Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos injekció. Átlátszó, vizes oldat, színtelen üvegben. Ozmolalitás 37 °C-on: 1,97 osmol/ttkg. Viszkozitás 37 ?C-on: 5,3 mPaˇs. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóBracco Imaging S.P.A. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Az oldatos injekció 334 mg gadobénsavat tartalmaz milliliterenként gadobenát-dimeglumin formájában. [529 mg gadobenát-dimeglumin = 334 mg gadobénsav + 195 mg meglumin] (0,5 M). 5 ml oldatos injekció 1670 mg (2,5 mmol) gadobénsavat tartalmaz gadobenát-dimeglumin formájában. [2645 mg gadobenát-dimeglumin = 1670 mg gadobénsav + 975 mg meglumin] 10 ml oldatos injekció 3340 mg (5 mmol) gadobénsavat tartalmaz gadobenát-dimeglumin formájában. [5290 mg gadobenát-dimeglumin = 3340 mg gadobénsav és 1950 mg meglumin] 15 ml oldatos injekció 5010 mg (7,5 mmol) gadobénsavat tartalmaz gadobenát-dimeglumin formájában. [7935 mg gadobenát-dimeglumin = 5010 mg gadobénsav + 2925 mg meglumin] 20 ml oldatos injekció 6680 mg (10 mmol) gadobénsavat tartalmaz gadobenát-dimeglumin formájában. [10580 mg gadobenát-dimeglumin = 6680 mg gadobénsav + 3900 mg meglumin] A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1. pontban Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Injekcióhoz való víz. Javallat4.1 Terápiás javallatok Ez a gyógyszer kizárólag diagnosztikai célra alkalmazható. A MultiHance egy paramágneses kontrasztanyag, ami felnőtteknél és gyermekeknél (2 éves életkor felett) a máj diagnosztikus mágneses rezonanciás képalkotó (MRI) vizsgálatára alkalmazható: A MultiHance csak abban az esetben alkalmazható, ha az általa kapott diagnosztikus információ nélkülözhetetlen, kontrasztanyag nélküli mágneses rezonanciás képalkotó vizsgálattal (MRI-vel) nem biztosítható, és amikor késleltetett fázisú leképezésre van szükség. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás A gadobenát-dimeglumin javasolt adagja felnőtteknél és gyermekeknél 0,05 mmol/ttkg (0,1 ml/ttkg a 0,5 M oldatból). A diagnosztikai célnak megfelelő kontrasztfokozást biztosító legalacsonyabb adagot kell alkalmazni. A dózist a beteg testtömege alapján kell kiszámítani, és az nem haladhatja meg az ebben a pontban részletezett, testtömeg-kilogrammonkénti ajánlott dózist. Az alkalmazás módja A MultiHance-t közvetlenül a beadás előtt kell felszívni a fecskendőbe, és nem szabad hígítani. A maradék anyagot ki kell dobni, nem szabad másik MRI-vizsgálathoz felhasználni. Meg kell győződni arról, hogy az intravénás tű vagy kanül megfelelően helyezkedik-e el a véna lumenében, hogy a készítmény paravasalis térbe történő jutásának kockázatát a minimálisra csökkentsék. A készítményt bolusban vagy lassú injekcióként (10 ml/perc) kell intravénásan beadni, lásd a "Leképezés a kontrasztanyag alkalmazása után" című táblázatot. Az injekció beadását követően a vénát injekcióhoz való fiziológiás sóoldattal át kell öblíteni. Leképezés a kontrasztanyag alkalmazása után: Máj: Dinamikus képalkotás: A bolus beadását követően azonnal. Késleltetett képalkotás: A beadást követően 40-120 perccel, egyedi képalkotási kívánalmaktól függően. