Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Nyomonkövethetőség
A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény
nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni.
Fertőzések
Az usztekinumab potenciálisan növelheti a fertőzések kockázatát és reaktiválhat látens fertőzéseket.
Klinikai vizsgálatok és egy, a forgalombahozatalt követően psoriasisos betegekkel végzett
obszervációs vizsgálat során, az usztekinumabot kapó betegeknél súlyos bakteriális-, gombás- és
vírusfertőzéseket figyeltek meg (lásd 4.8 pont).
Az usztekinumabbal kezelt betegeknél opportunista fertőzésekről, köztük a tuberculosis
reaktiválódásáról, egyéb opportunista bakteriális fertőzésekről (például atípusos mycobacterialis
fertőzésről, a listeria okozta meningitisről, a legionella-pneumoniáról és nocardiosisról), opportunista
gombás fertőzésekről, opportunista vírusfertőzésekről (például herpes simplex 2-encephalitisről) és
parazitafertőzésekről (például az ocularis toxoplasmosisról) számoltak be.
Óvatosság szükséges, ha az usztekinumab használatát olyan betegek esetén mérlegelik, akik krónikus
fertőzésben szenvednek vagy akiknek anamnézisében visszatérő fertőzés szerepel (lásd 4.3 pont).
Az usztekinumab-kezelés megkezdése előtt a betegeket ki kell vizsgálni, hogy van-e tuberculosis
fertőzésük. Az usztekinumabot nem szabad aktív tuberculosisos betegeknek adni (lásd 4.3 pont). Az
usztekinumab alkalmazása előtt meg kell kezdeni a látens tuberculosis-fertőzés kezelését. Az
usztekinumab-kezelés előtt a tuberculosis elleni terápia ugyancsak megfontolandó olyan betegeknél,
akiknek anamnézisében a látens vagy aktív tuberculosis megfelelő kezelése nem igazolható. Az
usztekinumabot kapó betegeket – a kezelés alatt és után – szoros megfigyelés alatt kell tartani az aktív
tuberculosis okozta jelek és tünetek esetleges megjelenése miatt.
A betegeket meg kell tanítani arra, hogy forduljanak orvoshoz, ha fertőzésre utaló jelek vagy tünetek
jelentkeznek. Amennyiben egy betegnél súlyos fertőzés alakul ki, a beteget szoros megfigyelés alatt
kell tartani, és az usztekinumabot a fertőzés megszűnéséig nem szabad adni.
Rosszindulatú daganatok
Az immunszuppresszánsok, mint az usztekinumab is potenciálisan növelik a rosszindulatú daganat
kockázatát. Néhány betegnél, akik klinikai vizsgálatok és egy, a forgalombahozatalt követően
psoriasisos betegekkel végzett obszervációs vizsgálat során usztekinumabot kaptak, bőrt és nem bőrt
érintő rosszindulatú daganatok alakultak ki (lásd 4.8 pont). A malignitások kockázata magasabb lehet
azoknál a psoriasisos betegeknél, akiket a betegségük lefolyása alatt más biológiai gyógyszerekkel
kezeltek.
Nem végeztek vizsgálatokat olyan betegekkel, akiknek anamnézisében rosszindulatú daganat
szerepelt, illetve nem folytatták a vizsgálatot olyan betegekkel, akiknél az usztekinumab-kezelés során
rosszindulatú daganat alakult ki. Így ezeknél a betegeknél óvatosság szükséges az usztekinumab
használatának mérlegelésekor.
Minden betegnél monitorozni kell a nem melanoma bőrrák megjelenését, különös tekintettel azokra,
akik 60 évnél idősebbek, akiknek az anamnézisében hosszú távú immunszuppresszív terápia vagy
PUVA-kezelés szerepel (lásd 4.8 pont).
Szisztémás és légzőrendszeri túlérzékenységi reakciók
Szisztémás
A forgalomba hozatalt követő alkalmazás során súlyos túlérzékenységi reakciókról számoltak be,
egyes esetekben néhány nappal a kezelés után. Anaphylaxia és angiooedema alakult ki. Ha anafilaxiás
vagy más, súlyos túlérzékenységi reakció jelentkezik, megfelelő kezelést kell kezdeni és az
usztekinumab alkalmazását abba kell hagyni (lásd 4.8 pont).
Légzőrendszeri
Allergiás alveolitis, eosinophil pneumonia és nem fertőzéses eredetű, organizáló pneumonia eseteiről
számoltak be az usztekinumab engedélyezését követően végzett alkalmazás során. A klinikai
megjelenés köhögés, dyspnoe és interstitialis infiltrátumok voltak, 1–3 dózist követően. A súlyos
kimenetelű esetek között légzési elégtelenség és elhúzódó hospitalizáció volt. Javulásról számoltak be
az usztekinumab-kezelés megszakítását, és néhány esetben kortikoszteroid alkalmazást követően is.
Ha a fertőzés ki van zárva, és a diagnózis igazolt, az usztekinumabot abba kell hagyni, és megfelelő
kezelést kell alkalmazni (lásd 4.8 pont).
Cardiovascularis események
Egy, a forgalombahozatalt követően végzett obszervációs vizsgálat során, az usztekinumabbal kezelt
psoriasisos betegeknél cardiovascularis eseményeket, köztük myocardialis infarctust és
cerebrovascularis történést figyeltek meg. Az usztekinumab-kezelés alatt a cardiovascularis
betegségek kockázati tényezőit rendszeresen értékelni kell.
Védőoltások
Élő vírust vagy élő baktériumot tartalmazó védőoltások (mint pl. Bacillus Calmette-Guérin [BCG])
usztekinumabbal egyidejűleg nem adhatók. Nem végeztek specifikus vizsgálatokat olyan betegek
körében, akik nemrégiben élő vírust vagy élő baktériumot tartalmazó oltást kaptak. Usztekinumabot
kapó betegek esetén nem állnak rendelkezésre adatok a fertőzések élő kórokozót tartalmazó
vakcinákkal való szekunder transzmisszióját illetően. Élő vírust vagy élő baktériumot tartalmazó
védőoltás adása előtt az usztekinumab-kezelést az utolsó dózist követően legalább 15 hétre fel kell
függeszteni, és leghamarabb 2 héttel a védőoltás beadása után lehet folytatni. A felíróknak
tanulmányozniuk kell az adott védőoltás alkalmazási előírásában az oltás beadása utáni,
immunszuppresszív gyógyszerek egyidejű alkalmazására vonatkozó kiegészítő információt és ajánlást.
Az in utero usztekinumab-expozíciónak kitett csecsemőknek nem javasolt élő kórokozót tartalmazó
védőoltás (mint például a BCG-oltás) adása a születést követő 6 hónapban vagy amíg a csecsemőnél
az usztekinumab szérumszintje kimutathatatlanná nem válik (lásd 4.5 és 4.6 pont). Ha az élő
kórokozót tartalmazó védőoltásnak egyértelműen kedvező klinikai hatása van az adott csecsemőnél,
akkor annak korábbi időpontban történő beadása mérlegelhető, ha a csecsemőnél az usztekinumab
szérumszintje már kimutathatatlanná vált.
Usztekinumabot kapó betegek egyidejűleg kaphatnak inaktivált vagy elölt kórokozókat tartalmazó
védőoltásokat.
A hosszú távú usztekinumab-kezelés nem nyomja el a pneumococcus poliszacharid vagy tetanusz
vakcinákra adott humorális immunválaszt (lásd 5.1 pont).
