Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Inhalációs aeroszol Kb. 13,8 g tiszta, színtelen vagy csaknem színtelen, részecskéktől mentes oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóBoehringer Ingelheim International GmbH Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 21 mikrogramm ipratropium-bromid-monohidrát (megfelel 20 mikrogramm vízmentes ipratropium-bromidnak), és 50 mikrogramm fenoterol-hidrobromid (megfelel 39 mikrogramm fenoterolnak) adagonként. Ismert hatású segédanyag: 1 adag (befújás) 13,313 mg alkoholt tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Hajtógáz: Norfluran (1,1,1,2-tetrafluor-etán = HFA 134a), Egyéb összetevők: Vízmentes citromsav, Tisztított víz, Vízmentes etanol, Javallat4.1 Terápiás javallatok A Berodual N reverzibilis légúti szűkülettel járó idült obstruktív légúti betegségekben, pl. asthma bronchialéban és különösen emphysemával társuló vagy anélküli idült bronchitisben jelentkező panaszok megelőzésére és kezelésére adható hörgőtágító gyógyszer. Asthma bronchialéban vagy szteroiddal befolyásolható, krónikus obstruktív légúti betegségben (COPD) szenvedő betegek esetében az egyidejű gyulladásgátló kezelés is megfontolandó. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás A készítmény adagolását egyedileg, a beteg szükségleteit figyelembe véve kell meghatározni. Felnőttek és 6 évesnél idősebb gyermekek: Akut asztmás rohamok kezelése A panaszok számos esetben már 2 befújás hatására is gyorsan enyhülnek. Súlyosabb esetekben, ha a beteg légzése 5 perc elteltével sem javul számottevően, két újabb befújás adható. Ha 4 befújás sem enyhíti a panaszokat, további befújások válhatnak szükségessé. Ebben az esetben a betegnek azt kell tanácsolni, hogy mielőbb forduljon orvoshoz, vagy keresse fel a legközelebbi kórházat. Intermittáló és hosszú távú kezelés (asztmában a Berodual N aeroszol alkalmazása csak szükség esetén javasolt) Alkalmanként 1-2 befújás (naponta legfeljebb 8 befújás) alkalmazható (szokványos adagolása 3-szor 1-2 befújás naponta). Gyermekek és serdülők Gyermekek esetében a Berodual N aeroszol csak orvosi javaslatra és felnőtt felügyeletével alkalmazható. Az alkalmazás módja Kizárólag inhalációs formában alkalmazható. A betegeket meg kell tanítani az adagolószelepes tartály megfelelő használatára a sikeres terápia érdekében (lásd "A készítmény alkalmazási módja" című részt a 6.5 pontban). Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok * A készítmény fenoterol-hidrobromid és ipratropium-bromid hatóanyagaival, atropinszerű hatást kifejtő anyagokkal, vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. * Hypertrophiás obstructiv cardiomyopathia, tachyarrhythmia. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Túlérzékenység A Berodual N alkalmazásakor azonnali túlérzékenységi reakció jelentkezhet; ritkán előfordult urticaria, angiooedema, kiütés, bronchospasmus, oropharyngealis oedema és anaphylaxia. Paradox bronchospasmus Hasonlóan egyéb inhalációs gyógyszerekhez a Berodual N is okozhat paradox bronchospasmust, mely életveszélyes lehet. Amennyiben paradox bronchospasmus lép fel, a Berodual N alkalmazását azonnal abba kell hagyni és alternatív terápiával kell helyettesíteni. Szemészeti szövődmények A Berodual N-t zárt zugú glaucomára hajlamos betegeknél körültekintően kell alkalmazni. Ritkán szemészeti szövődmények (pl. mydriasis, a szembelnyomás fokozódása, zárt zugú glaucoma, szemfájdalom) léphetnek fel, ha az aeroszolban alkalmazott ipratropium-bromid akár önmagában, akár béta2-adrenerg-receptor-agonistával kombinálva a szembe kerül. A szemfájdalom és diszkomfort, homályos látás, fényudvar látása a színlátás zavarával és a conjunctiva vérbősége, ill. a cornea oedemája által okozott kivörösödött szem heveny zárt zugú glaucomás roham jele lehet. Amennyiben ezeknek a tüneteknek bármilyen kombinációja jelentkezik, haladéktalanul pupillaszűkítő hatású szemcseppet kell alkalmazni és szemész szakorvoshoz kell fordulni. Ennek megfelelően a