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás A MultiHance alkalmazása kerülendő súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (GFR < 30 ml/perc/1,73 m2), és májtranszplantáció perioperatív szakaszában, kivéve, ha az így nyerhető diagnosztikus információ feltétlenül szükséges és kontrasztanyag nélküli MRI-vizsgálattal nem biztosítható (lásd 4.4 pont). Amennyiben a MultiHance injekció alkalmazása nem kerülhető el, a dózis nem haladhatja meg a 0,05 mmol/testtömegkilogrammot. Az ismételt alkalmazásra vonatkozó adatok hiánya miatt a MultiHance injekció nem ismételhető, kivéve, ha az injekciók beadása között legalább 7 nap eltelt. Májkárosodás Csökkent májfunkciójú betegeknél dózismódosítás nem szükséges, mivel a májkárosodás csak kismértékben befolyásolja a MultiHance farmakokinetikáját. Idősek (65 éves vagy annál idősebb betegek) A dózis módosítása nem szükséges. Az idős betegek esetében elővigyázatossággal kell eljárni (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők A dózis módosítása nem szükséges. A MultiHance alkalmazása 2 éves életkor alatti gyermekeknél nem javasolt. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A MultiHance ellenjavallt: * a készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység esetén, * ha a betegnél egyéb gadolínium-kelátok alkalmazásakor allergiás reakció vagy valamilyen mellékhatás alakult ki. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A diagnosztikus kontrasztanyagok, pl. a MultiHance alkalmazását azokra a kórházakra és klinikákra kell korlátozni, amelyek rendelkeznek intenzív betegellátó osztállyal és a cardiorespiratoricus újraélesztéshez szükséges eszközökkel. A beteget az injekció beadását követő 15 percben szoros megfigyelés alatt kell tartani, mert a súlyos reakciók túlnyomó része ebben az időszakban jelentkezik. A betegnek az injekció beadását követő egy órában kórházi körülmények között kell maradnia. Alkalmazásakor a mágneses rezonanciás vizsgálatokkal kapcsolatban általánosan elfogadott biztonsági eljárások is betartandók, különösen azoknak a betegeknek a kizárása, akiknek a testében mágnesezhető tárgy, például pacemaker vagy aneurysma-klip van. Cardiovascularis betegségben szenvedő betegeknél kellő körültekintés ajánlott. Azon betegek esetén, akik epilepsziában vagy agyi léziókban szenvednek, a vizsgálat során fellépő görcsök valószínűsége megnövekedhet. Ezen betegek vizsgálatakor elővigyázatossággal kell eljárni (pl. a beteget szoros megfigyelés alatt kell tartani) és a lehetséges konvulziók gyors kezelésére szolgáló eszköznek és gyógyszereknek elérhetőnek kell lenniük. A gadobenát-dimeglumin alkalmazása után a gadolínium visszamaradhat az agyban, és a szervezet egyéb szöveteiben (csontok, máj, vese, bőr) továbbá a T1-súlyozott képeken dózisfüggő jelintenzitás-növekedést okozhat az agyban, különösen a nucleus dentatus, a globus pallidus és a thalamus területén. A klinikai következmények nem ismertek. Azoknál a betegeknél, akiknél ismételt vizsgálatokra van szükség, mérlegelni kell a gadobenát-dimeglumin alkalmazásának lehetséges diagnosztikai előnyeit, szemben a gadolíniumnak az agyban és egyéb szövetekben fennálló lerakódási potenciáljával. Túlérzékenységi reakciók Egyéb gadolínium-kelátokhoz hasonlóan mindig számolni kell a reakció lehetőségével, beleértve a súlyos, életet veszélyeztető, egy vagy több szervet érintő, fatális anafilaxiás és anafilaktoid reakciókat, amelyek legtöbbször a respiratoricus, cardiovascularis és/vagy mukokután rendszert érintik, különösen olyan betegeknél, akiknek kórtörténetében asztma vagy más allergiás betegség szerepel. A MultiHance alkalmazása előtt biztosítani kell a túlérzékenységi reakciók kezelésében jártas, megfelelően képzett személyzet és gyógyszerek elérhetőségét. A tárolás során a gadobénsavból nem jelentős mennyiségű (<0,2%) benzil-alkohol szabadulhat fel. Mindazonáltal a készítmény nem adható azoknak a betegeknek, akik érzékenyek a benzil-alkoholra. Egyéb gadolínium-kelátokhoz hasonlóan a MultiHance-szal készült, kontrasztanyagos MRI-vizsgálat után sem végezhető 7 órán belül újabb kontrasztanyagos