Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Retard szuszpenziós injekció előretöltött fecskendőben. A szuszpenzió fehér vagy törtfehér színű. A szuszpenzió pH-semleges (körülbelül 7,0). 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóOtsuka Pharmaceutical Netherlands B.V. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Abilify Maintena 720 mg retard szuszpenziós injekció előretöltött fecskendőben 720 mg aripiprazolt (aripiprazole) tartalmaz 2,4 ml-es előretöltött fecskendőnként (300 mg/ml). Abilify Maintena 960 mg retard szuszpenziós injekció előretöltött fecskendőben 960 mg aripiprazolt (aripiprazole) tartalmaz 3,2 ml-es előretöltött fecskendőnként (300 mg/ml). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása karmellóz-nátrium makrogol povidon (E1201) nátrium-klorid nátrium-dihidrogén-foszfát-monohidrát (E339) nátrium-hidroxid (pH-beállításhoz) (E524) injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok Az Abilify Maintena aripiprazollal stabilizált állapotú felnőtt szkizofrén betegek fenntartó kezelésére javallott. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Azoknál a betegeknél, akik még soha nem szedtek aripiprazolt, a szer tolerálhatóságát meg kell állapítani az Abilify Maintena-kezelés megkezdése előtt. Az Abilify Maintena esetén nincs szükség az adag titrálására. Kezdő adagolási rend Az ajánlott kezdő adagolási rend a havonta egyszeri Abilify Maintena 400 mg-ról való átállás esetén: Abilify Maintena 960 mg legkorábban 26 nappal az előző Abilify Maintena 400 mg injekció után. Az Abilify Maintena 960 mg-ot ezután 2 havonta (56 naponta) egyszer kell adagolni. A kezelés az alábbi két további adagolási rend szerint is indítható: • Kezdés egy injekcióval: a szájon át alkalmazott terápia után a kezelés elkezdésének napján egy Abilify Maintena 960 mg injekciót kell beadni, és a kezelést szájon át szedett napi 10 mg vagy 20 mg aripiprazollal kell folytatni 14 egymást követő napig a kezelés kezdeti időszakában a terápiás aripiprazol-koncentráció fenntartása érdekében. • Kezdés két injekcióval: a szájon át alkalmazott terápia után a kezelés elkezdésének napján egy Abilify Maintena 960 mg és egy Abilify Maintena 400 mg injekciót kell beadni két külön helyre (lásd az alkalmazás módját) egy adag szájon át szedett 20 mg aripiprazollal együtt. Adagolási időszak és dózismódosítások A kezdő injekció után az ajánlott fenntartó adag egy Abilify Maintena 960 mg injekció kéthavonta. Kéthavonta egyszer, 56 nappal az előző injekció után adjon be egy Abilify Maintena 960 mg injekciót. A beteg legfeljebb 2 héttel korábban vagy 2 héttel később kaphatja meg az ütemezett 2 hónapos dózist. Ha mellékhatások jelentkeznek az Abilify Maintena 960 mg-os adag mellett, fontolóra kell venni az adag csökkentését Abilify Maintena 720 mg-ra. Kihagyott adagok Ha több mint 8 hét és kevesebb mint 14 hét telt el az utolsó injekció óta, az Abilify Maintena 960 mg/720 mg következő adagját a lehető leghamarabb be kell adni. Ezután folytatni kell a kéthavonta egy injekciós adagolási rendet. Ha több mint 14 hét telt el az utolsó injekció óta, a következő Abilify Maintena 960 mg/720 mg-dózist 14 napig szedett 20 mg orális aripiprazollal együtt vagy 2 külön injekcióval (egy Abilify Maintena 960 mg és egy Abilify Maintena 400 mg, vagy egy Abilify Maintena 720 mg és egy Abilify Maintena 300 mg), egy adag 20 mg orális aripiprazollal együtt kell beadni. Ezután a kéthavonta egyszeri ütemezést kell folytatni. Különleges betegcsoportok Idősek Az Abilify Maintena 960 mg/720 mg biztonságosságát és hatásosságát a szkizofrénia kezelésében a 65 éves és idősebb betegek esetében még nem igazolták (lásd 4.4 pont). Az adagolásra vonatkozóan nem adható ajánlás. Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegeknél az adagolás módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Enyhe, illetve középsúlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél az adagolás módosítása nem szükséges. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a rendelkezésre álló adatok nem elegendőek az adagolásra vonatkozó ajánlások felállításához. Ezeknél a betegeknél az adag meghatározása óvatosságot igényel. Az orális készítmény alkalmazását kell előnyben részesíteni (lásd 5.2 pont). Ismerten lassú CYP2D6-metabolizálók Az ismerten lassú CYP2D6-metabolizáló betegeknél: • Azoknál a betegeknél, akik átállnak a havonta egyszeri Abilify Maintena 300 mg-ról: kezdő adagként egy Abilify Maintena 720 mg injekciót kell beadni legkorábban 26 nappal az előző Abilify Maintena 300 mg injekció után. • Kezdés egy injekcióval (szájon át alkalmazott terápiáról való átállás után): kezdő adagként egy Abilify Maintena 720 mg injekciót kell beadni, és a kezelést a szájon át szedett aripiprazol előírt adagjával kell folytatni 14 egymást követő napig. • Kezdés két injekcióval (szájon át alkalmazott terápiáról való átállás után): kezdő adagként két külön injekciót kell beadni; egy Abilify Maintena 720 mg és egy Abilify Maintena 300 mg injekciót egy adag szájon át szedett 20 mg aripiprazollal együtt (lásd az alkalmazás módját). Ezután egy Abilify Maintena 720 mg fenntartó adagot kell alkalmazni kéthavonta egy injekció formájában. A fenntartó adag módosítása az Abilify Maintena és CYP2D6- és/vagy CYP3A4-inhibitorok és/vagy CYP3A4-induktorok közötti interakciók miatt A fenntartó adagot módosítani kell azoknál a betegeknél, akik 14 napnál hosszabb ideig erős CYP3A4-inhibitort vagy erős CYP2D6-inhibitort szednek egyidejűleg. A CYP3A4-inhibitor- vagy CYP2D6-inhibitor-kezelés befejezésekor szükség lehet az aripiprazol dózisának visszaemelésére (lásd 4.5 pont). Ha az Abilify Maintena 960 mg dózisának beállítása ellenére mellékhatások lépnek fel, akkor újra kell értékelni a CYP2D6- vagy CYP3A4-inhibitor egyidejű alkalmazásának szükségességét. A CYP3A4-induktorok és az Abilify Maintena 960 mg/720 mg 14 napnál hosszabb ideig történő együttadását kerülni kell, mivel az aripiprazol vérszintje lecsökken és a hatásos szint alá eshet (lásd 4.5 pont). Az Abilify Maintena 960 mg/720 mg nem alkalmazható olyan betegeknél, akik ismerten lassú CYP2D6-metabolizálók, és egyidejűleg erős CYP2D6- és/vagy CYP3A4-gátlót szednek. 1. táblázat: Az Abilify Maintena fenntartó adagjának módosítása erős CYP2D6-inhibitorok, erős CYP3A4-inhibitorok és/vagy CYP3A4-induktorok 14 napnál hosszabb ideig történő együttadása esetén Módosított kéthavi adag Abilify Maintena 960 mg-ot kapó betegek* Erős CYP2D6- vagy erős CYP3A4-inhibitorok 720 mg Erős CYP2D6- és erős CYP3A4-inhibitorok Alkalmazás kerülendő CYP3A4-induktorok Alkalmazás kerülendő *Alkalmazása kerülendő azoknál a betegeknél, akik már 720 mg-ot kapnak a nagyobb adag okozta mellékhatások miatt. Gyermekek és serdülők Az Abilify Maintena 960 mg/720 mg biztonságosságát és hatásosságát 0–17 éves gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Az Abilify Maintena 960 mg és 720 mg csak farizomba adott intramuszkuláris injekció formájában alkalmazható, és nem szabad intravénásan vagy szubkután alkalmazni. Beadását egészségügyi szakembernek kell végeznie. A szuszpenziót lassan, egyetlen injekcióban kell beadni (az adagokat nem szabad kettéosztani) a farizomba, váltogatva az injekciók helyét a jobb és bal oldal között. Gondoskodni kell arról, hogy elkerülhető legyen az injekció véletlen véredénybe fecskendezése. Ha az egyik olyan lehetőséggel kezdi a kezelést, amely két injekciót igényel (egy Abilify Maintena 960 mg vagy 720 mg injekciót és egy Abilify Maintena 400 mg vagy 300 mg injekciót), akkor két különböző helyre adja be az injekciókat. NE adja be mindkét injekciót egyidejűleg ugyanabba a farizomba. Az Abilify Maintena 960 mg/720 mg teljes használati és kezelési útmutatója a betegtájékoztatóban (információk egészségügyi szakemberek számára) található. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Az antipszichotikus kezelés ideje alatt a beteg klinikai állapotának javulása több napot, illetve néhány hetet is igénybe vehet. Ez alatt az idő alatt a beteget szoros megfigyelés alatt kell tartani. Alkalmazás akut agitált vagy súlyos pszichotikus állapotban lévő betegeknél Az Abilify Maintena nem alkalmazható akut agitált vagy súlyos pszichotikus állapotok kezelésére, amikor a tünetek azonnali enyhítése szükséges. Szuicid viselkedés A szuicid viselkedés a pszichotikus betegségek velejárója, amit néhány esetben már nem sokkal az antipszichotikus kezelés – többek között az aripiprazol-kezelés – megkezdése vagy az átállítás után jelentettek (lásd 4.8 pont). A nagy kockázatú betegek antipszichotikus kezelését szoros felügyelet alatt kell végezni. Szív- és érrendszeri betegségek Az aripiprazol óvatosan alkalmazandó ismert szív- és érrendszeri betegségben szenvedő betegek esetében (ha a kórtörténetben miokardiális infarktus vagy iszkémiás szívbetegség, szívelégtelenség vagy vezetési zavar szerepel), cerebrovaszkuláris megbetegedésben, vérnyomásesésre hajlamosító állapotokban (dehidratáció, hipovolémia és vérnyomáscsökkentő kezelés) vagy magasvérnyomásbetegség esetén, beleértve az akcelerált és malignus hipertóniát is. Antipszichotikumok szedése mellett beszámoltak vénás tromboembóliás (VTE) esetek előfordulásáról. Mivel az antipszichotikumot szedő betegnél gyakoriak a VTE-re hajlamosító, szerzett rizikófaktorok, ezért az aripiprazol-kezelés előtt és alatt az összes lehetséges VTE-rizikófaktort ki kell szűrni és a VTE megelőzése érdekében szükséges intézkedéseket meg kell tenni (lásd 4.8 pont). QT-szakasz megnyúlása Az orális aripiprazollal végzett klinikai vizsgálatokban a QT-szakasz megnyúlása a placebóhoz hasonló gyakorisággal fordult elő. Az aripiprazolt óvatosan kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknél a családi anamnézisben a QT-szakasz megnyúlása szerepel (lásd 4.8 pont). Tardív diszkinézia Egyéves vagy annál rövidebb idejű klinikai vizsgálatokban ritkán jelentettek aripiprazol-kezelés mellett fellépő diszkinéziát. Amennyiben az aripiprazollal kezelt betegnél tardív diszkinézia jelei és tünetei jelentkeznek, úgy mérlegelendő a dózis csökkentése vagy a kezelés felfüggesztése (lásd 4.8. pont). Ezek a tünetek átmenetileg súlyosbodhatnak, sőt a terápia abbahagyása után is felléphetnek. Neuroleptikus malignus szindróma (NMS) Az NMS az antipszichotikumok alkalmazásával összefüggésben jelentkező, potenciálisan halálos kimenetelű tünetegyüttes. A klinikai vizsgálatokban az aripiprazol-kezelés során ritkán jelentették NMS előfordulását. Az NMS-re jellemző klinikai tünetek: rendkívül magas láz, izomrigiditás, megváltozott tudatállapot, vegetatív labilitás (szabálytalan pulzus vagy vérnyomás-ingadozás, tachycardia, verejtékezés és szívritmuszavar). További tünetek lehetnek még: emelkedett kreatininfoszfokináz-szint, mioglobinuria (rabdomiolízis) és akut veseelégtelenség. Ugyanakkor emelkedett kreatinin-foszfokináz-szintről és rabdomiolízisről nem csak a neuroleptikus malignus szindrómával összefüggésben számoltak be. Amennyiben az NMS-re jellemző jelek és tünetek tapasztalhatók, illetve ismeretlen eredetű magas láz lép fel anélkül, hogy az NMS bármely egyéb klinikai tünete megjelenne, minden antipszichotikum, így az aripiprazol adagolását is le kell állítani (lásd 4.8. pont). Görcsroham A klinikai vizsgálatokban aripiprazol-kezelés során görcsroham előfordulását ritkán jelentették. Ezért az aripiprazolt körültekintéssel kell alkalmazni, ha a beteg kórtörténetében görcsroham szerepel, illetve ha a beteg görcsrohammal járó betegségben szenved (lásd 4.8 pont). Demenciához társuló pszichózisban szenvedő idős betegek Megnövekedett mortalitás Alzheimer-kórhoz társuló pszichózisban szenvedő idős betegekkel (n = 938; átlagéletkor: 82,4 év; 30 életkortartomány: 56–99 év) végzett három placebokontrollos vizsgálatban azt tapasztalták, hogy a halálozási kockázat az orális aripiprazollal kezelt csoportban magasabb volt, mint a placebocsoportban. A mortalitási arány a szájon át szedett aripiprazollal kezelt betegek esetében 3,5%, míg a placebónál 1,7% volt. Bár a halál különböző okokra volt visszavezethető, a legtöbb esetben vagy kardiovaszkuláris (pl. szívelégtelenség, hirtelen halál), vagy fertőzéses (pl. tüdőgyulladás) eredetű volt (lásd 4.8 pont). Cerebrovaszkuláris mellékhatások Az előbbi vizsgálatokban az orális aripiprazollal kezelt