betegeket meg kell tanítani a Berodual N szakszerű alkalmazására. Ügyelni kell arra, hogy a készítmény ne juthasson a szembe. Szisztémás hatások A következő betegségekben, különösen, ha a javasoltnál nagyobb adagok alkalmazása szükséges, a Berodual N inhalációs aeroszol csak a kezelés előnyeinek/veszélyeinek gondos mérlegelése után adható: rosszul beállított diabetes mellitus, myocardialis infarctus lezajlását követő időszak és/vagy súlyos szervi szív- vagy érbetegség, hyperthyreosis, phaeochromocytoma, ill. már fennálló húgyúti elzáródás esetén (prostata hyperplasiában vagy hólyagnyak-elzáródásban). Cardiovascularis hatások Cardiovascularis hatások is megfigyelhetőek szimpatomimetikus hatású szerek, köztük a Berodual N alkalmazásakor. Néhány posztmarketing adat és szakirodalmi hivatkozás alátámasztása szerint a béta-agonistákkal összefüggésbe hozható myocardialis ischaemia ritka előfordulást mutat. A Berodual N-kezelésben részesülő, bizonyítottan súlyos szívbetegségben (pl. ischaemiás szívbetegség, arrhythmia vagy súlyos szívelégtelenség) szenvedő betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy azonnal kérjenek orvosi segítséget, ha mellkasi fájdalmat éreznek, vagy tüneteik rosszabbodását észlelik. Ugyancsak fel kell hívni a figyelmet az olyan tünetek kivizsgálására is, mint a dyspnoe vagy a mellkasi fájdalom, mivel ezek hátterében tüdő- vagy szívbetegség is állhat. Hypokalaemia A béta2-agonista készítmények potenciálisan súlyos hypokalaemiát okozhatnak (lásd még a 4.9 pont). Gastrointestinalis motilitászavarok Mucoviscidosisban szenvedő betegeken gyakrabban jelentkeznek gastrointestinalis motilitászavarok. Dyspnoe A beteget figyelmeztetni kell arra, hogy heveny, gyors ütemben súlyosbodó dyspnoe (nehézlégzés) esetén haladéktalanul orvoshoz kell fordulnia. Tartós kezelés: * Asthma bronchialéban szenvedő betegek csak szükség esetén használják a Berodual N-t. Enyhe COPD kezelésekor általában helyesebb szükség szerint (azaz panaszok jelentkezésekor) és nem rendszeresen alkalmazni. * Asthma bronchialéban, ill. szteroidokra reagáló COPD-ben a légúti gyulladás uralása és a betegség súlyosbodásának megelőzése érdekében mérlegelni kell a gyulladáscsökkentő kezelés elkezdését (pl. inhalációs kortikoszteroidok adását), ill. a gyulladásgátlók adagjának növelését. A kezelés hatásának csökkenését tükrözheti, ha a hörgőgörcs csak a béta2-agonista készítmények (pl. Berodual) rendszeres, növekvő adagban történő alkalmazásával oldható. Súlyosbodó brochospasmus esetén helytelen és valószínűleg kockázatos csupán a béta2-agonista készítmény (pl. Berodual N inhalációs aeroszol) adagját huzamosan a javasolt napi adagot meghaladó dózisig növelni. Ezekben az esetekben felül kell vizsgálni a terápiás tervet, ill. különösen a gyulladásgátló szerek (inhalációs kortikoszteroidok) alkalmazásának szükségességét kell mérlegelni, mert a kezelés hatásosságának további csökkenése következtében életveszélyes állapot alakulhat ki. Együttadás más szimpatomimetikus hörgőtágítókkal: A Berodual N inhalációs aeroszol csak szoros orvosi felügyelet esetén adható együtt más szimpatomimetikus hatású hörgőtágítókkal (lásd a 4.5 pont). Dopping figyelmeztetés A Berodual N használata fenoterol-tartalma miatt pozitív eredményt adhat dopping-tesztekben, például atléták teljesítményfokozása esetében. Segédanyag: A Berodual N túlnyomásos inhalációs oldat kis mennyiségű (1 befújásban 13,13 mg) etanolt tartalmaz. Ez az alkohol mennyisége kevesebb mint 1 ml sörnek vagy 1 ml bornak felel meg. A gyógyszerben található kis mennyiségű alkoholnak nincs észlelhető hatása. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Berodual N gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Mindazonáltal a betegeket figyelmeztetni kell, hogy a Berodual N mellékhatásaként szédülést, tremort, akkomodációs zavarokat, mydriasist, vagy homályos látást tapasztalhatnak, ezért csak elővigyázatosan vezessenek, vagy kezeljenek gépeket. 