Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta Fromilid 250 mg filmtabletta Fromilid 500 mg filmtabletta Enyhén barnássárga, hosszúkás, mindkét oldalán domború felületű, kissé metszett élű filmbevonatú tabletta. Granulátum belsőleges szuszpenzióhoz Fromilid 125 mg/5 ml granulátum belsőleges szuszpenzióhoz 25 g apró, nem egységes szemcsenagyságú, fehér vagy csaknem fehér, banán illatú granulátum. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Fromilid 250 mg filmtabletta 250 mg klaritromicint tartalmaz filmtablettánként. Fromilid 500 mg filmtabletta 500 mg klaritromicint tartalmaz filmtablettánként. Fromilid 125 mg/5 ml granulátum belsőleges szuszpenzióhoz 125 mg klaritromicint tartalmaz 5 ml szuszpenzióban. Ismert hatású segédanyagok (granulátum belsőleges szuszpenzióhoz): 125 mg/5 ml granulátum szacharóz 331,0 mg/ml A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Fromilid 250 mg filmtabletta Fromilid 500 mg filmtabletta vízmentes kolloid szilícium-dioxid magnézium-sztearát polakrilin-kálium talkum mikrokristályos cellulóz (Avicel PH101 és 102) hidegenduzzadó keményítő kukoricakeményítő sárga vas-oxid (E172) propilénglikol talkum titán-dioxid (E171) hipromellóz Fromilid 125 mg/5 ml granulátum belsőleges szuszpenzióhoz titán-dioxid (E171) citromsav vízmentes kolloid szilícium-dioxid kálium-szorbát ricinusolaj povidon banán aroma xantán gumi talkum karbomer hipromellóz-ftalát szacharóz Javallat4.1 Terápiás javallatok A Fromilid klaritromicinre érzékeny kórokozók által okozott bakteriális fertőzések kezelésére javallott: - felső légúti fertőzések, például tonsillopharyngitis, otitis media, sinusitis acuta; - alsó légúti fertőzések, például akut bakteriális bronchitis, krónikus bronchitis akut exacerbatiója, - területen szerzett pneumonia, atípusos kórokozók által előidézett pneumonia; - bőr- és lágyrészfertőzések; - Mycobacteriumok (M. avium komplex, M. kansasii, M. marinum, M. leprae) okozta fertőzések; - Mycobacterium avium okozta fertőzések, illetve tovaterjedésük megelőzése más Mycobacterium elleni gyógyszerrel kombinálva (például AIDS betegeknél); - Helicobacter pylori eradikációja nyombél- vagy gyomorfekélyben szenvedőkben (kizárólag egyéb gyógyszerekkel kombinálva). Streptococcus pyogenes által okozott tonsillopharyngitis eseteiben csak alternatív gyógyszer a Fromilid, ha penicillin vagy béta-laktám antibiotikum nem alkalmazható (például penicillin allergia esetén). A filmtabletta 12 évesnél idősebb gyermekek, serdülők és felnőttek kezelésére javallott. A granulátum belsőleges szuszpenzióhoz 6 hónapos - 12 éves gyermekek kezelésére javallott. Az antibiotikumok megfelelő alkalmazására vonatkozó hivatalos irányelveket a kezelés során figyelembe kell venni. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Felnőttek és 12 évesnél idősebb gyermekek és serdülők: A javasolt napi adag 250 mg klaritromicin 12 óránként. Sinusitis, súlyos fertőzések, illetve Haemophilus influenzae által okozott fertőzések kezelésekor a klaritromicin adagja 500 mg 12 óránként. H. pylori eradikációja esetén naponta 2-szer 500 mg klaritromicint kell adni más gyógyszerekkel kombinálva; a kezelés szokásos időtartama 7 - 14 nap a Helicobacter pylori eradikációra vonatkozó nemzeti vagy nemzetközi protokollnak megfelelően. Felnőtteknek odontogen fertőzések kezelésére a dózis 2-szer 250 mg. Kezelés időtartama: 5 nap. Mycobacterium avium komplex által okozott fertőzések kezelésére, illetve tovaterjedésük megelőzésére 500 mg klaritromicint kell alkalmazni 12 óránként. Szükség esetén a dózis emelhető. A maximális napi dózis 2000 mg klaritromicin. Mycobacterium avium komplex által okozott fertőzések esetén hosszú távú kezelés szükséges. A kezelés szokásos időtartama 6 - 14 nap. Az AIDS-es betegek disszeminált MAC-fertőzésének kezelését addig kell folytatni, amíg klinikai és mikrobiológiai előny igazolható. A klaritromicint egyéb Mycobacterium elleni szerekkel együtt kell alkalmazni. Más nem tuberculosus Mycobacterium-fertőzések kezelését az orvos megítélése szerint kell folytatni. Adagolás MAC profilaxis esetén: az ajánlott klaritromicin dózis felnőtteknek naponta 2-szer 500 mg. Gyermekek és serdülők 6 hónapos - 12 éves gyermekek körében a klaritromicin pediátriai szuszpenzióval végeztek klinikai vizsgálatokat, ezért a 12 éves és annál fiatalabb gyermekeket ilyen készítménnyel (granulátum belsőleges szuszpenzióhoz) kell kezelni. 6 hónaposnál fiatalabb csecsemőknél nem bizonyították kielégítően a klaritromicin hatásosságát és biztonságosságát. 12 éves és annál fiatalabb gyermekek: Nem Mycobacteriumok okozta fertőzések esetén a szokásos napi adag 15 mg/ttkg, 2 adagra elosztva, legfeljebb 2-szer 500 mg legnagyobb adagban. A per os adagolás egyszerűsítése érdekében a készítményhez mellékelt adagoló fecskendővel egyszerre 5 ml szuszpenzió adható, ez 125 mg klaritromicint tartalmaz. A fecskendőt használat után minden alkalommal vízzel kell kiöblíteni. A gyermekgyógyászati adagokat a beteg testtömege alapján kell kiszámítani, a következő táblázat adatainak figyelembevételével: A gyermek testtömege (ttkg) Napi adag (ml) fecskendő (mg) 8 2×2,5 2×1/2 2×62,5 16 2×5 2×1 2×125 24 2×7,5 2×1 és 1/2 2×187,5 33 2×10 2×2 2×250 A kezelés szokásos időtartama 5 - 10 nap. A kezelést a tünetek megszűnése után legalább 2 napig folytatni kell. M. avium komplex okozta fertőzések kezelése, illetve disszeminációjuk megelőzése Gyermekek ajánlott napi adagja 15 mg/ttkg két részletben; a maximális napi adag 1 g. M. avium komplex okozta fertőzésekben hosszú távú kezelés szükséges. Idős betegek Az adagot időskorú betegek kezelésekor nem szükséges módosítani. Májkárosodás Amennyiben ép veseműködés mellett a májműködés enyhe-közepes mértékben károsodott, nem szükséges módosítani a gyógyszeradagot. Vesekárosodás A klaritromicin dózisát felezni kell olyan, vesekárosodásban szenvedő beteg esetén, akinek kreatinin-clearance-e 30 ml/percnél alacsonyabb. Így a napi adag 250 mg, vagy súlyosabb fertőzés esetén 2-szer 250 mg. Az ilyen betegek kezelése nem haladhatja meg a 14 napot. Mivel a Fromilid 500 mg filmtabletta nem felezhető, ezért ezen betegpopuláció kezelésére ez a hatáserősség nem alkalmazható (lásd 4.3 pont). Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A tablettát nem szabad összetörni; egészben, kevés folyadékkal kell lenyelni. A szuszpenzió bevétele után ajánlatos kevés folyadékot fogyasztani. A szuszpenziót nem tanácsos összerágni, mert apró szemcséinek tartalma keserű ízű. A Fromilid granulátum esetén a belsőleges szuszpenzió elkészítéséről szóló útmutatást lásd a 6.6 pontban. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok Klaritromicinnel és egyéb makrolid-típusú antibiotikumokkal, illetve a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Klaritromicin és ergotamin vagy dihidroergotamin együttes adása ellenjavallt, mert ergot-toxicitás kialakulásához vezethet (lásd 4.5 pont). Mivel a Fromilid 500 mg filmtabletta nem felezhető, ezért olyan, vesekárosodásban szenvedő betegek esetén, akiknek kreatinin-clearance-e 30 ml/percnél kisebb, ez a hatáserősség nem alkalmazható. A klaritromicin és orális midazolám együttadása ellenjavallt (lásd 4.5 pont). A klaritromicin és az alábbi gyógyszerek bármelyikének egyidejű alkalmazása ellenjavallt: asztemizol, ciszaprid, domperidon, pimozid, terfenadin, mert QT-szakasz megnyúláshoz és szívritmuszavarhoz, mint kamrai tachycardia, kamrafibrilláció és torsade de pointes vezethet (lásd 4.4 és 4.5 pont). Klaritromicin nem adható olyan betegnek, akinek az anamnézisében (veleszületett vagy dokumentált szerzett) QT-szakasz megnyúlás vagy kamrai szívritmuszavar, - beleértve a torsade de pointes-ot is - , fordult elő (lásd 4.4 és 4.5 pont). A tikagrelorral, ivabradinnal vagy ranolazinnal történő együttadás ellenjavallt. A klaritromicin és a lomitapid együttes adása ellenjavallt (lásd 4.5 pont). A myopathia fokozott kockázata miatt, beleértve a rhabdomyolysist is, a klaritromicin nem adható együtt olyan HMG-CoA-reduktázgátlókkal (sztatinokkal), melyek nagymértékben a CYP3A4 enzimen keresztül metabolizálódnak (lovasztatin vagy szimvasztatin) (lásd 4.5 pont). Más, erős hatású CYP3A4-inhibitorhoz hasonlóan a klaritromicint nem szabad kolchicint szedő betegeknél alkalmazni. Klaritromicin alkalmazása kerülendő az elektrolitzavarokban szenvedő betegeknél (hypokalaemia vagy hypomagnesaemia, mert fennáll a QT-szakasz megnyúlásának kockázata). Klaritromicin nem adható egyidejű súlyos májelégtelenség és vesekárosodás esetén. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A H. pylori eradikációja céljából végzett klaritromicin-kezelés rezisztens mikroorganizmusok szelekciójához vezethet. A készítményt az orvos a terhesség alatt - különösen a terhesség első trimeszterében - kizárólag az előny/kockázat arány gondos, egyedi mérlegelése alapján írhatja fel (lásd 4.6 pont). Súlyos veseelégtelenségben fokozott elővigyázatosság szükséges (lásd 4.2 pont). A klaritromicin döntően a májon keresztül választódik ki. Ezért beszűkült májműködés mellett fokozott körültekintés szükséges. Óvatosság szükséges akkor is, ha a klaritromicint közepesen vagy súlyosan károsodott veseműködésű betegeknél alkalmazzák. Májrendellenességeket, köztük emelkedett májenzimszinteket és hepatocellularis és/vagy icterusszal vagy anélkül jelentkező cholestatikus hepatitist jelentettek klaritromicin alkalmazásával kapcsolatban. Ez a májrendellenesség lehet súlyos, de általában reverzíbilis. Halálos kimenetelű májelégtelenség eseteit jelentették (lásd 4.8 pont). Néhány beteg már meglévő májbetegségben szenvedett vagy más hepatotoxikus gyógyszert is szedett. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy azonnal függesszék fel a kezelést, és lépjenek kapcsolatba orvosukkal, ha májbetegségre utaló tüneteket észlelnek, mint például: étvágytalanság, sárgaság, sötét vizelet, viszketés vagy hasi érzékenység. Majdnem minden antibiotikummal kapcsolatban, beleértve a makrolidokat is, pseudomembranosus colitis előfordulásáról számoltak be, ami lefolyásában az enyhétől az életet veszélyeztető állapotig terjedhet. Clostridioides difficile-okozta hasmenést jelentettek majdnem minden antibiotikum, beleértve a klaritromicin alkalmazásakor is, mely súlyosságát tekintve az enyhe hasmenéstől a halálos kimenetelű colitisig terjedhet. Az antibiotikum-terápia a normál bélflóra megváltozását eredményezi, ami a C. difficile elszaporodásához vezethet. Antibiotikum-kezelést követően fellépő hasmenés esetén, feltétlenül gondolni kell Clostridioides difficile-okozta hasmenésre. Nagyon alapos orvosi anamnézis felvétele szükséges, mivel beszámoltak Clostridioides difficile-okozta hasmenés jelentkezéséről az antibiotikum-kezelés után két hónappal is. A diagnózis felállítása esetén a klaritromicin-kezelést azonnal fel kell függeszteni, függetlenül az indikációtól. Bakteriológiai vizsgálatot kell végezni, valamint a megfelelő terápiát el kell indítani. A perisztaltikát gátló készítmények alkalmazása kerülendő. Forgalomba hozatalt követő jelentések klaritromicin és kolchicin együttes alkalmazása során kolchicin-mérgezésről számoltak be, különösen olyan idős betegeknél, akik közül néhányan veseelégtelenségben szenvedtek, néhány esetben halálos végkimenetellel (lásd 4.5 pont). A klaritromicin és kolchicin együttadása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Óvatosság szükséges klaritromicin és triazolo-benzodiazepinek, mint például triazolám és midazolám együttadásakor (lásd 4.5 pont). Óvatosság szükséges klaritromicin és más ototoxikus gyógyszerek, különösen aminoglikozidok együttadásakor. A kezelés alatt és után a vesztibuláris és hallófunkciókat ellenőrizni kell. Cardiovascularis események Arrhythmia vagy torsades de pointes kialakulásának kockázatát hordozó, repolarizációra utaló, megnyúlt QT-intervallumot figyeltek meg makrolidokkal, így a klaritromicinnel kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). A QT-intervallum megnyúlásának és a kamrai arrhythmiák (beleértve a torsades de pointes-t is) kialakulásának fokozott kockázata miatt asztemizolt, ciszapridet, domperidont, pimozidot vagy terfenadint szedő; hypokalaemiaban szenvedő, valamint az anamnézisben QT-intervallum megnyúlásával vagy kamrai arrhythmiaval rendelkező betegeknél a klaritromicin alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Az alábbi betegeknél a klaritromicin csak kellő óvatossággal alkalmazható: - koszorúér-betegségben, súlyos szívelégtelenségben, ingerületvezetési zavarokban vagy klinikai szempontból jelentős bradycardiában szenvedő betegek; - olyan betegeknél, akik egyidejűleg más, az ellenjavallatokban nem szereplő, QT-megnyúlást előidéző gyógyszereket szednek. A makrolidekkel összefüggő cardiovascularis mellékhatások kockázatát vizsgáló epidemiológiai tanulmányok eltérő következtetésekre jutottak. Bizonyos, megfigyelésen alapuló tanulmányok keretében a makrolidek, köztük a klaritromicin alkalmazásával összefüggésben ritka esetekben az arrhythmia, a szívizom infarctus, valamint a cardiovascularis mortalitás rövid távú kockázatát állapították meg. Klaritromicin felírásakor mérlegelendők ezek a megállapítások a kezelés előnyeihez viszonyítva. Pneumonia A Streptococcus pneumoniae makrolidokkal szembeni fokozódó rezisztenciája miatt fontos, hogy területen szerzett pneumonia esetén a klaritromicin felírásakor antibiotikum-érzékenységi tesztet kell elvégezni. A kórházban szerzett pneumonia esetén a klaritromicint más antibiotikumokkal kombinációban kell alkalmazni. Enyhe és közepesen súlyos bőr- és lágyrészfertőzések Ezeket a fertőzéseket leggyakrabban Staphylococcus aureus és Streptococcus pyogenes okozza, melyek lehetnek makrolid-rezisztensek. Ezért fontos antibiotikum-érzékenységi tesztet végezni. Azokban az esetekben, amikor béta-laktám antibiotikum nem alkalmazható (például allergia miatt), más antibiotikumok, mint például a klindamicin az elsőként választandó szer. Jelenleg a makrolidok csak néhány bőr- és lágyrészfertőzés kezelésében játszhatnak szerepet, mint például a Corynebacterium minutissimum okozta fertőzések, acne vulgaris, erysipelas, valamint azokban az esetekben, mikor a penicillin-kezelés nem alkalmazható. Súlyos akut túlérzékenységi reakciók jelentkezése esetén, mint például anafilaxia, a bőrt érintő súlyos mellékhatások (severe cutaneous adverse reactions, SCAR) (például akut generalizált exantematózus pusztulózis, AGEP), Stevens-Johnson-szindróma, toxikus epidermalis necrolysis, valamint eozinofíliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerkiütés (drug rash with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS) esetén a klaritromicin-kezelést azonnal le kell állítani, és késedelem nélkül megfelelő terápiát kell elindítani. A klaritromicin óvatosan adható együtt olyan gyógyszerekkel, melyek a CYP3A4 izoenzim induktorai (lásd 4.5 pont). HMG-CoA-reduktázgátlók (sztatinok) A klaritromicin lovasztatinnal, illetve szimvasztatinnal való egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Óvatosság ajánlott a klaritromicin és egyéb sztatinok egyidejű alkalmazása esetén. Rhabdomyolysist jelentettek olyan betegeknél, akik a klaritromicint sztatinokkal egyidejűleg szedték. A betegeket myopathia jeleire és tüneteire monitorozni kell. Ha a klaritromicin és a sztatinok együttadását nem lehet elkerülni, a sztatin lehető