betegeknél (átlagéletkor: 84 év; életkortartomány: 78–88 év) cerebrovaszkuláris mellékhatások (pl. sztrók, átmeneti iszkémiás roham), köztük fatális kimenetelű történések fellépését is jelentették. Ezekben a vizsgálatokban összességében az orális aripiprazollal kezelt betegek 1,3%-ánál, míg a placebóval kezeltek 0,6%-ánál jelentettek cerebrovaszkuláris mellékhatásokat. Ez a különbség statisztikailag nem volt szignifikáns. Ugyanakkor az egyik vizsgálatban, amelyben fix dózist alkalmaztak, az aripiprazollal kezelt betegcsoportban a cerebrovaszkuláris mellékhatások előfordulását tekintve jelentős dózis-hatás összefüggés mutatkozott (lásd 4.8 pont). Az aripiprazol a demenciához társuló pszichózisban szenvedő betegek kezelésére nem javallott. Hiperglikémia és diabétesz mellitusz Aripiprazollal kezelt betegeknél is előfordult hiperglikémia, amely néhány esetben extrém mértéket ért el, és ketoacidózis vagy hiperozmoláris kóma kísérte, illetve halálesettel végződött. Nem végeztek célzott vizsgálatokat az Abilify Maintena alkalmazásáról hiperglikémiában és diabétesz mellituszban szenvedő betegekkel. Súlyos komplikációkra hajlamosító rizikófaktort jelent az elhízás és a családi anamnézisben előforduló cukorbetegség. Aripiprazollal kezelt betegeknél figyelni kell a hiperglikémia jeleinek és tüneteinek (pl. polidipszia, poliurea, polifágia és gyengeségérzet) megjelenésére. Abban az esetben pedig, ha a diabétesz mellitusz már fennáll, vagy ha a cukorbetegség kialakulásának kockázata magas, rendszeresen ellenőrizni kell, hogy nem romlott-e a glükózszabályozás (lásd 4.8 pont). Túlérzékenység Az aripiprazollal összefüggésben előfordulhatnak allergiás tünetekkel járó túlérzékenységi reakciók (lásd 4.8 pont). Testtömeg-növekedés A szkizofrén betegeknél az ismerten súlygyarapodást okozó antipszichotikumok használata, a komorbid állapotok, illetve a nem megfelelő életmód miatt is gyakori a testtömeg-növekedés, ami súlyos szövődményeket okozhat. A forgalomba hozatalt követően orális aripiprazol-kezelés esetén is jelentettek testtömeg-növekedést. A megfigyelt esetek általában jelentős rizikófaktorokkal terhelt betegeknél (pl. a kórelőzményben szereplő diabétesz, pajzsmirigybetegség vagy hipofízis-adenóma esetén) fordultak elő. A klinikai vizsgálatokban az aripiprazol nem okozott klinikailag jelentős testtömeg-növekedést (lásd 4.8 pont). Diszfágia Az aripiprazol alkalmazása esetén előfordult nyelőcső-motilitási zavar és aspiráció. Az aripiprazolt óvatosan kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknél fennáll az aspirációs pneumónia kockázata. Szerencsejáték-betegség és egyéb impulzuskontroll-zavarok Az aripiprazol-kezelés alatt a betegeknél fokozódhatnak a kényszerek, különösen a játékszenvedély, és előfordulhat, hogy a betegek nem képesek kontrollálni ezeket a kényszereket. Beszámoltak egyéb kényszeres viselkedésekről is, például: fokozott szexuális kényszer, kényszeres vásárlás, falási rohamok vagy kényszeres evés, valamint egyéb impulzív-kompulzív viselkedések. Fontos, hogy az aripiprazol-kezelés ideje alatt a gyógyszert felíró orvos a betegeknél vagy a gondjukat viselő személyeknél konkrétan rákérdezzen a játékszenvedély, szexuális kényszerek, kényszeres vásárlás, falási rohamok vagy kényszeres evés, valamint egyéb kényszerek esetleges kialakulására vagy fokozódására. Megjegyzendő, hogy az impulzuskontroll-zavarok tünetei összefügghetnek az alapbetegséggel is; néhány esetben azonban arról számoltak be, hogy a kényszerek megszűntek a gyógyszer adagjának csökkentése vagy a gyógyszer leállítása után. Ha az impulzuskontroll-zavarokat nem ismerik fel, azok a betegre és másokra nézve káros következményekkel járhatnak. Meg kell fontolni az adag csökkentését vagy a gyógyszer alkalmazásának leállítását, ha a betegnél ilyen kényszerek alakulnak ki (lásd 4.8 pont). Elesés Az aripiprazol somnolentiát, poszturális hipotóniát, motoros és szenzoros instabilitást idézhet elő, amely eleséshez vezethet. Óvatosan kell eljárni a fokozott kockázatnak kitett betegek kezelésekor, és meg kell fontolni alacsonyabb kezdő adag alkalmazását (pl. idős vagy legyengült betegeknél; lásd 4.2 pont). Nátrium A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Az esetleges idegrendszeri, illetve vizuális hatások – például szedáció, aluszékonyság, szinkópé, homályos látás és kettős látás – miatt az aripiprazol enyhe vagy közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket (lásd 4.8 pont). 