Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Kemény kapszula. Nilotinib Pharmascience 150 mg kemény kapszula Fehér vagy sárgás színű por, 1-es méretű (hozzávetőlegesen 19,3 mm hosszúságú), piros, átlátszatlan kemény HPMC kapszulákban, amely alsó részén fekete vízszintes "150 mg" felirattal van ellátva. Nilotinib Pharmascience 200 mg kemény kapszula Fehér vagy sárgás színű por, 0-ás méretű (hozzávetőlegesen 21,4 mm hosszúságú), világossárga, átlátszatlan kemény HPMC kapszulákban, amely alsó részén fekete vízszintes "200 mg" felirattal van ellátva. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóPharmascience International Ltd. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Nilotinib Pharmascience 150 mg kemény kapszula 150 mg nilotinibet tartalmaz kemény kapszulánként (hidroklorid-dihidrát formájában). Ismert hatású segédanyag 104 mg laktózt tartalmaz kemény kapszulánként. Nilotinib Pharmascience 200 mg kemény kapszula 200 mg nilotinibet tartalmaz kemény kapszulánként (hidroklorid-dihidrát formájában). Ismert hatású segédanyag 139 mg laktózt tartalmaz kemény kapszulánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Nilotinib Pharmascience 150 mg kemény kapszula A kapszula tartalma laktóz-monohidrát kroszpovidon (A típusú) (E1202) vízmentes kolloid szilícium-dioxid (E551) magnézium-sztearát (E470b) Kapszulahéj hipromellóz (E464) karragén (E407) kálium-klorid (E508) eritrozin (E127) sárga vas-oxid (E172) vörös vas-oxid (E172) titán-dioxid (E171) tisztított víz Jelölőfesték, fekete sellak (E904) propilénglikol (E1520) kálium-hidroxid (E525) fekete vas-oxid (E172) Nilotinib Pharmascience 200 mg kemény kapszula A kapszula tartalma laktóz-monohidrát kroszpovidon (A típusú) (E1202) vízmentes kolloid szilícium-dioxid (E551) magnézium-sztearát (E470b) Kapszulahéj hipromellóz (E464) karragén (E407) kálium-klorid (E508) sárga vas-oxid (E172) titán-dioxid (E171) tisztított víz Jelölőfesték, fekete sellak (E904) propilénglikol (E1520) kálium-hidroxid (E525) fekete vas-oxid (E172) Javallat4.1 Terápiás javallatok A Nilotinib Pharmascience az alábbiak kezelésére javallott: - felnőtt és gyermekgyógyászati betegeknél újonnan diagnosztizált, Philadelphia kromoszóma-pozitív, krónikus myeloid leukaemia (CML) krónikus fázisában, - felnőtt betegeknél a Philadelphia kromoszóma-pozitív CML krónikus és akcelerált fázisában, olyan esetekben, amelyek a korábbi kezelésre rezisztenciát vagy intoleranciát mutattak, beleértve az imatinibet. Blasztos krízisben lévő CML-ás betegekre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre hatásossági adatok, - gyermekgyógyászati betegeknél a Philadelphia kromoszóma-pozitív CML krónikus fázisában, olyan esetekben, amelyek a korábbi kezelésre rezisztenciát vagy intoleranciát mutattak, beleértve az imatinibet is. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A terápiát egy, a CML-es betegek diagnózisában és kezelésében tapasztalt orvosnak kell elindítania. Adagolás A kezelést addig kell folytatni, ameddig az klinikailag előnyös, illetve amíg elfogadhatatlan toxicitás nem lép fel. Ha egy dózis bevételére nem került sor, a betegnek nem szabad pótlólagos dózist bevennie, csupán a szokásos, előírt, következő dózist vegye be. Adagolás Philadelphia kromoszóma-pozitív CML-ben szenvedő, felnőtt betegeknél Az ajánlott dózis: - az újonnan diagnosztizált, a CML krónikus fázisában lévő betegeknél naponta kétszer 300 mg, - a CML krónikus vagy akcelerált fázisában lévő olyan betegeknél, akik korábbi kezelésre rezisztenciát vagy intoleranciát mutattak, naponta kétszer 400 mg. Adagolás Philadelphia kromoszóma-pozitív CML-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél A gyermekgyógyászati betegeknél történő adagolás egyéni, és a testfelszínen alapul (mg/m2). A nilotinib ajánlott adagja naponta kétszer 230 mg/m2, a legközelebbi 50 mg-os dózisszintre kerekítve (a 400 mg-os legnagyobb napi egyszeri dózisig) (lásd 1. táblázat). A Nilotinib Pharmascience kemény kapszula különböző hatáserősségei kombinálhatók a kívánt dózis elérése céljából. A 2 évesnél fiatalabb gyermekgyógyászati betegeknél nem állnak rendelkezésre terápiás tapasztalatok. Nincsenek adatok a 10 évesnél fiatalabb, újonnan diagnosztizált gyermekgyógyászati betegeknél, és korlátozott adatok állnak rendelkezésre a 6 évesnél fiatalabb imatinib-rezisztens, illetve imatinibre intoleráns gyermekgyógyászati betegeknél. 1. táblázat Napi kétszeri nilotinib 230 mg/m2 gyermekgyógyászati adagolási sémája Testfelszín Dózis mg-ban (naponta kétszer) 0,32 m2-ig 50 mg 0,33 - 0,54 m2 100 mg 0,55 - 0,76 m2 150 mg 0,77 - 0,97 m2 200 mg 0,98 - 1,19 m2 250 mg 1,20 - 1,41 m2 300 mg 1,42 - 1,63 m2 350 mg ?1,64 m2 400 mg Philadelphia kromoszóma-pozitív, krónikus fázisú CML-es felnőtt betegek, akik első vonalbeli nilotinib kezelésben részesültek, és akik tartós, mély molekuláris választ értek el (MR4,5) A kezelés abbahagyása mérlegelhető azoknál a Philadelphia kromoszóma-pozitív (Ph+), krónikus fázisú CML-es, arra alkalmas felnőtt betegeknél, akiket legalább 3 évig naponta kétszer 300 mg nilotinibbel kezeltek, ha a mély molekuláris válaszreakció közvetlenül a kezelés abbahagyása előtt legalább 1 éve tartós. A nilotinib-kezelés abbahagyását a CML-es betegek kezelésében jártas orvosnak kell elkezdenie (lásd 4.4 és 5.1 pont). A nilotinib-kezelés abbahagyására alkalmas betegeknél egy évig havonta, majd a második évben 6 hetente, és azt követően 12 hetente monitorozni kell a BCR-ABL transzkript-szintet, és a teljes (kvantitatív és a kvalitatív) vérképet. A BCR-ABL transzkript-szintet olyan kvantitatív diagnosztikai teszttel kell monitorozni, amely a nemzetközi skálán (International Scale; IS) legalább MR4,5-ös érzékenységi szintre lett validálva (BCR-ABL/ABL ?0,0032% IS). Azoknál a betegeknél, akik a kezelésmentes fázis alatt az MR4 szintű molekuláris választ elveszítették (MR4 = BCR-ABL/ABL ?0,01% IS), de a MMR-t nem (MMR = BCR-ABL/ABL ?0,1% IS), a BCR-ABL transzkript-szintet 2 hetente monitorozni kell addig, amíg a BCR-ABL-szint vissza nem tér az MR4 és MR4,5 közötti tartományba. Azoknál a betegeknél, akiknél a BCR-ABL-szintje 4 egymást követő mérés alkalmával a MMR és az MR4 között marad, vissza lehet térni az eredeti monitorozási rendre. Azoknál a betegeknél, akiknél megszűnik a MMR, a kezelést a remisszió megszűnésének felismerését követő 4 héten belül újra el kell kezdeni. A nilotinib-kezelést naponta kétszer 300 mg-mal, vagy ha a betegnél a kezelés abbahagyása előtt dóziscsökkentés történt, naponta egyszer 400 mg-os, csökkentett dózissal kell újrakezdeni. Azoknál a betegeknél, akiknél a nilotinib-kezelést újrakezdték, a BCR-ABL transzkript-szintet az MMR visszatéréséig havonta, és azt követően 12 hetente monitorozni kell (lásd 4.4 pont). Philadelphia kromoszóma-pozitív, krónikus fázisú CML-es felnőtt betegek, akik tartós, mély molekuláris választ (MR 4,5) értek el a nilotinib hatására, megelőző imatinib-kezelés után A kezelés abbahagyása mérlegelhető azoknál a Philadelphia kromoszóma-pozitív (Ph+), krónikus fázisú CML-es, arra alkalmas felnőtt betegeknél, akiket legalább 3 évig nilotinibbel kezeltek, ha a mély molekuláris válaszreakció közvetlenül a kezelés abbahagyása előtt legalább 1 éve tartós. A nilotinib-kezelés abbahagyását a CML-es betegek kezelésében jártas orvosnak kell elkezdenie (lásd 4.4 és 5.1 pont). A nilotinib-kezelés abbahagyására alkalmas betegeknél egy évig havonta, majd a második évben 6 hetente, és azt követően 12 hetente monitorozni kell a BCR-ABL transzkript-szintet, és a teljes (kvantitatív és a kvalitatív) vérképet. A BCR-ABL transzkript-szintet olyan kvantitatív