4.9 Túladagolás Tünetek A Berodual N túladagolását követően elsősorban a fenoterol hatásainak tulajdonítható tünetek jelentkezésére kell számítani. Túlzott mértékű béta-adrenerg stimuláció tünetei jelentkeznek, leggyakrabban tachycardia, szívdobogásérzés, tremor, szisztolés vérnyomás-emelkedés, diasztolés vérnyomás-csökkenés, a pulzusamplitúdó növekedése, anginás fájdalom, arrhythmia és kipirulás. Metabolikus acidózist és hypokalaemiát is megfigyeltek a Berodual N elfogadott indikációiban a javasoltnál nagyobb fenoterol-dózisok alkalmazásakor. Az ipratropium túladagolásának várható tünetei (pl. szájszárazság, akkomodációs zavar) enyhék, mert az inhalált ipratropium szisztémás hatása elhanyagolható. A fenoterol-túladagolás következtében hypokalaemia alakulhat ki. A szérum káliumszintjét folyamatosan ellenőrizni kell. Kezelés A Berodual N-kezelést fel kell függeszteni. A sav-bázis- és elektrolitegyensúly monitorozása megfontolandó. Nyugtatók adása szükséges lehet; jelentős túladagolás esetén intenzív ellátásra kerülhet sor. Specifikus antidotumként béta-receptor-blokkolók (elsősorban béta1-szelektív gyógyszerek) adhatók. Mindazonáltal figyelembe kell venni, hogy ezek a szerek bronchospasmust okozhatnak, ezért asthma bronchialéban vagy COPD-ben szenvedő betegek esetében adagjukat gondosan kell meghatározni, mert súlyos, esetenként halálos kimenetelű hörgőgörcs alakulhat ki. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A Berodual N tartós együttadását más antikolinerg szerekkel nem tanulmányozták, ezért a Berodual N tartós együttadása egyéb antikolinerg szerekkel nem javasolt. Más béta-adrenerg szerek, az antikolinergikumok és a xantin-származékok (pl. teofillin) fokozhatják a fenoterol hatását. Mindazonáltal más béta-mimetikumok, szisztémás hatású antikolinerg szerek és xantin-származékok (pl. teofillin) egyidejű alkalmazásakor gyakrabban jelentkezhetnek mellékhatások. Béta-blokkolókkal együtt alkalmazva potenciálisan súlyos mértékben csökkenhet a Berodual N hörgőtágító hatása. Az egyidejűleg adott xantin-származékok, kortikoszteroidok és diuretikumok súlyosbíthatják a béta-agonisták által előidézett hypokalaemiát. Különösen a súlyos légúti obstrukcióban szenvedő betegek kezelésekor fontos ezt szem előtt tartani. A hypokalaemia következtében a digoxinnal kezelt betegekben megnő a szívritmuszavarok kialakulásának veszélye. Ezen kívül a hypoxia is súlyosbíthatja a hypokalaemia szívritmusra gyakorolt hatását. Béta-adrenerg készítmények alkalmazásakor ezért ajánlatos rendszeresen ellenőrizni a szérum kálium szintjét. A monoaminooxidáz-gátlók és a triciklusos antidepresszánsok fokozhatják a béta-adrenerg-agonisták hatását, ezért béta2-agonista gyógyszerek egyidejű adása körültekintést igényel. Az inhalációs halogénezett hidrokarbon anesztetikumok (pl. halotán, triklóretilén és enflurán) fokozhatják a betegek érzékenységét a béta-agonisták cardiovascularis hatásaival szemben. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások A felsorolt mellékhatások többsége a Berodual N antikolinerg és béta-adrenerg jellemzőinek tulajdonítható. Mint a többi inhalációs terápia esetében, a Berodual N használata során is felléphet helyi irritáció. A klinikai vizsgálatok során leggyakrabban köhögést, szájszárazságot, fejfájást, tremort, pharyngitist, szédülést, émelygést, dysphoniát, tachycardiát, palpitatiót, hányást, szisztolés vérnyomás-emelkedést és idegességet jelentettek. A következő mellékhatásokat jelentették a klinikai vizsgálatok és a forgalomba hozatalt követő farmakovigilanciai értékelés során. A mellékhatásokat a MeDRA gyakorisági kategóriák szerint a következő egyezményes módon osztályozták: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), ritka (? 