4.9 Túladagolás Nem jelentettek mellékhatásokkal összefüggő túladagolási eseteket az aripiprazol klinikai vizsgálataiban. Míg az aripiprazol túladagolásával kapcsolatos tapasztalatok korlátozottak, abban a kevés (véletlen vagy szándékos) túladagolási esetben, amelyről klinikai vizsgálatokban és az orális aripiprazol forgalomba hozatala után beszámoltak, a legnagyobb bevett adag a becslések szerint összesen 1260 mg volt, haláleset nélkül. A dózisfelhalmozódás („dose dumping”) lehetőségét úgy értékelték, hogy az Abilify Maintena 960 mg egy adagjának szisztémás keringésben történt teljes felszívódása után szimulálták az aripiprazol plazmakoncentrációjának alakulását. A szimuláció eredménye alapján, dózisfelhalmozódás esetén az aripiprazol koncentrációja az Abilify Maintena 960 mg terápiás dózisával, dózisfelhalmozódás nélkül elért koncentrációnak akár a 13,5-szeresét is elérheti. Továbbá, az aripiprazol dózisfelhalmozódást követő koncentrációja 5 napon belül lecsökken az Abilify Maintena 960 mg beadását követően rendes körülmények között megfigyelt koncentrációra. Jelek és tünetek Gondoskodni kell arról, hogy elkerülhető legyen a gyógyszer véletlen véredénybe fecskendezése. Az aripiprazol bármely megerősített vagy feltételezett túladagolása / véletlen intravénás beadása után a beteg szoros megfigyelése szükséges. A túladagolás esetén megfigyelt, orvosi szempontból potenciálisan jelentős jelek és tünetek közé tartoztak: letargia, emelkedett vérnyomás, somnolentia, tachycardia, hányinger, hányás és hasmenés. Tennivalók túladagolás esetén Az aripiprazolnak nincs specifikus antidotuma. A túladagolás kezelésének támogató ellátásra kell összpontosítania, beleértve a szoros orvosi megfigyelést és monitorozást. Biztosítani kell a légutak megfelelő átjárhatóságát, a megfelelő oxigénellátást és a lélegeztetést. Monitorozni kell a szívritmust 39 és az életjeleket. Szupportív, a tünetek enyhítését célzó intézkedéseket kell alkalmazni. A terápiának az általánosan, bármely gyógyszer túladagolása esetén alkalmazott intézkedésekből kell állnia. Fontolóra kell venni több gyógyszer túladagolásának lehetőségét is. A terápiás szükségletek és a felépülés értékelésekor figyelembe kell venni a gyógyszer hosszú hatású jellegét és az aripiprazol hosszú eliminációs felezési idejét. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Az Abilify Maintena-val nem végeztek interakciós vizsgálatokat. Az alábbi információk az orális aripiprazollal végzett vizsgálatokból származnak. A lehetséges gyógyszerkölcsönhatások értékelésekor a 2 hónapos adagolási időszakot és az Abilify Maintena 960 mg vagy 720 mg beadása után az aripiprazol hosszú felezési idejét is tekintetbe kell venni. ?1-adrenerg receptor antagonista hatása miatt az aripiprazol fokozhatja bizonyos vérnyomáscsökkentő gyógyszerkészítmények hatását. Az aripiprazol elsődleges központi idegrendszeri hatásai miatt óvatosság szükséges, ha az aripiprazolt alkohollal vagy más, az aripiprazoléhoz hasonló mellékhatásokat (pl. szedációt) okozó, központi idegrendszerre ható gyógyszerrel adják együtt (lásd 4.8 pont). Fokozott óvatosság szükséges, ha az aripiprazolt olyan gyógyszerekkel együtt alkalmazzák, amelyekről köztudott, hogy QT-megnyúlást vagy elektrolitegyensúly-zavart okoznak. Egyéb gyógyszerek, amelyek befolyásolhatják az aripiprazol hatását Kinidin és más erős CYP2D6-inhibitorok Orális aripiprazollal kezelt egészséges önkéntesekkel végzett klinikai vizsgálatban az erős CYP2D6- inhibitor (kinidin) 107%-kal növelte az aripiprazol AUC-értékét, míg a Cmax-értéke változatlan maradt. Az aktív metabolit, a dehidro-aripiprazol AUC- és Cmax-értéke 32%-kal, illetve 47%-kal csökkent. Más erős CYP2D6-inhibitorok, pl. a fluoxetin és a paroxetin