Egyidejű immunszuppresszív terápia
Psoriasisvizsgálatokban az usztekinumab biztonságosságát és hatásosságát immunszuppresszánsokkal
kombinációban – beleértve a biológiai hatóanyagokat vagy a fototerápiát – nem értékelték. Arthritis
psoriatica vizsgálatokban nem tűnt úgy, hogy a MTX egyidejű alkalmazása befolyásolná az
usztekinumab biztonságosságát és hatásosságát. A Crohn-betegségben és colitis ulcerosában végzett
vizsgálatokban úgy tűnt, hogy az immunszuppresszánsok vagy kortikoszteroidok egyidejű
alkalmazása nem befolyásolta az usztekinumab biztonságosságát vagy hatásosságát. Óvatosság
szükséges más immunszuppresszánsok és az usztekinumab egyidejű használatának mérlegelésekor
vagy egy másik immunszuppresszív biológiai gyógyszerről való átállítás során (lásd 4.5 pont).
Immunterápia
Az usztekinumabot nem értékelték olyan betegeknél, akik allergia elleni immunterápiát kaptak. Nem
ismert, hogy az usztekinumab befolyásolhatja-e az allergia elleni immunterápiát.
Súlyos bőrjelenségek
Psoriasisban szenvedő betegeknél usztekinumab kezelést követően exfoliatív dermatitist jelentettek
(lásd 4.8 pont). Plakkos psoriasisban szenvedő beteknél erythroderma psoriatica fejlődhet ki, a tünetek
klinikailag megkülönböztethetetlenek lehetnek az exfoliatív dermatitistől, a betegséggel együtt járó
állapottól. A beteg psoriasisának ellenőrzésekor a kezelőorvosnak figyelnie kell az erythoderma
psoriatica vagy az exfoliatív dermatitis tüneteit. Ezeknek a tüneteknek a megjelenésekor megfelelő
kezelést kell alkalmazni. Amennyiben gyógyszer okozta reakciót feltételeznek, az
usztekinumab-kezelést abba kell hagyni.
Lupusszal társuló elváltozások
Lupusszal társuló elváltozások eseteiről számoltak be az usztekinumabbal kezelt betegeknél, beleértve
a cutan lupus erythematosust és a lupus-szerű szindrómát is. Ha bőrléziók jelentkeznek, különösen a
bőr napfénynek kitett területein, vagy arthralgia kíséri, a betegnek azonnal orvosi segítséget kell
kérnie. Ha a lupusszal társuló elváltozások diagnózisát megerősítik, az usztekinumab alkalmazását
abba kell hagyni, és megfelelő kezelést kell kezdeni.
Különleges betegcsoportok
Idősek (? 65 év)
A klinikai vizsgálatokban az engedélyezett indikációkban usztekinumabot kapó 65 éves és idősebb
betegeknél a fiatalabb betegekhez képest nem tapasztaltak számottevő különbséget a hatásosságban
vagy biztonságosságban, mindazonáltal a 65 éves és idősebb betegek száma nem elégséges annak
megállapításához, hogy ők másképpen reagálnának mint a fiatalabb betegek. Mivel idős populációban
a fertőzések előfordulási gyakorisága általában magasabb, idősek kezelésekor óvatosan kell használni.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
Az usztekinumab nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a
gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
4.9 Túladagolás
Klinikai vizsgálatokban legfeljebb 6 mg/ttkg-os, egyszeri dózisokat dózislimitáló toxicitás nélkül
alkalmaztak intravénásan. Túladagolás esetén a beteget – a mellékhatások okozta bármilyen jel vagy
tünet kialakulása miatt – ajánlott megfigyelni és adott esetben azonnali, megfelelő tüneti kezelésben
részesíteni.
Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása
Az usztekinumabbal felnőttkori psoriasisban, arthritis psoriaticában, Crohn-betegségben és colitis
ulcerosában végzett klinikai vizsgálatok kontrollos részeiben a leggyakoribb mellékhatás (> 5%) a
nasopharyngitis és fejfájás volt. A legtöbbet enyhének tekintették, és nem tette szükségessé a
vizsgálati kezelés megszakítását. Az usztekinumabbal kapcsolatban jelentett, legsúlyosabb
mellékhatás a súlyos túlérzékenységi reakciók voltak, beleértve az anaphylaxiát is (lásd 4.4 pont). Az
általános biztonságossági profil a psoriasisban, arthritis psoriaticában, Crohn-betegségben és colitis
ulcerosában szenvedő betegeknél hasonló volt.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
Az alább ismertetett biztonságossági adatok 14, II. fázisú és III. fázisú, 6709, usztekinumabot kapott
(4135 psoriasisban és/vagy arthritis psoriaticában, 1749 Crohn-betegségben szenvedő, és 825, colitis
ulcerosában szenvedő beteg), felnőtt betegen végzett vizsgálatból származnak. Ebbe beletartoznak a
legalább 6 hónapos vagy 1 éves klinikai vizsgálatok kontrollos és nem kontrollos periódusaiban történt
usztekinumab-expozíciók (4577 psoriasisban, arthritis psoriaticában, 3253 Crohn-betegségben vagy
colitis ulcerosában szenvedő beteg), és a legalább 4 vagy 5 éves expozíciók is (sorrendben 1482 és
838 soriasisban szenvedő beteg).
A felnőttkori psoriasisban, arthritis psoriaticában, Crohn-betegségben és colitis ulcerosában végzett
klinikai vizsgálatokból származó, illetve a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatok alapján
jelentett mellékhatásokat a 2. táblázat sorolja fel. A mellékhatások szervrendszerenként és gyakoriság
szerint vannak csoportosítva a következő megállapodás szerint: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori
(? 1/100 – < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 – < 1/100), ritka (? 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka
(< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes
gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
2. táblázat A mellékhatások felsorolása
Szervrendszer Gyakoriság: mellékhatás
Fertőző betegségek és parazitafertőzések Gyakori: felső légúti fertőzés, nasopharyngitis, sinusitis
Nem gyakori: cellulitis, fogak fertőzései, herpes zoster,
alsó légúti fertőzés, vírusos felső légúti fertőzés,
vulvovaginalis mycoticus infekció
Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori: túlérzékenységi reakciók (beleértve a
bőrkiütést, urticariát)
Ritka: súlyos túlérzékenységi reakciók (beleértve az
anaphylaxiát és angiooedemát)
Pszichiátriai kórképek Nem gyakori: depresszió
Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: szédülés, fejfájás
Nem gyakori: facialis paresis
Légzőrendszeri, mellkasi és
mediastinalis betegségek és tünetek
Gyakori: oropharyngealis fájdalom
Nem gyakori: orrdugulás
Ritka: allergiás alveolitis, eosinophil pneumonia
Nagyon ritka: organizáló pneumonia*
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: hasmenés, hányinger, hányás
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és
tünetei
Gyakori: viszketés
Nem gyakori: psoriasis pustulosa, bőrhámlás, acne
Ritka: exfoliatív dermatitis, hypersensitiv vasculitis
Nagyon ritka: bullosus pemphigoid, cutan lupus
erythematosus
A csont- és izomrendszer, valamint a
kötőszövet betegségei és tünetei
Gyakori: hátfájdalom, myalgia, arthralgia
Nagyon ritka: lupus-szerű szindróma
Általános tünetek, az alkalmazás helyén
fellépő reakciók
Gyakori: fáradtság, az injekció helyén fellépő erythema,
fájdalom az injekció helyén
Nem gyakori: az injekció helyén fellépő reakciók
(beleértve a vérzést, véraláfutást, indurációt duzzanatot
és viszketést), gyengeség
* Lásd 4.4 pont, Szisztémás és légzőrendszeri túlérzékenységi reakciók.