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). A Berodual N mellékhatásai: Immunrendszeri betegségek és tünetek Ritka: Túlérzékenység (allergiás típusú reakciók)*, anaphylaxiás reakció* Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Ritka: Hypokalaemia* Pszichiátriai kórképek Nem gyakori: Idegesség Ritka: Nyugtalanság, mentális zavarok Idegrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori: Fejfájás, szédülés, a vázizmokon apróhullámú tremor Nem ismert: Hiperaktivitás Szembetegségek és szemészeti tünetek Ritka: Glaucoma*, megnövekedett intraocularis nyomás*, akkomodációs zavarok*, mydriasis*, homályos látás*, szemfájdalom*, corneaoedema*, conjunctiva-hyperaemia*, fényudvar látása Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Nem gyakori: Tachycardia, fokozott szívritmus, palpitatio Ritka: Arrhythmia, pitvarfibrilláció, supraventricularis tachycardia*, myocardialis ischaemia* Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Gyakori: Köhögés Nem gyakori: Pharyngitis, dysphonia Ritka: Bronchospasmus, torokirritáció, pharyngealis oedema, laryngospasmus*, paradox bronchospasmus*, torokszárazság* Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori: Szájszárazság, émelygés, hányás Ritka: Stomatitis, glossitis, emésztőrendszeri motilitászavarok, hasmenés, székrekedés*, szájödéma* A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Ritka: Kiütés, urticaria, pruritus, angiooedema*, hyperhidrosis* A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Ritka: Izomgyengeség, myalgia, izomgörcs Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Ritka: Vizeletretenció Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei: Nem gyakori: Emelkedett szisztolés vérnyomás Ritka: Csökkent diasztolés vérnyomás *A mellékhatást nem tapasztalták a Berodual N-nel végzett klinikai vizsgálatok során. A gyakoriságot a 95%-os konfidencia intervallumának felső határa alapján határozták meg, a kezelt betegszám arányában az EU SPC-irányelveknek megfelelően (3/4968 = 0,00060, ami a "ritka" kategóriának felel meg). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Adrenerg szerek kombinációi anticholinerg szerekkel obstruktív légúti betegségekre ATC kód: R03A L01 A Berodual N két hörgőtágító hatóanyagot tartalmaz, az antikolinerg hatású ipratropium-bromidot és a béta-adrenerg-receptor agonista fenoterol-hidrobromidot. Az ipratropium antikolinerg hatású (paraszimpatolitikus) kvaterner ammónium vegyület. A nem-klinikai vizsgálatok eredményei alapján antagonizálja a bolygóideg végkészülékéből felszabaduló acetilkolin hatását és ily módon gátolja a vagus-reflexet. Az antikolinergikumok megakadályozzák az acetilkolin kötődését a hörgők simaizomzatában lévő muszkarinszerű receptorokhoz és ezáltal gátolják az intracellularis Ca++-szint emelkedését. A Ca++-felszabadulás az IP3 (inozitol-trifoszfát) és DAG (diacil-glicerin) összetevőkből álló másodlagos hírvivő rendszer közvetítésével valósul meg. A belélegzett ipratropium nem szisztémásan, hanem elsősorban helyileg, receptorspecifikus hatása révén idéz elő hörgőtágulatot. A nem-klinikai és klinikai vizsgálatok eredményei szerint az ipratropium nem károsítja a légutak nyáktermelését, a mucociliaris clearance-et vagy a gázcserét. A fenoterol közvetlenül ható szimpatomimetikum, a terápiás dózistartományban szelektív béta2-receptor ingerlő hatású. Nagyobb adagban a béta1-receptorok működését is serkenti. A béta2-receptorokhoz kötődve a stimuláló hatású GS-protein közvetítésével aktiválja az adenilcikláz enzimet. Az intracellularis cAMP-szint emelkedése aktiválja a proteinkináz-A-t, mely a simaizomsejtekben foszforilálja a megfelelő szubsztrát-fehérjéket. Ennek során foszforilálódik a miozin könnyű láncán elhelyezkedő kináz, gátlódik a foszfatidil-inozitol-difoszfát hidrolízise és megnyílnak a nagy átbocsátóképességű, Ca-függő káliumcsatornák. A fenoterol-hidrobromid ellazítja a hörgők és az erek simaizomzatát, továbbá gátolja a hörgőszűkítő ingerek, pl. hisztamin, metakolin, hideg levegő és allergének (a korai reakció során) hatásainak érvényesülését. Gátolja a gyulladáskeltő és hörgőszűkítő hatású mediátorok felszabadulását a hízósejtekből. Ezen kívül a fenoterol-dózis (0,6 mg) a légúti mucociliaris clearance-et is fokozza. Az oralis vagy még inkább intravénás alkalmazással elérhető magasabb