diagnosztikai teszttel kell monitorozni, amely a nemzetközi skálán (International Scale; IS) legalább MR4,5-ös szenzitivitási szintre lett validálva (BCR-ABL/ABL ?0,0032% IS). Azoknál a betegeknél, akiknél a kezelésmentes fázis alatt az MR4 elvesztése igazolásra kerül (MR4 = BCR-ABL/ABL ?0,01% IS) (két egymást követő, legalább 4 hét különbséggel végzett mérés mutatja az MR4 megszűnését) vagy a major molekuláris válasz megszűnése (MMR = BCR-ABL/ABL ?0,1% IS) következik be, a kezelést a molekuláris remisszió megszűnésének felismerését követő 4 héten belül újra el kell kezdeni. A nilotinib-kezelést naponta kétszer 300 mg-os vagy kétszer 400 mg-os dózissal kell újrakezdeni. Azoknál a betegeknél, akiknél a nilotinib-kezelést újrakezdték, a BCR-ABL transzkript-szintet a korábbi major molekuláris válasz (MMR) vagy az MR4-szint helyreállásáig havonta, és azt követően 12 hetente monitorozni kell (lásd 4.4 pont). Dózismódosítások vagy változtatások A nilotinib adását esetleg átmenetileg fel kell függeszteni és/vagy a dózisát csökkenteni kell olyan hematológiai toxicitások (neutropenia, thrombocytopenia) jelentkezésekor, amelyek nem állnak összefüggésben a leukaemia alapbetegséggel (lásd 2. táblázat). 2. táblázat Dózismódosítások neutropenia és thrombocytopenia esetében Felnőttkori újonnan diagnosztizált, krónikus fázisú CML, naponta kétszer 300 mg-os dózisnál és imatinib rezisztens vagy imatinibre intoleráns krónikus fázisú CML, naponta kétszer 400 mg dózisnál ANC* <1,0 × 109/l, és/vagy a vérlemezkeszám <50 × 109/l 1. A nilotinib adását le kell állítani és a vérképet ellenőrizni kell. 2. A kezelést 2 héten belül újra kell indítani az előző dózissal, ha az ANC > 1,0 × 109 /l, és/vagy a vérlemezkeszám > 50 × 109 /l. 3. Ha a vérképeredmények alacsonyak maradnak, naponta egyszer 400 mg-ra való dóziscsökkentésre lehet szükség. Felnőttkori imatinib rezisztens vagy intoleráns akcelerált fázisú CML, naponta kétszer 400 mg dózisnál ANC* <0,5 × 109 /l, és/vagy a vérlemezkeszám <10 × 109 /l 1. A nilotinib adását le kell állítani és a vérképet ellenőrizni kell. 2. A kezelést 2 héten belül újra kell indítani az előző dózissal, ha az ANC > 1,0 × 109/l, és/vagy a vérlemezkeszám > 20 × 109/l 3. Ha a vérképeredmények alacsonyak maradnak, naponta egyszer 400 mg-ra való dóziscsökkentésre lehet szükség. Gyermekkori, újonnan diagnosztizált, krónikus fázisú CML, naponta kétszer 230 mg/m2 dózisnál és imatinib-rezisztens vagy imatinibre intoleráns, krónikus fázisú CML, naponta kétszer 230 mg/m2 dózisnál ANC* <1,0 × 109/l és/vagy a vérlemezkeszám <50 × 109/l 1. A nilotinib adását le kell állítani és a vérképet ellenőrizni kell. 2. A kezelést 2 héten belül újra kell indítani az előző dózissal, ha az ANC > 1,5 × 109 /l és/vagy a vérlemezkeszám > 75 × 109 /l. 3. Ha a vérképeredmények alacsonyak maradnak, naponta egyszer 230 mg/m2 re való dóziscsökkentésre lehet szükség. 4. Ha dóziscsökkentés után következik be esemény, mérlegelni kell a kezelés abbahagyását. *ANC = abszolút neutrofilszám Ha klinikailag jelentős középsúlyos vagy súlyos nem hematológiai toxicitás alakul ki, az adagolást fel kell függeszteni, a beteg állapotát rendszeresen ellenőrizni kell és megfelelő kezelést kell alkalmazni. Ha a korábbi dózis felnőttkori, újonnan diagnosztizált, krónikus fázisú CML-ben naponta kétszer 300 mg, illetve felnőttkori, imatinib-rezisztens vagy imatinibre intoleráns CML krónikus vagy akcelerált fázisában naponta kétszer 400 mg, illetve gyermekgyógyászati betegeknél naponta kétszer 230 mg/m2 volt, a kezelést felnőtt betegeknél naponta egyszer 400 mg, míg gyermekgyógyászati betegeknél naponta egyszer 230 mg/m2 dózissal lehet folytatni, ha majd a toxicitás rendeződik. Ha a korábbi dózis felnőtt betegeknél naponta egyszer 400 mg, gyermekgyógyászati betegeknél pedig naponta egyszer 230 mg/m2 volt, a kezelést fel kell függeszteni. Ha klinikailag megfelelő, az újonnan diagnosztizált, a CML krónikus fázisában lévő felnőtt betegeknél a dózisnak a naponta kétszer 300 mg-os kezdő adagra, vagy az imatinib-rezisztens vagy intoleráns, a CML krónikus vagy akcelerált fázisában lévő felnőtt betegeknél a dózisnak a naponta kétszer 400 mg-ra, illetve gyermekgyógyászati betegeknél naponta kétszer 230 mg/m2 -re való újbóli növelését mérlegelni kell. Szérum lipázszint-emelkedés: 3-4. fokú lipázszint-emelkedések esetében a dózist naponta egyszer 400 mg-ra kell csökkenteni vagy az adagolást abba kell hagyni. Gyermekgyógyászati betegeknél a kezelést meg kell szakítani mindaddig, amíg az esemény súlyossága 1. fokúra vagy az alá csökken. Ezt követően, ha a korábbi dózis naponta kétszer 230 mg/m2 volt, a kezelés naponta egyszer 230 mg/m2 -rel folytatható. Ha a korábbi dózis naponta egyszer 230 mg/m2 volt, a kezelést abba kell hagyni. A szérum lipázszintet havonta vagy a klinikum által indokolt gyakorisággal ellenőrizni kell (lásd 4.4 pont). Bilirubin- és máj transzaminázszint-emelkedés: 3-4. fokú bilirubin- és hepaticus transzaminázszint-emelkedések esetében felnőtt betegeknél a dózist naponta egyszer 400 mg-ra kell csökkenteni vagy az adagolást abba kell hagyni. A gyermekgyógyászati betegeknél jelentkező 2. fokú vagy nagyobb mértékű bilirubinszint-emelkedés, illetve a 3. fokú vagy nagyobb mértékű hepaticus transzaminázszint-emelkedés esetén a kezeléseket fel kell függeszteni mindaddig, amíg az értékek 1. fokúra vagy az alá nem csökkennek. Ezt követően, ha a korábbi dózis naponta kétszer 230 mg/m2 volt, a kezelés naponta egyszer 230 mg/m2 dózissal folytatható. Ha a korábbi dózis naponta egyszer 230 mg/m2 volt, és az értékek 1. fokú vagy az alá csökkenését mutató felépülés 28 napnál tovább tartott, a kezelést abba kell hagyni. A bilirubin- és máj transzaminázszintet havonta vagy a klinikum által indokolt gyakorisággal ellenőrizni kell. Különleges betegcsoportok Idősek Az újonnan diagnosztizált, a CML krónikus fázisában lévő betegekkel végzett III. fázisú vizsgálatban a betegek kb. 12%-a és az imatinib-rezisztens vagy intoleráns, a CML krónikus vagy akcelerált fázisában lévő betegekkel végzett II. fázisú vizsgálatban a betegek kb. 30%-a volt 65 éves vagy idősebb. A 65 éves vagy idősebb betegek körében a 18-65 évesekhez képest nem figyeltek meg jelentős eltéréseket a biztonságosság és a hatékonyság vonatkozásában. Vesekárodás Károsodott vesefunkciójú betegek körében nem végeztek klinikai vizsgálatokat. Mivel a nilotinib és metabolitjai nem a vesén át választódnak ki, vesekárosodás esetén nem várható a teljestest-clearance csökkenése. Májkárosodás A májkárosodásnak mérsékelt hatása van a nilotinib farmakokinetikájára. Májkárosodásban szenvedő betegeknél nem tartják szükségesnek a dózis módosítását. Azonban a májkárosodásban szenvedő betegeket óvatosan kell kezelni (lásd 4.4 pont). Szívbetegségek A klinikai vizsgálatokból a nem megfelelően kezelt vagy jelentős szívbetegségben (pl. nemrégen lezajlott szívinfarktus, pangásos szívelégtelenség, instabil angina vagy klinikailag jelentős bradycardia) szenvedő betegeket kizárták. Óvatosságra van szükség a releváns szívbetegségekben szenvedő betegek esetében (lásd 4.4 pont). Nilotinib-kezelés során a szérum összkoleszterinszintek emelkedését jelentették (lásd 4.4 pont). A lipidprofilt meg kell határozni a nilotinib-kezelés megkezdése előtt, a terápia megkezdése után 3 és 6 hónappal, majd a krónikus kezelés során legalább évente ellenőrizni kell. Nilotinib-kezelés mellett a vércukorszint emelkedését jelentették (lásd 4.4 pont). A vércukorszintet a nilotinib-kezelés megkezdése előtt és a kezelés alatt monitorozni kell. Gyermekek és serdülők A nilotinib biztonságosságát és hatásosságát