Kiválasztott mellékhatások leírása
Fertőzések
Psoriasisban, arthritis psoriaticában, Crohn-betegségben és colitis ulcerosában szenvedő betegek
placebokontrollos vizsgálataiban a fertőzés vagy súlyos fertőzés aránya hasonló volt az
usztekinumabbal, illetve a placebóval kezelt betegek körében. Ezeknek a klinikai vizsgálatoknak a
placebokontrollos szakaszában a fertőzés aránya 1,36 utánkövetési betegév volt az usztekinumabbal
kezelt betegeknél, illetve 1,34 a placebóval kezelt betegeknél. Súlyos fertőzések 0,03 utánkövetési
betegévenkénti gyakorisági aránnyal fordultak elő az usztekinumabbal kezelt betegeknél (30 súlyos
fertőzés 930 utánkövetési betegévenként) illetve 0,03 gyakorisággal a placebóval kezelt betegeknél
(15 súlyos fertőzés 434 utánkövetési betegévenként) (lásd 4.4 pont).
A psoriasisban, arthritis psoriaticában, Crohn-betegségben és colitis ulcerosában végzett klinikai
vizsgálatok kontrollos és nem kontrollos időszakaiban, melyek 11 581 betegévnyi expozíciót
jelentenek, 6709 beteg esetében az átlagos utánkövetés 1,0 év volt; 1,1 év psoriasissal járó
betegségben végzett vizsgálatok esetében, 0,6 év Crohn-betegségben végzett vizsgálatokban és 1,0 év
a colitis ulcerosában végzett vizsgálatokban. A fertőzés aránya 0,91 utánkövetési betegév volt az
usztekinumabbal kezelt betegeknél és a súlyos fertőzések – beleértve a pneumoniát, analis abscessust,
cellulitist, diverticulitist, gastroenteritist és vírusfertőzéseket – aránya 0,02 utánkövetési betegév volt
az usztekinumabbal kezelt betegeknél (199 súlyos fertőzés 11 581 utánkövetési betegévenként).
Klinikai vizsgálatokban az egyidejűleg izoniaziddal kezelt, látens tuberculosisban szenvedő
betegeknél nem alakult ki tuberculosis.
Rosszindulatú daganatok
A psoriasisban, arthritis psoriaticában, Crohn-betegségben és colitis ulcerosában végzett klinikai
vizsgálatok placebokontrollos szakaszában a rosszindulatú daganatok, kivéve a nem melanoma
bőrrákot, incidenciája 0,11/100 utánkövetési betegév volt az usztekinumabbal kezelt betegeknél
(1 beteg 929 utánkövetési betegévenként) szemben a placebóval kezelt betegekre vonatkozó 0,23-os
értékkel (1 beteg 434 utánkövetési betegévenként). A nem melanoma bőrrák incidenciája
0,43/100 utánkövetési betegév volt az usztekinumabbal kezelt betegeknél (4 beteg 929 utánkövetési
betegévenként) szemben a placebóval kezelt betegekre vonatkozó 0,46-os értékkel (2 beteg
433 utánkövetési betegévenként).
A psoriasisban, és arthritis psoriaticában, Crohn-betegségben és colitis ulcerosában végzett klinikai
vizsgálatok kontrollos és nem kontrollos időszakaiban, melyek 11 561 betegévnyi expozíciót
jelentenek, 6709 beteg esetében a medián utánkövetés 1,0 év volt; 1,1 év a psoriasissal járó
betegségben végzett vizsgálatok esetében, 0,6 év a Crohn-betegségben végzett vizsgálatokban, és
1,0 év a colitis ulcerosában végzett vizsgálatokban. 11 561 utánkövetési betegév alatt a nem melanoma
bőrrákokat kivéve, 62 esetben rosszindulatú megbetegedéseket jelentettek (az incidencia értéke
0,54/100 utánkövetési betegév az usztekinumabbal kezelt betegeknél). Az usztekinumabbal kezelt
betegek esetén jelentett rosszindulatú megbetegedések incidenciája összevethető volt az átlag
populációban várt értékkel (standardizált incidencia arány = 0,93 [95%-os konfidencia intervallum:
0,71; 1,20] életkorra, nemre és rasszra korrigálva). A leggyakrabban megfigyelt rosszindulatú
megbetegedések, kivéve a nem melanoma bőrrákot, a prosztatarák, a colorectalis carcinoma, a
melanoma és az emlőcarcinoma volt. A nem melanoma bőrrák incidenciája 0,49/100 utánkövetési
betegév volt az usztekinumabbal kezelt betegeknél (56 beteg 11 545 utánkövetési betegévből). A
bazálsejtes vs. a pikkelysejtes bőrrákban szenvedő betegek aránya (3:1) összevethető az átlagos
populációban várt aránnyal (lásd 4.4 pont).
Túlérzékenységi reakciók
Az usztekinumab psoriasis és arthritis psoriatica klinikai vizsgálatainak kontrollos és nem kontrollos
időszakai alatt kiütést és csalánkiütést figyeltek meg, mindkettőt a betegek < 1%-ánál (lásd 4.4 pont).
Gyermekek és serdülők
6 éves és idősebb, plakkos psoriasisban szenvedő gyermekek és serdülők
Az usztekinumab biztonságosságát két III. fázisú vizsgálatban vizsgálták, közepesen súlyos, súlyos
plakkos psoriasisban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél. Az első vizsgálatot 110, 12 és betöltött
18 életév közötti korú, legfeljebb 60 hétig kezelt beteggel végezték, és a második vizsgálatot 44, 6 és
betöltött 12 életév közötti korú, legfeljebb 56 hétig kezelt beteggel végezték. Általánosságban az
ebben a két, akár 1 éves biztonságossági adatokkal rendelkező vizsgálatban jelentett nemkívánatos
események hasonlóak voltak a plakkos psoriasisban szenvedő felnőttekkel végzett korábbi
vizsgálatokban észleltekhez.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez
fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen
kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság
részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: immunszuppresszánsok, interleukin-gátlók, ATC kód: L04AC05
A Pyzchiva egy biohasonló gyógyszer. Részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség
honlapján (http://www.ema.europa.eu) érhető el.
Hatásmechanizmus
Az usztekinumab egy teljesen humán IgG1? monoklonális antitest, mely specificitással kötődik az
interleukin (IL)-12 és IL-23 humán citokinek közös p40 fehérje-alegységéhez. Az usztekinumab
gátolja a humán IL-12 és IL-23 bioaktivitását, megakadályozva a p40 kötődését az immunsejtek
felületén expresszálódott IL-12Rß1 receptorfehérjéhez. Az usztekinumab nem képes kötődni az IL-12-
höz vagy IL-23-hoz, ha az már kötődött az IL-12Rß1 sejtfelszíni receptorokhoz. Így nem valószínű,
hogy az usztekinumab hozzájárul az IL-12-t tartalmazó sejtek és/vagy IL-23-receptorok komplementvagy antitest-mediált citotoxicitásához. Az IL-12 és IL-23 heterodimer citokineket az aktivált antigén
prezentáló sejtek, mint pl. a makrofágok és a dendritikus sejtek, választják ki, és mindkét citokin részt
vesz immunfunkciókban. Az IL-12 serkenti a natural killer (NK) sejteket, és ösztönzi a CD4+T-sejtek
T helper 1 (th1) fenotípussá való differenciálódását, az IL-23 a T helper 17-(Th17) útvonalat
indukálja. Mindazonáltal az IL-12 és IL-23 rendellenes szabályozása immun mediált betegségekkel
társul, mint például a psoriasis, az arthritis psoriatica, a Crohn-betegség és a colitis ulcerosa.
