolódó határértékek (É?/R>) mg/l értékben Speciestől független határértékekA (É?/R>) mg/l értékben Candida albicans Candida dubliniensis Candida glabrata Candida krusei Candida parapsilosis Candida tropicalis Flukonazol 2/4 2/4 0,001*/16 -- 2/4 2/4 2/4 É = Érzékeny, R = Rezisztens A = A speciestől független határértékeket főleg a PK/PD adatok alapján határoztak meg, és az adott speciesek MIC eloszlásától függetlenek. Ezeket csak azokra a mikroorganizmusokra alkalmazzák, melyekre nincs specifikus határérték. -- = Érzékenységi vizsgálat nem javasolt, mert a species nem célpontja a gyógyszerrel történő kezelésnek. *: A C. glabrata teljes egészében az I kategóriába tartozik. A C. glabrata MIC-értékei 16 mg/l fölött tekintendők rezisztensnek. Az érzékeny kategória (?0,001 mg/l) célja annak megakadályozása, hogy az "I" törzsek helytelenül "É" törzsként legyenek besorolva. I - érzékeny, megnövekedett expozíció: egy mikroorganizmus akkor kerül ebbe a kategóriába, ha a terápiás siker valószínűsége magas abból kifolyólag, hogy a hatóanyag-expozíció megnövekszik az adagolás módosítása vagy a fertőzés helyén történő koncentrációja következtében. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A flukonazol farmakokinetikai tulajdonságai per os és intravénás alkalmazást követően hasonlóak. Felszívódás Per os adagolást követően a flukonazol jól felszívódik, a plazmakoncentráció (és a szisztémás biohasznosulás) az intravénás alkalmazást követően elért plazmaszint 90%-ánál magasabb. A per os felszívódást az egyidejű táplálékfogyasztás nem befolyásolja. A plazma-csúcskoncentráció éhomi állapotban a bevételt követően 0,5-1,5 órán belül alakul ki. A plazmakoncentrációk a dózissal arányosak. Napi egyszeri adagolás mellett a 90%-os dinamikus egyensúlyi állapot 4-5 nap alatt alakul ki. Az első napon a szokásos dózis kétszeresét adva a plazmakoncentráció már a második napon megközelíti a 90%-os dinamikus egyensúlyi állapotot. Eloszlás A látszólagos megoszlási térfogat csaknem megfelel a test teljes vízterének. A plazmafehérjékhez kismértékben (11-12%-ban) kötődik. A flukonazol minden vizsgált testfolyadékba jól penetrál. A nyálban és a köpetben a plazmaszinthez hasonló flukonazolszintet mértek. Gomba okozta meningitisben szenvedő betegeknél a cerebrospinalis folyadékban a flukonazol a plazmaszintnek kb. 80%-át éri el. Magas, a szérumkoncentrációt meghaladó szöveti szintek érhetők el a bőrben, mind a stratum corneumban, mind az epidermisben, dermisben és a verejtékben is. A flukonazol a stratum corneumban felhalmozódik, napi 1-szer 50 mg-os adagolás mellett 12 nap alatt 73 µg/g-os szöveti szint alakul ki, illetőleg 7 nappal a terápia abbahagyását követően a szint még mindig 5,8 µg/g. Heti 150 mg-os adagolással a második dózis után közvetlenül a stratum corneumban 23,4 µg/g, az ezt követő hetedik napon pedig 7,1 µg/g a koncentráció. Körömgombásodás kezelésekor heti 150 mg-os dózist 4 hónapig adagolva az egészséges körömben 4,05 µg/g, a beteg körömben 1,8 µg/g-os szintet mértek. A terápia befejezése után még 6 hónappal később is kimutatható volt a körömben a flukonazol. Biotranszformáció A flukonazol csak kismértékben metabolizálódik. Egy radioaktív dózisnak csak a 11%-a választódik ki megváltozott formában a vizeletbe. A flukonazol a CYP2C9 és CYP3A4 izoenzimek közepesen erős inhibitora (lásd 4.5 pont). A flukonazol továbbá a CYP2C19 izoenzim egyik erős inhibitora. Elimináció A flukonazol plazma eliminációs felezési ideje körülbelül 30 óra. Elsősorban a vesén át ürül, a beadott dózis mintegy 80%-a változatlan gyógyszer formájában jelenik meg a