igazolták Philadelphia kromoszóma-pozitív, krónikus CML krónikus fázisában lévő, 2-től <18 éves gyermekgyógyászati betegeknél (lásd 4.8, 5.1 és 5.2 pont). Nincs tapasztalat a 2 évesnél fiatalabb, illetve Philadelphia kromoszóma-pozitív CML akcelerált fázisában vagy blasztos krízisében lévő gyermekgyógyászati betegekkel. Nincsenek adatok a 10 évesnél fiatalabb, újonnan diagnosztizált gyermekgyógyászati betegekről, illetve korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a 6 évesnél fiatalabb, imatinib-rezisztens, illetve imatinibre intoleráls gyermekgyógyászati betegekről. Az alkalmazás módja A Nilotinib Pharmascience-et naponta kétszer kell szedni, kb. 12 órás időközönként, és nem szabad étellel együtt bevenni. A kemény kapszulákat egészben, vízzel kell lenyelni. Nem szabad ételt fogyasztani a dózis bevétele előtti 2 órában és a dózis bevételét követő legalább egy órában. Azoknak a betegeknek az esetében, akik nyelési nehézségekkel küzdenek, beleértve a gyermekeket, akik nem képesek lenyelni a kemény kapszulákat, más, nilotinib hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítményt kell alkalmazni a Nilotinib Pharmascience helyett. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Myelosuppressio A nilotinib-kezelés (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria 3. és 4. fokú) thrombocytopenia, neutropenia és anaemia kialakulásával jár. Ezek előfordulása gyakoribb az imatinib-rezisztens vagy intoleráns CML-ás, és főként az akcelerált fázisú CML-ás betegek körében. Az első két hónapban minden második héten, majd azt követően havonta vagy a klinikai igénynek megfelelő gyakorisággal teljes vérképvizsgálatot kell végezni. A myelosuppressio általában reverzíbilis és rendszerint kézbentartható volt a nilotinib-kezelés időleges felfüggesztésével vagy dóziscsökkentéssel (lásd 4.2 pont). QT-megnyúlás Testfelszíni elvezetésű EKG-val, a QT-távolság mérésével kimutatták, hogy felnőtt és gyermekgyógyászati betegeknél a nilotinib koncentrációfüggő módon megnyújtja a kamrai repolarizációt. Az újonnan diagnosztizált, a CML krónikus fázisában lévő, naponta kétszer 300 mg nilotinibet kapó betegekkel végzett III. fázisú vizsgálatban az időátlagolt QTcF-intervallum kiindulási értékhez képest bekövetkező változásának átlagértéke steady-state állapotban 6 ms volt. Egyetlen betegnél sem volt a QTcF >480 ms. Torsade de pointes epizódokat nem észleltek. Az imatinibre rezisztens és intoleráns, krónikus, illetve akcelerált fázisú CML-ás betegek körében naponta kétszer 400 mg nilotinibbel végzett II. fázisú vizsgálatban az időátlagolt QTcF-intervallum kiindulási értékhez képest bekövetkező változásának átlagértéke steady-state állapotban 5, illetve 8 ms volt a megadott sorrendben. QTcF >500 ms értékeket e betegek <1%-a esetében figyeltek meg. A klinikai vizsgálatok során torsade de pointes epizódokat nem észleltek. Egy egészséges önkéntesek bevonásával végzett vizsgálatban, amelyben az expozíció értékek a betegek körében megfigyeltekhez hasonlóak voltak, a QTcF időátlagolt, placebóhoz képest megfigyelt átlagértékének változása a kiindulási értékhez képest 7 ms (CI 4 ms) volt. Egyetlen személy esetében sem figyeltek meg >450 ms QTcF értéket. Ezen felül nem találtak klinikailag jelentős arrhythmiát a vizsgálat során. Egyebek között nem figyeltek meg (átmeneti vagy tartós) torsade de pointes epizódokat. A QT-távolság jelentős megnyúlása következhet be, ha a nilotinibet nem megfelelő módon szedik erős CYP3A4 inhibitorokkal és/vagy olyan gyógyszerekkel és/vagy ételekkel, amelyek közismerten olyan hatással rendelkeznek, hogy megnyújtják a QT-távolságot (lásd 4.5 pont). Hypokalaemia és hypomagnesaemia jelenléte tovább fokozhatja ezt a hatást. A QT-távolság megnyúlása halálos kimenetel kockázatának teheti ki a betegeket. A nilotinib óvatosan alkalmazandó olyan betegek esetében, akiknél QT-megnyúlás áll fenn vagy akiknél jelentős ennek kialakulásának kockázata, ilyenek például: - a veleszületett hosszú QT-megnyúlású betegek. - a nem megfelelően kezelt vagy jelentős szívbetegségben, így nemrégen lezajlott szívinfarktusban, pangásos szívelégtelenségben, instabil anginában vagy klinikailag jelentős bradycardiában szenvedő betegek. - az antiarrhythmiás gyógyszereket vagy a QT-távolság megnyúlásához vezető egyéb szereket szedő betegek. Ajánlatos a QTc-távolságra gyakorolt hatást gondosan ellenőrizni, és javallt a nilotinib-kezelés megkezdése előtt kiindulási EKG-t készíteni, csakúgy, mint amikor az klinikailag indokolt. A hypokalaemiát, illetve a hypomagnesaemiát a nilotinib alkalmazásának megkezdése előtt korrigálni, majd a kezelés alatt rendszeresen ellenőrizni kell. Hirtelen halál Olyan, imatinib-rezisztens vagy intoleráns, a CML krónikus vagy akcelerált fázisában lévő betegeknél, akiknek az anamnézisében szívbetegség vagy jelentős kardiális rizikófaktor szerepel, nem gyakran (0,1-1%) hirtelen halálról számoltak be. A malignus alapbetegség mellett gyakran kísérőbetegségek és egyidejű gyógyszerszedés is jelen volt. A ventricularis repolarizációs zavarok szintén szerepet játszhattak. Az újonnan diagnosztizált, a CML krónikus fázisában lévő betegekkel végzett III. fázisú vizsgálatban nem számoltak be hirtelen halálról. Folyadékretenció és oedema A gyógyszerrel összefüggő folyadékretenció súlyos formáit, például pleuralis folyadékgyülemet, pulmonalis oedemát és pericardialis folyadékgyülemet nem gyakran figyeltek meg (0,1-1%) egy újonnan diagnosztizált CML-es betegekkel végzett III. fázisú vizsgálatban. A forgalomba hozatalt követő jelentésekben hasonló eseményeket figyeltek meg. A váratlan, gyors testtömeg-növekedést körültekintően ki kell vizsgálni. Ha a nilotinib-kezelés alatt a súlyos folyadékretenció tünetei jelentkeznek, az etiológiát értékelni, és a betegeket ennek megfelelően kezelni kell (lásd 4.2 pont, a nem hematológiai toxicitások kezelésére vonatkozó utasítások). Cardiovascularis események Egy újonnan diagnosztizált CML-ben szenvedő betegekkel végzett, randomizált, III. fázisú vizsgálatban cardiovascularis eseményekről számoltak be, és a forgalomba hozatalt követő jelentésekben ilyeneket figyeltek meg. Ebben a 60,5 hónapos medián időtartamú kezeléssel végzett klinikai vizsgálatban a 3-4. fokozatú cardiovascularis események közé tartozott a perifériás verőérszűkület (sorrendben 1,4% és 1,1%, a naponta kétszer 300 mg és 400 mg nilotinib mellett), az ischaemiás szívbetegség (sorrendben 2,2% és 6,1%, a naponta kétszer 300 mg és 400 mg nilotinib mellett) és az ischaemiás cerebrovascularis események (sorrendben 1,1% és 2,2%, a naponta kétszer 300 mg és 400 mg nilotinib mellett). A betegeknek azt kell tanácsolni, hogy azonnal kérjenek orvosi segítséget, ha cardiovascularis eseményekre utaló akut panaszokat vagy tüneteket észlelnek. A nilotinib-kezelés alatt a betegek cardiovascularis státuszát értékelni, és a szív- és érrendszeri kockázati tényezőket monitorozni és aktívan kezelni kell, mindezt a standard ajánlások szerint. A szív- és érrendszeri kockázati tényező kezelése érdekében megfelelő kezelést kell felírni (lásd 4.2 pont, a nem hematológiai toxicitások kezelésére vonatkozó utasítások). Hepatitis B reaktiváció A hepatitis B reaktivációja fordult elő krónikus vírushordozó betegeknél, miután ezek a betegek BCR ABL tirozin-kináz inhibitorokat kaptak. Egyes esetekben akut májelégtelenség vagy fulmináns hepatitis alakult ki, amely májtranszplantációhoz vagy a beteg halálához vezetett. A nilotinib-kezelés megkezdése előtt a betegeknél a HBV-fertőzöttség kivizsgálására van szükség. A májbetegségek és a hepatitis B-kezelés szakértőivel kell konzultálni a kezelés megkezdése