legkisebb adagját ajánlott rendelni. Fontolóra kell venni olyan sztatin alkalmazását, amelyik nem függ a CYP3A-metabolizmustól (például fluvasztatin) (lásd 4.5 pont). Orális antidiabetikumok/inzulin Per os vércukorszint-csökkentő gyógyszerek (mint például szulfonilureák) és/vagy inzulin együttadása klaritromicinnel jelentős hypoglykaemiát eredményezhet. A vércukorszint szoros ellenőrzése szükséges (lásd 4.5 pont). Orális antikoagulánsok A klaritromicin és warfarin együttes adása súlyos vérzést és az INR, valamint a protrombin idő jelentős emelkedését eredményezheti (lásd 4.5 pont). Az INR értéket és a protrombin időt gyakran kell ellenőrizni, amikor a beteg egyidejűleg klaritromicint és orális antikoagulánst kap. Óvatosság szükséges, ha a klaritromicint együtt adják direkt orális antikoagulánsokkal, pl. dabigatránnal, rivaroxabánnal, apixabánnal vagy edoxabánnal, különösen jelentős vérzési kockázatú betegeknél (lásd 4.5 pont). A készítmény hosszú távú alkalmazása a rezisztens baktériumok vagy gombák elszaporodását eredményezheti. Felülfertőződés esetén megfelelő kezelést kell elindítani. Figyelmet kell fordítani arra, hogy a klaritromicin keresztrezisztenciát mutathat más makrolid antibiotikummal, valamint linkomicinnel és klindamicinnel szemben. A Fromilid 125 mg/5 ml granulátum belsőleges szuszpenzióhoz készítmény szacharózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes fruktóz-intoleranciában, glükóz-galaktóz malabszorpcióban vagy szacharáz-izomaltáz hiányban a készítmény nem szedhető. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Nem állnak rendelkezésre adatok a klaritromicin gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre gyakorolt hatásáról. Figyelembe kell azonban venni, mielőtt a beteg gépjárművet vezetne, illetve gépeket kezelne, hogy a kezelés mellékhatásaként szédülés, vertigo, zavartság és dezorientáció léphet fel. 4.9 Túladagolás A jelentések szerint nagy mennyiségű klaritromicin bevétele várhatóan gastrointestinalis tüneteket okozhat. Egy beteg, akinek az anamnézisében bipoláris megbetegedés szerepelt, 8 gramm klaritromicint vett be, és megváltozott mentális statust, paranoid viselkedést, hypokalaemiát és hypoxaemiát észleltek nála. A túladagolás következtében kialakult mellékhatásokat kezelni kell a még fel nem szívódott gyógyszer azonnali eltávolításával és szupportív terápiával. A többi makrolid antibiotikumhoz hasonlóan, a klaritromicin plazmaszintjét sem befolyásolja észrevehetően a hemodialízis és a peritoneális dialízis. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Az alábbi gyógyszerek adása szigorúan ellenjavallt a súlyos gyógyszerkölcsönhatások kialakulásának lehetősége miatt Asztemizol, ciszaprid, domperidon, pimozid és terfenadin A ciszaprid koncentrációjának emelkedését jelentették olyan betegeknél, akik egyidejűleg klaritromicint és ciszapridot kaptak. Ez a QT-szakasz megnyúlását és szívritmuszavart, beleértve kamrai tachycardiát, kamrafibrillációt és torsade de pointes-ot okozhat. Hasonló hatást figyeltek meg pimozid és klaritromicin együttadásakor (lásd 4.3 pont). Megfigyelték a makrolidok terfenadin metabolizmusának fokozódását és így koncentrációjának emelkedését okozó hatását, ami esetenként szívritmuszavart, beleértve a QT-szakasz megnyúlását, kamrai tachycardiát, kamrafibrillációt és torsade de pointes-ot eredményezhet (lásd 4.3 pont). Egy 14 egészséges önkéntessel végzett vizsgálatban a klaritromicin és terfenadin együttes alkalmazásakor a terfenadin savmetabolitja plazmaszintjének 2-3-szoros emelkedését és a QT-szakasz megnyúlását észlelték, ami azonban nem járt klinikailag mérhető hatással. Hasonló hatást figyeltek meg asztemizol és más makrolidok együttadásakor. Ergotamin/dihidroergotamin Forgalomba hozatalt követő megfigyelések alapján klaritromicin ergotaminnal vagy dihidroergotaminnal való együtt adásakor akut ergot-toxicitást tapasztaltak, mely vazospazmusban, végtagi és egyéb szöveti - beleértve a központi idegrendszert - ischaemiában nyilvánult meg. Ezért ez a kombináció ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Orális midazolám Orális midazolám klaritromicinnel (napi kétszer 500 mg) történő együttadása esetén a midazolám görbe alatti területe (AUC) hétszeresére nőtt orális midazolám adását követően. Orális midazolám és klaritromicin együttadása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). HMG-CoA-reduktázgátlók (sztatinok) A klaritromicin szimvasztatinnal vagy lovasztatinnal történő együttadása ellenjavallt (lásd 4.3 pont), mivel ezeket a sztatinokat a CYP3A4 nagymértékben metabolizálja, így az egyidejű klaritromicin-kezelés megnöveli a plazmakoncentrációjukat, amely fokozza a myopathia, beleértve a rhabdomyolysis kockázatát. Beszámoltak rhabdomyolysis előfordulásáról olyan betegek esetében, akik a klaritromicint együtt szedték ezekkel a sztatinokkal. Amennyiben a klaritromicin-kezelést nem lehet elkerülni, a lovasztatin- vagy szimvasztatin-terápiát fel kell függeszteni a kezelés ideje alatt. A klaritromicin sztatinokkal való együttes felírása során elővigyázatosság szükséges. Ha a klaritromicin és a sztatinok együttadását nem lehet elkerülni, a sztatin lehető legkisebb adagját ajánlott rendelni. Fontolóra kell venni olyan sztatin alkalmazását, amelyik nem függ a CYP3A-metabolizmustól (például fluvasztatin). A betegeket myopathia jeleire és tüneteire monitorozni kell. Más gyógyszerek hatása a klaritromicinre A CYP3A4 izoenzim induktorai (például rifampicin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál, közönséges orbáncfű) fokozhatják a klaritromicin lebontását - emiatt csökkenhet annak szérumszintje és terápiás hatása. Továbbá a CYP3A4-induktor plazmaszintjének ellenőrzése szükségessé válhat, mert az - a klaritromicin CYP3A4 aktivitását gátló hatása következtében - emelkedhet (lásd még az alkalmazott CYP3A4-gátlóval kapcsolatos, ide vonatkozó tudnivalókat). Kombinált alkalmazás esetén a rifabutin szintje emelkedik, a klaritromiciné viszont csökken, és ennek következtében fokozott az uveitis kialakulásának kockázata. A következő gyógyszerek ismerten vagy feltételezhetően befolyásolják a klaritromicin koncentrációját a keringésben, ezért a klaritromicin dózisának módosítása vagy más választható terápia válhat szükségessé. Efavirenz, nevirapin, rifampicin, rifabutin és rifapentin A citokróm P450 metabolizáló rendszer erős induktorai, úgymint az efavirenz, nevirapin, rifampicin, rifabutin és a rifapentin felgyorsíthatják a klaritromicin metabolizmusát, és így csökkenthetik a klaritromicin plazmaszintjét, miközben növelik a mikrobiológiailag szintén aktív metabolitét, a 14-OH-klaritromicinét. Mivel a klaritromicin és a 14-OH-klaritromicin mikrobiológiai aktivitása a különböző baktériumok esetén eltérő, a tervezett terápiás hatás a klaritromicin és az enziminduktorok együttes alkalmazása esetén csökkenhet. Etravirin Az etravirin csökkentette a klaritromicin aktivitását, azonban a 14-OH-klaritromicin aktív metabolit koncentrációja emelkedett. Mivel a 14-OH-klaritromicin csökkent aktivitással rendelkezik a Mycobacterium avium komplex (MAC) ellen, az ezen kórokozóval szembeni teljes aktivitás változhat. Ezért a MAC kezelésére mérlegelni kell a klaritromicin helyettesítési lehetőségét. Flukonazol Napi 200 mg flukonazol és naponta kétszer 500 mg klaritromicin egyidejű adása 21 egészséges önkéntesnél az átlagos egyensúlyi minimális klaritromicin-koncentráció (Cmin) 33%-os és a görbe alatti terület (AUC) 18%-os növekedéséhez vezetett. Az aktív metabolit, a 14-OH-klaritromicin egyensúlyi koncentrációit a flukonazol egyidejű alkalmazása nem befolyásolta jelentősen. A klaritromicin dózisának módosítása nem szükséges. Ritonavir Egy farmakokinetikai vizsgálatban, klaritromicin (12 óránként 500 mg) és ritonavir (8 óránként 200 mg) együttadása során a klaritromicin metabolizmusának jelentős gátlását mutatták ki. A ritonavirral való kombináció során a klaritromicin Cmax értéke 31%-kal, Cmin értéke 182%-kal, AUC pedig 77%-kal emelkedett. A 14-OH-klaritromicin teljes gátlását észlelték. A klaritromicin széles terápiás ablaka következtében a normális veseműködésű betegeknél nem szükséges az adag csökkentése. Azonban vesekárosodásban szenvedő betegek esetében a következő dózismódosításokat kell figyelembe venni: azoknál a betegeknél, akiknek kreatinin-clearance-e 30 és 60 ml/perc között van, a klaritromicin mennyiségét a felére kell csökkenteni. 