vizeletben. A flukonazol-clearance arányos a kreatinin-clearance-szel. Keringő metabolitokat nem mutattak ki. A flukonazol hosszú felezési ideje vaginalis candidiasisban egyszeri dózisú alkalmazást, egyéb gombafertőzésekben pedig napi vagy heti egyszeri adagolást tesz lehetővé. Különleges betegcsoportok Farmakokinetika vesekárosodásban Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél, (GFR <20 ml/perc) a felezési idő 30-ról 98 órára emelkedik. Következésképpen, dóziscsökkentés szükséges. A flukonazolt a hemodialízis és kisebb mértékben a peritonealis dialízis is eltávolítja. Három órás hemodialízist követően a flukonazol körülbelül 50%-a eliminálódik a vérből. Farmakokinetika szoptatás során Egy farmakokinetikai vizsgálatban tíz olyan laktáló nőnél, akik ideiglenesen vagy véglegesen abbahagyták a csecsemőjük szoptatását, értékelték a flukonazol koncentrációját a plazmában és az anyatejben a flukonazol egyszeri 150 mg-os dózisának beadása után 48 óráig. A flukonazol átlagos koncentrációja az anyatejben hozzávetőlegesen 98%-a volt az anya plazmájában mért koncentrációnak. Az átlagos csúcskoncentráció az anyatejben 2,61 mg/l volt 5,2 órával a dózis beadását követően. Az anyatejből származó flukonazol becsült napi dózisa a csecsemőknél (napi 150 ml/kg átlagos tejfogyasztást feltételezve) az anyatejben mért csúcskoncentráció alapján napi 0,39 mg/kg, ami hozzávetőlegesen 40%-a a javasolt újszülöttkori (2 hetesnél fiatalabbaknál) dózisnak, illetve 13%-a a javasolt csecsemőkori dózisnak nyálkahártya-candidiasis kezelésére. Farmakokinetika gyermekeknél és serdülőknél A farmakokinetikai adatokat 113 gyermeknél és serdülőnél 5 klinikai vizsgálatban értékelték. Ebből 2 vizsgálatban egyetlen dózist alkalmaztak, míg 2-ben többszöri dózist, illetve egy vizsgálatot koraszülött csecsemőknél végeztek. Az egyik vizsgálat adatait nem lehetett értékelni, mert a gyógyszer formulálásának módját a vizsgálat közben megváltoztatták. További adatok álltak rendelkezésre egy engedélyezés előtti gyógyszeralkalmazás (compassionate use) vizsgálatból. Amikor 2-8 mg/ttkg flukonazolt adtak 9 hónapos - 15 éves gyermekeknek és serdülőknek, az 1 mg/ttkg dózis egységre eső AUC-értéket körülbelül 38 µg×óra/ml-nek találták. Többszöri dózisok alkalmazásakor a flukonazol átlagos plazma felezési ideje 15 és 18 óra között változott, míg a megoszlási térfogat körülbelül 880 ml/ttkg volt. Egyszeri dózis adása után magasabb, körülbelül 24 órás flukonazol plazma felezési időt mértek. Ez az érték annak a flukonazol plazma felezési időnek felel meg, amit 3 mg/ttkg-os dózisú intravénás alkalmazása után 11 napos - 11 hónapos gyermekeknél mértek. Ebben a korcsoportban a megoszlási térfogat körülbelül 950 ml/ttkg volt. Csecsemőkorban a flukonazollal szerzett tapasztalatok azokra a farmakokinetikai vizsgálatokra korlátozódnak, melyeket koraszülött csecsemőkkel végeztek. A terhesség 28. hetében világra jött 12 koraszülött csecsemőnél az első dózis beadásakor az átlagos életkor 24 óra (9-36 óra között), míg az átlagos születési testtömeg 0,9 kg (0,75-1,10 ttkg között) volt. A protokoll szerinti kezelést 7 beteg fejezte be, legfeljebb öt alkalommal adtak 6 mg/ttkg-os flukonazol dózist intravénás infúzióban, 72 óránként. Az átlagos felezési idő az első napon 74 óra volt (44-185 óra között), amely az idő múlásával a 7. napra átlagosan 53 órára (30-130 óra között), majd a 13. napra 47 órára csökkent (27-68 óra között). Az első napon a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület (AUC) 271 µg×óra/ml volt (173-385 µg×óra/ml között), amely a 7. napra átlagosan 490 µg×óra/ml-rel