Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Por belsőleges szuszpenzióhoz. Fehér vagy sárgásfehér por. Elkészített szuszpenzió: 35 ml vagy 70 ml fehér vagy halványsárga színű szuszpenzió. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóSandoz Hungária Kereskedelmi Kft. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Az elkészített belsőleges szuszpenzió 400 mg amoxicillint (459,24 mg amoxicillin-trihidrát formájában) és 57 mg klavulánsavat (72,69 mg kálium-klavulanát formájában) tartalmaz adagonként (5 milliliterenként). Ismert hatású segédanyag(ok) Az elkészített belsőleges szuszpenzió 16,64 mg aszpartámot (E 951) tartalmaz adagonként (5 milliliterenként). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása vízmentes kolloid szilícium-dioxid xantán gumi földieper aroma kroszpovidon A-típus aszpartám (E 951) karmellóz-nátrium szilícium-dioxid Javallat4.1 Terápiás javallatok Az Aktil a következő fertőzések kezelésére javallott felnőtteknek és gyermekeknek (lásd 4.2, 4.4 és 5.1 pont). Akut bakterialis sinusitis (megfelelően diagnosztizált). Akut otitis media. Krónikus bronchitis akut exacerbációja (megfelelően diagnosztizált). Területen szerzett pneumonia. Cystitis. Pyelonephritis. Bőr- és lágyrészfertőzések, különösen a cellulitis, az állatharapások, a kiterjedt cellulitisszel járó súlyos fogtályogok. Csont- és ízületi fertőzések, különösen az osteomyelitis. Figyelembe kell venni az antibakteriális szerek helyes használatára vonatkozó hivatalos ajánlásokat. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás A dózisok mindig az amoxicillin/klavulánsav tartalomra vonatkoznak, kivéve, amikor az adag csak az egyik összetevőre van megadva. Mielőtt az egyes fertőzések kezeléséhez kiválasztják az Aktil adagját, a következőket kell számításba venni: A feltételezett patogének és azok valószínű érzékenysége az antibakteriális szerekre (lásd 4.4 pont). A fertőzés súlyossága és helye. A beteg életkora, testtömege és veseműködése, az alábbiak szerint. A szükségletnek megfelelően kell mérlegelni az alternatív Aktil készítmények (pl. amelyekben nagyobb amoxicillin dózis van, és/vagy különböző az amoxicillin/ klavulánsav arányuk) alkalmazását (lásd 4.4 és 5.1 pont). 40 kg-nál kisebb testtömegű gyermekeknél ezzel az Aktil készítménnyel 1000-2800 mg amoxicillin/143-400 mg klavulánsav maximális napi adag érhető el az alábbiakban javasolt adagolás esetén. Amennyiben az amoxicillin magasabb napi adagjára van szükség, ajánlatos egy másik Aktil készítményt választani, elkerülve a klavulánsav szükségtelenül magas napi adagban történő alkalmazását (lásd 4.4 és 5.1 pont). A terápia időtartamát a beteg válaszától függően kell meghatározni. Egyes fertőzések (pl. osteomyelitis) hosszabb kezelést igényelnek. A kezelés a beteg újabb felülvizsgálata nélkül legfeljebb 14 napig folytatható (a tartós kezelésre vonatkozóan lásd 4.4 pont). Felnőttek és 40 kg-os vagy ennél nagyobb testtömegű gyermekek Felnőtteknek és 40 kg-os vagy ennél nagyobb testtömegű gyermekeknek Aktil Duo filmtabletta adható. 40 kg-nál kisebb testtömegű gyermekek Gyermekeknek adható Aktil 500 mg/125 mg filmtabletta vagy Aktil Duo filmtabletta és szuszpenzió. Ajánlott adag: 25 mg/3,6 mg/ttkg-45 mg/6,4 mg/ttkg naponta, két egyenlő adagban adva; legfeljebb 70 mg/10 mg/ttkg naponta, két egyenlő adagban beadva, mérlegelhető egyes fertőzések esetén (mint otitis media, sinusitis és alsó légúti fertőzések). Két évesnél fiatalabb gyermekek esetében nincs klinikai adat a 7:1 arányú Aktil Duo készítmények napi 45 mg/6,4 mg/ttkg-ot meghaladó adagjaira vonatkozóan. Nincsenek klinikai adatok az Aktil Duo 7:1 készítményekkel kapcsolatban 2 hónaposnál fiatalabb gyermekekre vonatkozóan. Ezért ennek a betegcsoportnak dózisajánlás nem adható. Idősek Az adagolás módosítása nem szükséges. Vesekárosodás Nem szükséges az adag módosítása 