30 ml/perc alatti kreatinin-clearance-szel rendelkező betegek esetén a klaritromicin mennyiségét 75%-kal kell csökkenteni. Ritonavir alkalmazásával egyidőben 1000 mg napi dózisnál nagyobb mennyiségű klaritromicin nem alkalmazható. Hasonló dózismódosításokat kell megfontolni olyan, csökkent vesefunkciójú betegek esetében, ahol ritonavirt farmakokinetikai hatásfokozóként alkalmaznak más HIV-proteáz-gátlókkal, mint az atazanavirral és a szakvinavirral együtt (lásd alább, Kétirányú gyógyszerkölcsönhatások rész). Klaritromicin hatása más gyógyszerekre CYP3A-n alapuló kölcsönhatások Az ismerten CYP3A-gátló klaritromicin és egy, elsődlegesen a CYP3A által metabolizált gyógyszer együttadása a gyógyszerkoncentrációk emelkedését okozhatja, ami az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer terápiás- és mellékhatásainak fokozódásával vagy meghosszabbodásával járhat. A klaritromicin ellenjavallt egyidejűleg CYP3A szubsztrátokat (asztemizol, ciszaprid, domperidon, pimozid, terfenadin) is alkalmazó betegek esetében, mivel az együttes alkalmazás megnöveli a QT-intervallum megnyúlásának és egyes arrhythmiák (kamrai tachycardia, kamrai fibrilláció, torsades de pointes) kockázatát (lásd 4.3 és 4.4 pont). A klaritromicin együttes alkalmazása szintén ellenjavallt ergot-alkaloidokkal, orális midazolámmal, az elsősorban CYP3A4 által metabolizált HMG CoA-reduktáz inhibitorokkal (pl. lovasztatin, szimvasztatin), kolchicinnel, tikagrelorral, ivabradinnal és ranolazinnal (lásd 4.3 pont). A klaritromicin és a lomitapid együttes adása ellenjavallt a potenciálisan jelentős transzaminázszint-növelő kölcsönhatás miatt (lásd 4.3 pont). A klaritromicint óvatosan kell alkalmazni a CYP3A enzim szubsztrátjait tartalmazó egyéb gyógyszerekkel egyidejűleg, különösen, ha a CYP3A szubsztrátnak szűk a biztonságossági tartománya (pl. karbamazepin), illetve a szubsztrátot főként ez az enzim metabolizálja. Dózismódosítást kell mérlegelni, és ha lehetséges, az elsődlegesen a CYP3A által metabolizált gyógyszerek szérumkoncentráicióit szorosan monitorozni kell az egyidejűleg klaritromicint is alkalmazó betegeknél. Az alábbi gyógyszerek ill. gyógyszercsoportok esetében ismert vagy gyanítható, hogy az azonos CYP3A izoenzimen metabolizálódnak (a lista nem teljes): alprazolám, karbamezapin, cilosztazol, ciklosporin, dizopiramid, ibrutinib, metilprednizolon, midazolám (iv.), omeprazol, orális antikoagulánsok (pl. warfarin, rivaroxabán, apixabán), atípusos antipszichotikumok (pl. kvetiapin), kvinidin, rifabutin, szildenafil, szirolimusz, takrolimusz, triazolám és vinblasztin. A hasonló mechanizmusokkal, a CYP 450 enzimrendszer egyéb izoenzimjei részvételével kölcsönhatásba lépő gyógyszerek közé tartozik a fenitoin, teofillin és valproát. Direkt hatású orális antikoagulánsok (DOAC-ok) A dabigatrán és az edoxabán nevű DOAC a P-gp efflux transzporter szubsztrátja. A rivaroxabán és az apixabán a CYP3A4 enzimen keresztül metabolizálódik, és szintén szubsztrátjai a P-gp transzporternek. A klaritromicin ezekkel a szerekkel történő együttes adása óvatosságot igényel, különösen olyan betegeknél, akiknél fokozott a vérzés kockázata (lásd 4.4 pont). Antiarrhythmiás szerek A forgalomba hozatalt követő megfigyelésekben a klaritromicin kinidinnel, illetve dizopiramiddal való együttes alkalmazásánál torsade de pointes előfordulásáról számoltak be. A klaritromicin és ezen gyógyszerek együttadásakor EKG-n ellenőrizni kell a QT megnyúlását. Klaritromicin-terápia során a kinidin, illetve dizopiramid szérumszintjét monitorozni kell. A dizopiramid és a klaritromicin együttes alkalmazásakor hypoglykaemiáról számoltak be a forgalomba hozatalt követő jelentésekben. Ezért a klaritromicin és dizopiramid egyidejű szedésekor a vércukorszint monitorozása szükséges. Orális antidiabetikumok/inzulin Bizonyos vércukorszint-csökkentő gyógyszerek, mint például a nateglinid és a repaglinid esetében, a klaritromicin CYP3A enzim gátló hatása következtében kialakulhat hypoglykaemia a gyógyszerek együttadása esetében. A vércukorszint gondos ellenőrzése javasolt. Omeprazol A klaritromicint (8 óránként 500 mg) egészséges felnőtteknek kombinációban adták omeprazollal (napi 40 mg). Az omeprazol egyensúlyi plazmakoncentrációi a klaritromicin egyidejű alkalmazásával emelkedtek (Cmax 30%-kal, AUC0-24 89%-kal, t1/2 34%-kal). Az átlagos 24 órás gyomor-pH 5,2 volt, ha az omeprazolt önmagában adták, és 5,7 volt, ha klaritromicinnel egyidejűleg alkalmazták. Szildenafil, tadalafil és vardenafil Ezeknek a foszfodiészteráz-inhibitoroknak mindegyikét - legalább részben - a CYP3A metabolizálja, és a CYP3A-t az egyidejűleg alkalmazott klaritromicin gátolhatja. A klaritromicin egyidejű alkalmazása szildenafillal, tadalafillal, illetve vardenafillal feltehetően a foszfodiészteráz-inhibitor-expozíció növekedését eredményezi. Mérlegelni kell a szildenafil, tadalafil és vardenafil adagjának csökkentését, ha ezeket a gyógyszereket klaritromicinnel adják együtt. Teofillin, karbamazepin Klinikai vizsgálatok eredményei alapján klaritromicin együttadása teofillinnel vagy karbamazepinnel, ezen gyógyszerek szérumszintjét mérsékelten, de statisztikailag szignifikáns mértékben (p ? 0,05) emeli. Dóziscsökkentés válhat szükségessé. Tolterodin A tolterodin metabolizmusának elsődleges útvonala a citokróm P450 2D6 izoenzime (CYP2D6) útján történik. Azonban a CYP2D6-hiányos betegek alcsoportjában azonosított metabolikus útvonal a CYP3A-n keresztül zajlik. Ebben az alcsoportban a CYP3A gátlása lényegesen magasabb tolterodin szérumkoncentrációkat eredményez. A CYP3A-inhibitorok, mint például a klaritromicin jelenlétében a gyenge CYP2D6-metabolizáló populációban a tolterodin adagjának csökkentésére lehet szükség. Triazolo-benzodiazepinek (például alprazolám, midazolám, triazolám) Ha a midazolámot klaritromicin filmtablettával (naponta kétszer 500 mg) adták egyidejűleg, akkor a midazolám-AUC a midazolám intravénás adása után 2,7-szeresére, szájon át történő alkalmazást követően 7-szeresére nőtt. Az orális midazolám és a klaritromicin egyidejű alkalmazását kerülni kell. Ha az intravénás midazolámot adják egyidejűleg klaritromicinnel, akkor a beteget szorosan monitorozni kell, hogy lehetővé váljon a dózis módosítása. Ugyanezeket az óvintézkedéseket kell alkalmazni más, a CYP3A által metabolizált benzodiazepinek, köztük a triazolám és az alprazolám esetén is. A CYP3A-tól független eliminációjú benzodiazepinek (temazepám, nitrazepám, lorazepám) esetén klinikailag fontos kölcsönhatás a klaritromicinnel nem valószínű. A klaritromicin és a triazolám egyidejű alkalmazásával kapcsolatban vannak a forgalomba hozatalt követő gyógyszerkölcsönhatásról és központi idegrendszeri hatásokról (például aluszékonyság és zavartság) szóló jelentések. A betegeknél a központi idegrendszeri farmakológiai hatások növekedésének ellenőrzése javasolt. Kortikoszteroidok Kellő körültekintéssel kell eljárni a