plazmaszintek esetén a fenoterol gátolja az uterus összehúzódását. Nagyobb adagok alkalmazásakor ezen kívül metabolikus hatást is kifejt, fokozza a lipolysist, a glycogenolysist, hyperglykaemiát és hypokalaemiát idéz elő (utóbbi elsősorban a vázizmok fokozott K+-felvételének következménye). A szívműködésre kifejtett béta-adrenerg hatások (pl. tachycardia, pozitív inotrop hatás) a fenoterol vascularis hatásaira, a szívizom béta2-receptorainak (ill. a terápiás tartományt meghaladó dózisok alkalmazásakor béta1-receptorok) ingerlésére vezethetők vissza. A többi béta-adrenerg hatású anyaghoz hasonlóan, a QT-intervallum megnyúlását figyelték meg. A fenoterol inhalációs aeroszolok esetében a megnyúlás kismértékű volt és az ajánlott adagoknál nagyobb adagokkal észlelték. Mindazonáltal a porlasztós adagolás után magasabb volt a szisztémás expozíció, mint az ajánlott aeroszolos dózisok alkalmazása után. Ennek klinikai jelentősége ismeretlen. A béta-agonisták gyakran okoznak tremort. A hörgők simaizomzatára kifejtett hatással ellentétben a béta-agonisták vázizmokon kifejtett szisztémás hatásaival szemben idővel tolerancia alakul ki. A két hatóanyag különböző hatásmechanizmussal tágítja a hörgőket, azaz a hörgőizomzatra kifejtett görcsoldó hatásaik kiegészítik egymást. E sajátossága következtében a Berodual N számos, hörgőgörccsel járó bronchopulmonalis betegség kezelésére alkalmazható. Az egymás hatásait kiegészítő hatóanyagok alkalmazása révén rendkívül csekély mennyiségű béta-adrenerg összetevő elegendő a kívánt hatás eléréséhez, ez megkönnyíti a készítmény egyénre szabott adagolását és minimálisra csökkenti a mellékhatások veszélyét. Klinikai hatásosság és biztonságosság Asztmás, ill. COPD-ben szenvedő betegeken a kombinált készítmény hatékonysága felülmúlja a monoterápiaként adott ipratropiumét vagy fenoterolét. Két vizsgálatban (az egyiket asztmás, a másikat COPD-ben szenvedő betegeken végezték) a Berodual hatáserőssége az ipratropium nélkül adott fenoterol adag kétszeresének alkalmazásakor észlelhetőnek felelt meg, ugyanakkor jobban tolerálhatónak bizonyult annál. Heveny hörgőgörcs esetén a belélegzett adag hatása rövid idő alatt kialakul, ezért a Berodual N heveny asztmás rohamok kezelésére is alkalmazható. A fenoterol túladagolása hypokalaemia kialakulásához vezethet, ezért a szérum káliumszintet ellenőrizni kell. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Az ipratropium-bromid és fenoterol-hidrobromid kombináció helyileg, a légutakban fejti ki terápiás hatását. Ennek megfelelően, a fellépő hörgőtágulat farmakodinamikai jellemzőit nem befolyásolják a hatóanyagok farmakokinetikai tulajdonságai. A készítmény formulációjától, az inhalálás módjától és eszközétől függően az inhalált dózis 10-39%-a általában a tüdőben rakódik le, míg a leadott dózis fennmaradó hányada a szájfeltétben, a szájüregben és a légutak felső szakaszában (az orrgaratban) deponálódik. Az adag hasonló mennyisége rakódik le a légutakban a HFA hajtógázas aeroszol inhalálása után. A vizes oldatot RESPIMAT inhalátorral belélegezve, kísérleti körülmények között több mint kétszer nagyobb intrapulmonalis lerakódást figyeltek meg az inhalációs aeroszolhoz viszonyítva. Ennek megfelelően csökkent az orrgarati lerakódás mértéke, ami RESPIMAT inhalátor használatakor szignifikánsan alacsonyabb, mint az inhalációs aeroszol alkalmazása esetén. A gyógyszer tüdőben lerakódó hányada gyorsan (perceken belül) bejut a vérkeringésbe. Az orrgaratban lerakódott hatóanyag-mennyiség lassanként lenyelésre kerül és végighalad a gyomor-bélcsatornán. Ennél fogva a szisztémás expozíció egyaránt függ a peroralis és a pulmonalis biohasznosulástól. Nem bizonyított, hogy a kombinált készítményben adott hatóanyagok farmakokinetikai jellemzői különböznének a monoterápiás alkalmazás esetén észlelhetőktől. Fenoterol-hidrobromid Felszívódás A szájon át adott fenoterol abszolút biohasznosulása csekély mértékű (kb. 1,5%). A fenoterol abszolút biohasznosulása inhalálást követően 18,7%.A