esetében hasonló hatások várhatóak, ezért hasonlóképpen a dózis csökkentése szükséges (lásd 4.2 pont). Ketokonazol és más erős CYP3A4-inhibitorok Egészséges önkéntesek orális aripiprazol-kezelésével végzett klinikai vizsgálatában egy erős CYP3A4-inhibitor (ketokonazol) az aripiprazol AUC-értékét, illetve Cmax-értékét 63%-kal, illetve 37%-kal növelte. A dehidro-aripiprazol AUC-, illetve Cmax-értéke 77%-kal, illetve 43%-kal emelkedett. Az egyidejűleg alkalmazott erős CYP3A4-inhibitorok a lassú CYP2D6-metabolizálóknál jobban megnövelhetik az aripiprazol plazmakoncentrációját, mint a gyors metabolizálóknál (lásd 4.2 pont). A ketokonazol vagy más erős CYP3A4-inhibitorok és aripiprazol együttadásának mérlegelésekor a lehetséges előnyöknek felül kell múlnia a potenciális kockázatokat. Más erős CYP3A4-inhibitorok, pl. az itrakonazol és a HIV-proteázgátlók esetében hasonló hatások várhatók, ezért hasonlóképpen a dózis csökkentése szükséges (lásd 4.2 pont). A CYP2D6- vagy CYP3A4- inhibitor kezelés abbahagyásakor az aripiprazol dózisát vissza kell emelni az együttadást megelőző szintre. Ha gyenge CYP3A4-inhibitorokat (pl. diltiazem) vagy CYP2D6-inhibitorokat (pl. eszcitaloprám) alkalmaznak aripiprazollal egyidejűleg, az aripiprazol plazmakoncentrációjának mérsékelt növekedésére lehet számítani. Karbamazepin és más CYP3A4-induktorok Miután az orális aripiprazol-kezelésben részesülő szkizofrén vagy szkizoaffektív betegeknek egyidejűleg erős CYP3A4-induktor karbamazepint adtak, az aripiprazol Cmax és AUC mértani középértékei 68%-kal, illetve 73%-kal alacsonyabbak voltak annál, mint amikor a szájon át szedett aripiprazolt (30 mg) önmagában alkalmazták. A dehidro-aripiprazol Cmax és AUC mértani középértéke hasonlóképpen 69%-kal, illetve 71%-kal volt alacsonyabb a karbamazepin egyidejű alkalmazása esetén, mint az orális aripiprazol-monoterápiát követően. Az Abilify Maintena 960 mg/720 mg és más CYP3A4-induktorok (például rifampicin, rifabutin, fenitoin, fenobarbitál, primidon, efavirenz, nevirapin és orbáncfű) egyidejű alkalmazása esetén hasonló hatások várhatók. Kerülni kell a CYP3A4-induktorok és az Abilify Maintena 960 mg/720 mg egyidejű alkalmazását, mivel a hatásos szint alá csökkenhet az aripiprazol vérszintje. Szerotonin-szindróma Aripiprazolt kapó betegeknél szerotonin-szindróma eseteiről számoltak be, melynek lehetséges jelei és tünetei elsősorban más szerotonerg gyógyszerekkel, például szelektív szerotoninvisszavétel-gátlókkal / szerotonin-noradrelaninvisszavétel-gátlókkal (SSRI/SNRI) vagy az aripiprazol koncentrációját növelő szerekkel történő együttadáskor jelentkezhetnek (lásd 4.8 pont). 6.2 Inkompatibilitások Ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A szkizofréniás felnőttek kezelésére szánt Abilify Maintena 960 mg és Abilify Maintena 720 mg biztonságossági profilja az Abilify Maintena 400 mg és Abilify Maintena 300 mg megfelelő, jól kontrollált klinikai vizsgálatain alapul. Az Abilify Maintena 960 mg/720 mg klinikai vizsgálataiban megfigyelt nemkívánatos gyógyszerreakciók általában hasonlók voltak az Abilify Maintena 400 mg/300 mg klinikai vizsgálataiban megfigyelt nemkívánatos gyógyszerreakciókhoz. Az Abilify Maintena 400 mg/300 mg két kettős vak, hosszú távú vizsgálatában a leggyakrabban megfigyelt, a betegek ?5%-ánál jelentett nemkívánatos gyógyszerreakciók a következők voltak: testtömeg-növekedés (9,0%), akatízia (7,9%) és álmatlanság (5,8%). Az Abilify Maintena 960 mg/720 mg klinikai vizsgálataiban a leggyakrabban megfigyelt nemkívánatos gyógyszerreakciók a következők voltak: testtömeg-növekedés (22,7%), fájdalom az injekció beadásának helyén (18,2%), akatízia (9,8%), szorongás (8,3%), fejfájás (7,6%), álmatlanság (7,6%) és székrekedés (6,1%). A mellékhatások táblázatos felsorolása Az Abilify Maintena 400 mg/300 mg- és 960 mg/720 mg-kezeléssel összefüggésbe hozott nemkívánatos gyógyszerreakciók előfordulási arányát az alábbi táblázat tartalmazza. A táblázat a klinikai vizsgálatokban és/vagy a forgalomba hozatal utáni alkalmazás során jelentett mellékhatásokon alapul. A nemkívánatos gyógyszerreakciók szervrendszer és gyakoriság alapján vannak felsorolva; nagyon gyakori (? 