30 ml/perc feletti kreatinin-clearance (KrCl) esetén. Az amoxicillint és klavulánsavat 7:1 arányban tartalmazó Aktil készítmények nem ajánlottak olyan betegeknek, akik kreatinin-clearance-e alacsonyabb, mint 30 ml/perc, mivel nincsenek dózismódosítási ajánlások. Májkárosodás Fokozott elővigyázatossággal adható, a májfunkció rendszeres ellenőrzése mellett (lásd 4.3 és 4.4pont). Az alkalmazás módja Az Aktil Duo szuszpenzió szájon át történő alkalmazásra szolgál. A gyógyszert az étkezés megkezdésekor kell bevenni az esetleges gastrointestinalis intolerancia csökkentése érdekében. A kezelés kezdhető parenteralisan az iv. készítmény alkalmazási előírása szerint, majd egy oralis készítménnyel folytatható. Rázza fel, hogy a por fellazuljon, az utasítás szerint töltsön hozzá vizet, és lefelé fordítva rázza össze! Az üveget minden adag előtt rázza fel (lásd 6.6 pont)! Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagaival, bármelyik penicillinnel vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Súlyos, azonnali típusú túlérzékenységi reakció (pl. anaphylaxia) az anamnézisben egy másik béta-laktám szerrel (pl. egy cefalosporin, karbapenem vagy monobaktám) szemben. Amoxicillin/klavulánsavval összefüggésbe hozható sárgaság/májkárosodás az anamnézisben (lásd 4.8 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Az amoxicillin/klavulánsav terápia megkezdése előtt alaposan tájékozódni kell, hogy a kórelőzményben előfordult-e túlérzékenységi reakció penicillinekre, cefalosporinokra vagy más béta-laktám típusú hatóanyagokra (lásd 4.3 és 4.8 pont). Súlyos és néha halálos túlérzékenységi reakciókat (beleértve az anaphylactoid és a bőrt érintő súlyos mellékhatásokat is) jelentettek penicillin-terápiával kezelt betegeknél. A túlérzékenységi reakciók Kounis-szindrómává súlyosbodhatnak, ami egy súlyos allergiás reakció, és akár myocardialis infarctust is okozhat (lásd 4.8 pont). Ezek a reakciók nagyobb valószínűséggel fordulnak elő olyan egyéneknél, akiknek anamnézisében penicillin-túlérzékenység szerepel, illetve atópiás személyeknél. Ha allergiás reakció jelentkezik, az amoxicillin/klavulánsav-kezelést azonnal le kell állítani, és másik, megfelelő terápiás lehetőséggel végzett kezelést kell indítani. Gyógyszer okozta enterocolitis szindrómáról (drug-induced enterocolitis syndrome, DIES) számoltak be, elsősorban amoxicillin/klavulánsav-kezelésben részesült gyermekeknél (lásd 4.8 pont). A DIES olyan allergiás reakció, amelynek vezető tünete az elhúzódó hányás (1-4 órával a gyógyszer alkalmazása után), amelyhez sem allergiás bőrreakciók, sem légzőrendszeri tünetek nem társulnak. A további tünetek közé tartozhat a hasi fájdalom, a hasmenés, a hypotensio, illetve a neutrophiliával járó leukocytosis. Előfordultak súlyos esetek is, ideértve a sokkig súlyosbodó eseteket is. Amennyiben egy fertőzésről bebizonyosodik, hogy amoxicillin-érzékeny organizmus(ok) okozta/okozták, meg kell fontolni az átállást amoxicillin/klavulánsavról amoxicillinre, a hivatalos ajánlások szerint. Ez az Aktil készítmény nem alkalmazható olyan esetekben, amikor nagy a kockázata annak, hogy a feltételezett kórokozók rezisztensek a béta-laktám szerekkel szemben, és a rezisztenciát nem a klavulánsav gátló hatására érzékeny béta-laktamázok közvetítik. Ez a készítmény nem használható penicillin-rezisztens S. pneumoniae kezelésére. Convulsiók előfordulhatnak olyan betegeknél, akiknek vesekárosodása van, vagy akik nagy adagokat kapnak (lásd 4.8 pont). Mononucleosis infectiosa gyanúja esetén az amoxicillin/klavulánsav alkalmazását kerülni kell, mivel ilyen betegeknél az amoxicillin adása után morbilliform kiütések jelentkezhetnek. Amoxicillin/klavulánsav és allopurinol egyidejű alkalmazása fokozhatja az allergiás bőrreakciók gyakoriságát. A készítmény tartós alkalmazása, esetenként, a nem érzékeny kórokozók elszaporodását