klaritromicin és az - elsősorban a CYP3A enzimek által metabolizált - szisztémás vagy inhalációs kortikoszteroidok egyidejű alkalmazása esetén, mert ez a kortikoszteroidok fokozott szisztémás expozícióját okozhatja. Egyidejű alkalmazás esetén a szisztémás kortikoszteroidok nemkívánatos hatásainak szoros monitorozása szükséges. Egyéb gyógyszerkölcsönhatások Aminoglikozidok Óvatosság szükséges klaritromicin és más ototoxikus gyógyszerek, különösen aminoglikozidok együttadásakor (lásd 4.4 pont). Kolchicin A kolchicin mind a CYP3A, mind az efflux-transzporter P-glikoprotein (Pgp) szubsztrátja. Ismert, hogy a klaritromicin és más makrolid antibiotikumok gátolják a CYP3A-t és a P-glikoproteint. A klaritromicin és a kolchicin együttes adásakor a klaritromicin Pgp és/vagy CYP3A gátlása révén megnövelheti a kolchicin expozícióját (lásd 4.3 és 4.4 pont). Digoxin A digoxin vélhetően az efflux-transzporter P-glikoprotein (Pgp) szubsztrátja. A klaritromicinről ismert, hogy gátolja a Pgp-t. A klaritromicin és a digoxin együttes alkalmazásakor, a Pgp klaritromicin által előidézett gátlása a digoxin-expozíció emelkedéséhez vezethet. Egyidejű klaritromicin- és digoxin-kezelésben részesülő betegeknél a forgalomba hozatalt követő ellenőrzés során is beszámoltak a digoxin szérumkoncentrációk emelkedéséről. Néhány beteg a digoxin-mérgezéssel azonos klinikai tüneteket, köztük potenciálisan fatális arrhythmiákat mutatott. A szérum digoxin-koncentrációkat gondosan ellenőrizni kell, amíg a beteg egyidejűleg kap digoxint és klaritromicint. Zidovudin Zidovudinnal kezelt, HIV-fertőzött felnőtteknél a klaritromicin tabletta egyidejű alkalmazása csökkentheti a zidovudin egyensúlyi plazmakoncentrációját. Mivel a klaritromicin feltehetően befolyásolja az egyidejűleg szájon át adott zidovudin felszívódását, ez a kölcsönhatás javarészt kiküszöbölhető, ha a beteg 4 óra időeltéréssel veszi be a klaritromicint és a zidovudint. HIV-fertőzött gyermekeknél nem észleltek hasonló reakciót klaritromicin szuszpenzió és zidovudin vagy dideoxiinozin együttes adásakor. Klaritromicin intravénás alkalmazásakor ez a kölcsönhatás valószínűleg nem lép fel. Fenitoin és valproát A CYP3A-inhibitorok - ide tartozik a klaritromicin is - és a nem CYP3A által metabolizálódó szerek (mint fenitoin és valproát) közötti interakciókról készültek spontán vagy irodalmi jelentések. Ezen gyógyszerek szérumkoncentrációinak emelkedését jelentették, ezért klaritromicinnel való egyidejű alkalmazásukkor ezen gyógyszerek szérumszintjét meg kell határozni. Hidroxiklorokin, klorokin Ezen - ismerten QT-szakasz-megnyúlást okozó - hatóanyagok bármelyikével kezelt betegeknél a klaritromicint kellő körültekintéssel kell alkalmazni, mert fennáll a szívritmuszavar és a súlyos cardiovascularis mellékhatások kialakulásának lehetősége. Kétirányú gyógyszerkölcsönhatások Atazanavir Mind a klaritromicin, mind az atazanavir egyaránt szubsztrátja és inhibitora a CYP3A-nak, és bizonyíték van a bidirekcionális gyógyszerkölcsönhatásra. A klaritromicin (naponta kétszer 500 mg) és az atazanavir (naponta egyszer 400 mg) együttes alkalmazása az atazanavir AUC 28%-os emelkedése mellett a klaritromicin-expozíció kétszeres emelkedését és a 14-OH-klaritromicin expozíciójának a 70%-os csökkenését eredményezte. A klaritromicin széles terápiás ablaka következtében a normális veseműködésű betegeknél nem szükséges az adag csökkentése. Közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance 30 - 60 ml/perc) a klaritromicin adagját 50%-kal csökkenteni kell. Azoknál a betegeknél, akiknek a kreatinin-clearance-e < 30 ml/perc, a klaritromicin adagját megfelelő klaritromicin gyógyszerforma alkalmazásával 75%-kal kell csökkenteni. Napi 1000 mg-nál nagyobb klaritromicin dózisokat nem szabad egyidejűleg proteázgátlókkal alkalmazni. Kalciumcsatorna-blokkolók A hypotonia kialakulásának kockázata miatt elővigyázatosság szükséges a klaritromicin és a CYP3A4 által metabolizált kalciumcsatorna-blokkolók (például verapamil, amlodipin, diltiazem) együttadása során. Az interakció következtében mind a klaritromicin, mind a kalciumcsatorna-blokkoló plazmakoncentrációja megnőhet. Hypotoniát, bradyarrhythmiát és laktát-acidózist figyeltek meg a klaritromicint verapamillal egyidejűleg szedő betegeknél. Itrakonazol Mind a klaritromicin, mind az itrakonazol egyaránt szubsztrátja és inhibitora a CYP3A-nak, ami bidirekcionális gyógyszerkölcsönhatáshoz vezet. A klaritromicin emelheti az itrakonazol plazmaszintjét, miközben az itrakonazol is növelheti a klaritromicin plazmaszintjét. Az itrakonazolt és klaritromicint egyidejűleg szedő betegeknél gondosan ellenőrizni kell a fokozott vagy tartós farmakológiai hatásra utaló panaszokat vagy tüneteket. Szakvinavir Mind a klaritromicin, mind a szakvinavir egyaránt szubsztrátja és inhibitora a CYP3A-nak, és bizonyíték van a bidirekcionális gyógyszerkölcsönhatásra. A klaritromicin (naponta kétszer 500 mg) és a szakvinavir (lágy zselatinkapszula, naponta háromszor 1200 mg) együttes alkalmazása 12 egészséges önkéntesnél a monoterápiában adott szakvinavir egyensúlyi állapotú AUC-jénél és Cmax-ánál 177%-kal magasabb AUC- és 187%-kal magasabb Cmax értéket eredményezett. A klaritromicin AUC- és Cmax értékek a monoterápiában alkalmazott klaritromicin esetén észlelteknél mintegy 40%-kal voltak magasabbak. A két gyógyszer korlátozott ideig történő együttes alkalmazásakor a vizsgált adagok/gyógyszerformák esetén nincs szükség a dózis módosítására. Elképzelhető, hogy a lágy zselatinkapszula gyógyszerformával végzett gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatokból származó megfigyelések nem reprezentatívak a szakvinavir kemény zselatinkapszula alkalmazása esetén látott hatásokat illetően. Elképzelhető, hogy a csak szakvinavirral végzett gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatokból származó megfigyelések nem reprezentatívak a szakvinavir/ritonavir-kezelés esetén látott hatásokat illetően. Ha a szakvinavirt ritonavirral adják egyidejűleg, mérlegelni kell a ritonavir klaritromicinre gyakorolt potenciális hatásait. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások a, A biztonságossági profil összefoglalása A klaritromicin-kezelés felnőtt- és gyermekpopulációban leggyakrabban és általánosan előforduló mellékhatásai közé a hasi fájdalom, hasmenés, a hányinger, hányás és az ízérzés zavara tartozik. A mellékhatások általában enyhék, és megfelelnek a makrolid antibiotikumok ismert biztonságossági profiljának (lásd 4.8 pont, b, bekezdés). A klinikai vizsgálatok során nem volt szignifikáns különbség a gasztrointesztinális mellékhatások incidenciájában a mycobacteriális fertőzéseken átesett és nem átesett betegek között. b, A mellékhatások táblázatos összefoglalása Az alábbi táblázat foglalja össze a klaritromicin azonnali hatóanyag-leadású tabletta, granulátum belsőleges szuszpenzióhoz, por oldatos injekcióhoz és módosított hatóanyag-leadású tabletta gyógyszerformákkal végzett klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő tapasztalatok alapján jelentett mellékhatásokat. A klaritromicinnel legalább lehetséges kapcsolatban állónak tekintett mellékhatások szervrendszer szerinti osztályozásban és az alábbi gyakorisági kategóriák szerint kerülnek felsorolásra: gyakori: ? 1/100 - ? 1/10 nem gyakori: ? 1/1000 - ? 