előtt a pozitív hepatitis B szerológiájú betegeknél (beleértve az aktív betegséget is), valamint olyan betegek esetében, akiknél a kezelés közben derül ki a HBV-fertőzés. A nilotinib-kezelést igénylő HBV-hordozókat szorosan ellenőrizni kell a kezelés közben, valamint a kezelés befejezését követően több hónapon keresztül, hogy nem alakulnak-e ki az aktív HBV-fertőzés jelei és tünetei (lásd 4.8 pont). A Ph+, krónikus fázisú CML-es, tartós mély molekuláris választ elért felnőtt betegek speciális monitorozása. Alkalmasság a kezelés abbahagyására Az alkalmas betegeknél, akiknél bizonyított az e13a2/b2a2 vagy e14a2/b3a2, típusos BCR-ABL transzkriptek expressziója, mérlegelni lehet a kezelés abbahagyását. Fontos, hogy a betegeknek típusos BCR-ABL transzkriptjeik legyenek, ami lehetővé teszi a BCR-ABL-ek mennyiségi meghatározását, a molekuláris válasz mélységének értékelését, valamint a nilotinib-kezelés abbahagyása után a molekuláris remisszió lehetséges megszűnésének meghatározását. A kezelést abbahagyó betegek monitorozása A kezelés abbahagyására alkalmas betegeknél a BCR-ABL transzkript-szint gyakori monitorozása szükséges erre alkalmas, legalább MR4,5 szenzitivitású (BCR-ABL/ABL ?0,0032% IS), a molekuláris válaszreakció szintjét mérő, validált kvantitatív diagnosztikai vizsgálattal. A BCR-ABL transzkript-szinteket a kezelés abbahagyása előtt és az alatt is mérni kell (lásd 4.2 és 5.1 pont). A major molekuláris válasz megszűnése (MMR = BCR-ABL/ABL ?0,1% IS) CML-es betegeknél, akik első- vagy második-vonalbeli nilotinibet kaptak, vagy az MR4 megerősített elvesztése (MR4 = BCR-ABL/ABL ?0,01% IS) (két, egymást követő, legalább 4 hét különbséggel végzett mérés mutatja az MR4 megszűnését) CML-es betegeknél, akik második-vonalbeli nilotinibet kaptak, a kezelés újraindítását váltja ki a remisszió megszűnésének felismerése utáni 4 héten belül. A kezelésmentes fázis során molekuláris relapszus történhet, és a hosszú távú kimenetel adatai még nem elérhetőek. Ezért, a remisszió esetleges elvesztésének kimutatása érdekében, feltétlenül szükséges a BCR-ABL-szint és a teljes (kvantitatív és kvalitatív) vérkép gyakori monitorozása (lásd 4.2 pont). Azoknál a betegeknél, akiknél a MMR elérése három hónapos kezelés után is sikertelen volt, BCR ABL kináz domain mutáció tesztet kell végezni. Laboratóriumi vizsgálatok és ellenőrzés Vérzsírok Egy újonnan diagnosztizált CML-es betegeken végzett, III. fázisú vizsgálatban a naponta kétszer 400 mg nilotinibbel kezelt betegek 1,1%-ánál tapasztalták az összkoleszterinszint 3-4. fokozatú emelkedését. A naponta kétszer 300 mg-mal kezelt csoportban azonban nem tapasztaltak koleszterinszint-emelkedést (lásd 4.8 pont). Javasolt a lipid profilok meghatározása a nilotinib-kezelés megkezdése előtt, illetve ellenőrzése 3 és 6 hónappal a kezelés megkezdése után, majd a tartós kezelés alatt legalább évente egyszer (lásd 4.2 pont). Amennyiben HMG-CoA-reduktáz-gátló (lipidszint-csökkentő szer) adása szükséges, kérjük, a kezelés megkezdése előtt olvassa el a 4.5 pontot, mivel bizonyos HMG-CoA reduktáz gátlók szintén a CYP3A4 úton metabolizálódnak. Vércukor Egy újonnan diagnosztizált CML-es betegekkel végzett, III. fázisú vizsgálatban a naponta kétszer 400 mg, illetve 300 mg nilotinibbel kezelt betegek 6,9%, illetve 7,2%-ánál tapasztalták a vércukorszint 3-4. fokozatú emelkedését. Javasolt a vércukorszint meghatározása a nilotinib-kezelés megkezdése előtt, illetve ellenőrzése a kezelés alatt, amikor az klinikailag indokolt (lásd 4.2 pont). Amennyiben a vizsgálati eredmények indokolják a kezelést, a kezelőorvosoknak a szokásos helyi gyakorlatot és kezelési irányelveket kell követniük. Kölcsönhatások egyéb gyógyszerekkel A nilotinib erős CYP3A4-gátlókkal (köztük a teljesség igénye nélkül a ketokonazollal, itrakonazollal, vorikonazollal, klaritromicinnel, telitromicinnel, ritonavirrel) való egyidejű alkalmazását kerülni kell. Amennyiben az e hatóanyagok bármelyikével végzett kezelésre van szükség, a nilotinib-terápia megszakítása ajánlott, ha lehetséges (lásd 4.5 pont). Ha nincs lehetőség a kezelés átmeneti megszakítására, az illető személyeknél a QT-intervallum megnyúlásának szoros ellenőrzése szükséges (lásd 4.2, 4.5 és 5.2 pont). A nilotinib erős CYP3A4-induktorokkal (pl. fenitoin, rifampicin, karbamazepin, fenobarbitál és közönséges orbáncfű) történő egyidejű alkalmazása valószínűleg klinikailag jelentős mértékben csökkenti a nilotinib-expozíciót. Ezért a nilotinibet szedő betegek esetében kisebb CYP3A4 indukciós potenciállal rendelkező alternatív terápiás szereket kell egyidejű alkalmazás esetére választani (lásd 4.5 pont). Étellel kapcsolatos hatások A nilotinib biohasznosulását a táplálék növeli. A Nilotinib Pharmascience-et tilos étellel együtt bevenni (lásd 4.2 és 4.5 pont), hanem 2 órával az étkezést követően kell bevenni. Legalább egy órán át a dózis bevételét követően nem fogyasztható élelmiszer. Kerülni kell a grépfrútlé és más olyan élelmiszerek fogyasztását, amelyekről ismert, hogy gátolják a CYP3A4 enzimet. Azoknak a betegeknél, akik nyelési nehézségekkel küzdenek, beleértve a gyermekeket, akik nem képesek lenyelni a kemény kapszulákat, más, nilotinib hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítményt kell alkalmazni a Nilotonib Pharmascience helyett. Májkárosodás A májkárosodásnak mérsékelt hatása van a nilotinib farmakokinetikájára. Egyetlen adag (200 mg) nilotinib adása az enyhe, közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a normális májműködésű egyénekből álló kontrollcsoporthoz viszonyítva az AUC sorrendben 35%-os, 35%-os és 19%-os növekedését eredményezte. A nilotinib előzetesen várható, dinamikus egyensúlyi állapotban mért Cmax értéke sorrendben 29%-kal, 18%-kal és 22%-kal növekedett. A klinikai vizsgálatokból kizárták a normálérték felső határát >2,5-szeres (vagy >5-szörös, ha betegséggel állt kapcsolatban) mértékben meghaladó alanin-transzamináz (ALAT) és/vagy aszpartát-transzamináz (ASAT) szinttel rendelkező és/vagy a normálérték felső határát >1,5-szörös mértékben meghaladó összbilirubinszintű betegeket. A nilotinib metabolizmusa főként a májban zajlik. Májkárosodott betegeknél ezért növekedhet a nilotinib-expozíció, és őket óvatosan kell kezelni (lásd 4.2 pont). Szérum lipázszint Szérum lipázszint-emelkedést figyeltek meg. Óvatosság ajánlott olyan betegek esetében, akiknél a kórtörténetben pancreatitis szerepel. Hasi tünetekkel járó lipázszint-emelkedés esetén a nilotinib-kezelést abba kell hagyni, és a pancreatitis kizárása érdekében megfelelő diagnosztikus vizsgálatok elvégzését kell mérlegelni. Total gastrectomia A nilotinib biohasznosulása a total gastrectomián átesett betegeknél csökkenhet (lásd 5.2 pont). Ezeknek a betegeknek a szokottnál gyakoribb ellenőrzése mérlegelendő. Tumorlízis-szindróma A tumorlízis-szindróma (tumour lysis syndrome, TLS) lehetséges előfordulása miatt a nilotinib-kezelés megkezdése előtt javasolt a klinikailag jelentős mértékű dehidrációt korrigálni, illetve a magas húgysavszintet kezelni (lásd 4.8 pont). Gyermekek és serdülők Laboratóriumi eltérésként a gyermekeknél a felnőttekhez képest nagyobb gyakorisággal figyelték meg az aminotranszferázok és az összbilirubinszint enyhe, illetve közepes mértékű, átmeneti megemelkedését, ami a hepatotoxicitás nagyobb kockázatára utal gyermekeknél és serdülőknél (lásd 4.8 pont). A májfunkciót (bilirubin- és máj transzaminázszinteket) havonta, vagy a klinikai szükségletnek megfelelően kell ellenőrizni. A bilirubin- és a májtranszamináz-szintek emelkedését a nilotinib alkalmazásának átmeneti felfüggesztésével, dóziscsökkentéssel és/vagy a nilotinib alkalmazásának befejezésével kell kezelni (lásd 4.2 pont). Egy vizsgálatban, amelyet CML-es gyermekeknél és serdülőknél végeztek, a növekedés visszamaradását dokumentálták nilotinibbel kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). Ajánlott szorosan monitorozni a nilotinibbel kezelt gyermek- és serdülőkorú betegek növekedését. Laktóz Ez a gyógyszer laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, Lapp laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. Nátrium Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A nilotinib nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Azonban ajánlott, hogy a szédülést, kimerültséget, látáskárosodást vagy egyéb, a biztonságos gépjárművezetéshez és a gépek biztonságos kezeléséhez szükséges képességeket potenciálisan befolyásoló nemkívánatos hatásokat tapasztaló betegek tartózkodjanak ezen tevékenységektől mindaddig, amíg a nemkívánatos hatások fennállnak (lásd 4.8 pont). 