1/10); gyakori (? 1/100 – < 1/10); nem gyakori (? 1/1000 – < 1/100); ritka (? 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint vannak megadva. A „nem ismert” gyakorisági kategóriában felsorolt nemkívánatos gyógyszerreakciókat a forgalomba hozatal utáni alkalmazás során jelentették. Szervrendszeri kategória Gyakori Nem gyakori Nem ismert Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Neutropénia Anémia Trombocitopénia Neutrofil sejtszám csökkenése Csökkent fehérvérsejtszám Leukopénia Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenység Allergiás reakció (pl. anafilaxiás reakció, angioödéma, beleértve a nyelvduzzanatot, nyelvödémát, arcödémát, prurituszt vagy csalánkiütést is) Endokrin betegségek és tünetek Vér prolaktinszint csökkenés Hiperprolaktinémia Diabéteszes hiperozmoláris kóma Diabéteszes ketoacidózis Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Testtömegnövekedésa Diabétesz mellitusz Testtömegcsökkenés Hiperglikémia Hiperkoleszterinémia Hiperinzulinémia Hiperlipidémia Hipertrigliceridémia Étvágyzavar Anorexia Csökkent étvágyb Hiponatrémia Pszichiátriai kórképek Agitáció Szorongás Nyugtalanság Inszomnia Szuicid gondolatok Pszichotikus zavar Hallucináció Téveszme Hiperszexualitás Pánikreakció Depresszió Érzelmi labilitás Apátia Diszfória Alvászavar Fogcsikorgatás Csökkent libidó Hangulatzavar Befejezett öngyilkosság Öngyilkossági kísérlet Szerencsejáték-betegség Impulzuskontrollzavarok Falási rohamok Kényszeres vásárlás Poriománia Idegesség Agresszió Idegrendszeri betegségek és tünetek Extrapiramidális zavar Akatízia Tremor Diszkinézia Szedáció Somnolentia Szédülés Fejfájás Disztónia Tardív diszkinézia Parkinsonizmus Mozgászavar Pszichomotoros hiperaktivitás Nyugtalan láb szindróma Fogaskerék-rigiditás Hipertónia Bradikinézia Nyálzás Ízérzés zavara Parozmia Neuroleptikus malignus szindróma Generalizált tónusosklónusos epilepsziás roham Szerotonin-szindróma Beszédzavar Szervrendszeri kategória Gyakori Nem gyakori Nem ismert Szembetegségek és szemészeti tünetek Okulogíriás krízis Homályos látás Szemfájdalom Kettős látás Fényérzékenység Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Kamrai extraszisztolék Bradikardia Tachycardia Elektrokardiogramon csökkent T-hullámamplitúdó Kóros elektrokardiogram Elektrokardiogramon Thullám-inverzió Hirtelen halál Szívmegállás Torsades de pointes Kamrai aritmiák QT-szakasz megnyúlása Érbetegségek és tünetek Hipertónia Ortosztatikus hipotónia Emelkedett vérnyomás Szinkópé Vénás embolizáció (beleértve a tüdőembóliát és a mélyvénás trombózist) Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Köhögés Csuklás Szájgarati görcs Hangrésgörcs Aspirációs pneumónia Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Szájszárazság Gyomor-nyelőcső refluxbetegség Diszpepszia Hányás Hasmenés Hányinger Gyomortáji fájdalom Hasi kellemetlen érzés Székrekedés Fokozott bélmozgás Túlzott nyáltermelés Hasnyálmirigygyulladás Nyelési nehézség Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Májfunkciós zavar Emelkedett májenzimszint Emelkedett glutamátpiruvát-transzaminázszint Emelkedett gammaglutamil-transzferázszint A vér emelkedett bilirubinszintje Emelkedett glutamátoxálacetáttranszaminázszint Májelégtelenség Sárgaság Hepatitisz Emelkedett alkalikus foszfatáz A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Alopécia Akné Rozácea Ekcéma Bőrkeményedés Kiütés Fotoszenzitív reakció Hiperhidrózis Eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS-szindróma) Szervrendszeri kategória Gyakori Nem gyakori Nem ismert A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Mozgásszervi merevség Izommerevség Izomgörcsök Izomrángatózás Izomfeszesség Izomfájdalom Végtagfájdalom Ízületi fájdalom Hátfájás Beszűkült ízületi mozgástartomány Nyakmerevedés Rágóizomgörcs Rabdomiolízis Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nefrolitiázis Cukorvizelés Vizeletretenció Inkontinencia A terhesség, a gyermekágyi és a perinatális időszak alatt jelentkező betegségek és