MRI-vizsgálat, hogy a MultiHance-nak legyen ideje kiürülni a szervezetből. A MultiHance intravénás beadása során óvatossággal kell eljárni, hogy a helyi extravasatiót elkerüljük. Ha extravasatio történik, értékelje és a szükséges módon kezelje, ha helyi reakció lép fel (lásd 4.8 pont). Vesekárosodás A MultiHance injekció alkalmazása előtt ajánlott minden beteg laboratóriumi vizsgálatokkal történő szűrése, a vesefunkciós zavarok azonosítása céljából. Egyes gadolínium-tartalmú kontrasztanyagokkal kapcsolatosan nefrogén szisztémás fibrózisról (NSF-ről) számoltak be akut vagy krónikus, súlyos vesekárosodásban (GFR < 30 ml/perc/1,73 m2) szenvedő betegeknél. A májátültetésen áteső betegeknél különösen nagy a kockázat, mivel ebben a csoportban nagy az akut veseelégtelenség előfordulási gyakorisága. Mivel fennáll a lehetősége annak, hogy a MultiHance alkalmazása kapcsán előfordulhat NSF, ezért a készítmény alkalmazását kerülni kell súlyos vesekárosodásban szenvedő, vagy a májtranszplantáció perioperatív szakaszában lévő betegeknél, kivéve, ha a diagnosztikus információ alapvető fontosságú és kontrasztanyag nélküli MRI-vizsgálattal nem biztosítható. A röviddel a MultiHance injekció beadása után alkalmazott hemodialízis hasznos lehet a MultiHance szervezetből való eltávolításában. Nincs olyan bizonyíték, amely alátámasztaná az NSF megelőzése vagy kezelése érdekében indított hemodialízis-kezelést a hemodialízisben még nem részesülő betegeknél. Idősek Mivel a gadobenát-dimeglumin renalis clearance-e rosszabb lehet idős betegeknél, különösen fontos a 65 éves vagy annál idősebb betegeket szűrni a veseműködési zavarok azonosítása céljából. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A MultiHance injekció nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás Nem jelentettek túladagolást. Ennek megfelelően nem ismertek a túladagolás jelei és tünetei. Egészséges önkénteseknek maximálisan 0,4 mmol/ttkg-os adagot adtak be bármilyen súlyos mellékhatás nélkül. A jóváhagyott dózist meghaladó mennyiségek alkalmazása azonban nem ajánlott. Túladagolás esetén a beteget szoros megfigyelés alatt kell tartani, és tüneti kezelést kell alkalmazni. A MultiHance hemodialízissel eltávolítható. Azt azonban nem igazolták, hogy a hemodialízis megfelelő módszer lenne a nefrogén szisztémás fibrózis (NSF) megelőzésére. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A MultiHance klinikai fejlesztése során interakciós vizsgálatokat nem végeztek. A klinikai fejlesztési program során azonban nem jeleztek kölcsönhatást egyéb gyógyszerekkel. 6.2 Inkompatibilitások Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Az alábbi táblázatban a MultiHance klinikai fejlesztése során, illetve a forgalomba hozatalt követően észlelt mellékhatások kerültek felsorolásra, a gyakoriságok feltüntetésével, a MedDRA szervrendszeri kategóriái szerint. Szervrendszerek Klinikai vizsgálatok Forgalomba hozatalt követő tapasztalatok Gyakori (?1/100 -- <1/10) Nem gyakori (?1/1 000 - <1/100) Ritka (?1/10 000 - <1/1 000) Nem ismert gyakoriságú** Immunrendszeri betegségek és tünetek Anafilaxiás / anafilaktoid reakció, túlérzékenységi reakció Anafilaxiás sokk Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás Paraesthesia, szédülés, ízérzés megváltozása Görcsroham, syncope, hypaesthesia, tremor, parosmia Eszméletvesztés Szembetegségek és szemészeti tünetek Látásromlás Conjunctivitis Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Elsőfokú atrioventricularis blokk, tachycardia Myocardialis ischaemia, bradycardia Szívmegállás, Kounis-szindróma***, cianózis Érbetegségek és tünetek