Az IL-12 és IL-23 közös p40 alegységéhez kötődve az usztekinumab psoriasisban, arthritis
psoriaticában, Crohn-betegségben és colitis ulcerosában a Th1- és Th17-citokinútvonalak
megszakításán keresztül kifejtheti klinikai hatásait, melyek központi helyet foglalnak el ezen
betegségek pathológiájában.
A Crohn-betegségben szenvedő betegeknél az usztekinumab-kezelés a gyulladásos markerek, köztük a
C-reaktív protein (CRP) és a faecalis calprotectin indukciós fázis alatti csökkenését eredményezte, ami
aztán a fenntartó fázis alatt is fennmaradt. A CRP-t a vizsgálat kiterjesztése során értékelték, és a
fenntartó fázis során megfigyelt csökkenések általában a 252. hétig fennmaradtak.
A colitis ulcerosában szenvedő betegeknél az usztekinumab-kezelés a gyulladásos markerek, köztük a
CRP és a faecalis calprotectin indukciós fázis alatti csökkenését eredményezte, ami aztán a fenntartó
fázis és a vizsgálat 200. hétig történő kiterjesztése alatt is fennmaradt.
Immunizálás
A Psoriasis Vizsgálat 2 (PHOENIX 2) hosszú távú kiterjesztése alatt, az usztekinumabbal legalább
3,5 évig kezelt felnőtt betegek a nem szisztémásan kezelt psoriasisos kontrollcsoporttal azonos
antitest-választ mutattak mind a pneumococcus poliszacharid, mind a tetanus vakcinákra.
A felnőtt betegek azonos arányában alakult ki protektív pneumococcus- és tetanusz-ellenes
antitest-szint, és az antitest-titerek azonosak voltak az usztekinumabbal kezelt és a kontroll betegeknél.
Klinikai hatásosság
Plakkos psoriasis (felnőttek)
Az usztekinumab biztonságosságát és hatásosságát két randomizált, kettős vak, placebokontrollos
vizsgálatban, 1996 betegen értékelték közepes fokú vagy súlyos plakkos psoriasisban szenvedő olyan
betegek körében, akiket fototerápiára vagy szisztémás terápiára jelöltek. Továbbá egy randomizált, az
értékelő számára vak, aktív kontrollos vizsgálatban összehasonlították az usztekinumabot az
etanercepttel olyan, közepes fokú vagy súlyos plakkos psoriasisban szenvedő betegeknél, akik
ciklosporinra, MTX-ra vagy PUVA-ra adott reakciója nem volt kielégítő, illetve akik ezeket a
gyógyszereket nem tolerálták vagy akiknél azok ellenjavalltak voltak.
Az 1. számú Psoriasis Vizsgálat (PHOENIX 1) 766 beteget értékelt. Ezen betegek 53%-a vagy nem
reagált más szisztémás terápiára, vagy nem tolerálta azt, vagy az számukra ellenjavallt volt. Az
usztekinumab-kezelésre randomizált betegek 45 mg-os vagy 90 mg-os dózist kaptak a 0. és a 4. héten,
ezt követően ugyanazt a dózist 12 hetente. A 0. és 4. hétre placebokezelésre randomizált betegeket
keresztezve átállították úgy, hogy a 12. és16. héten, majd ezt követően 12 hetente usztekinumabot
kapjanak (45 mg vagy 90 mg). Az eredetileg usztekinumab-kezelésre randomizált betegeket, akik
elérték a psoriasis terület és súlyossági index (Psoriasis Area and Severity Index - PASI) szerinti 75-ös
választ (legalább 75%-os PASI-javulás a kiindulási állapothoz képest) a 28. és a 40. héten is
újrarandomizálták, hogy 12 hetente usztekinumabot vagy placebót kapjanak (azaz a terápia
megvonása). A 40. héten placebokezelésre újrarandomizált betegeknél újrakezdték az usztekinumabot
az eredeti adagolási sémával, amennyiben a 40. heti PASI-javulásuk legalább 50%-os csökkenését
tapasztalták. A vizsgálati kezelés első alkalmazásától kezdve minden beteget 76 hétig követtek.
A 2. számú Psoriasis Vizsgálat (PHOENIX 2) 1230 beteget értékelt. Ezen betegek 61%-a vagy nem
reagált más szisztémás terápiára, vagy nem tolerálta azt, vagy az számára ellenjavallt volt. Az
usztekinumab-kezelésre randomizált betegek 45 mg vagy 90 mg-os dózist kaptak a 0. és a 4. héten,
majd egy további dózist a 16. héten. A 0. és 4. hétre placebokezelésre randomizált betegeket
keresztezve átállították úgy, hogy a 12. és16. héten usztekinumabot kapjanak (45 mg vagy 90 mg). A
vizsgálati kezelés első alkalmazásától kezdve minden beteget 52 hétig követtek.
A 3. számú Psoriasis Vizsgálat (ACCEPT) 903, olyan közepes fokú vagy súlyos psoriasisos beteget
értékelt, akik más szisztémás terápiára nem reagáltak megfelelően, vagy nem tolerálták azt, vagy
akiknél az ellenjavallt volt, továbbá összehasonlították az usztekinumab és az etanercept hatásosságát,
valamint értékelték az usztekinumab és az etanercept biztonságosságát. A vizsgálat 12-hetes, aktív
kontrollos szakaszában a betegeket etanercept-kezelésre (50 mg hetente kétszer), illetve a 0. és
4. héten adott 45 mg vagy 90 mg usztekinumabra randomizálták.
Az 1. és 2. számú Psoriasis Vizsgálatban a betegség jellemzői a vizsgálat megkezdésekor általában
minden terápiás csoportban megegyeztek: a medián kiindulási PASI-érték 17-18 közötti, a medián
kiindulási testfelület (Body Surface Area - BSA) ? 20 és a medián Bőrgyógyászati életminőségi index
(Dermatology Life Quality Index - DLQI) 10-12 közötti volt. Hozzávetőlegesen a betegek
egyharmadának (az 1. számú Psoriasis Vizsgálatban) és egynegyedének (a 2. számú Psoriasis
Vizsgálatban) volt arthritis psoriaticaja. A 3. számú Psoriasis Vizsgálatban is a betegség hasonló
súlyosságát észlelték.
Ezekben a vizsgálatokban az elsődleges végpont azon betegek aránya volt, akik a kiindulási állapottól
számítva a 12. héten PASI 75-ös választ értek el (lásd 3. és 4. táblázat).
3. táblázat A klinikai válasz összesítése az 1. és 2. számú Psoriasis Vizsgálatokban
(PHOENIX 1, PHOENIX 2)
12. hét
2 dózis (0. és 4. héten)
28. hét
3 dózis (0., 4. és
16. héten)
PBO 45 mg 90 mg 45 mg 90 mg
1. számú Psoriasis
Vizsgálat
Randomizált betegek száma 255 255 256 250 243
PASI 50-es válasz N (%) 26 (10%) 213 (84%)a 220 (86%)a 228 (91%) 234 (96%)
PASI 75-ös válasz N (%) 8 (3%) 171 (67%)a 170 (66%)a 178 (71%) 191 (79%)
PASI 90-es válasz N (%) 5 (2%) 106 (42%)a 94 (37%)a 123 (49%) 135 (56%)
PGAb tisztult vagy minimális
N (%) 10 (4%) 151 (59%)a 156 (61%)a 146 (58%) 160 (66%)
? 100 kg-os betegek száma 166 168 164 164 153
PASI 75-ös válasz N (%) 6 (4%) 124 (74%) 107 (65%) 130 (79%) 124 (81%)
> 100 kg-os betegek száma 89 87 92 86 90
PASI 75-ös válasz N (%) 2 (2%) 47 (54%) 63 (68%) 48 (56%) 67 (74%)
2. számú Psoriasis
Vizsgálat
Randomizált betegek száma 410 409 411 397 400
PASI 50-es válasz N (%) 41 (10%) 342 (84%)a 367 (89%)a 369 (93%) 380 (95%)
PASI 75-ös válasz N (%) 15 (4%) 273 (67%)a 311 (76%)a 276 (70%) 314 (79%)
PASI 90-es válasz N (%) 3 (1%) 173 (42%)a 209 (51%)a 178 (45%) 217 (54%)
PGAb tisztult vagy minimális
N (%) 18 (4%) 277 (68%)a 300 (73%)a 241 (61%) 279 (70%)
? 100 kg-os betegek száma 290 297 289 287 280
PASI 75-ös válasz N (%) 12 (4%) 218 (73%) 225 (78%) 217 (76%) 226 (81%)
> 100 kg-os betegek száma 120 112 121 110 119
PASI 75-ös válasz N (%) 3 (3%) 55 (49%) 86 (71%) 59 (54%) 88 (74%) a p < 0,001 45 mg vagy 90 mg usztekinumabra vonatkozóan, placebóval (PBO) összehasonlítva.