nőtt (292-734 µg×óra/ml között), míg a 13. napra átlagosan 360 µg×óra/ml-rel csökkent (167-566 µg×óra/ml között). A megoszlási térfogat az első napon 1183 ml/ttkg volt (1070-1470 ml/ttkg között), amely az idő múlásával a 7. napra átlagosan 1184 ml/ttkg-ra (510-2130 ml/ttkg között), majd a 13. napra 1328 ml/ttkg-ra (1040-1680 ml/ttkg között) nőtt. Farmakokinetika időseknél A farmakokinetikai vizsgálatot 22 olyan, 65 éves vagy idősebb egyénnél végezték, akik egyszeri 50 mg-os per os flukonazol dózist kaptak. Közülük tíz beteg egyidejűleg diuretikumot is kapott. A Cmax-értéke 1,54 mikrogramm/ml volt és 1,3 órával a dózis alkalmazása után jelentkezett. Az AUC átlagos értéke 76,4 + 20,3 mikrogramm×óra/ml, az átlagos terminális felezési idő pedig 46,2 óra volt. Ezek a farmakokinetikai paraméter értékek magasabbak, mint fiatal férfi önkénteseknél mért megfelelő paraméterek értékei. A diuretikumok egyidejűleg történő alkalmazása nem változtatta meg szignifikánsan az AUC- vagy a Cmax-értékeket. Ezeken túlmenően, az idősek kreatinin-clearance-e (74 ml/perc), a vizeletből változatlan formában visszanyert gyógyszer százaléka (0-24 óra, 22%), valamint a flukonazol becsült renalis clearance-e (0,124 ml/perc/ttkg) általában alacsonyabb volt, mint a fiatal önkénteseknél mért hasonló értékek. Ily módon úgy tűnik, hogy a flukonazol diszpozíciójában időseknél bekövetkező változás a csökkent vesefunkcióval kapcsolatos, amely jellemző erre a korcsoportra. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A nem klinikai jellegű vizsgálatok során csak a humán expozíciót jóval meghaladó expozíciónak voltak következményei, melyeknek a klinikai alkalmazás szempontjából csekély a jelentősége. Karcinogenitás A flukonazol napi 2,5 vagy 5,0 vagy 10 mg/ttkg-os dózisban (körülbelül a javasolt humán dózis 2-7-szerese) 24 hónapon át patkányoknak és egereknek szájon át adagolva nem mutatott karcinogenitást. Hím patkányokat napi 5 és 10 mg/ttkg dózissal kezelve a hepatocellularis adenomák előfordulási gyakorisága megnőtt. Mutagenezis A flukonazol metabolikus aktiválással vagy anélkül nem mutatott mutagenitást sem a Salmonella typhimurium 4 törzsében, sem az L5178Y egér lymphoma rendszerben. In vivo citogenetikai vizsgálatok (rágcsáló csontvelő sejtek flukonazol orális adása után), valamint in vitro (1000 µg/ml flukonazollal kezelt emberi lymphocyták) nem mutatták kromoszóma mutáció jeleit. Reprodukciós toxicitás A flukonazol napi 5, 10 vagy 20 mg/ttkg-os dózisban per os vagy napi 5, 25, illetve 75 mg/ttkg-os dózisban, parenterális adagolásnál nem befolyásolta sem a hím, sem a nőstény patkányok termékenységét. 5 vagy 10 mg/ttkg dózisoknál nem voltak magzati hatások; 25 és 50 mg/ttkg és ennél nagyobb dózisoknál a magzati anatómiai variánsok (számfeletti borda, vesemedence dilatáció) számának növekedését és a csontosodás elhúzódását figyelték meg. 80 mg/ttkg és 320 mg/ttkg közötti dózisoknál az embryoletalitás növekedett a patkányoknál és a magzati abnormalitások közé tartozott a lengőborda, a szájpadhasadék és a kóros craniofacialis csontosodás. Per os alkalmazott 20 mg/ttkg dózisoknál az ellés időpontja kismértékben késett, intravénásan adott 20 mg/ttkg és 40 mg/ttkg dózisoknál néhány nősténynél dystociát és az ellés elhúzódását figyelték meg. Ebben a dózistartományban az ellés nehézségei a halvaszületések számának enyhe emelkedésében és az újszülöttek túlélésének csökkenésében nyilvánultak meg. A patkányok ellésére gyakorolt ezen hatás megfelel a nagy dózisban adott flukonazol ösztrogén-csökkentő hatásának. Ilyen hormonális változásokat flukonazollal kezelt n | 