4.9 Túladagolás Néhány egyedileg előforduló szándékos nilotinib-túladagolást írtak le, amikor nem ismert számú nilotinib kemény kapszulát vettek be alkohollal vagy más gyógyszerekkel kombinálva. Következményesen neutropenia, hányás és álmosság jelentkezett. EKG-eltéréseket vagy hepatotoxicitást nem írtak le. A jelentett esetekben a betegek meggyógyultak. Túladagolás esetén a beteget megfigyelés alatt kell tartani, és megfelelő szupportív kezelésben kell részesíteni. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A nilotinib haemopoetikus növekedési faktorokkal, így eritropoetinnel vagy granulocyta kolónia-stimuláló faktorral (G-CSF) kombinációban adható, ha klinikailag indokolt. Együtt adható hidroxiureával vagy anagreliddel, ha klinikailag indokolt. A nilotinib főként a májban metabolizálódik, az oxidatív metabolizmus főként a CYP3A4-gyel történik. A nilotinib a P-glikoprotein (P-gp) multi-drug efflux pumpa szubsztrátja is. Ezért a szisztémásan felszívódó nilotinib felszívódását és azt követő eliminációját a CYP3A4-t és/vagy P-gp-t befolyásoló anyagok módosíthatják. Hatóanyagok, amelyek növelhetik a nilotinib szérum-koncentrációját A nilotinib és az imatinib (P-gp és CYP3A4 szubsztrát és moderátor) együttes alkalmazása csekély gátló hatást gyakorolt a CYP3A4-re és/vagy a P-gp-re. Az imatinib AUC-je 18-39%-kal nőtt, míg a nilotinib AUC-je 18-40%-kal nőtt. Nem valószínű, hogy ezeknek a változásoknak klinikai jelentősége lenne. A nilotinib expozíciója egészséges önkéntesekben háromszorosára nőtt, amikor az erős CYP3A4-gátló ketokonazollal egyidejűleg alkalmazták. Az erős CYP3A4-gátlókkal, köztük ketokonazollal, itrakonazollal, vorikonazollal, ritonavirrel, klaritromicinnel és telitromicinnel való egyidejű alkalmazást ezért kerülni kell (lásd 4.4 pont). A nilotinib fokozott expozíciója várható továbbá közepes fokú CYP3A4 inhibitorok esetén is. Mérlegelni kell CYP3A4-gátló aktivitással nem vagy csak minimális mértékben rendelkező, alternatív gyógyszerkészítmények egyidejű alkalmazását. Hatóanyagok, amelyek csökkenthetik a nilotinib szérum-koncentrációját Az erős CYP3A4-induktor rifampicin a nilotinib Cmax-át 64%-kal, a nilotinib AUC-ját 80%-kal csökkenti. A rifampicint és a nilotinibet nem szabad egyidejűleg alkalmazni. Egyéb CYP3A4-induktor gyógyszerek (pl. fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál és közönséges orbáncfű) egyidejű alkalmazása valószínűleg szintén klinikailag jelentős mértékben csökkenti a nilotinib-expozíciót. Olyan betegek esetében, akiknél CYP34-induktorok alkalmazása javallott, kisebb enzimindukciós potenciálú alternatív gyógyszereket kell választani. A nilotinib oldhatósága pH-függő, oldhatósága magasabb pH-n kisebb. Öt napon át naponta egyszer 40 mg ezomeprazolt kapó egészséges alanyoknál a gyomor-pH jelentősen emelkedett, de a nilotinib felszívódása csak csekély mértékben csökkent (a Cmax 27%-os csökkenése és az AUC0-? 34%-os csökkenése). A nilotinib szükség szerint alkalmazható egyidejűleg ezomeprazollal vagy más protonpumpa-inhibitorral. Egy egészségeseken végzett vizsgálatban egyszeri 400 mg nilotinibet adtak 10 órával famotidin után, illetve 2 órával az előtt, és nem tapasztalták a nilotinib farmakokinetikájának jelentős változását. Ezért, amennyiben egy H2-blokkoló egyidejű adása szükséges, az körülbelül 10 órával a nilotinib adagja előtt, illetve 2 órával az után adható. A fenti vizsgálatban egy antacid gyógyszer (alumínium-hidroxid/magnézium-hidroxid/szimetikon) 2 órával egy egyszeri 400 mg-os nilotinib adag előtt, illetve után való adása szintén nem befolyásolta a nilotinib farmakokinetikáját. Ezért, amennyiben szükséges, egy antacid gyógyszer körülbelül 2 órával a nilotinib adagja előtt, illetve 2 órával az után adható. Hatóanyagok, amelyek szisztémás koncentrációját a nilotinib módosíthatja In vitro a nilotinib a CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 és az UGT1A1 enzimek viszonylag erős inhibitora, a Ki érték a CYP2C9 esetében a legalacsonyabb (Ki=0,13 mikroM). Egy egyszeri dózisú, gyógyszer-gyógyszer interakciós vizsgálat, melyet egészséges önkénteseken végeztek 25 mg warfarinnal, egy CYP2C9 szenzitív szubsztráttal és 800 mg nilotinibbel, semmilyen változást nem eredményezett a warfarin farmakokinetikai paramétereiben és a protrombin időben (PT) és az INR-ben (nemzetközi normalizált arány) mért farmakodinámiájában. Steady-state adatok nem állnak rendelkezésre. Ez a vizsgálat azt sugallja, hogy klinikai jelentőséggel bíró gyógyszer-gyógyszer interakció a nilotinib és a warfarin között 25 mg warfarin dózisig nagyon valószínűtlen. A steady-state adatok hiányában a warfarin farmakodinámiás markereinek (INR és PT) ellenőrzése javasolt a nilotinib-kezelés megkezdését követően (legalább az első 2 hét során). A CML-ben szenvedő betegeknél a naponta kétszer 400 mg-os adagban 12 napon át alkalmazott nilotinib, sorrendben 2,6-szeresére és 2,0-szeresére növelte a szájon át alkalmazott midazolám (CYP3A4 szubsztrát) szisztémás expozícióját (AUC és Cmax). A nilotinib a CYP3A4 közepesen erős gátlója. Ennek eredményeként a nilotinibbel egyidejűleg alkalmazva megemelkedhet más olyan gyógyszerek szintje, amelyek elsősorban a CYP3A4 izoenzim útján metabolizálódnak (pl. bizonyos HMG-CoA reduktáz-gátlók). A nilotinibbel való egyidejű alkalmazás esetén megfelelő monitorozás és adagmódosítás válhat szükségessé olyan gyógyszerek esetében, amelyek a CYP3A4 szubsztrátjai, és szűk a terápiás indexük (beleértve, de nem kizárólagosan: alfentanil, ciklosporin, dihidroergotamin, ergotamin, fentanil, szirolimusz és takrolimusz). A nilotinib olyan sztatinokkal kombinálva, amelyek elsősorban a CYP3A4 útján eliminálódnak, növelheti a sztatin indukálta myopathia, például a rhabdomyolysis bekövetkezésének kockázatát. Antiarrhythmiás gyógyszerek és más hatóanyagok, amelyek megnyújthatják a QT-intervallumot A nilotinib óvatosan alkalmazandó olyan betegek esetében, akiknél a QT-intervallum megnyúlása áll fenn vagy alakulhat ki, köztük azon betegeknél, akik antiarrhythmiás gyógyszereket, így amiodaront, dizopiramidot, prokainamidot, kinidint és szotalolt vagy egyéb, esetlegesen QT-megnyúlást előidéző gyógyszereket szednek, mint amilyen a klorokvin, halofantrin, klaritromicin, haloperidol, metadon és moxifloxacin (lásd 4.4 pont). Ételinterakciók A nilotinib felszívódása és biohasznosulása táplálékkal való egyidejű bevétel esetén fokozódik, ami nagyobb szérum-koncentrációt eredményez (lásd 4.2, 4.4 és 5.2 pont). Kerülni kell a grépfrútlé és más olyan élelmiszerek fogyasztását, amelyekről ismert, hogy gátolják a CYP3A4 enzimet. Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A biztonságossági profil 3422 olyan beteg összevont adatain alapszik, akiket 13 klinikai vizsgálatban kezeltek nilotinibbel, az engedélyezett indikációkban: felnőtt és gyermekgyógyászati betegeknél újonnan diagnosztizált, Philadelphia kromoszóma-pozitív, krónikus myeloid leukaemia (CML) krónikus fázisában (5 klinikai vizsgálat 2414 beteg részvételével), felnőtt betegeknél a Philadelphia kromoszóma-pozitív CML krónikus és akcelerált fázisában, olyan esetekben, amelyek a korábbi kezelésre rezisztenciát vagy intoleranciát mutattak, beleértve az imatinibet (6 klinikai vizsgálat 939 beteg részvételével), valamint gyermekgyógyászati betegeknél a Philadelphia kromoszóma-pozitív CML krónikus fázisában, olyan esetekben, amelyek a korábbi kezelésre rezisztenciát vagy intoleranciát mutattak, beleértve az imatinibet is (2 klinikai vizsgálat 69 beteg részvételével). Ezek az összevont adatok 9039,34 betegévnyi expozíciót tesznek ki. A nilotinib biztonságossági profilja konzisztens volt a különböző indikációkban. A leggyakoribb (? 15%-os incidenciájú) mellékhatások a következők voltak az összevont biztonságossági adatokon belül: bőrkiütés (26,4%), felső légúti fertőzés (beleértve a pharyngitist, nasopharyngitist, rhinitist is) (24,8%), fejfájás (21,9%), hyperbilirubinaemia (beleértve a vér bilirubinszintjének emelkedését is) (18,6%), arthralgia (15,8%), kimerültség (15,4%), hányinger (16,8%), pruritus (16,7%) és thrombocytopenia (16,4%). A mellékhatások táblázatos felsorolása A klinikai vizsgálatokból és a forgalomba hozatalt követő bejelentésekből származó mellékhatások (3. táblázat) a MedDRA szervrendszeri és gyakorisági besorolásnak megfelelően olvashatók. A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő egyezményt követi: nagyon gyakori (?1/10); gyakori (?1/100 - <1/10); nem gyakori (?1/1000 - <1/100); ritka (?1/10 000 - <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). 3. táblázat Gyógyszermellékhatások Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nagyon gyakori: Felső légúti fertőzés (beleértve a pharyngitist, nasopharyngitist, rhinitist is) Gyakori: Folliculitis, bronchitis, candidiasis (beleértve az orális candidiasist is), pneumonia, gastroenteritis, húgyúti fertőzés Nem gyakori: Herpes vírus fertőzés, analis abscessus, candidiasis (Candida-fertőzés), furunculus, sepsis, subcutan abscessus, tinea pedis Ritka: Hepatitis B-reaktiváció Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Nem gyakori: Papilloma cutis Ritka: Papilloma oris, paraproteinaemia Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: Anaemia, thrombocytopenia Gyakori: Leukopenia, leukocytosis, neutropenia, thrombocythaemia Nem gyakori: Eosinophilia, lázas neutropenia, lymphopenia, pancytopenia Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori: Túlérzékenység Endokrin betegségek és tünetek- Nagyon gyakori: A növekedés visszamaradása Gyakori: Hypothyreosis Nem gyakori: Hyperthyreosis Ritka: Secunder hyperparathyreosis, thyreoiditis Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Gyakori: Elektrolitszint zavar (beleértve a hypomagnesaemiát, hyperkalaemiát, hypokalaemiát, hyponatraemiát, hypocalcaemiát, hypercalcaemiát, hyperphosphataemiát is), diabetes mellitus, hyperglykaemia, hypercholesterinaemia, hyperlipidaemia, hypertriglyceridaemia, csökkent étvágy, köszvény, hyperuricaemia, hyperphosphataemia (beleértve a vér csökkent foszforszintjét is) Nem gyakori: Dehidráció, megnövekedett étvágy, dyslipidaemia, hypoglykaemia Ritka: Étvágyzavar, tumorlízis-szindróma Pszichiátriai kórképek Gyakori: Depresszió, insomnia, szorongás Nem gyakori: Amnesia, zavart állapot, dezorientáltság Ritka: Dysphoria Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: Fejfájás Gyakori: Szédülés, hypaesthesia, paraesthesia, migrén Nem gyakori: Cerebrovascularis esemény, intracranialis/cerebralis haemorrhagia, ischaemiás stroke, transiens ischaemiás attack, agyi infarctus, tudatvesztés (beleértve az ájulást is), tremor, figyelemzavar, hyperaesthesia, dysaesthesia, letargia, perifériás neuropathia, nyugtalan láb szindróma, facialis paralysis Ritka: Basilaris artériás stenosis, agyi ödéma, látóideg-gyulladás Szembetegségek és szemészeti tünetek Gyakori: Conjunctivitis, szemszárazság, (beleértve a xerophthalmiát is), szemirritáció, hyperaemia (sclera, conjunctivalis, ocularis), homályos látás Nem gyakori: Látásromlás, conjunctivális vérzés, csökkent látásélesség, szemhéjödéma, blepharitis, photopsia, allergiás conjunctivitis, diplopia, szembevérzés, szemfájdalom, szemviszketés, szemduzzanat, a szemfelszín betegsége, periorbitalis ödéma, photophobia Ritka: Chorioretinopathia, papillaoedema A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünet Gyakori: Vertigo, fülfájdalom, tinnitus Nem gyakori: Halláskárosodás (hypacusis) Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Gyakori: Angina pectoris, arrhythmia (beleértve az atrioventricularis blokkot, a cardialis fluttert, a kamrai extrasystolékat, tachycardiát, pitvarfibrillatiót, bradycardiát is), palpitatio, QT-megnyúlás az EKG-n, koszorúér-betegség Nem gyakori: Myocardialis infarctus, szívzörej, pericardialis folyadékgyülem, szívelégtelenség, diastolés dysfunctio, balszárblokk, pericarditis Ritka: Cyanosis, csökkent ejekciós frakció Nem ismert: Ventricularis dysfunctio Érbetegségek és tünetek Gyakori: Hypertonia, kipirulás, okkluzív perifériás verőérbetegség Nem gyakori: Hypertoniás krízis, claudicatio intermittens, perifériás artéria szűkülete, haematoma, arteriosclerosis, hypotonia, thrombosis Ritka: Haemorrhagiás shock Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nagyon gyakori: Köhögés Gyakori: Dyspnoe, terhelésre jelentkező dyspnoe, epistaxis, oropharyngealis fájdalom Nem gyakori: Tüdőödéma, pleuralis folyadékgyülem, interstitialis tüdőbetegség, pleuralis fájdalom, pleuritis, torokirritáció, dysphonia, pulmonalis hypertonia, sípoló légzés Ritka: Pharyngolaryngealis fájdalom Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: Hányinger, felhasi fájdalom, székrekedés, hasmenés, hányás Gyakori: Pancreatitis, hasi diszkomfort, hasi disztenzió, flatulentia, abdominalis fájdalom, dyspepsia, gastritis, gastrooesophagealis reflux, aranyerek, stomatitis Nem gyakori: Gastrointestinalis vérzés, melaena, szájüregi fekélyek, nyelőcsőfájdalom, szájszárazság, a fogak érzékenysége (hyperaesthesia dentinalis), dysgeusia, enterocolitis, gyomorfekély, gingivitis, hiatus hernia, rectalis vérzés Ritka: Gastrointestinalis fekély perforatio, haematemesis, nyelőcsőfekély, oesophagitis ulcerosa, retroperitonealis vérzés, subileus Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nagyon gyakori: Hyperbilirubinaemia (beleértve a vér bilirubinszintjének emelkedését is) Gyakori: Kóros májfunkció Nem gyakori: Hepatotoxicitás, toxicus hepatitis, icterus, cholestasis, hepatomegalia A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori: Kiütés, viszketés, alopecia Gyakori: Éjszakai izzadás, ekcéma, csalánkiütés, hyperhidrosis, véraláfutás, acne, dermatitis (beleértve az allergiás dermatitist, az exfoliativ dermatitist és a dermatitis acneiformist is), száraz bőr, erythema Nem gyakori: Exfoliatív bőrkiütés, gyógyszer okozta eruptio, bőrfájdalom, ecchymosis, az arc feldagadása, bulla, dermalis cysták, erythema nodosum, hyperkeratosis, petechiák, fényérzékenység, psoriasis, bőrelszíneződés, bőrhámlás, hyperpigmentatio cutis, hypertrophia cutis, bőrfekély Ritka: Erythema multiforme, palmo-plantaris erythrodysaesthesia szindróma, faggyúmirigy hyperplasia, atrophia cutis A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori: Myalgia, arthralgia, hátfájás, végtagfájdalom