okozhatja. A kezelés elején előforduló, lázzal járó, pustulákkal kísért generalizált erythema az akut generalizált exanthemás pustulosis (AGEP) tünete lehet (lásd 4.8 pont). Ha ilyen reakció előfordul, az Aktil Duo-t le kell állítani, és minden további amoxicillin-kezelés ellenjavallt. Az amoxicillin/klavulánsav bizonyítottan májkárosodásban szenvedő betegeknek csak óvatosan adható (lásd 4.2, 4.3 és 4.8 pont). A májat érintő események túlnyomórészt férfiakban és idősekben fordultak elő, és az elhúzódó kezeléssel lehetnek összefüggésben. Ilyen eseteket nagyon ritkán észleltek gyermekeknél. A jelek és tünetek minden betegcsoportban, általában a kezelés alatt, vagy röviddel a kezelés megkezdése után jelentkeznek, de egyes esetekben hetekkel a kezelés befejezése után lépnek csak fel. Általában reverzibilisek. A májat érintő események súlyosak is lehetnek, és rendkívül ritka esetben halálesetek is előfordultak. Ezekben az esetekben majdnem mindig súlyos alapbetegség állt a háttérben, vagy a beteg egyidejűleg egyéb, bizonyítottan potenciális májkárosító gyógyszert is szedett (lásd 4.8 pont). Szinte mindegyik antibakteriális szer, köztük az amoxicillin, esetében leírtak az antibiotikum-kezeléssel kapcsolatos colitist, melynek súlyossága az enyhétől az életet veszélyeztetőig terjedhet (lásd 4.8 pont). Ezért fontos antibiotikum-kezelés alatt vagy után jelentkező hasmenés esetén erre a diagnózisra is gondolni. Antibiotikum-kezeléssel kapcsolatos colitis előfordulása esetén az Aktil Duo alkalmazását azonnal le kell állítani, orvos tanácsát kell kérni, és megfelelő kezelést kell indítani. Antiperisztaltikus gyógyszerek alkalmazása ebben az esetben ellenjavallt. Hosszan tartó kezelés esetén ajánlott időszakosan ellenőrizni a vese, a máj és a vérképzőrendszer működését. Amoxicillin/klavulánsavval kezelt betegnél ritkán a protrombinidő megnyúlását észlelték. Antikoagulánsok egyidejű alkalmazása esetén megfelelő monitorozás szükséges. Az orális antikoagulánsok adagjának módosítására lehet szükség a kívánt véralvadási szint fenntartásához (lásd 4.5 és 4.8 pont). Vesekárosodásban szenvedő betegeknél az adagolást a károsodás mértékének megfelelően kell módosítani (lásd 4.2 pont). Csökkent mennyiségű vizeletet ürítő betegeknél, főleg parenteralis adagolás esetén nagyon ritkán előfordult crystalluria (beleértve az akut vesekárosodást is). Nagy amoxicillin-adagok alkalmazása esetén tanácsos a megfelelő folyadékbevitelt és a vizeletürítést folyamatosan biztosítani az amoxicillin-crystalluria elkerülése érdekében. A hólyagkatéterezett betegeknél a katéter átjárhatóságát szabályos időközönként ellenőrizni kell (lásd 4.8 és 4.9 pont). Amoxicillin-terápia során a vizeletből történő cukor kimutatásához minden esetben enzimatikus glükóz-oxidáz módszereket kell használni, mivel a nem enzimatikus módszerek gyakran álpozitív eredményt adhatnak. A klavulánsav jelenléte az Aktil Duo-ban az IgG és az albumin vörösvértest-membránhoz való nem specifikus kötődését okozhatja, ami álpozitív eredményt ad Coombs teszt alkalmazása esetén. Beszámoltak róla, hogy a Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA tesztje egyes amoxicillin/klavulánsavat kapó betegeknél pozitív eredményt adott, bár a betegeknél később nem igazolódott az Aspergillus fertőzés. Megfigyeltek keresztreakciókat a nem Aspergillus poliszacharidok és polifuranózok között a Bio-Rad Laboratories Platelia Aspergillus EIA tesztjével, ezért az amoxicillin/klavulánsavval kezelt betegek pozitív teszteredményeit óvatosan kell értelmezni és más diagnosztikai módszerrel kell igazolni. Az Aktil Duo 400 mg/57 mg/5 ml por belsőleges szuszpenzióhoz készítmény aszpartámot és nátriumot tartalmaz Az elkészített szuszpenzió 16,64 mg aszpartámot tartalmaz adagonként (5 milliliterenként), ami megfelel 3,328 mg/ml-nek. Az aszpartám egy fenilalanin-forrás. Ez a gyógyszer fenilketonúriában szenvedő betegeknek csak elővigyázatossággal adható. Nincsenek elérhető nemklinikai és klinikai adatok az aszpartám 12 hetesnél fiatalabb csecsemőknél történő alkalmazásának megítéléséhez. A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként (5 milliliterenként), azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták, de nemkívánatos hatások (pl. allergiás reakciók, szédülés, convulsiók) előfordulhatnak, melyek befolyásolhatják a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket (lásd 4.8 pont). 