tüdőből történő abszorpció kétfázisú. A fenoterol-bromid 30%-a gyorsan abszorbeálódik 11 perces felezési idővel, és 70%-a lassan abszorbeálódik 120 perces felezési idővel. Eloszlás A fenoterol nagymértékben eloszlik a szervezetben. A fenoterol eloszlását leíró kinetikai paramétereket az iv. alkalmazást követően mért plazmakoncentrációkból számították ki. Az intravénás alkalmazás után kialakuló plazmakoncentráció-idő profilok háromrekeszes modellel írhatók le, miáltal a terminális felezési idő kb. 3 óra. A gyógyszer 40%-a plazmaproteinhez kötődik. Ebben a háromkompartmentes modellben, a steady state állapotban, kb. 189 liter (~2,7 l/kg) a fenoterol eloszlási térfogata (VdSS). A nem-klinikai, patkányokkal végzett vizsgálatok alapján a fenoterol nem megy át a vér-agy gáton. Biotranszformáció A fenoterol főként glükuronid- és szulfátkonjugáció révén metabolizálódik az emberben.A szájon át történő adagolást követően a fenoterol főként szulfátkötődés révén metabolizálódik. Ezen (anyavegyület) komponens metabolikus inaktiválódása már a bélfalban megkezdődik. Elimináció A Berodual N inhalációs aeroszolból inhalálva a belélegzett adag kb. 1%-a ürült szabad fenoterolként a 24 órán keresztül gyűjtött vizeletben. Ezen adatok alapján 7%-ra becsülhető a fenoterol-hidrobromid inhalált adagjainak teljes szisztémás biohasznosulása. A fenoterol teljes clearence-e 1,8 l/perc, a vese-clearence-e 0,27 l/perc. Peroralis alkalmazás után a vizeletben, ill. a székletben 48 óra alatt kiürített összes radioaktivitás (sorrendben) a dózis kb. 39%-a, ill. 40,2%-a volt. Ipratropium-bromid Felszívódás Az ipratropium (natív vegyület) kumulatív renalis kiválasztása (0-24 óra alatt) a szájon át adott dózis kevesebb mint 1%-ának és a Berodual N inhalációs aeroszollal belélegzett adag kb. 3-13%-ának felelt meg. Ezen adatok alapján az ipratropium-bromid teljes, szisztémás biohasznosulása oralis alkalmazás után 2%, inhalálás után 7-28%. Ezt figyelembe véve az ipratropium-bromid lenyelt hányada nem járul hozzá lényegesen a szisztémás expozícióhoz. Eloszlás Az ipratropium eloszlását leíró kinetikai paramétereket az iv. alkalmazás után mért plazmakoncentrációkból számították ki. A plazmakoncentrációk gyors, kétfázisú csökkenését figyelték meg. Az állandó plazmaszint kialakulása után mért látszólagos eloszlási térfogat (VdSS) kb. 176 liter (~2,4 l/kg). A gyógyszer alig (< 20%) kötődik plazmafehérjékhez. A patkányokon és kutyákon elvégzett nemklinikai vizsgálatok kimutatták, hogy a kvaterner amin ipratropium nem jut át a vér-agy gáton. A vizelettel távozó metabolitok muszkarin-receptorokhoz kötődése jelentéktelen, ezért a metabolitok hatástalanoknak tekinthetők. Biotranszformáció Intravénás alkalmazás után a dózis kb. 60%-a metabolizálódik, nagyobb része elsősorban a májban, oxidáció révén. Elimináció A terminális elimináció féléletideje kb. 1,6 óra. A z ipratropium teljes clearence-e 2,3 l/perc, a vese-clearence-e 0,9 l/perc. Egy exkréciós egyensúlyi vizsgálatban a gyógyszerfüggő radioaktivitás - vagyis a natív vegyület és összes metabolitjának - 6 nap alatt mért renalis kiválasztása per os alkalmazás után 9,3%-nak és inhaláció után 3,2%-nak felelt meg. A székletben kiürített összes radioaktivitás a dózis 88,5%-a a peroralis és 69,4%-a az inhalációs alkalmazás után. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Toxikológia Egyszeri adagolású dózistoxicitás Az ipratropium-bromid és fenoterol-hidrobromid 1:2,5 arányú kombináció egyszeri dózisainak toxicitását értékelő vizsgálatok egérben és patkányban, peroralis, intravénás és inhalációs alkalmazás után értékelő vizsgálatok alacsony akut toxicitást tártak fel. Az egyes komponensekével összevetve a kombináció LD50 értéke nagyobb mértékben függött az ipratropium-bromid összetevőtől, mint a fenoterol-hidrobromidtól - semmi sem utalt potencírozó hatásra. Ismételt adagolású dózistoxicitás Az ipratropium-bromid és fenoterol-hidrobromid kombináció ismételt dózisainak toxicitását patkányban peroralis és inhalációs, míg