Gyakori: Mozgásszervi eredetű mellkasi fájdalom, mozgásszervi eredetű fájdalom, nyakfájás, izomgyengeség, izomgörcsök, csontfájdalom Nem gyakori: Mozgásszervi eredetű merevség, ízületi duzzanat, arthritis, deréktáji fájdalom Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Gyakori: Pollakisuria, dysuria Nem gyakori: Sürgető vizelési inger, nocturia, chromaturia, haematuria, veseelégtelenség, vizeletinkontinencia A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Gyakori: Erectilis dysfunctio, menorrhagia Nem gyakori: Emlőfájdalom, gynaecomastia, az emlőbimbó megdagadása Ritka: Induratio mammae Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori: Kimerültség, láz Gyakori: Mellkasi fájdalom (beleértve a nem szív eredetű mellkasi fájdalmat is), fájdalom, mellkasi diszkomfort, rossz közérzet, asthenia és peripheriás oedema, hidegrázás, influenzaszerű betegség Nem gyakori: Arcödéma, gravitációs oedema, a testhőmérséklet megváltozásának érzése (beleértve a forróság- és a hidegségérzést is), lokalizált oedema Ritka: Hirtelen halál Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Nagyon gyakori: Emelkedett glutamát-piruvát-transzaminázszint, emelkedett lipázszint Gyakori: Csökkent haemoglobinszint, emelkedett amilázszint, emelkedett glutamátoxálacetát-transzaminázszint, emelkedett alkalikus foszfatázszint, emelkedett gamma-glutamil-transzferázszint, emelkedett kreatinin-foszfokinázszint, testtömegcsökkenés, testtömeg-növekedés, emelkedett kreatininszint, emelkedett összkoleszterinszint Nem gyakori: Emelkedett laktát-dehidrogenázszint, emelkedett karbamidszint, emelkedett nem konjugált bilirubinszint a vérben, emelkedett parathormonszint, emelkedett trigliceridszint a vérben, csökkent globulinszint, emelkedett lipoprotein koleszterinszint (beleértve a kis sűrűségű és a nagy sűrűségű lipoproteint is), emelkedett troponinszint Ritka: Csökkent vércukorszint, csökkent inzulinszint a vérben, emelkedett inzulinszint a vérben, csökkent inzulin C-peptid-szint Megjegyzés: Nem mindegyik gyógyszermellékhatást figyelték meg gyermekgyógyászati vizsgálatokban. Néhány kiválasztott mellékhatás leírása Hirtelen halál A nilotinibbel imatinib-rezisztens vagy intoleráns, krónikus fázisú vagy akut fázisú CML-ben szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban és/vagy engedélyezés előtti gyógyszeralkalmazás (compassionate use) programokban az olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében szívbetegség vagy jelentős kardiális rizikófaktor szerepel, nem gyakran (0,1-1%) hirtelen halálról számoltak be (lásd 4.4 pont). Hepatitis B reaktiváció A BCR-ABL tirozin-kináz inhibitorok alkalmazásával kapcsolatban a hepatitis B reaktivációjáról számoltak be. Egyes esetekben akut májelégtelenség vagy fulmináns hepatitis alakult ki, amely májtranszplantációhoz vagy halálos kimenetelhez vezetett (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők A nilotinib biztonságosságát Philadelphia kromoszóma-pozitív CML krónikus fázisában lévő gyermek- és serdülőkorú betegeknél (2-től <18 évesig; n=58) egyetlen fő vizsgálatban értékelték, 60 hónapon át (lásd 5.1 pont). A gyermek- és serdülőkorú betegeknél megfigyelt mellékhatások gyakorisága, típusa és súlyossága általában megfelelt a felnőtteknél észlelteknek, kivéve a hyperbilirubinaemiát/a vér bilirubinszintjének emelkedését (3/4. fokú; 10,3%) és a hepaticus transzaminázszint-emelkedést (GOT 3. vagy 4. fokú: 1,7%: GPT 3. vagy 4. fokú: 12,1%), amelyeket nagyobb gyakorisággal jelentettek, mint felnőtt betegeknél. A bilirubin- és a májtranszamináz-szinteket a kezelés során rendszeresen ellenőrizni kell (lásd 4.2 és 4.4 pont). A növekedés visszamaradása gyermekeknél és serdülőknél Egy CML-es pediátriai populációval végzett vizsgálatban, ahol az újonnan diagnosztizált betegek esetében a medián expozíciós idő 51,9 hónap volt, az imatinib/dazatinibre rezisztens vagy az imatinibbel szemben intoleráns Ph+ CML-CP-s betegek esetében pedig 59,9 hónap, a növekedés lassulását (a kiindulási állapothoz képest legalább két fő percentilis görbe keresztezését) figyelték meg nyolc betegnél: öten (8,6%) két fő percentilis görbét, hárman (5,2%) pedig három fő percentilis görbét kereszteztek a kiindulási állapothoz képest. A növekedés visszamaradásával összefüggő eseményekről 3 betegnél (5,2%) számoltak be. Ajánlott szorosan monitorozni a nilotinibbel kezelt gyermek- és serdülőkorú betegek növekedését (lásd 4.4 pont) Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben. található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, BCR-ABL tirozinkináz-inhibitorok ATC kód: L01EA03. Hatásmechanizmus A nilotinib a BCR-ABL onkoprotein ABL tirozinkináz aktivitásának hatékony gátlója mind sejtvonalakban, mind primer Philadelphia kromoszóma-pozitív leukaemia sejtekben. A hatóanyag nagy affinitással kötődik az ATP-kötőhelyhez oly módon, hogy hatékony gátlószere a vad típusú BCR-ABL-nek, és aktivitással rendelkezik a BCR-ABL 32/33 imatinib-rezisztens mutáns formái ellen. E biokémiai aktivitás következtében a nilotinib sejtvonalakban és CML betegekből származó primer Philadelphia kromoszóma-pozitív leukaemia sejtekben szelektíven gátolja a sejtosztódást és apoptózist indukál. Murin CML modellekben a nilotinib monoterápia per os alkalmazást követően csökkentette a tumortömeget, és meghosszabbította a túlélést. Farmakodinámiás hatások A nilotinibnek csekély hatása van vagy nincs hatása az egyéb vizsgált proteinkinázok többsége ellen, beleértve az Src-t és kivéve a PDGF-et, a KIT-et és az Ephrin receptor-kinázokat, amelyeket a CML kezelésére ajánlott per os terápiás dózisok adását követően elért tartományon belüli koncentrációkban gátol (lásd 4. táblázat). 4. táblázat A nilotinib kinázprofilja (foszforiláció IC50 nM) BCR-ABL PDGFR KIT 20 69 210 Klinikai hatásosság Újonnan diagnosztizált, krónikus fázisú CML-ben végzett klinikai vizsgálatok A nilotinib és az imatinib egymáshoz viszonyított hatásosságának meghatározása érdekében egy nyílt, multicentrumos, randomizált, III. fázisú vizsgálatot végeztek 846, citogenetikailag igazolt, újonnan diagnosztizált, Philadelphia-kromoszóma pozitív, krónikus fázisú CML-ben szenvedő felnőtt beteggel. A betegek a diagnózis felállításától számított 6 hónapon belül voltak, és korábban hidroxiurea és/vagy anagrelid kivételével kezelést nem kaptak. A betegeket 1:1:1 arányban randomizálták naponta kétszer 300 mg nilotinibre (n=282), naponta kétszer 400 mg nilotinibre (n=281) vagy naponta egyszer 400 mg imatinibre (n=283). A randomizációt a diagnózis felállításának időpontjában a Sokal-féle rizikópontszám szerint stratifikálták. A három terápiás kar jellemzői a vizsgálat megkezdésekor egyensúlyban voltak. A medián életkor mindkét nilotinib-karon 47 év, míg az imatinib-karon 46 év volt. A betegek életkora ?65 év volt a naponta kétszer 300 mg nilotinib-karon lévők 12,8%-ánál, a naponta kétszer 400 mg nilotinib-karon lévők 10,0%-ánál és a naponta egyszer 400 mg imatinib-karon lévők 12,4%-ánál. Egy kicsit több volt a férfi-, mint a nőbeteg (a naponta kétszer 300 mg nilotinib-karon 56,0%, a naponta kétszer 400 mg nilotinib-karon 62,3% és a naponta egyszer 400 mg imatinib-karon 55,8%). Az összes beteg több mint 60%-a volt fehér, és az összes beteg 25%-a volt ázsiai. Az adatok elsődleges analízisének időpontja akkor volt, amikor mind a 846 beteg befejezte a 12 hónapig tartó kezelést (vagy korábban megszakította azt). A későbbi analízisek azt mutatják, amikor a betegek befejezték a 24, 36, 48, 60 és 72 hónapig tartó kezelést (vagy azt korábban befejezték). A kezelések medián időtartama megközelítőleg 70 hónap