4.9 Túladagolás A túladagolás jelei és tünetei Gastrointestinalis tünetek, valamint a víz- és elektrolit-háztartás zavarai jelentkezhetnek. Amoxicillin-crystalluria kialakulását figyelték meg, amely néhány esetben veseelégtelenséghez vezetett (lásd 4.4 pont). Convulsiók előfordulhatnak vesekárosodásban szenvedő vagy nagy adagokkal kezelt betegeknél. Az amoxicillin hólyagkatéterben való lerakódását észlelték, elsősorban nagy adagok intravénás alkalmazása után. A katéterek átjárhatóságát rendszeresen ellenőrizni kell (lásd 4.4 pont). A mérgezés kezelése Gastrointestinalis tünetek esetén tüneti kezelés alkalmazható, figyelemmel a víz- és elektrolit-háztartás egyensúlyára. Az amoxicillin/klavulánsav hemodialízissel eltávolítható a keringésből. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Orális antikoagulánsok A gyakorlatban széles körben alkalmaznak együtt orális antikoagulánsokat és penicillin antibiotikumokat anélkül, hogy kölcsönhatást észleltek volna. Azonban a szakirodalom ismer olyan eseteket, amikor acenokumarolra vagy warfarinra állított betegeknél megnőtt az International Normalised Ratio (INR) értéke, azután hogy amoxicillint kaptak. Ha az együttes alkalmazásra szükség van, a protrombinidő, illetve az International Normalised Ratio gondos monitorozása szükséges, az amoxicillin szükség szerinti hozzáadásával vagy megvonásával. Emellett az orális antikoagulánsok adagmódosítására is szükség lehet (lásd 4.4 és 4.8 pont). Metotrexát A penicillinek csökkenthetik a metotrexát kiválasztódását, ami potenciálisan toxicitásnövekedést okoz. Probenecid A probeneciddel történő egyidejű alkalmazás nem ajánlott. A probenecid csökkenti az amoxicillin renális tubuláris szekrécióját. Probenecid egyidejű alkalmazása az amoxicillin vérszintjének megemelkedését és a vérszint csökkenésének lelassulását okozhatja, de nem befolyásolja a klavulánsav vérszintjét. Mikofenolát-mofetil A mikofenolát-mofetilt kapó betegeknél a mikofenolsav (MPA) aktív metabolit adagolás előtti koncentrációjának kb. 50%-os csökkenését jelentették a per os adott amoxicillin és klavulánsav bevételét követően. Az adagolás előtti szintek változása nem feltétlenül tükrözi pontosan az általános MPA-expozíció változásait. Ezért normális esetben nem kell feltétlenül módosítani a mikofenolát-mofetil adagját a graft-diszfunkcióra utaló klinikai bizonyíték hiányában. Azonban, szoros klinikai megfigyelés szükséges a kombináció alkalmazása során és röviddel az antibiotikum-kezelést követően. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A leggyakrabban észlelt gyógyszer-mellékhatások a hasmenés, a hányinger és a hányás. Az amoxicillin/klavulánsav kombinációval folytatott klinikai vizsgálatokból és posztmarketing megfigyelésekből származó gyógyszer-mellékhatások a MedDRA szervrendszer szerinti csoportosításában az alábbiakban vannak felsorolva. A nemkívánatos hatások gyakoriság szerinti besorolására az alábbi kifejezések szolgálnak. Nagyon gyakori (? 1/10) Gyakori (? 1/100 - < 1/10) Nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100) Ritka (? 