kutyában intravénás és inhalációs alkalmazás után értékelték, legfeljebb 13 héten keresztül. A humán alkalmazásra javasoltnál legfeljebb néhány százszor nagyobb koncentrációknál csupán csekély toxikus hatásokat figyeltek meg. A kutyákon elvégzett 4 hetes, intravénás vizsgálat során csupán egyetlen, a legmagasabb dózisszinten (84 mikrogramm/kg/nap) kezelt csoportba tartozó állat esetében észleltek hegeket a bal kamra myocardiumában. A 13 hetes, peroralis kezelést patkányokon értékelő, és a 13 hetes, kutyákon elvégzett inhalációs vizsgálat az egyes összetevőkkel arányosakon kívül nem mutatott ki további toxikológiai elváltozásokat. A kombináció esetében semmi sem utalt arra, hogy potencírozás lépne fel az egyes összetevők alkalmazásához képest. Az összes nemkívánatos hatás a fenoterol-hidrobromid és az ipratropium-bromid jól ismert mellékhatása volt. Reproduktív toxicitás Az ipratropium-bromid és fenoterol-hidrobromid kombinációt patkányokon és nyulakon inhalációban alkalmazva nem jelentkeztek teratogén hatások. Úgyszintén nem észleltek teratogén hatásokat ipratropium-bromid adása után, továbbá fenoterol-hidrobromid inhalációja után sem. A fenoterol-hidrobromid nyulaknak > 25 mg/kg/nap, egereknek > 38,5 mg/kg/nap dózisban, szájon át adva a fejlődési rendellenességek gyakoriságának növekedését idézte elő. A megfigyelt fejlődési rendellenességeket a béta-agonisták csoportjának egészére jellemző elváltozásoknak tekintik. Az ipratropium-bromid legfeljebb 90 mg/kg/nap, a fenoterol-hidrobromid legfeljebb 40 mg/kg/nap dózisban, szájon át adva nem károsította a patkányok nemző-/fogamzóképességét. Genotoxicitás A kombinációval nem végeztek genotoxicitási vizsgálatokat. Az in vitro és in vivo tesztek kimutatták, hogy sem a fenoterol-hidrobromidnak, sem az ipratropium-bromidnak nincs mutagén potenciálja. A kombinációval nem végeztek karcinogenitási vizsgálatokat. Karcinogenitás Az ipratropium-bromiddal kutyákon és patkányon vagy egéren és patkányon elvégzett hosszú távú vizsgálatok során nem bizonyítottak daganat- vagy rákkeltő hatásokat. A fenoterol-hidrobromid karcinogenitását peroralis alkalmazás után egérben 18 hónapon keresztül, patkányban 24 hónapon keresztül, míg az inhalációs alkalmazását patkányban, 24 hónapon keresztül értékelték. A szájon át adott, 25 mg/kg/nap dózisok alkalmazása során egérben változó mitotikus aktivitású méh leiomyomák, patkányban mesovarialis leiomyomák gyakoribb előfordulását figyelték meg. Mindezeket a béta-adrenerg szereknek a méh simaizomzatán egérben és patkányban lokálisan érvényesülő, ismert hatása idézte elő. A kutatás jelenlegi szintjét figyelembe véve, ezek az eredmények nem vonatkoztathatók emberre. Minden egyéb, kimutatott tumort a felhasznált törzsekben spontán előforduló daganatképződés gyakori válfajainak minősítettek; jelentkezésük nem tükrözött biológiai szempontból számottevően fokozott, a fenoterol-hidrobromid-kezelésből eredő gyakoriságot. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 13,8 g oldat műanyag, adagoló szájfeltéttel ellátott fém aeroszolos tartályba töltve, szürke színű műanyag védőkupakkal lezárva, dobozban. A készítmény alkalmazási módja Az adagolószelepes tartály első alkalommal történő alkalmazásakor a következőképpen kell eljárni: 1. Távolítsa el a védősapkát. 2. Nyomja le kétszer az adagolószelepet. Az adagolószelepes aeroszol használatakor minden alkalommal a következőképpen kell eljárni: 1. Távolítsa el a védősapkát. (Ha három napnál hosszabb ideig nem használta az inhalációs készüléket, alkalmazás előtt nyomja le egyszer az adagolószelepet.) 2. Mélyen lélegezzen ki. 3. A készüléket az 1. ábrán látható módon a kezébe véve szorosan zárja ajkait a tartály szájfeltétje köré. A tartályon látható nyílnak és a tartály aljának felfelé kell mutatnia. 1. ábra 4. Lélegezzen be olyan mélyen, amennyire csak lehetséges, közben határozott mozdulattal nyomja lefelé a tartály alját: ennek hatására egy adagolt dózis távozik a tartályból. Néhány másodpercen keresztül tartsa vissza a lélegzetét, majd vegye ki ajkai közül a csutorát és lélegezzen ki. A második befújáskor ugyanezt a folyamatot kell megismételnie. 