Hypertensio, hypotensio, kipirulás Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Tüdőödéma, légszomj, laryngospasmus, sípoló légzés, rhinitis, köhögés Légzési elégtelenség, gégeödéma, hypoxia, bronchospasmus Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hányinger Hasmenés, hányás, szájszárazság Nyálfolyás, hasi fájdalom Szájüregi ödéma A bőr és bőr alatti szövet betegségei és tünetei Urticaria, kiütés (beleértve az erythemás, macularis és maculopapularis bőrkiütést), viszketés Arc bedagadása, fokozott verejtékezés Angiooedema A csont és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Myalgia Vese és húgyúti betegségek és tünetek Proteinuria Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Láz, forróságérzet, az injekció beadási helyén kialakult reakció, így: fájdalom, gyulladás, égő érzés, melegségérzés, hidegérzet, kellemetlenségérzés, erythema, paraesthesia, illetve viszketés az injekció helyén Mellkasi fájdalom, gyengeség, rossz közérzet, hidegrázás Az injekció helyének a bedagadása, az injekció beadásának helyén kialakuló hólyagok Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Rendellenességek az EKG-n*, emelkedett bilirubinszint a vérben, szérumtranszamináz-, gamma-glutamil-transzferáz-, és kreatininszint-emelkedés Csökkent véralbuminszint, megnövekedett alkalikusfoszfatáz-aktivitás emelkedett vasszint, laktát-dehidrogenáz értékének emelkedése * Az elektrokardiogramon észlelhető eltérések közé tartozik a QT-szakasz megnyúlása, a QT-szakasz rövidülése, a T-hullám inverziója, a PR-szakasz megnyúlása, a QRS-komplex megnyúlása. ** Mivel ezeket a mellékhatásokat az 5712 személy bevonásával végzett klinikai vizsgálatok során nem figyelték meg, a legjobb becslés az, hogy relatív előfordulásuk ritka (? 1/10 000 - <1/1 000 beteget érinthetnek). Egy adott reakció, annak tünetei és a vele kapcsolatos állapotok leírására a leginkább megfelelő (16.1 verziószámú) MedDRA-kifejezést használjuk. *** Allergiás akut koronária szindróma A laboratóriumi eltéréseket túlnyomó többségükben olyan betegek esetében tapasztalták, akiknek korábban is bizonyítottan károsodott volt a májműködése vagy korábban fennálló metabolikus betegségben szenvedtek. A fenti események túlnyomó többsége nem volt súlyos, átmeneti jellegűnek bizonyult, és spontán, maradványtünet nélkül elmúlt. Semmiféle összefüggést sem sikerült kimutatni az életkorral, a nemmel vagy a beadott mennyiséggel. Hasonlóan más gadolínium-kelát-vegyületekhez, beszámoltak anafilaxiás/anafilaktoid/túlérzékenységi reakciókról. Ezeknek a reakcióknak változó mértékű volt a súlyossága, akár anafilaxiás sokkal és halállal is jártak, egy vagy több szervrendszert, elsősorban a respiratoricus, cardiovascularis és/vagy mukokután rendszert érintették. A MultiHance beadását követően görcsrohamokról számoltak be olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében görcsrohamok, agydaganat vagy agyi áttét, illetve egyéb cerebrális kórképek szerepeltek (lásd 4.4 pont). A kontrasztanyag extravasatioja miatt kialakuló, az injekció beadási helyén fellépő reakciókat jelentettek, melyek helyi fájdalom vagy égő érzés, illetve duzzanat, hólyagosodás, és ritka esetben, amikor a lokalizált duzzanat súlyos, nekrózis formájában jelentkeznek. Ritkán, lokalizált thrombophlebitist is jelentettek (lásd 4.4 pont). A MultiHance alkalmazásával összefüggésben egyes esetekben nefrogén szisztémás fibrózis (NSF) előfordulásáról számoltak be olyan betegeknél, akik egyidejűleg egyéb gadolínium-tartalmú kontrasztanyagokat is kaptak (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők Szervrendszer Mellékhatások Klinikai vizsgálatok