1/100 nem ismert: a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg. Az egyes gyakorisági csoportban a mellékhatások, mikor ez megállapítható volt, csökkenő súlyosság szerint kerülnek felsorolásra. Szervrendszer Gyakori Nem gyakori Nem ismert Fertőző betegségek és parazitafertőzések candidiasis, gastroenteritis1, fertőzés2, hüvelyi infekció pseudomembranosus colitis, erysipelas Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek leukopenia, neutropenia3, thrombocythemia2, eosinophilia3 agranulocytosis, thrombocytopenia Immunrendszeri betegségek és tünetek4 túlérzékenység anafilaxiás reakció, angiooedema Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek étvágytalanság, étvágycsökkenés Pszichiátriai kórképek álmatlanság szorongás, izgatottság2 pszichózis, zavartság, deperszonalizáció, depresszió, dezorientáció, hallucinációk, rendellenes álmok, mánia Idegrendszeri betegségek és tünetek ízérzés zavarai, fejfájás szédülés, aluszékonyság5, tremor görcsroham, az ízérzés hiánya, parosmia, anosmia, paraesthesia A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei vertigo, halláskárosodás, fülzúgás süketség Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek QT-szakasz megnyúlása az EKG-n6, palpitatio torsade de pointes7, kamrai tachycardia, kamrafibrilláció7 Érbetegségek és tünetek vérzés7 Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek orrvérzés1 Emésztőrendszeri betegségek és tünetek hasmenés8, hányás, dyspepsia, hányinger, hasi fájdalom gastro-oesophagealis reflux betegség1, gastritis, végbélgyulladás1, stomatitis, glossitis, haspuffadás3, székrekedés, szájszárazság, böfögés, flatulentia akut pancreatitis, a nyelv elszíneződése, a fog elszíneződése Máj- és epebetegségek, illetve tünetek rendellenes májfunkció teszt értékek epepangás3, májgyulladás3, glutamát-piruvát-transzamináz (GPT) enzim növekedés, glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT) enzim növekedés, gamma-glutamiltranszferáz enzim növekedés3 májelégtelenség9, hepatocellularis sárgaság A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei bőrkiütés, fokozott verejtékezés viszketés, csalánkiütés, maculo-papulosus bőrkiütés2 Súlyos bőrmellékhatások (pl. akut generalizált exanthemás pustulosis (AGEP), Stevens-Johnson-szindróma4, toxikus epidermalis necrolysis4, gyógyszerkiütés eosinophiliával és szisztémás tünetekkel (DRESS), acne A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei izomgörcsök2, izomfájdalom1 rhabdomyolysis1,10, myopathia Vese- és húgyúti betegségek és tünetek veseelégtelenség, interstitialis nephritis Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók rossz közérzet3, láz2, asthenia, mellkasi fájdalom3, hidegrázás3, fáradtság3 Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei a vér alkalikus foszfatáz szintjének emelkedése3, a vér laktát-dehidrogenáz szintjének emelkedése3 INR érték növekedés7, protrombin idő megnyúlása7, a vizelet rendellenes elszíneződése 1 csak a módosított hatóanyag-leadású tabletta gyógyszerformánál jelentett mellékhatás 2 csak a granulátum belsőleges oldathoz gyógyszerformánál jelentett mellékhatás 3 csak az azonnali hatóanyag-leadású tabletta gyógyszerformánál jelentett mellékhatás 4, 6, 8, 9 lásd a) bekezdés 5, 7,10 lásd c) bekezdés c, Néhány mellékhatás leírása A rhabdomyolysisről szóló jelentések némelyikében a klaritromicint sztatinokkal, fibrátokkal, kolchicinnel, illetve allopurinollal alkalmazták egyidejűleg (lásd 4.3 és 4.4 pont). A klaritromicin és a triazolám egyidejű alkalmazásával kapcsolatban vannak a forgalomba hozatalt követő gyógyszerkölcsönhatásról és központi idegrendszeri hatásokról (például aluszékonyság és zavartság) szóló jelentések. A betegeknél a központi idegrendszeri farmakológiai hatások növekedésének ellenőrzése javasolt (lásd 4.5 pont). Ritkán jelentették a késleltetett hatóanyag-leadású tabletta maradványainak székletben történő megjelenését, elsősorban olyan betegeknél, akinél anatómiai (ideértve az ileostomiát vagy colostomiát is) vagy funkcionális gastrointestinalis betegség és csökkent gastrointestinalis tranzit idő állt fenn. Számos jelentésben a tablettamaradványok megjelenése hasmenéssel állt összefüggésben. Amennyiben a beteg tablettamaradványokat lát a székletében és állapota nem javul, ajánlott a beteg más gyógyszerformára (például szuszpenzió) vagy más antibiotikumra való átállítása. Különleges betegcsoport: immunhiányos betegekre vonatkozó mellékhatás részt lásd e, bekezdés. d, Gyermekek és serdülők 6 hónap és 12 év közötti gyermekek esetében klinikai vizsgálatokat végeztek a klaritromicin gyermekgyógyászati alkalmazására vonatkozóan, így 12 éves és annál fiatalabb gyermekeknek klaritromicin csak oldat formájában adható. Nem áll rendelkezésre elegendő adat a klaritromicin intravénás alkalmazásával kapcsolatban 18 év alatti betegek esetében. A mellékhatások gyakorisága, típusa és súlyossága gyermeknél várhatóan azonos a felnőtt populációéval. e, Egyéb különleges betegcsoport Immunhiányos betegek AIDS és más immunhiányos betegek mycobacterialis infekció miatti tartós, nagy dózisú klaritromicin-kezelése során gyakran nehéz elkülöníteni a klaritromicin-terápiával összefüggő lehetséges mellékhatásokat, a Humán Immunodeficiencia Vírus (HIV)-fertőzés következtében kialakult tünetektől vagy a társuló betegségektől. 1000 és 2000 mg napi dózisú klaritromicinnel kezelt felnőtteknél észlelt leggyakoribb mellékhatások a következők voltak: hányinger, hányás, az ízérzés zavara, hasi fájdalom, hasmenés, bőrkiütés, flatulentia, fejfájás, székrekedés, hallászavarok, GPT- és GOT-emelkedés. Alacsony gyakoriságban nehézlégzés, álmatlanság és szájszárazság is előfordult. Összehasonlítva azokat, akiket 1000 mg és 2000 mg klaritromicinnel kezeltek azon betegekkel, akik napi 4000 mg összdózisú klaritromicint kaptak, az utóbbiaknál 3-4-szer gyakrabban jelentkeztek a mellékhatások. Ezeknél az immunhiányos betegeknél a laboratóriumi paraméterek értékelésénél a súlyosan kóros szinteket elemzik (azaz az extrém magas vagy alacsony szinteket). Ezen a kritériumon alapulva azoknál a betegeknél, akik napi 1000 és 2000 mg klaritromicint kaptak a betegek 2-3%-ának lett súlyosan emelkedett az GPT- és GOT-szintje, és kórosan alacsony a fehérvérsejt- és vérlemezke száma. Ezen két dóziscsoportú betegek alacsony százalékában, emelkedett lett a vér karbamid-nitrogén szintje. A napi 4000 mg klaritromicint szedő csoportban alig nagyobb gyakorisággal jelentkeztek kóros értékek az összes paramétert illetően, kivéve a fehérvérsejtszámot. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: makrolidok, linkozamidok és sztreptograminok ATC kód: J01FA09 Hatásmechanizmus A klaritromicin makrolid-típusú antibiotikum, félszintetikus eritromicin-származék. A makrolidok a riboszómák 50S alegységének P-kötőhelyéhez reverzibilisen kötődve leállítják az RNS-függő fehérjeszintézist, nevezetesen a transzpeptidációt (a peptidlánc hosszának növelését) és/vagy a transzlokációt (a transzfer- és a messenger-RNS közötti aminosav-átadást). A peptidszintézis leállása következtében nem képződnek a sejtfunkciókhoz nélkülözhetetlen fehérjék, és ez zavarokat okoz a sejt élettani működéseiben. A különböző fajokra jellemző szerkezeti sajátosságok különbözősége miatt a makrolid antibiotikumok nem kötődnek eukarióta sejtek riboszómáihoz - emberben minden bizonnyal emiatt csekély a toxicitásuk. Egyes baktériumokban kompetíció alakul ki a makrolidok, illetve a klóramfenikol és a linkozamidok között a riboszómák P-kötőhelyeiért; ez antagonista hatást eredményez. A makrolidok döntően bakteriosztatikus hatású antibiotikumok. Mindazonáltal, az antibiotikum koncentrációjától, az inoculum csíraszámától, a mikrobák életciklusának stádiumától függően baktericid hatást is kifejthetnek. A klaritromicin például S. pyogenes, S. pneumoniae és M. catarrhalis ellen bizonyul baktericid hatásúnak. Az eritromicinnel ezidáig elvégzett kísérletek eredményei alapján a makrolid-típusú antibiotikumok antimikrobás hatékonyságát a lokális koncentráció/MIC hányados értéke jelzi a legmegbízhatóbban. Hatásspektrum A klaritromicin számos, klinikai szempontból jelentős Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumra - többek között aerobokra, anaerobokra vagy fakultatív anaerobokra, egyéb baktériumokra (Mycoplasmákra, Ureaplasmákra, Chlamydiákra és Legionellákra), valamint atípusos Mycobakteriumokra bakteriosztatikus vagy baktericid hatást fejt ki. A mikrobák in vitro érzékenysége földrajzi régiónként, illetve az antibiotikum-érzékenység meghatározására alkalmazott laboratóriumi eljárástól függően változó. 