b PGA = Physician Global Assessment / Az orvos globális értékelése
4. táblázat A 12. heti klinikai válasz összesítése a 3. számú Psoriasis Vizsgálatban
(ACCEPT)
3. számú Psoriasis Vizsgálat
Etanercept
24 dózis
(50 mg heti kétszer)
Usztekinumab
2 dózis (0. és 4. héten)
45 mg 90 mg
Randomizált betegek száma 347 209 347
PASI 50-es válasz N (%) 286 (82%) 181 (87%) 320 (92%)a
PASI 75-ös válasz N (%) 197 (57%) 141 (67%)b 256 (74%)a
PASI 90-es válasz N (%) 80 (23%) 76 (36%)a 155 (45%)a
PGA tisztult vagy minimális N (%) 170 (49%) 136 (65%)a 245 (71%)a
? 100 kg-os betegek száma 251 151 244
PASI 75-ös válasz N (%) 154 (61%) 109 (72%) 189 (77%)
> 100 kg-os betegek száma 96 58 103
PASI 75-ös válasz N (%) 43 (45%) 32 (55%) 67 (65%) a p < 0,001 45 mg vagy 90 mg usztekinumabra vonatkozóan, etanercepttel összehasonlítva.
b p = 0,012 45 mg usztekinumab esetén, etanercepttel összehasonlítva.
Az 1. számú Psoriasis Vizsgálatban a PASI 75 fenntartása szignifikánsan magasabb volt folyamatos
kezelés mellett, mint a terápia megvonása esetén (p < 0,001). Hasonló eredményeket észleltek minden
usztekinumab dózis esetén. Az első évben (52. hét) a fenntartó kezelésre újrarandomizált betegek
89%-a reagált 75-ös PASI válasszal a placebóra (a terápia megvonására) újrarandomizált betegek
63%-ával (p < 0,001) szemben. A 18. hónapban (76. hét) a fenntartó kezelésre újrarandomizált
betegek 84%-a reagált 75-ös PASI válasszal a placebóra (a terápia megvonására) újrarandomizált
betegek 19%-ával szemben. A harmadik évben (148. hét) a fenntartó kezelésre újra randomizált
betegek 82%-a adott PASI 75-választ. Az ötödik évben (244. hét) a fenntartó kezelésre újra
randomizált betegek 80%-a adott PASI 75-választ.
A placebóra újrarandomizált és a PASI-javulás ? 50%-os csökkenése után az eredeti usztekinumab
kezelési sémát újra kezdő betegek 85%-a érte el a 75-ös PASI választ a terápia újrakezdését követő
12 héten belül.
Az 1. számú Psoriasis Vizsgálatban a 2. és a 12. héten az usztekinumabbal kezelt minden csoportban a
DLQI kiindulási állapothoz viszonyított, szignifikánsan nagyobb javulását mutatták ki placebóval
szemben. A javulás 28 héten át fennmaradt. Hasonlóan, szignifikáns javulást észleltek a 2. számú
Psoriasis Vizsgálatban a 4. és 12. héten, ami 24 héten át fennmaradt. Az 1. számú Psoriasis
Vizsgálatban a placebóval összehasonlítva minden usztekinumabbal kezelt csoportban szintén
szignifikáns volt a javulás a köröm psoriasisban (Nail Psoriasis Severity Index - köröm psoriasis
súlyossági index), az SF-36 fizikális és mentális komponensek összesítő értékeiben és a viszketés
vizuális analóg skálában (Visual Analogue Scale - VAS). A 2. számú Psoriasis Vizsgálatban a
placebóval összehasonlítva minden usztekinumabbal kezelt csoportban szintén szignifikáns volt a
javulás a Kórházi szorongás és depresszió skálában (Hospital Anxiety and Depression Scale - HADS)
és a munkaképesség korlátozottságra vonatkozó kérdőívben (Work Limitations Questionnaire -
WLQ).
Arthritis psoriatica (PsA) (felnőttek)
Az usztekinumabról kimutatták, hogy javítja az aktív PsA-ban szenvedő felnőtt betegeknél a betegség
okozta jeleket és tüneteket, a fizikális funkciókat és egészséggel kapcsolatos életminőségét és
csökkenti a perifériás ízületi károsodás progressziójának sebességét.
Az usztekinumab biztonságosságát és hatásosságát két randomizált, kettős vak, placebokontrollos
vizsgálatban, 927, nem szteroid gyulladáscsökkentő (NSAID) vagy betegséget befolyásoló rheuma
ellenes (DMARD) terápia ellenére aktív PsA-ban (? 5 duzzadt ízület és ? 5 fájó ízület) szenvedő
betegen értékelték.
Ezekben a vizsgálatokban a betegeknek legalább 6 hónapos PsA diagnózisuk volt. A PsA minden
altípusában szenvedő beteg bevonásra került, beleértve a bizonyított rheumatoid csomók nélküli
polyarticularis arthritist (39%), perifériás arthritisszel járó spondylitist (28%), aszimmetrikus perifériás
arthritist (21%), disztális interphalangeális érintettséget (12%) és arthritis mutilanst (0,5%). Mindkét
vizsgálatban a betegek több mint 70%-ának ill. 40%-ának volt enthesitise, illetve dactylitise a
kiindulási állapotban. A betegeket a 0. és 4. héten majd ezt követően minden 12. héten (12 hetente)
adagolt, subcutan usztekinumab 45 mg, 90 mg vagy placebo kezelésre randomizálták. A betegek kb.
50%-a folytatta stabil dózisban (? 25 mg/hét) a MTX-ot.
Az 1-es számú PsA vizsgálatban (PSUMMIT I) és a 2-es számú PsA vizsgálatban (PSUMMIT II) a
betegek 80%-át, illetve 86%-át kezelték előzőleg DMARD szerekkel. Az 1-es számú vizsgálatban az
anti tumor nekrózis faktor (TNF)? hatóanyaggal történő korábbi kezelés nem volt megengedett. A 2-es
számú vizsgálatban a betegek többségét (58%; n = 180) kezelték korábban egy vagy több anti-TNF?
hatóanyaggal, ezen betegek több mint 70%-ánál a hatásosság hiánya vagy bármely időpontban fellépő
intolerancia miatt abbahagyták az anti-TNF? kezelést.
Jelek és tünetek
Az usztekinumabbal való kezelés a placebóhoz képest a 24. héten a betegségaktivitás mérőszámainak
szignifikáns javulását eredményezte. Az elsődleges végpont az Amerikai Rheumatológiai Kollégium
(American College of Rheumatology; ACR) kritériumai szerint ACR 20 választ elért betegek
százaléka volt a 24. héten. A főbb hatásossági eredményeket az alábbi, 5. táblázat mutatja be.