1/10 000 - < 1/1000) Nagyon ritka (< 1/10 000) Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) Fertőző betegségek és parazitafertőzések Mucocutan candidiasis Gyakori A nem érzékeny kórokozók elszaporodása Nem ismert Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Reverzibilis leukopenia (beleértve a neutropeniát) Ritka Thrombocytopenia Ritka Reverzibilis agranulocytosis Nem ismert Haemolyticus anaemia Nem ismert Megnyúlt vérzési és protrombinidő1 Nem ismert Immunrendszeri betegségek és tünetek10 Angioneuroticus oedema Nem ismert Anaphylaxia Nem ismert Szérumbetegséghez hasonló tünetek Nem ismert Túlérzékenységi vasculitis Nem ismert Idegrendszeri betegségek és tünetek Szédülés Nem gyakori Fejfájás Nem gyakori Reverzibilis hiperaktivitás Nem ismert Convulsiók2 Nem ismert Asepticus meningitis Nem ismert Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Kounis-szindróma Nem ismert Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hasmenés Gyakori Hányinger3 Gyakori Hányás Gyakori Emésztési zavarok Nem gyakori Antibiotikumok szedéséhez társuló colitis4 Nem ismert Fekete szőrös nyelv Nem ismert Fogfelszín elszíneződése11 Nem ismert Gyógyszer okozta enterocolitis szindróma Nem ismert Akut pancreatitis Nem ismert Máj- és epebetegségek, illetve tünetek GOT- és/vagy GPT-értékek emelkedése5 Nem gyakori Hepatitis6 Nem ismert Cholestaticus icterus6 Nem ismert A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei7 Bőrkiütés Nem gyakori Pruritus Nem gyakori Urticaria Nem gyakori Erythema multiforme Ritka Stevens-Johnson-szindróma Nem ismert Toxicus epidermalis necrolysis Nem ismert Bullosus exfoliativ dermatitis Nem ismert Akut generalizált exanthemás pustulosis (AGEP)9 Nem ismert Eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS szindróma) Nem ismert Lineáris IgA-betegség Vese-és húgyúti betegségek és tünetek Interstitialis nephritis Nem ismert Crystalluria (beleértve az akut vesekárosodást)8 Nem ismert 1 Lásd 4.4 pont. 2 Lásd 4.4 pont. 3 A hányinger többnyire nagy per os adagok esetén jelentkezik. Amennyiben gyomor-bélpanaszok jelentkeznek, azok enyhíthetők az amoxicillin/klavulánsav étkezés elején történő alkalmazásával. 4 Beleértve a pseudomembranosus colitist és a haemorrhagiás colitist is (lásd 4.4 pont). 5 A GOT- és/vagy GPT-értékek mérsékelt emelkedését figyelték meg béta-laktám típusú antibiotikumokkal kezelt betegeknél, de ezen megfigyelések klinikai jelentősége még nem tisztázott. 6 Ezeket a tüneteket egyéb penicillinekkel és cefalosporinokkal kapcsolatban figyelték meg (lásd 4.4 pont). 7 Ha bármilyen túlérzékenységi bőrreakció lép fel, a kezelést abba kell hagyni (lásd 4.4 pont). 8 Lásd 4.9 pont. 9 Lásd 4.3 pont. 10 Lásd 4.4 pont. 11 Gyermekeknél nagyon ritkán észlelték a fogfelszín elszíneződését. A megfelelő szájhigiénia segít a fogfelszín-elszíneződés megszüntetésében, mivel az elszíneződés fogkefével általában eltávolítható. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: penicillinek kombinációi, beleértve a béta-laktamáz-inhibitorokat; ATC kód: J01CR02 Hatásmechanizmus Az amoxicillin félszintetikus penicillin (béta-laktám antibiotikum), mely a bakteriális peptidoglikán-bioszintézis folyamatában egy vagy több enzimet gátol (ezeket gyakran penicillin-kötő fehérjének - penicillin-binding proteins, PBP - nevezik). A peptidoglikán a bakteriális sejftal szerves része és a peptidoglikán-szintézis gátlása gyengíti a sejtfalat, amit rendszerint a sejt lízise és a baktérium pusztulása követ. Az amoxicillin érzékeny a rezisztens baktériumok által termelt béta-laktamázok bontó hatására, így önmagában az amoxicillinnek a hatásspektrumába az ilyen enzimeket termelő organizmusok nem tartoznak bele. A klavulánsav a penicillinekkel szerkezetileg rokon béta-laktám. Egyes béta-laktamáz enzimek inaktiválásával megakadályozza az amoxicillin inaktiválódását. Magának a klavulánsavnak nincs klinikailag hasznos antibakteriális hatása. Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés Az amoxicillin esetében a hatékonyság legfontosabb paramétere az, hogy a szérumkoncentráció mennyi ideig haladja meg a minimális gátló koncentrációt (T > MIC). Rezisztencia-mechanizmusok Az amoxicillin/klavulánsavval szembeni rezisztencia két fő mechanizmusa: Olyan bakteriális béta-laktamázok általi intaktiválás, melyeket a klavulánsav nem gátol, ideértve a B, C és D osztályt is. A penicillin-kötő fehérjék (PBP) megváltozása, ami csökkenti az antibakteriális szer célpont iránti affinitását. A baktériumok impermeabilitása és az efflux pumpamechanizmusok okozhatják vagy segíthetik a bakteriális rezisztencia kialakulását, különösen a Gram-negatív baktériumok esetében. Határértékek Az amoxicillin/klavulánsav kombináció MIC határértékeit a European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) határozza meg. Mikroorganizmus Érzékenységi határértékek (mikrogramm/ml)1 Érzékeny Mérsékelten érzékeny2 Rezisztens Haemophilus influenzae1 ? 1 - > 1 Moraxella catarrhalis1 ? 1 - > 1 Staphylococcus aureus2 ? 2 - > 2 Koaguláz-negatív staphylococcusok2 ? 0,25 > 0,25 Enterococcus1 ? 4 8 > 8 Streptococcus A, B, C, G5 ? 0,25 - > 0,25 Streptococcus pneumoniae3 ? 0,5 1-2 > 2 Enterobacteriaceae1, 4 - - > 8 Gram-negatív anaerobok1 ? 4 8 > 8 Gram-pozitív anaerobok1 ? 4 8 > 8 Fajoktól független határértékek1 ? 2 4-8 > 8 1 A jelentett értékek az amoxicillin-koncentrációkra vonatkoznak. Érzékenységi vizsgálat céljára a klavulánsav-koncentrációt 2 mg/l-ben rögzítették. 2 A jelentett értékek oxacillin-koncentrációk. 3 A táblázatban szereplő határértékekhez az ampicillin határértékeit vették alapul. 4 Az R> 8 mg/l rezisztencia határérték biztosítja, hogy a rezisztencia-mechanizmussal rendelkező izolátumok mind rezisztensként szerepeljen. 5 A táblázatban szereplő határértékekhez a benzilpenicillin határértékeit vették alapul. A rezisztencia előfordulási gyakorisága egyes fajok esetében földrajzilag és időben erősen változó és kívánatos, hogy legyenek helyi rezisztenciainformációk, különösen akkor, amikor súlyos fertőzéseket kezelnek. Szükség esetén szakember tanácsát kell kérni, ha a rezisztencia helyi előfordulása olyan mérvű, hogy a szer hatása, legalábbis bizonyos fertőzésekben, megkérdőjelezhető. Általában érzékeny fajok Aerob Gram-pozitív mikroorganizmusok Enterococcus faecalis Gardnerella vaginalis Staphylococcus aureus (meticillin-érzékeny)4 Streptococcus agalactiae Streptococcus pneumoniae1 Streptococcus pyogenes és más béta-hemolitikus streptococcusok Streptococcus viridans csoport Aerob Gram-negatív mikroorganizmusok Capnocytophaga spp. Eikenella corrodens Haemophilus influenzae2 Moraxella catarrhalis Pasteurella multocida Anaerob mikroorganizmusok Bacteroides fragilis Fusobacterium nucleatum Prevotella spp. Fajok, melyek esetében a szerzett rezisztencia probléma lehet Aerob Gram-pozitív mikroorganizmusok Enterococcus faecium3 Aerob Gram-negatív mikroorganizmusok Escherichia coli Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Proteus vulgaris Eredendően rezisztens organizmusok Aerob Gram-negatív mikroorganizmusok Acinetobacter sp. Citrobacter freundii Enterobacter sp. Legionella pneumophila Morganella morganii Providencia spp. Pseudomonas sp. Serratia sp. Stenotrophomonas maltophilia Egyéb mikroorganizmusok Chlamydophila pneumoniae Chlamydophila psittaci Coxiella burnetti Mycoplasma pneumoniae 1 Azok a Streptococcus penumoniae törzsek, amelyek rezisztensek a penicillinnel szemben, nem kezelhetők ezzel az amoxicillin-klavulánsav készítménnyel (lásd 4.2 és 4.4 pont). 2 Csökkent érzékenységű törzsekről, amelyek 10%-nál nagyobb gyakorisággal fordultak elő, számoltak be néhány EU országban. 3 Természetes mérsékelt érzékenység, szerzett rezisztencia-mechanizmus hiányában. 4 Minden meticillin-rezisztens staphylococcus rezisztens az amoxicillin/kalvulánsavval szemben. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Az amoxicillin és a klavulánsav vizes oldatban fiziológiás pH-nál teljes mértékben disszociál. Per os adva mindkét komponens gyorsan és jól felszívódik. Per os alkalmazást követően az amoxicillin és a klavulánsav biohasznosulása közel 70%. Mindkét komponensnek hasonló a plazmaprofilja, és a plazma csúcskoncentráció (Tmax) eléréséhez szükséges idő mindkét esetben kb. 1 óra. Az alábbi farmakokinetikai eredményeket egy olyan vizsgálatból nyerték, amelyben az egészséges önkéntesek csoportjai az amoxicillin/klavulánsavat (naponta kétszer 875 mg/125 mg tablettában) éhgyomorra kapták. Farmakokinetikai középértékek (±SD) Alkalmazott hatóanyagok Adag Cmax Tmax* AUC(0-24óra) T1/2 (mg) (mcg/ml) (óra) (mcg×óra/ml) (óra) Amoxicillin AMX/CA 875 mg/125 mg 875 11,64±2,78 1,50 (1,0-2,5) 53,52±12,31 1,19±0,21 Klavulánsav AMX/CA 875 mg/125 mg 125 2,18 ±0,99 1,2 (1,0-2,0) 10,16±3,04 0,96±0,12 AMX - amoxicillin, CA - klavulánsav *Medián (tartomány) Az amoxicillin és a klavulánsav amoxicillin/klavulánsavval elért szérumkoncentrációja hasonló ahhoz, ami azonos amoxicillin illetve klavulánsav adag per os adása után alakul ki. Eloszlás A plazmában található összes klavulánsav kb. 25%-a és a plazmában található összes amoxicillin 18%-a kötődik fehérjéhez. A látszólagos megoszlási térfogat 0,3-0,4 l/kg körül van az amoxicillin és kb. 0,2 l/kg a klavulánsav esetében. Intravénás alkalmazást követően mind az amoxicillint, mind a klavulánsavat kimutatták az epehólyagban, a hasi szervek szöveteiben, a bőr-, zsír- és az izomszövetekben, továbbá a synovialis és a peritonealis folyadékokban, az epében és a gennyben. Az amoxicilin nem megfelelően oszlik el a cerebrospinalis folyadékban. Állatkísérletek alapján jelentősebb szöveti halmozódásra utaló adat nincs egyik komponens esetében Az amoxicillin, mint a legtöbb penicillin, kimutatható az anyatejben. Nyomokban a klavulánsav is kimutatható az anyatejben (lásd 4.6 pont). Mind az amoxicillin, mind a klavulánsav átjut a placentán (lásd 4.6 pont). Biotranszformáció Az amoxicillin részben a vizelettel ürül, a kezdő adag 10-25%-ának megfelelő mennyiségű inaktív penicillinsav formájában. A klavulánsav emberben jelentős mértékben metabolizálódik és a vizelettel, a széklettel, valamint szén-dioxid formájában kilégzés útján távozik. Elimináció Az amoxicillin főként a vesén keresztül választódik ki, ugyanakkor a klavulánsav renalis és extrarenalis úton egyaránt ürül. Egészséges egyénekben az amoxicillin/klavulánsav átlagos felezési ideje megközelítőleg 1 óra, az átlagos totális clearance pedig kb. 25 l/óra. Az amoxicillinnek megközelítőleg 60-70%-a, a klavulánsavnak kb. 40-65%-a ürül változatlan formában a vizelettel, egyetlen 250 mg/125 mg-os vagy 500 mg/125 mg-os Aktil filmtabletta beadását követő első 6 órán belül. Különböző vizsgálatokban az amoxicillin 50-85%-a és a klavulánsav 27-60%-a ürült a vizelettel 24 óra leforgása alatt. A klavulánsav esetében a legnagyobb gyógyszermennyiség az alkalmazást követő első 2 órában eliminálódik. Probenecid együttes adása elnyújtja az amoxicillin kiválasztását, de nem nyújtja el a klavulánsav renális kiválasztását (lásd 4.5 pont). Életkor Az amoxicillin eliminációs felezési ideje 3 hónapos-2 éves kisgyermekekben hasonló az idősebb gyermekek és felnőttek esetében észlelt értékekhez. Nagyon fiatal gyermekek esetében, ideértve a koraszülött csecsemőket is, az alkalmazás gyakorisága a születés utáni első héten nem haladhatja meg a napi kétszeri alkalmazást, a kiválasztódás renalis útvonalának éretlensége miatt. Mivel az idősebb betegeknél nagyobb a valószínűsége a vesekárosodásnak, körültekintően kell az adagot kiválasztani, és hasznos lehet a veseműködés monitorozása. Nemek Egészséges férfiaknak és nőknek per os adva az amoxicillin/klavulánsavat, a nem jelentős mértékben nem befolyásolta sem az amoxicillin, sem a klavulánsav farmakokinetikáját. Vesekárosodás Az amoxicillin/klavulánsav teljes szérum clearance-e a veseműködés csökkenésével arányosan csökken. A gyógyszer-clearance csökkenése kifejezettebb az amoxicillin, mint a klavulánsav esetében, mivel az amoxicillin nagyobb arányban választódik ki a vesén keresztül. Ezért vesekárosodás esetén olyan adagolást kell választani, amely megakadályozza az amoxicillin nem kívánatos felhalmozódását, de ugyanakkor biztosítja a megfelelő klavulánsavszinteket (lásd 4.2 pont). Májkárosodás Májkárosodásban szenvedő betegeknek fokozott elővigyázatossággal adható, a májfunkció rendszeres ellenőrzése mellett. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok erdményei A farmakológiai biztonságossági, genotoxicitási, és reprodukciós toxicitási vizsgálatokból származó nemklinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény nem jelent különleges veszélyt az emberre. Ismételt dózisú toxicitási vizsgálatokban az amoxicillin/klavulánsav kutyákban gyomorirritációt, hányást és a nyelv elszíneződését okozta. Karcinogenitási vizsgálatokat az Aktil Duo-val vagy annak összetevőivel nem végeztek. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 35 vagy 70 ml szuszpenzió elkészítéséhez való port (5,70 g vagy 11,0 g) tartalmazó borostyánszínű üveg zárómembránnal ellátva, fehér, csavaros kupakkal és biztonsági gyűrűvel lezárva, dobozban. Minden doboz tartalmaz 1 db műanyag adagoló fecskendőt is. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A gyógyszert nem szabad felhasználni, ha a szuszpenzió elkészítése előtt csomók láthatóak az üvegben található porban. Az üvegben lévő port összerázással fel kell lazítani. 35 ml-es Aktil Duo 400 mg/57 mg/5 ml por belsőleges szuszpenzióhoz Az üveg tartalmát (por belsőleges szuszpenzióhoz) fel kell rázni, ezután fel kell tölteni 34 ml tiszta vízzel és jól össze kell rázni. 70 ml-es Aktil Duo 400 mg/57 mg/5 ml por belsőleges szuszpenzióhoz Az üveg tartalmát (por belsőleges szuszpenzióhoz) fel kell rázni, ezután fel kell tölteni 66 ml tiszta vízzel és jól össze kell rázni. A fehér vagy halványsárga szuszpenzió ezután felhasználásra kész. Elkészítés után a készítmény nem használható fel, ha az elkészített szuszpenzió színe eltér a fent leírtaktól. Az üveg tartalmát minden használat előtt jól fel kell rázni. Megjegyzés: ? (egy kereszt) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a helyi előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 30 °C-on tárolandó. A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam Száraz por: 3 év Elkészített szuszpenzió: 7 nap Az elkészített szuszpenziót hűtőszekrényben (2 oC-8 oC) kell tárolni és 7 napon belül fel kell használni. Nem fagyasztható! 7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Sandoz Hungária Kft. 1114 Budapest Bartók Béla út 43-47. Magyarország Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Az állatkísérletek nem utalnak a terhességet, az embrionális/magzati fejlődést, szülést vagy a szülés utáni fejlődést közvetlenül vagy közvetett módon károsan befolyásoló hatásra (lásd 5.3 pont). Az amoxicillin/klavulánsav humán terhességben való alkalmazásával kapcsolatban rendelkezésre álló kevés számú adat nem utal a congenitalis malformatiók nagyobb kockázatára. Egy idő előtti burokrepedést elszenvedő nőknél végzett vizsgálat eredményei alapján arról számoltak be, hogy a profilaktikus amoxicillin/klavulánsav-kezelés következtében újszülöttekben fokozódhat a nekrotizáló enterocolitis kockázata. Ezért alkalmazása terhesség alatt kerülendő, kivéve, ha az orvos azt nélkülözhetetlennek tartja. Szoptatás Mindkét hatóanyag kiválasztódik az anyatejbe (a klavulánsav hatása szoptatott csecsemők esetében nem ismert). Ezért szoptatott csecsemőknél előfordulhat hasmenés és a nyálkahártya gombás fertőzése, ilyen esetekben a szoptatást be kell fejezni. Az amoxicillin/klavulánsav szoptatás alatt csak az előny/kockázat alapos mérlegelése után alkalmazható. | 