1. táblázat: Klaritromicinre érzékeny mikrobák. Általában érzékeny fajok Aerob Gram-pozitív mikroorganizmusok Staphylococcus aureus (meticillin-érzékeny) Streptococcus viridans Listeria monocytogenes Bacillus fajok Corynebacterium fajok Aerob Gram-negatív mikroorganizmusok Haemophilus parainfluenzae Legionella pneumophila Bordetella pertussis Campylobacter jejuni Neisseria meningitidis Pasteurella multocida Anaerob mikroorganizmusok Makrolid-érzékenyek Bacteroides fragilis Clostridium perfringens Peptococcus fajok Peptostreptococcus fajok Propionibacterium acnes "Egyéb" mikroorganizmusok Chlamydia trachomatis Mycobacterium avium komplex Mycobacterium leprae Mycobacterium kansasi Mycobacterium chelonae Mycobacterium fortuitum Mycobacterium intracellulare Mycobacterium xenopi Mycoplasma pneumoniae Ureaplasma urealyticum Borrelia burgdorferi Toxoplasma gondii Fajok, amelyeknél a szerzett rezisztencia probléma lehet Staphylococcus aureus (meticillin-érzékeny) Haemophilus influenzae Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes Streptococcus agalactiae Moraxella (Branhamella) catarrhalis Neisseria gonorrhoeae Helicobacter pylori Campylobacter fajok Eleve rezisztens mikroorganizmusok Aerob Gram-pozitív mikroorganizmusok A meticillin- és oxacillin-rezisztens Staphylococcusok legtöbb törzse Enterococcus fajok A Staphylococcus aureus és S. epidermidis penicillinre és eritromicinre érzékeny törzsei ellen a klaritromicin is hatásos; az eritromicinre rezisztensekre viszont a klaritromicin sem hat. A klaritromicin A, B, C, G csoportú Streptococcusok, valamint Streptococcus bovis ellen is hatásos. Az eritromicin-rezisztens törzsek kivételével a S. pneumoniae is érzékeny klaritromicinre. Az Enterococcusok többsége klaritromicinre rezisztens. Bacillus fajok ellen rendszerint a klaritromicin a leghatékonyabb makrolid-típusú antibiotikum (MIC90 = 0,12 mikrogramm/ml). Campylobacter fajok ellen közepes-nagy mértékben hatásos a klaritromicin, Helicobacter pylori elleni aktivitása felülmúlja az eritromicinét. A Gram-negatív baktériumok közül rendkívül hatékonynak bizonyul Bordetella pertussis, Legionella pneumophila és Moraxella catarrhalis ellen. H. influenzae elleni hatékonyság felülmúlja az eritromicinét - sőt, a 14-hidroxi-klaritromicin metabolit e baktérium ellen mintegy kétszer hatékonyabb a natív klaritromicinnél. A klaritromicin nem hat Enterobacteriaceae és Pseudomonas fajokra, valamint a S. aureus meticillin-rezisztens törzseire. Gram-pozitív anaerobok, például Clostridium, Eubacterium, Peptococcus és Propionibacterium fajok, illetve Bacteroides fajok ellen hatásos a klaritromicin. Chlamydia trachomatis és C. pneumoniae ellen a klaritromicin a leghatékonyabb makrolid-típusú antibiotikum. Mycoplasma pneumoniae és Ureaplasma urealyticum elleni hatékonysága is megfelelő, a Mycoplasma hominis azonban rezisztens klaritromicinre. A klaritromicin - a Mycobacterium tuberculosis kivételével - számos Mycobacteriumra is hat. A makrolidok közül a klaritromicin a leghatékonyabb a Mycobacterium avium komplex (MAC) tagjai, M. fortuitum és M. chelonae ellen. Ezen kívül, M. kansasii, M. xenopi és M. leprae ellen is hatásosnak bizonyul. A treponemák közül a Borrelia burgdorferi érzékeny klaritromicinre, melynek Treponema pallidum elleni hatékonysága nem ismert. A Toxoplasma gondii érzékeny klaritromicinre. A natív klaritromicin és 14-hidroxi-metabolitja szinergizmusban fejtik ki hatásukat H. influenzae, M. catarrhalis, Legionella fajok és egyes Streptococcusok, illetve Staphylococcusok ellen. 2. táblázat: A klaritromicin in vitro hatékonysága (MIC értékek; mikrogramm/ml). Mikroorganizmusok Klaritromicin MIC90 (mikrogramm/ml) Meticillin-érzékeny Staphylococcus aureus 0,125 Streptococcus pyogenes 0,015 Streptococcus pneumoniae 0,015 Streptococcus agalactiae 0,06 Streptococcus viridans 0,03 Corynebacterium fajok 4 Listeria monocytogenes 0,25 Moraxella catarrhalis 0,25 Neisseria gonorrhoeae 0,5 Campylobacter jejuni 2 Legionella pneumophila 0,25 Haemophilus influenzae 8 Bordetella pertussis 0,03 Bacteroides fragilis 2 Clostridium perfringens 0,5 Propionibacterium acnes 0,03 Chlamydia trachomatis 0,125 Chlamydia pneumoniae 0,015 - 0,03 Mycoplasma pneumoniae 0,03 - 0,5 Ureaplasma urealyticum 0,025 - 1,0 Helicobacter pylori 0,03 Mycobacterium avium (AIDS-szel) 16 Mycobacterium avium (AIDS nélkül) 8 - 16 Mycobacterium fortuitum 4 Mycobacterium kansasii 1 Mycobacterium xenopi 0,25 - 0,5 Mycobacterium chelonae 0,25 Mycobacterium abscessus 1 A mikrobák klaritromicinnel szembeni érzékenységét standardizált dilúciós eljárással határozzák meg. A klaritromicinre érzékeny mikroorganizmusok MIC értéke ? 2 mikrogramm/ml, a mérsékelten érzékenyeké 4 mikrogramm/ml, a rezisztenseké ? 8 mikrogramm/ml. A Haemophilus influenzae esetében ? 8 mikrogramm/ml MIC esetén minősül klaritromicin-érzékenynek. A standardizált eljárás során felhasznált kontroll törzs a S. aureus ATCC 29213, aminek MIC értéke a 0,12-0,5 mikrogramm/ml tartományban kell lennie. A Mycobacteriumok és a H. pylori érzékenységének vizsgálatára többféle, nem standardizált módszer használatos. A klaritromicin hatása a bélflórára A klaritromicinnek a bél baktériumflórájára kifejtett hatását egészséges önkénteseknél tanulmányozták. A kísérleti alanyokat 7 napon keresztül 2-szer 250 mg/nap dózisban adagolt klaritromicinnel kezelték. A Staphylococcusok, Micrococcusok, Enterococcusok, aerob diphtheroidok anaerob coccusok, Eubacteriumok, Clostridiumok és Veilonellák száma nem változott számottevően. A klaritromicin közepes mértékben gátolta a Streptococcusok, a Gram-negatív bélbaktériumok, a Lactobacillusok, a Bifidobacteriumok és a Bacteroides fajok szaporodását. Két önkéntesben a Candida albicans mérsékelt felszaporodását észlelték. Rezisztencia makrolid antibiotikumokkal szemben A makrolid-rezisztens Pneumococcusok részaránya Európában 1996-ban végzett felmérés szerint 2,7-40,6%. A rezisztens S. pyogenes törzsek részaránya általában 5% alatt maradt. Ugyanebben az évben 6,9%-ra nőtt az eritromicinre rezisztens S. aureus törzsek részaránya. A M. catarrhalis és a C. diphtheriae esetében ritka, Mycoplasmák és Chlamydia pneumoniae esetében elenyésző a klaritromicin rezisztencia. Az eritromicinnel és a klaritromicinnel szemben gyakran keresztrezisztencia alakul ki, ezért az in vitro tesztek eredményei alapján eritromicinre rezisztens mikrobákat az antibiogram elvégzéséig klaritromicin-rezisztenseknek kell tekinteni. A Gram-negatív baktériumok (például Enterobacteriaceae, Pseudomonas, és Acinetobacter fajok) klaritromicin-rezisztenciája minden bizonnyal abból ered, hogy e baktériumok külső sejtmembránja antibiotikumok számára viszonylag kevéssé átjárható. A makrolid-típusú antibiotikumokkal szemben a következő mechanizmusok alapján alakulhat ki szerzett rezisztencia: - Az antibiotikum fokozott mértékben történő kipumpálása a baktériumsejtből (például S. epidermidis); - enzimek (észterázok, foszfotranszferázok) inaktiválása (például E. coli, P. aeruginosa); - a makrolid-kötőhely konformációjának megváltozása (ez a leggyakoribb