5. táblázat Az 1-es számú arthritis psoriatica vizsgálatban (PSUMMIT I) és a 2-es számú
vizsgálatban (PSUMMIT II) klinikai választ elért betegek száma a 24. héten.
1-es számú arthritis psoriatica
vizsgálat
2-es számú arthritis psoriatica
vizsgálat
PBO 45 mg 90 mg PBO 45 mg 90 mg
Randomizált betegek
száma 206 205 204 104 103 105
ACR 20 válasz, N (%) 47
(23%)
87
(42%)a
101
(50%)a
21
(20%)
45
(44%)a
46
(44%)a
ACR 50 válasz, N (%) 18 (9%) 51
(25%)a
57
(28%)a 7 (7%) 18
(17%)b
24
(23%)a
ACR 70 válasz, N (%) 5 (2%) 25
(12%)a
29
(14%)a 3 (3%) 7 (7%)c 9 (9%)c
? 3% BSAd
-val rendelkező
betegek száma 146 145 149 80 80 81
PASI 75 válasz, N (%) 16
(11%)
83
(57%)a
93
(62%)a 4 (5%) 41
(51%)a
45
(56%)a
PASI 90 válasz, N (%) 4 (3%)
60
(41%)a
65
(44%)a 3 (4%)
24
(30%)a
36
(44%)a
Összevont PASI 75 és
ACR 20 válasz, N (%) 8 (5%) 40
(28%)a
62
(42%)a 2 (3%) 24
(30%)a
31
(38%)a
? 100 kg testtömegű
betegek száma 154 153 154 74 74 73
ACR 20 válasz, N (%) 39
(25%) 67 (44%) 78 (51%) 17
(23%) 32 (43%) 34 (47%)
? 3% BSAd
-val rendelkező
betegek száma 105 105 111 54 58 57
PASI 75 válasz, N (%) 14
(13%) 64 (61%) 73 (66%) 4 (7%) 31 (53%) 32 (56%)
> 100 kg testtömegű
betegek száma 52 52 50 30 29 31
ACR 20 válasz, N (%) 8 (15%) 20 (38%) 23 (46%) 4 (13%) 13 (45%) 12 (39%)
? 3% BSAd
-val rendelkező
betegek száma 41 40 38 26 22 24
PASI 75 válasz, N (%) 2 (5%) 19 (48%) 20 (53%) 0 10 (45%) 13 (54%)
a p < 0,001
b p < 0,05 c p = NS
d ? 3% BSA psoriasis bőrérintettséggel rendelkező betegek száma a kiindulási állapotban
Az ACR 20, 50 és 70 válaszok tovább javultak vagy fennmaradtak az 52. hétig (1-es és 2-es PsA
Vizsgálat) és a 100. hétig (1-es PsA Vizsgálat). Az 1-es PsA Vizsgálatban a 100. héten elért ACR 20
válasz 57% volt a 45 mg, és 64% volt a 90 mg esetén. A 2-es számú PsA Vizsgálatban az 52. héten
elért ACR 20 válasz 47% volt a 45 mg, és 48% volt a 90 mg esetén.
Egy módosított PsA válaszadási kritériumra (PsARC) adott választ elérő betegek aránya ugyancsak
magasabb volt a 24. héten az usztekinumab csoportokban, mint a placebo esetén. A PsARC válaszok
az 52. és 100. hétig fennmaradtak. Az elsődlegesen perifériás arthritisszel járó spondylitisben
szenvedő, usztekinumabbal kezelt betegek nagyobb aránya mutatott 50%-os és 70%-os javulást a
24. héten a Bath-féle spondylitis ankylopoetica betegség aktivitási index (Bath Ankylosing Spondylitis
Disease Activity Index, BASDAI) értékében, a placebóval összehasonlítva.
Az usztekinumabbal kezelt csoportokban megfigyelt válaszok hasonlóak voltak az egyidejűleg
MTX-ot kapó és nem kapó betegek esetében, és az 52. és 100. hétig fennmaradtak. A korábban
anti-TNF? hatóanyagokkal kezelt, usztekinumabot kapó betegek nagyobb mértékű választ értek el a
24. héten, mint a placebót kapók (az ACR 20 válasz a 24. héten 45 mg és 90 mg esetében 37% és 34%
volt a placebóval összehasonlítva 15%; p < 0,05), és a válaszok az 52. hétig fennmaradtak.
Az 1-es számú PsA Vizsgálatban a kiinduláskor enthesitisben és/vagy dactylitisben szenvedő
betegeknél a placebóhoz képest szignifikáns javulás volt megfigyelhető a 24. héten az enthesitis és
dactylitis értékben az usztekinumab csoportokban. A 2-es számú PsA Vizsgálatban az enthesitis
értékben szignifikáns javulás, a dactylitis értékben pedig számszerű javulás (statisztikailag nem
szignifikáns) volt megfigyelhető a 24. héten az usztekinumab 90 mg csoportban, a placebóval
összehasonlítva. Az enthesitis érték és a dactylitis érték javulásai az 52. és 100. hétig fennmaradtak.
Radiológiai válasz
A mindkét kezet és lábat érintő szerkezeti károsodás a kéz distalis interphalangealis ízületeinek
hozzáadásával, a PsA-ra módosított van der Heijde-Sharp (vdH-S pontszám) összpontszámban mért
változásban volt kifejezve, a kiindulási állapothoz hasonlítva. Az 1-es és 2-es számú PsA Vizsgálatban
szereplő 927 beteg adatainak egyesítésével egy előre meghatározott integrált elemzést végeztek. Az
usztekinumab a szerkezeti károsodás progressziója sebességének placebóhoz viszonyított,
statisztikailag szignifikáns csökkenését mutatta, melyet a módosított vdH-S összpontszámának a
kiindulási állapottól a 24. hétig történő változásában mértek (az átlagos ± SD pontszám 0,97 ± 3,85
volt a placebo csoportban, összehasonlítva a 0,40 ± 2,11 és 0,39 ± 2,40, a 45 mg usztekinumab
(p < 0,05) és a 90 mg csoportban (p < 0,001) mért értékekkel). Ez a hatás az 1-es számú PsA vizsgálat
hozadéka. A hatást bizonyítottnak tekintik függetlenül az egyidejű MTX alkalmazástól, és az 52.
(integrált elemzés) és a 100. hétig (1-es számú PsA vizsgálat) fennmaradt.
Fizikális funkció és egészséggel kapcsolatos életminőség
Az usztekinumabbal kezelt betegek szignifikáns javulást mutattak az egészségi állapotot értékelő
funkcióvesztési index (Disability Index of the Health Assessment Questionnaire; HAQ-DI) által
értékelt fizikális működésben a 24. héten. A kiindulási állapothoz viszonyított HAQ-DI pontszám
klinikailag jelentős, ? 0,3 pontos javulását elérő betegek aránya ugyancsak szignifikánsan nagyobb
volt a 24. héten az usztekinumab csoportokban, mint a placebo mellett. A HAQ-DI pontszámban a
kiindulási állapothoz képest mért javulás az 52. és 100. hétig fennmaradt.
A 24. héten jelentősen javultak a DLQI-pontszámok az usztekinumab csoportokban, a placebóhoz
képest, és az 52. és 100. hétig fennmaradtak. A 2-es számú PsA vizsgálatban a 24. héten a placebóhoz
képest jelentősen javultak a krónikus betegség kezelése-fáradékonysági skála (Functional Assessment
of Chronic Illness Therapy – Fatigue; FACIT-F) pontszámok az usztekinumab csoportokban. A
fáradékonyság klinikailag jelentős javulását (4 pont a FACIT-F-ben) elérő betegek aránya ugyancsak
szignifikánsan nagyobb volt az usztekinumab csoportokban, mint a placebo mellett. A FACIT
pontszámokban mért javulások az 52. hétig fennmaradtak.