volt a nilotinib terápiás csoportban, és 64 hónap volt az imatinib-csoportban. A tényleges dózisintenzitás mediánértéke 593 mg/nap volt a naponta kétszer 300 mg nilotinib, 772 mg/nap a naponta kétszer 400 mg nilotinib és 400 mg/nap a naponta egyszer 400 mg imatinib esetén. Ez a vizsgálat jelenleg is tart. Az elsődleges hatásossági végpont a 12. hónapban észlelt, jelentős molekuláris válasz (major molecular response - MMR) volt. Az MMR definíciója a valós idejű kvantitatív polimeráz láncreakcióval (real-time quantitative polymerase chain reaction - RQ-PCR) mért nemzetközi skála (IS) szerinti ?0,1% BCR-ABL/ABL%, ami egy, a standardizált kiindulási BCR-ABL transzkripcióhoz viszonyított, ?3 log csökkenésnek felel meg. A 12. hónapban az MMR-arány statisztikailag szignifikánsan magasabb volt a naponta kétszer 300 mg nilotinib, mint a naponta egyszer 400 mg imatinib esetén (44,3% versus 22,3%, p<0,0001). A 12. hónapban az MMR-arány szintén statisztikailag szignifikánsan magasabb volt a naponta kétszer 400 mg nilotinib, mint a naponta egyszer 400 mg imatinib esetén (42,7% versus 22,3%, p<0,0001). Az MMR-arány a naponta kétszer 300 mg nilotinib esetén a 3. hónapban 8,9%, a 6. hónapban 33,0%, a 9. hónapban 43,3% és a 12. hónapban 44,3%, a naponta kétszer 400 mg nilotinib esetén a 3. hónapban 5,0%, a 6. hónapban 29,5%, a 9. hónapban 38,1% és a 12. hónapban 42,7%, míg a naponta egyszer 400 mg imatinib esetén a 3. hónapban 0,7%, a 6. hónapban 12,0%, a 9. hónapban 18,0% és a 12. hónapban 22,3% volt. A 12., 24., 36., 48., 60. és 72. havi MMR-arányokat a 5. táblázat mutatja be. 5. táblázat MMR-arány Nilotinib naponta kétszer 300 mg n=282 (%) Nilotinib naponta kétszer 400 mg n=281 (%) Imatinib naponta egyszer 400 mg n=283 (%) MMR a 12. hónapban Válaszreakció (95%-os CI) 44,31 (38,4-50,3) 42,71 (36,8-48,7) 22,3 (17,6-27,6) MMR a 24. hónapban Válaszreakció (95%-os CI) 61,71 (55,8-67,4) 59,11 (53,1-64,9) 37,5 (31,8-43,4) MMR a 36. hónapban 2 Válaszreakció (95%-os CI) 58,51 (52,5-64,3) 57,31 (51,3-63,2) 38,5 (32,8-44,5) MMR a 48. hónapban 3 Válaszreakció (95%-os CI) 59,91 (54,0-65,7) 55,2 (49,1-61,1) 43,8 (38,0-49,8) MMR a 60. hónapban 4 Válaszreakció (95%-os CI) 62,8 (56,8-68,4) 61,2 (55,2-66,9) 49,1 (43,2-55,1) MMR a 72. hónapban 5 Válaszreakció (95%-os CI) 52,5 (46,5-58,4) 57,7 (51,6-63,5) 41,7 (35,9-47,7) 1 A válaszadási arány Cochran-Mantel-Haenszel-féle (CMH) próba p-értéke (vs. imatinib 400 mg) <0,0001 2 Csak azok a betegek, akik egy meghatározott időpontban MMR-t adtak, beleértve azokat is, akik ettől az időponttól kezdve a kezelésre reagálónak minősültek. A 36. hónapban hiányzó/értékelhetetlen PCR (n=17), a vizsgálat megkezdésekor atípusos transzkripciók (n=7) vagy a kezelésnek a 36. hónap előtti abbahagyása miatt (n=175) az összes beteg közül 199-nél (35,2%) értékelhetetlen volt az MMR (87 a naponta kétszer 300 mg nilotinib- és 112 az imatinib csoportban). 3 Csak azok a betegek, akik egy meghatározott időpontban MMR-t adtak, beleértve azokat is, akik ettől az időponttól kezdve a kezelére reagálónak minősültek. A 48. hónapban hiányzó/értékelhetetlen PCR (n=18), a vizsgálat megkezdésekor atípusos transzkripciók (n=8) vagy a kezelésnek a 48. hónap előtti abbahagyása miatt (n=279) az összes beteg közül 305-nél (36,1%) értékelhetetlen volt az MMR (98 a naponta kétszer 300 mg nilotinib-, 88 a naponta kétszer 400 mg nilotinib- és 119 az imatinib-csoportban). 4 Csak azok a betegek, akik egy meghatározott időpontban MMR-t adtak, beleértve azokat is, akik ettől az időponttól kezdve a kezelésre reagálónak minősültek. A 60. hónapban hiányzó/értékelhetetlen PCR (n=9), a vizsgálat megkezdésekor atípusos transzkripciók (n=8) vagy a kezelésnek a 60. hónap előtti abbahagyása miatt (n=305) az összes beteg közül 322-nél (38,1%) értékelhetetlen volt az MMR (99 a naponta kétszer 300 mg nilotinib-, 93 a naponta kétszer 400 mg nilotinib- és 130 az imatinib-csoportban). 5 Csak azok a betegek, akik egy meghatározott időpontban MMR-t értek el, így ebben az időpontban a kezelésre reagálónak minősültek. A 72. hónapban hiányzó/értékelhetetlen PCR (n=25), a vizsgálat megkezdésekor atípusos transzkripciók (n=7) vagy a kezelésnek a 36. hónap előtti abbahagyása miatt (n=362) az összes beteg közül 395-nél (46,7%) értékelhetetlen volt az MMR (130 a naponta kétszer 300 mg nilotinib- és 110 a naponta kétszer 400 mg nilotinib- és 155 az imatinib-csoportban). A különböző időpontokban észlelt MMR-arányok (beleértve azokat a betegeket is, akik a meghatározott időpontokban vagy azokat megelőzően MMR-t értek el, és abban az időpontban a kezelére reagálónak minősültek) az MMR kumulatív incidenciájában kerülnek bemutatásra (lásd 1. ábra). 1. ábra Az MMR kumulatív incidenciája Az MMR-arányok az összes Sokal-féle rizikócsoportban minden időpontban következetesen magasabbak maradtak a két nilotinib-csoportban, mint az imatinib-csoportban. Egy retrospektív analízisben a naponta kétszer 300 mg nilotinibet kapó betegek 91%-a (234/258) ért el a kezelés 3. hónapjára ?10%-os BCR-ABL-szintet, a naponta egyszer 400 mg imatinibet kapó betegek 67%-ához (176/264) viszonyítva. Azok a betegek, akiknél a kezelés 3. hónapjára a BCR ABL-szint ?10%-os volt, magasabb teljes túlélést mutatnak a 72. hónapban, mint azok, akik nem érték el ezt a molekuláris válaszreakció szintet (sorrendben 94,5% vs. 77,1%, [=0,0005]). Az első MMR-ig eltelt idő Kaplan-Meier-féle elemzése alapján az MMR különböző időpontokban való elérésének valószínűsége egyaránt magasabb volt a naponta kétszer 300 mg és 400 mg nilotinib, mint a naponta egyszer 400 mg imatinib esetén (relatív hazárd (HR)=2,17 és a stratifikált lograng próba p<0,0001 a naponta kétszer 300 mg nilotinib és a naponta egyszer 400 mg imatinib között, míg a HR = 1,88 és a stratifikált lograng-próba p<0,0001 a naponta kétszer 400 mg nilotinib és a naponta egyszer 400 mg imatinib között). Azoknak a betegeknek az aránya, akiknek a különböző időpontokban a nemzetközi skála szerinti ?0,01%-os és ?,0032%-os molekuláris válaszreakciója volt, a 6. táblázatban kerül bemutatásra, és azoknak a betegeknek az eltérő időpontok szerint arányát, akiknek a különböző időpontokban a nemzetközi skála szerinti ?0,01%-os és ?0,0032%-os molekuláris válaszreakciója volt, a 2. és a 3. ábra szemlélteti. A nemzetközi skála szerinti ?0,01%-os és ?0,0032%-os molekuláris válaszreakciók sorrendben a BCR-ABL transzkripcióknak egy standardizált kiindulási értékhez viszonyított, ?4 log csökkenésnek és ?4,5 log csökkenésnek felel meg. 6. táblázat Azoknak a betegeknek az aránya, akik ?0,01%-os (4 log csökkenés) és ?0,0032% os (4,5 log csökkenés) molekuláris válaszreakciót mutattak Nilotinib naponta kétszer 300 mg n=282 (%) Nilotinib naponta kétszer 400 mg n=281 (%) Imatinib naponta egyszer 400 mg n=283 (%) ?0,01% ?0,0032% ?0,01% ? 0,0032% ?0,01% ?0,0032% A 12. hónapban 11,7 4,3 8,5 4,6 3,9 0,4 A 24. hónapban 24,5 12,4 22,1 7,8 10,2 2,8 A 36. hónapban 29,4 13,8 23,8 12,1 14,1 8,1 A 48. hónapban 33,0 16,3 29,9 17,1 19,8 10,2 A 60. hónapban 47,9 32,3 43,4 29,5 31,1 19,8 A 72. hónapban 44,3 31,2 45,2 28,8 27,2 18,0 2. ábra ?0,01%-os molekuláris válasz kumulatív incidenciája (4 log csökkenés) 3. ábra ?0,0032%-os molekuláris válasz kumulatív incidenciája (4,5 log csökkenés) Az első MMR időtartamának Kaplan-Meier-féle becslése alapján a válaszreakciót 72 hónapig is fenntartó betegek aránya azok körében, akik elérték az MMR-t 92,5% (95%-os CI: 88,6-96,4%) volt a naponta kétszer 300 mg nilotinib-csoportban, 92,2% (95%-os CI: 88,5-95,9%) volt a naponta kétszer 400 mg nilotinib-csoportban, és 88,0% (95%-os CI: 83,0-93,1%) volt a napon | 