Gyakori (>1/100 - <1/10) Nem gyakori (>1/1 000 - <1/100) Idegrendszeri betegségek és tünetek Szédülés Szembetegségek és szemészeti tünetek Szemfájdalom, szemhéjödéma Érbetegségek és tünetek Kipirulás Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hányás Hasi fájdalom A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Bőrkiütés, fokozott verejtékezés Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Mellkasi fájdalom, fájdalom az injekció beadásának helyén, láz A klinikai vizsgálatok során MultiHance oldatos injekcióval kezelt gyermekeknél és serdülőknél jelentett, és a fenti táblázatban felsorolt mellékhatások nem voltak súlyosak. A forgalomba hozatalt követő tapasztalatok során leírt mellékhatások arra utalnak, hogy a MultiHance biztonságossági profilja gyermekeknél és felnőtteknél hasonló. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: paramágneses kontrasztanyag, ATC kód: V08CA08 Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások A gadolínium-kelát, a gadobenát-dimeglumin lerövidíti a szöveti vízmolekulák protonjainak longitudinális (T1), és transzverzális (T2) relaxációs idejét. A gadobenát-dimeglumin relaxivitása vizes oldatban 20 MHz-en r1 = 4,39 mM-1s-1 és r2 = 5,56 mM-1s-1. A gadobenát-dimeglumin relaxivitása jelentősen növekszik, ha vizes oldatból plazmafehérjéket tartalmazó oldatba jut. Az r1-érték 9,7-re, az r2-érték pedig 12,5-re emelkedik az emberi plazmában. Klinikai hatásosság és biztonságosság A máj vizsgálatánál: A MultiHance alkalmazásával olyan májelváltozások is láthatóvá tehetők az ismert vagy feltételezett hepatocellularis carcinomában vagy metasztatikus májbetegségben szenvedő betegek esetén, amelyek nélküle nem volnának kimutathatók. A készítmény beadása után a kontrasztanyag-halmozódást mutató elváltozások szövettani természetét patológiai módszerekkel nem vizsgálták. A beteg kezelésére gyakorolt hatását vizsgálva pedig az derült ki, hogy a kontrasztanyagot halmozó elváltozások kimutatása nem mindig járt együtt a terápia megváltoztatásával. A készítmény a normál májparenchymában erős és tartós jelintenzitás-fokozódást okoz T1-súlyozott képalkotás során. A jelintenzitás-fokozódás a 0,05-0,1 mmol/ttkg-os adag beadása után legalább két órán át magas szinten marad. A fokális májelváltozások és a normál parenchyma közötti kontraszt a bolus injekciót követően szinte azonnal (2-3 percen belül) kialakul a T1-súlyozott dinamikus képalkotás során. Később a léziók nem specifikus kontrasztanyag-halmozása miatt a kontraszt csökken. Ugyanakkor úgy tartják, hogy a gadobenát-dimeglumin folyamatos kimosódása a léziókból és a normál parenchyma tartós jelintenzitás-fokozódása együttesen növeli a léziók észrevehetőségét, illetve a készítmény beadását követő 40. és 120. perc közötti időszakban csökkenti a detektálhatóság küszöbértékét. A májdaganatos betegeknél végzett II. és III. fázisú, kulcsfontosságú vizsgálatok eredményei azt mutatják, hogy a referencia-képalkotómódszerekhez (például az intraoperatív ultrahangvizsgálathoz, a komputertomográfiás angioportográfiához [CTAP] és a jódozott olaj intraarterialis beadását követően végzett CT-vizsgálathoz) viszonyítva a MultiHance beadását követő MRI-vizsgálat májdaganatot vagy májmetastasist kimutató átlagos szenzitivitása 95%-os és átlagos specificitása 80%-os volt azon betegeknél, akiknél az ilyen elváltozás megléte valószínűsíthető volt. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A humán farmakokinetikát jól jellemzi egy biexponenciális csökkenéses modell. A látszólagos eloszlási felezési idő 0,085-0,117 óra, az eliminációs felezési idő pedig 1,17-1,68 óra tartományba esik. A látszólagos teljes eloszlási térfogat, melynek értéke a 0,17-0,248 l/ttkg tartományba esik, azt mutatja, hogy a vegyület a plazmában és az extracelluláris térben oszlik el. A gadobenát-ion gyorsan ürül a plazmából, elsősorban a vizelettel és kisebb mértékben az epével eliminálódik. A teljes plazma-clearance (0,098-0,133 l/ttkg) és a vese-clearance (0,082-0,104 l/ttkg) azt jelzik, hogy a vegyület elsősorban glomeruláris filtráció révén ürül ki. A plazmakoncentráció és a görbe alatti terület (AUC) értékei - statisztikailag szignifikáns módon - egyenes arányosságot mutatnak a beadott dózissal. A gadobenát-ion beadott mennyiségének 78-94 százaléka ürül ki változatlan formában a vizeletben, 24 óra alatt. A dózis 2-4 százaléka található meg a székletben. A vér-agy gát felbomlása, illetve a rendellenes érstruktúra azonban lehetővé teszi, hogy a gadobenát-ion bejusson az elváltozásba. Gadobenát-dimeglumin intravénás beadását követő populációs farmakokinetikai vizsgálatokat végeztek 80 - 2 és 47 év között levő - személy (40 egészséges, felnőtt önkéntes és 40 beteg gyermek) részvételével, az idő függvényében mért szisztémás gyógyszerszintekre vonatkozóan. A gadolínium kinetikáját 2 éves kor felett olyan 2 kompartmentes modellel lehet leírni, amiben állandó allometriás koefficiens mellett (a glomerulus-filtrációs rátát tükröző) kreatinin-clearence gadolínium-clearance-re gyakorolt kovariáns hatása szerepel. A (felnőttek testtömegkilogrammjára vonatkoztatott) farmakokinetikai paraméterek értékei megegyeztek a MultiHance előzőleg jelentett értékeivel, valamint összhangban vannak a gyógyszer eloszlásának és eliminációjának feltételezett fiziológiájával: azaz a MultiHance az extracelluláris folyadékban oszlik el (ennek térfogata felnőtteknél megközelítőleg 15 liter, illetve 0,2 l/kg) és glomerulus-filtrációval eliminálódik (felnőtteknél körülbelül 130 ml plazma percenként, azaz 7,8 l/óra vagy 0,11 l/óra/ttkg). A clearance és az eloszlási térfogat fiatalabb személyeknél, a kisebb testméretnek megfelelően, arányosan csökken. Ezt a hatást nagyrészt meg lehet magyarázni a farmakokinetikai paraméterek testtömegre való normalizálásával. Az elemzés alapján, gyermekek és serdülők esetében a MultiHance testtömeg alapján történő adagolása a felnőtteknél jelentetthez hasonló szisztémás expozíciót (AUC) és maximális koncentrációt (Cmax) mutat, és megerősíti azt, hogy gyermekeknél és serdülőknél nincs szükség az adagolás módosítására az ajánlott életkori tartományban (2 éves, vagy annál idősebb életkorban). A gadobenát-dimeglumin egy lineáris, gadolínium-tartalmú kontrasztanyag (GdCA). Vizsgálatok igazolták, hogy a GdCA-kkal kapcsolatos expozíció után a gadolínium visszamarad a szervezetben, így az agyban, valamint más szövetekben és szervekben is. Lineáris GdCA-k alkalmazása mellett ez dózisfüggő jelintenzitás-növekedést eredményezhet a T1-súlyozott képeken az agyban, különösen a nucleus dentatus, a globus pallidus és a thalamus területén. A jelintenzitás-növekedés és a nem klinikai adatok azt mutatják, hogy a gadolínium felszabadul a lineáris GdCA-kból. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Valójában a nem klinikai vizsgálatok során csak a maximális humán expozíciót jóval meghaladó expozíciónak voltak következményei, melyeknek a klinikai alkalmazás szempontjából csekély a jelentősége. Az állatkísérletek során rossz volt a MultiHance alkalmazása során észlelt lokális tolerancia, főleg akkor, ha a gyógyszer véletlenül vénán kívülre jutott, mert ilyenkor súlyos helyi reakció, például nekrózis és hegképződés volt megfigyelhető. A véletlen, intraarterialis beadás lokális toleranciáját nem vizsgálták, ezért különösen fontos annak ellenőrzése, hogy a tű vagy kanül valóban a vénában legyen (lásd 4.2 pont). Terhesség és szoptatás Patkánykísérletekben a naponta, intravénásan adagolt gadobenát-dimegluminnak nem volt káros hatása az embryo és a magzat fejlődésére. Az utódoknál sem figyeltek meg semmiféle, a testi vagy viselkedésfejlődéssel kapcsolatos káros hatást. Nyulaknál viszont az ismételt napi adagolás mellett a csontváz néhány fejlődési eltérését, és két esetben zsigeri fejlődési rendellenességet figyeltek meg. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 5 ml vagy 10 ml vagy 15 ml vagy 20 ml, átlátszó, egyadagos, vizes oldat, színtelen I-es típusú injekciós üvegben, amely gumidugóval, rolnizott alumíniumkupakkal és fehér színű PP-védőlappal van lezárva, dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6. A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A MultiHance-t közvetlenül a beadás előtt kell felszívni a fecskendőbe, és nem szabad hígítani. Felhasználás előtt meg kell bizonyosodni arról, hogy a tartály és a zárókupak nem sérült-e, az oldat nem színeződött-e el és nincs-e benne idegen anyag. Ha a MultiHance-t injektoros rendszeren keresztül alkalmazzák, a rendszert a beteggel összekötő csövet és a megfelelő eldobható részeket minden egyes beteg vizsgálata után el kell dobni. A készülék saját gyártója által megadott további utasításokat is be kell tartani. A felhasznált gadolínium-tartalmú kontrasztanyag pontos dokumentálása érdekében, az injekciós üvegen lévő leválasztható címkét fel kell ragasztani a beteg kórlapjára. Az alkalmazott dózist is fel kell jegyezni. Amennyiben a beteg adatait elektronikus kórlapon rögzítik, a gyógyszer nevét, a gyártási tétel számát, valamint a gyógyszer adagját is rögzíteni kell a beteg dokumentációjában. Kizárólag egyszeri alkalmazásra. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy kereszt) Osztályozás: II./3 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. Törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. Nem fagyasztható! 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év Mikrobiológiai szempontokat figyelembe véve, a készítményt a fecskendőbe való felszívást követően azonnal fel kell használni. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Bracco Imaging S.p.A. via Egidio Folli, 50 20134 Milano Olaszország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA OGYI-T-8432/01 (5 ml) OGYI-T-8432/02 (10 ml) OGYI-T-8432/03 (15 ml) OGYI-T-8432/04 (20 ml) 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2002. április 30. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2008. április 9. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2020. június 29. 11 OGYÉI/65300/2019 Várandósság,szopt.4.6 Terhesség és szoptatás Terhesség A gadobenát-dimeglumin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Állatkísérletek során, nagy dózisok ismételt adagolása mellett reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A MultiHance injekciót nem szabad terhesség alatt alkalmazni, kivéve, ha a nő klinikai állapota a gadobenát-dimeglumin alkalmazását teszi szükségessé. Szoptatás A gadolínium-tartalmú kontrasztanyagok nagyon kis mennyiségben választódnak ki az anyatejbe (lásd 5.3 pont). Klinikai adagok mellett nem várható a csecsemőre gyakorolt hatás - az anyatejbe kiválasztódó kis mennyiség és a bélrendszerből való rossz felszívódás miatt. A szoptatás folyamatosságáról vagy a MultiHance injekció beadását követő 24 órára történő felfüggesztéséről az orvosnak és a szoptató anyának kell döntenie. | 