mechanizmus). A makrolidokkal szembeni rezisztencia konstitutív és indukált egyaránt lehet. Az előbbi az összes makrolid antibiotikumra (linkozamidokra és sztreptogramin B-re, [MLSB] is) kiterjedő keresztrezisztencia. Az indukált rezisztencia ellenben csak a 14', illetve 15' pozícióban laktongyűrűt hordozó vegyületekre (eritromicin, roxitromicin, klaritromicin, illetve azitromicin) terjed ki, a 16' szubsztituáltakkal (spiramicin, jozamicin, midekamicin, miokamicin), a linkozamidokkal és sztreptogramin B-vel szemben nem érvényesül. MLSB-rezisztens mikrobák: S. aureus, S. pyogenes, S. pneumoniae, Enterococcus faecalis, Clostridium és Bacteroides fajok. Az antibiotikum baktériumsejtből történő fokozott kipumpálása által okozott rezisztenciát a S. epidermidisen írták le és a közelmúltban számos "M" fenotípusú Streptococcuson is észlelték. Ezek a mikrobák a 14' vagy 15' pozícióban szubsztituált makrolidokra rezisztensek, a 16' pozícióban szubsztituáltakra, a linkozamidokra és a sztreptogramin B-re azonban nem. A rezisztenciát gének (mef A és mef E) hozzák létre; ezeket a géneket a S. pyogenes, a S. agalactiae és a S. pneumoniae is gyakran hordozza. Egyes baktériumok rezisztenciájának mechanizmusa többrétű. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A klaritromicin ellenáll a gyomorsav hatásának. Szájon át adva biohasznosulása kb. 55%-os; a táplálék lassíthatja a klaritromicin felszívódását, biohasznosulását azonban nem befolyásolja számottevően. A felszívódott klaritromicin mennyiség kb. 20%-a rövid idő alatt 14-hidroxi-klaritromicinné alakul át, e metabolit biológiai aktivitása a natív klaritromicinéhez hasonló. Egészséges önkéntesekben szérumszintje a szájon át adott dózis nagyságának megfelelően változik; a maximális plazmaszint 3 órán belül kialakul. Egyszeri, 250 mg-os dózis perorális adása után 0,62-0,84 mikrogramm/ml; 500 mg-os dózis adása után 1,77-1,89 mikrogramm/ml az átlagos szérumszint. A 14-hidroxi-metabolit szérumszintje ugyanezen dózisok adása után 0,4 - 0,7 mikrogramm/ml, illetve 0,67-0,8 mikrogramm/ml. A szérumszint-idő görbe alatti terület (AUC) 250 mg-os dózis adása után 4 mikrogramm/ml×óra, 500 mg adása után 11 mikrogramm/ml×óra. A klaritromicint ismételten, 2-szer 250 mg/nap dózisban adagolva az ötödik dózis beadása után alakul ki a steady-state koncentráció; a natív klaritromicin maximális plazmaszintje 1 mikrogramm/ml, a 14-hidroxi-metabolité 0,6 mikrogramm/ml. Per os (7,5 mg/ttkg dózisban, 12 óránként adagolt) szuszpenzióval kezelt gyermekekben a steady-state viszonyok kialakulása után 3-7 mikrogramm/ml a natív vegyület maximális plazmaszintje és 1-2 mikrogramm/ml a 14-hidroxi-metabolit megfelelő koncentrációja. Eloszlás A makrolid-típusú antibiotikumok ionizációja csekély mértékű, zsíroldékonyak, ezért jól penetrálnak a testnedvekbe és szövetekbe. A klaritromicin szöveti koncentrációja rendszerint kb. tízszer múlja felül a szérumszintet. Magas koncentrációt ér el a tüdőben (8,8 mg/ttkg), a tonsillákban (1,6 mg/ttkg), az orrnyálkahártyában, a nyálban, az alveoláris sejtekben, a köpetben és a középfülben. Eloszlási térfogata egészséges önkéntesekben, egyszeri 250 mg-os és/vagy 500 mg-os dózisok adása után 226-266 liter, vagyis 2,5 l/ttkg. A 14-hidroxi-klaritromicin eloszlási térfogata 304-309 liter. A klaritromicin csupán csekély mértékben és reverzibilisen kötődik plazmafehérjékhez. Biotranszformáció és elimináció A klaritromicin a májban metabolizálódik. Legalább 7 metabolitját azonosították; ezek közül a 14-hidroxi-klaritromicin a legfontosabb. A klaritromicin a vizelettel és kisebb mértékben (4%) a székletben ürül ki a szervezetből változatlan formában, illetve metabolitként. A 250 mg-os dózis kb. 20%-a, az 500 mg-os adag kb. 30%-a változatlan formában; az alkalmazott dózis kb. 10-15%-a 14-hidroxi-metabolitként ürül a vizeletben. A klaritromicin felezési ideje 2-szer 250 mg/nap adagolás esetén 3-4 óra, 2-szer 500 mg/nap adagolás esetén 5-7 óra. Az életkor hatása a farmakokinetikai jellemzőkre Csecsemők és gyermekek A vizsgálati eredmények alapján a 2-szer 7,5 mg/nap dózisban adagolt klaritromicin farmakokinetikai jellemzői a felnőtteken mérhetőkhöz hasonlóak. Idős betegek Idős betegek kezelésekor csak a veseműködés nagyfokú beszűkülésekor szükséges módosítani a Fromilid adagolását. Kórfolyamatok hatása a klaritromicin farmakokinetikai jellemzőire Nagymértékben beszűkült veseműködésű betegeknél 200 mg klaritromicin adása után az egészséges önkénteseknél mért értékekhez képest a maximális plazmaszint emelkedését, az AUC növekedését észlelték. A klaritromicin eliminációja az egészséges felnőttekre jellemző 26,5%-ról 3,3%-ra csökkent. Ezek az adatok azt tükrözik, hogy előrehaladott veseelégtelenségben csökkenteni kell a klaritromicin adagját, vagy növelni kell az adagolás időközét. A klaritromicin steady-state koncentrációja májbetegekben nem különbözik az egészségesekétől; a 14-hidroxi-metabolité azonban alacsonyabb. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Az akut toxicitási vizsgálatok során felhasznált állatfajokra a klaritromicin csekély mértékben bizonyult toxikusnak. LD50 értéke per os adagolás esetén 1,5 -> 5,0 g/ttkg; parenterális kezelés esetén 0,7 -> 5,0 g/ttkg. Rendkívül nagy dózisok ismételt adásakor hepato- és nephrotoxicus, továbbá tápcsatorna-károsító hatást észleltek. Ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatokban a toxicitás mértéke összefüggést mutatott az alkalmazott dózissal, a kezelés időtartamával és az állatfajjal. A kutya érzékenyebbnek bizonyult, mint a főemlősök és a patkányok. A toxikus dózisok elsősorban hányást, gyengeséget, csökkent táplálékfelvételt, testtömeg-csökkenést, nyálfolyást, dehidrációt és hiperaktivitást váltottak ki. A toxikus dózisok célszerve mindegyik állatfajban a máj volt. A hepatotoxicitást a májfunkciós tesztek korai emelkedésével állapították meg. A klaritromicin adásának megszakítása a májfunkciós értékek normalizálódását, illetve a normál értékek felé történő elmozdulását eredményezte. A gyomor, thymus és más lymphoid szövetek, ill. a vese szövetei kevésbé károsodtak. A terápiás dózishoz közeli mennyiség csak kutyákban okozott conjunctivalis vérbőséget és könnyezést. Magas dózis (400 mg/ttkg/nap) néhány kutyánál és majomnál cornea homályt és/vagy ödémát okozott. Fertilitás, reprodukció és teratogenitás Patkányokon végzett fertilitási és reprodukciós vizsgálatok mellékhatást nem mutattak. Patkányokon (Wistar (per os) és Sprague-Dawley (per os és iv.)), New Zealand fehér nyúlon és kutyafejű majmon klaritromicinnel végzett teratogenitási vizsgálatok teratogén hatást nem jeleztek. Ezzel szemben egy hasonló, Sprague Dawley patkányon végzett vizsgálat során alacsony előfordulási arányban (6%) cardiovascularis abnormalitásokat észleltek, amelyek a genetikai változások spontán expressziója következtében jelenhettek meg. Két, egereken végzett vizsgálat változó előfordulási arányban (3-30%) farkastorok kialakulását, és majmoknál az embrió elvesztését okozta, de csak az anyára toxikus adagokban alkalmazva. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Fromilid 250 mg filmtabletta 10 db, illetve 14 db filmtabletta PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban és dobozban. Fromilid 500 mg filmtabletta 14 db filmtabletta PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban és dobozban. Fromilid 125 mg/5 ml granulátum belsőleges szuszpenzióhoz 25 g granulátum HDPE, biztonsági, csavaros kupakkal lezárt, és egy kifolyást elősegítő betéttel (LDPE és HDPE keverék) ellátott barna üvegben. 1 üveg + 1 LDPE adagoló fecskendő dobozban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó | 