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség minden gyermek és serdülő korosztálynál halasztást engedélyez az
usztekinumab vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően juvenilis idiopathiás
arthritis esetén (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
Gyermekeknél és serdülőknél jelentkező plakkos psoriasis
Kimutatták, hogy az usztekinumab a 6 éves és idősebb, plakkos psoriasisban szenvedő gyermekeknél
és serdülőknél javítja a jeleket és tüneteket, valamint az egészségi állapottal összefüggő életminőséget.
Serdülőkorú betegek (12 és betöltött 18 életév közöttiek)
Az usztekinumab hatásosságát 110, 12 és betöltött 18 életév közötti korú, közepesen súlyos, súlyos
plakkos psoriasisban szenvedő gyermekgyógyászati betegnél vizsgálták egy multicentrikus, III. fázisú,
randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban (CADMUS). A betegek subcutan injekcióban
random módon kaptak vagy placebót (n = 37), vagy az usztekinumab javasolt dózisát (lásd 4.2 pont;
n = 36) vagy az usztekinumab javasolt dózisának felét (n = 37) a 0. és a 4. héten, amit 12 hetenkénti
adagolás követett. A 12. héten a placebóval kezelt betegek keresztezett elrendezésben usztekinumabot
kaptak.
Azok a betegek voltak alkalmasak a vizsgálatban való részvételre, akiknél a PASI ? 12, a PGA ? 3,
valamint a testfelszín legalább 10%-a érintett volt, és akik szisztémás kezelésre vagy fototerápiára
vártak. A betegek megközelítőleg 60%-a kapott korábban konvencionális szisztémás kezelést vagy
fototerápiát. A betegek megközelítőleg 11%-a kapott korábban biológiai gyógyszereket.
Az elsődleges végpont azoknak a betegeknek az aránya volt, akiknél a 12. hétre a PGA-pontszám
lenullázódott (0) vagy minimális volt (1). A másodlagos végpontok közé tartozott a PASI 75, PASI 90,
a gyermekek bőrgyógyászati életminőségi indexében (Children’s Dermatology Life Quality
Index - CDLQI) a vizsgálat megkezdésétől a 12. hétig bekövetkezett változás, valamint a
gyermekgyógyászati betegek életminősége mértékét (Paediatric Quality of Life Inventory - PedsQL)
mérő skála összpontszámában a vizsgálat megkezdésétől a 12. hétig bekövetkezett változás. A
12. héten az usztekinumabbal kezelt betegeknél a psoriasis és az egészségi állapottal összefüggő
életminőség a placebóhoz viszonyítva lényegesen nagyobb mértékű javulást mutatott (6. táblázat).
A hatásosság értékelés érdekében a vizsgált szer első alkalmazása után minden beteget 52 hétig
követtek. Azoknak a betegeknek az aránya, akiknél a PGA-pontszám lenullázódott (0) vagy minimális
volt (1), valamint a PASI 75-öt elérő betegek aránya a 4. héten végzett, a vizsgálat megkezdése utáni
első kontrollvizsgálat időpontjában az usztekinumabbal kezelt csoport és a placebo esetén szétvált,
ami a maximumát a 12. héten érte el. A PGA-ban, PASI-ban, CDLQI-ben és PedsQL-ben
bekövetkezett javulás az 52. hétig fennmaradt (6. táblázat).
6. táblázat Az elsődleges és a másodlagos végpontok összefoglalása a 12. héten és az
52. héten
Gyermekgyógyászati psoriasis vizsgálat (CADMUS) (12 és betöltött 18 életév közötti korú
betegek)
12. hét 52. hét
Placebo Az usztekinumab
javasolt dózisa
Az usztekinumab
javasolt dózisa
N (%) N (%) N (%)
Randomizált betegek 37 36 35
PGA
A PGA lenullázódott (0)
vagy minimális (1) 2 (5,4%) 25 (69,4%)a 20 (57,1%)
A PGA lenullázódott (0) 1 (2,7%) 17 (47,2%)a 13 (37,1%)
PASI
PASI 75 reszponderek 4 (10,8%) 29 (80,6%)a 28 (80,0%)
38
PASI 90 reszponderek 2 (5,4%) 22 (61,1%)a 23 (65,7%)
PASI 100 reszponderek 1 (2,7%) 14 (38,9%)a 13 (37,1%)
CDLQI
A CDLQI 0 vagy 1b 6 (16,2%) 18 (50,0%)c 20 (57,1%)
PedsQL
A vizsgálat megkezdésétől
bekövetkezett változás
Átlag (SD)d
3,35 (10,04) 8,03 (10,44)e 7,26 (10,92)
a p < 0,001
b CDLQI: A CDLQI egy olyan bőrgyógyászati eszköz, amellyel mérhető a bőrbetegségnek az egészségi
állapottal összefüggő életminőségre gyakorolt hatása a gyermekeknél. A CDLQI 0 vagy 1 azt jelzi, hogy
nincs hatással a gyermek életminőségére.
c p = 0,002
d PedsQL: A PedsQL skála összpontszám egy olyan általános, az egészségi állapottal összefüggő életminőség
mérésére szolgáló eszköz, amit a gyermekeknél és serdülőknél történő alkalmazásra fejlesztettek ki. A
placebocsoport esetén a 12. héten az n = 36. e p = 0,028
A 12 hetes, placebokontrollos időszak alatt mind a javasolt dózissal, mind a javasolt dózis felével
kezelt csoportban a hatásosság az elsődleges végpont tekintetében hasonló volt (sorrendben 69,4% és
67,6%), bár dózis válaszra a magasabb szintű hatásossági kritériumok esetén is volt bizonyíték (pl.
PGA lenullázódott (0), PASI 90). A 12. hét után a hatásosság általában nagyobb volt, és jobban
fennmaradt a javasolt dózissal kezelt csoportban, mint a javasolt dózis felével kezelt csoportban,
amelyben minden egyes 12 hetes adagolási intervallum vége felé gyakrabban észlelték a hatásosság
mérsékelt csökkenését. A javasolt dózis és a javasolt dózis felének a biztonságossági profilja hasonló
volt.
Gyermekek (6 és betöltött 12 év közötti korúak)
Az usztekinumab hatásosságát 44, 6 és betöltött 12 éves kor közötti, közepesen súlyos, súlyos plakkos
psoriasisban szenvedő gyermekeknél vizsgálták egy nyílt elrendezésű, egykaros, multicentrikus,
III. fázisú vizsgálatban (CADMUS Jr.). A betegeket az usztekinumab subcutan injekcióban adott,
javasolt dózisával kezelték (lásd 4.2 pont; n = 44) a 0. és a 4. héten, amit 12 hetenkénti adagolás
követett.
Azok a betegek voltak alkalmasak a vizsgálatban való részvételre, akiknél a PASI ? 12, a PGA ? 3,
valamint a testfelszín (BSA) legalább 10%-a érintett volt, és akik szisztémás kezelésre vagy
fototerápiára vártak. A betegek megközelítőleg 43%-a kapott korábban konvencionális szisztémás
kezelést vagy fototerápiát. A betegek megközelítőleg 5%-a kapott korábban biológiai gyógyszereket.