5. Használat után helyezze vissza a védősapkát a szájfeltétre. A tartály fala átlátszatlan, ezért nem látjuk, hogy kiürült-e. A tartályból 200 adagot lehet kifújni. Ha a dobozon jelzett mennyiséget elhasználta még egy kevés folyadék marad a tartályban, ez a mennyiség azonban már nem tesz ki egy teljes adagot, ezért új Berodual N készítményt kell beszerezni, hogy a megfelelő adag rendelkezésre álljon minden befúváskor. . A szájfeltétet hetente legalább egyszer tisztítsa meg! Nagyon fontos, hogy tartsa tisztán inhalátora szájfeltétjét, hogy a felhalmozódó gyógyszermaradvány ne tömítse el. A tisztításhoz először távolítsa el a védősapkát és vegye ki a szájfeltétet. Folyasson át a szájfeltéten meleg vizet addig, amíg már sem gyógyszermaradvány, sem egyéb szennyeződés nem látható rajta (lásd a 2. ábrát). 2. ábra A tisztítás után csöpögtesse ki a vizet a szájfeltétből, majd hagyja megszáradni. Ne fújjon rá meleg levegőt! Ha a szájfeltét megszáradt, helyezze vissza a tartályhoz a szájfeltétet és zárja le a védősapkával (lásd a 3. ábrát). 3. ábra FIGYELMEZTETÉS: A műanyag szájfeltétet kifejezetten a Berodual N aeroszol tartalmának pontos adagolására tervezték. Ennek megfelelően nem szabad más aeroszol-tartály tartalmának belélegzésére használni. Hasonlóképpen, a Berodual N aeroszol-tartály tartalmát is kizárólag a mellékelt szájfeltéttel szabad adagolni. A tartályban túlnyomás uralkodik, ezért nem szabad felnyitni vagy 50°C-osnál magasabb hőmérséklet hatásának kitenni. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések Megjegyzés ? (egy keresztes) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 30 oC-on, közvetlen napfénytől és hőtől védve tárolandó. Nem fagyasztható! 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173 D-55216 Ingelheim am Rhein Németország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-8049/01 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2001. május 31. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2012. június 11. 10 A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2020. december 10. 9 12 12 OGYÉI/62301/2020 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A készítmény terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre elegendő információ. Az állatkísérletek (preklinikai vizsgálatok) és a rendelkezésre álló humán tapasztalatok nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat a terhesség, magzati/embryonalis fejlődés, szülés és postnatalis fejlődés tekintetében (lásd 5.3 pont). Az emberre vonatkozó esetleges kockázat nem ismert. A Berodual terhességben csak a terápiás előny/kockázat gondos mérlegelésével alkalmazható, különösen az első trimeszterben. Figyelembe kell venni, hogy a fenoterol mint béta2-adrenerg-receptor-agonista csökkenti a méhizomzat kontrakcióit. A béta2-adrenerg-receptor-agonisták a terhesség végén vagy a humán alkalmazásra javasoltnál jelentősen nagyobb dózisban történő adagolása káros hatást fejthet ki a magzatra vagy az újszülöttre (tremort, tachycardiát, vércukorszint-ingadozást, hypokalaemiát okozhat). Szoptatás A preklinikai vizsgálatok eredményei alapján a fenoterol kiválasztódik az anyatejbe. Nem ismert, hogy ennek veszélye az ipratropium esetében is fennáll-e. Bár a lipidoldékony kvaterner bázisok kiválasztódnak az anyatejbe, valószínűtlen, hogy az ipratropium - különösen inhalációs alkalmazás esetén - számottevő mennyiségben bejutna a csecsemő szervezetébe. Mindazonáltal szoptató anyák kezelésekor a Berodual N-t körültekintően kell alkalmazni. Termékenység Sem az ipratropium-bromid és a fenoterol-hidrobromid kombináció, sem külön-külön a két komponens termékenységre kifejtett hatásaira vonatkozólag nem állnak rendelkezésre klinikai adatok. A hatóanyagokkal külön-külön végzett nem-klinikai vizsgálatokban nem találtak a termékenységre vonatkozó negatív hatást (lásd 5.3 pont). | 