Az elsődleges végpont azoknak a betegeknek az aránya volt, akiknél a 12. hétre a PGA-pontszám
lenullázódott (0) vagy minimális volt (1). A másodlagos végpontok közé tartozott a PASI 75, a PASI
90, valamint a gyermekek bőrgyógyászati életminőségi indexében (Children’s Dermatology Life
Quality Index - CDLQI) a vizsgálat megkezdésétől a 12. hétig bekövetkezett változás. A 12. héten az
usztekinumabbal kezelt betegeknél a psoriasis és az egészségi állapottal összefüggő életminőség
klinikailag jelentős javulást mutatott (7. táblázat).
A hatásosság értékelése érdekében a vizsgált szer első alkalmazása után minden beteget 52 hétig
követtek. Azoknak a betegeknek az aránya, akiknél a 12. hétre a PGA-pontszám lenullázódott (0) vagy
minimalizálódott (1), 77,3% volt. A hatásosságot (definíciója szerint a PGA 0 vagy 1) már a vizsgálat
megkezdése utáni első, a 4. héten végzett kontrollvizsgálatkor megfigyelték, és azoknak a betegeknek
az aránya, akik 0 vagy 1 PGA-pontszámot értek el, a 16. hétig emelkedett, és az 52. hétig viszonylag
stabil maradt. A PGA-ban, PASI-ban és CDLQI-ben bekövetkezett javulás fennmaradt az 52. hétig
(7. táblázat).
7. táblázat Az elsődleges és a másodlagos végpontok összefoglalása a 12. héten és az
52. héten
Gyermekgyógyászati psoriasis vizsgálat (CADMUS Jr.) (6 és betöltött 12 éves kor közöttiek)
12. hét 52. hét
Az usztekinumab javasolt
dózisa
Az usztekinumab javasolt
dózisa
N (%) N (%)
Bevont betegek 44 41
PGA
A PGA lenullázódott (0) vagy
minimális (1) 34 (77,3%) 31 (75,6%)
A PGA lenullázódott (0) 17 (38,6%) 23 (56,1%)
PASI
PASI 75 reszponderek 37 (84,1%) 36 (87,8%)
PASI 90 reszponderek 28 (63,6%) 29 (70,7%)
PASI 100 reszponderek 15 (34,1%) 22 (53,7%)
CDLQIa
Azok a betegek, akiknél a
vizsgálat megkezdésekor a
CDLQI > 1
(N = 39) (N = 36)
A CDLQI 0 vagy 1 24 (61,5%) 21 (58,3%) a CDLQI: A CDLQI egy olyan bőrgyógyászati eszköz, amellyel a bőrbetegség egészségi állapottal összefüggő
életminőségre gyakorolt hatása mérhető a gyermekeknél. A CDLQI 0 vagy 1 azt jelzi, hogy nincs hatás a
gyermek életminőségére.
Crohn-betegség
Az usztekinumab biztonságosságát és hatásosságát három randomizált, kettős vak, placebokontrollos
multicentrikus vizsgálatban értékelték, közepesen súlyos, súlyos (Crohn-betegség aktivitási index
[CDAI] pontszám ? 220 és ? 450), aktív Crohn-betegségben szenvedő felnőtt betegeknél. A klinikai
fejlesztési program két, 8 hetes intravénás indukciós vizsgálatból (UNITI-1 és UNITI-2) állt, amit egy
44 hetes subcutan, randomizált, leállításos-fenntartó adagolású vizsgálat (IM-UNITI) követett, ami
összességében egy 52 hetes kezelést jelent.
Az indukciós vizsgálatokban 1409 (UNITI-1, n = 769; UNITI-2 n = 640) beteg vett részt. Mindkét
indukciós vizsgálat elsődleges végpontja azoknak a betegeknek az aránya volt, akiknél a 6. héten
klinikai válaszreakció (a CDAI pontszám ? 100 pontos csökkenésével definiált) alakult ki A
hatásossági adatokat mindkét vizsgálatban 8 héten át gyűjtötték és analizálták. Az orális
kortikoszteroidok, immunmodulátorok, aminoszalicilátok és antibiotikumok egyidejű adagolása
megengedett volt, és a betegek 75%-a a továbbiakban is kapta ezeknek a gyógyszereknek legalább az
egyikét. A betegeket mindkét vizsgálatban a javasolt, megközelítőleg 6 mg/ttkg-os, lépcsőzetes dózis
(lásd a Pyzchiva 130 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz Alkalmazási előirásának 4.2 pontjában)
vagy a fix dózisú 130 mg usztekinumab vagy a placebo egyszeri, 0. héten történő intravénás adására
randomizálták.
A UNITI-1-vizsgálat betegeinél a korábbi TNF?-ellenes kezelés sikertelen volt, vagy intoleránsak
voltak rá. A betegek megközelítőleg 48%-ánál volt sikertelen 1 korábbi, anti-TNF?-kezelés, és
52%-ánál volt sikertelen 2 vagy 3 korábbi anti-TNF? kezelés. Ebben a vizsgálatban a betegek 29,1%-a
adott inadekvát kezdeti válaszreakciót (primer non-reszponderek), 69,4%-uk reagált, de a
válaszreakció megszűnt (szekunder non-reszponderek), és 36,4%-uk volt intoleráns az anti-TNF?kezelésre.
A UNITI-2-vizsgálat betegeinél legalább egy konvencionális kezelés sikertelen volt, beleértve a
kortikoszteroidokat vagy az immunmodulátorokat is, és korábban vagy nem kaptak anti-TNF?-t
(68,6%), vagy kaptak már korábban, de az anti-TNF?-kezelés nem volt sikertelen (31,4%).
Mind a UNITI-1-, mind UNITI-2-vizsgálatban a placebóhoz viszonyítva a betegek szignifikánsan
magasabb aránya adott klinikai válaszreakciót, és volt remisszióban az usztekinumabbal kezelt
csoportban (8. táblázat). A klinikai válaszreakció és a remisszió már a 3. héten szignifikáns volt az
usztekinumabbal kezelt betegeknél, és a 8. hétig tovább javult. Ezekben az indukciós vizsgálatokban a
hatásosság jobb és tartósabb volt a lépcsőzetes adagolású csoportban, mint a 130 mg-os
dóziscsoportban, és ezért a lépcsőzetes adagolás a javasolt indukciós dózis.
8. táblázat: A klinikai válaszreakció és remisszió indukciója a UNITI-1- és
UNITI-2-vizsgálatban
UNITI-1* UNITI-2**
Placebo
N = 247
Az
usztekinumab
javasolt dózisa
N = 249
Placebo
N = 209
Az
usztekinumab
javasolt dózisa
N = 209
Klinikai remisszió, 8. hét 18 (7,3%) 52 (20,9%)a 41 (19,6%) 84 (40,2%)a
Klinikai válaszreakció
(100 pont), 6. hét
53 (21,5%) 84 (33,7%)b 60 (28,7%) 116 (55,5%)a
Klinikai válaszreakció
(100 pont), 8. hét
50 (20,2%) 94 (37,8%)a 67 (32,1%) 121 (57,9%)a
70 pontos válaszreakció, 3. hét 67 (27,1%) 101 (40,6%)b 66 (31,6%) 106 (50,7%)a
70 pontos válaszreakció, 6. hét 75 (30,4%) 109 (43,8%)b 81 (38,8%) 135 (64,6%)a
A klinikai remisszió a definíció szerint a CDAI-pontszám < 150; A klinikai válaszreakció a definíció szerint a
CDAI-pontszám legalább 100 pontos csökkenése, vagy a klinikai remisszió állapotában maradás
A 70 pontos válaszreakció definíciója a CDAI-pontszám legalább 70 pontos csökkenése
*Az anti-TNF? sikertelensége
** A konvencionális kezelés sike