tünetek Újszülöttkori gyógyszermegvonási tünetegyüttes A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Merevedési zavar Galaktorrea Ginekomasztia Emlő érzékenysége Vulvovaginális szárazság Priapizmus Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Fájdalom az injekció beadásának helyéna Keményedés az injekció beadásának helyén Fáradtság Pirexia Aszténia Járászavar Mellkasi kellemetlenség, panasz Reakció az injekció helyén Eritéma az injekció helyén Duzzanat az injekció helyén Kellemetlenség az injekció helyén Pruritusz az injekció helyén Szomjúság Tunyaság Testhőmérsékletszabályozási zavar (pl.: hipotermia, pirexia) Mellkasi fájdalom Perifériás ödéma Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Emelkedett kreatinfoszfokinázszint a vérben Vércukorszint-emelkedés Vércukorszint-csökkenés Glikolizálthemoglobinszint emelkedése Derékkörfogat növekedése Csökkent koleszterinszint a vérben Csökkent trigliceridszint a vérben Vércukorszintingadozás a: Nagyon gyakoriként jelentett az Abilify Maintena 960 mg/720 mg klinikai vizsgálataiban. b: Csak az Abilify Maintena 960 mg/720 mg klinikai vizsgálati programjában jelentették Kiválasztott nemkívánatos hatások leírása Reakciók az injekció beadásának helyén Azoknak a betegeknek a százalékos aránya, akik egy nyílt vizsgálatban bármilyen, az injekció beadásának helyével kapcsolatos mellékhatást jelentettek (az összes jelentett mellékhatás az injekció beadásának helyén jelentkező fájdalom volt), 18,2% volt az Abilify Maintena 960 mg-mal kezelt betegeknél, illetve 9,0% az Abilify Maintena 400 mg-mal kezelteknél. Mindkét kezelési csoportban az első injekció beadása után az annak helyén jelentkező fájdalom (az Abilify Maintena 960 mg esetében 24 betegből 21-nél, az Abilify Maintena 400 mg esetében pedig 12 betegből 7-nél) az esetek többségében 5 napon belül megszűnt, gyakoriságuk és súlyosságuk pedig csökkent a későbbi injekcióknál. A betegek elmondása szerinti fájdalmat értékelő vizuális analóg skála (0 = nincs fájdalom, 100 = elviselhetetlenül fájdalmas) összesített átlageredménye hasonló volt mindkét kezelési csoportban az utolsó injekciónál: 0,8 a beadás előtt és 1,4 a beadás után az Abilify Maintena 960 mg csoportban, illetve 1,3 a beadás után az Abilify Maintena 400 mg csoportban. Neutropénia Az Abilify Maintena 400 mg/300 mg-mal végzett klinikai programban beszámoltak neutropéniáról, amely jellemzően az első injekció után 16 nappal alakult ki, és medián időtartama 18 nap volt. Extrapiramidális tünetek (EPS) Stabil állapotú szkizofrén betegekkel végzett vizsgálatokban az Abilify Maintena 400 mg/300 mg alkalmazásakor az EPS-tünetek gyakrabban fordultak elő (18,4%), mint a szájon át szedett aripiprazolnál (11,7%). A leggyakrabban megfigyelt tünet az akatízia volt (8,2%), amely jellemzően az első injekció után kb. 10 nappal jelentkezett, és medián időtartama 56 nap volt. Az akatíziás betegeket rendszerint antikolinerg gyógyszerekkel, elsősorban benzatropin-meziláttal és trihexifenidillel kezelték. Az akatízia kezelésére ritkábban propranololt és benzodiazepineket (klonazepámot és diazepámot) adtak. Gyakoriság szempontjából a parkinsonizmus következett (6,9% Abilify Maintena 400 mg/300 mg, 4,15% 10 mg – 30 mg aripiprazol-tabletta, illetve 3,0% placebo esetén). Egy, az Abilify Maintena 960 mg-mal kezelt betegek részvételével végzett nyílt vizsgálat adatai minimális változást mutattak a kezdeti EPS-pontszámokban a Simpson–Angus Rating scale (SAS), az Abnormal Involuntary Movement Scale (AIMS) és a Barnes Akanthisia Rating Scale (BARS) értékelőskálák alapján. A jelentett EPS-sel összefüggő események gyakorisága az Abilify Maintena 960 mg-mal kezelt betegeknél 18,2%, az Abilify Maintena 400 mg-mal kezelt betegeknél pedig 13,4% volt. Disztónia Gyógyszercsoportra jellemző hatás: A kezelés első néhány napján az arra hajlamos betegeknél disztóniás tünetek, tartósan fennálló, kóros izomcsoport-összehúzódások léphetnek fel. A disztóniás tünetek közé tartozik a nyaki izmok görcse, amely néha a garat összeszűküléséig fokozódik, nyelési és légzési nehézséget okoz és/vagy a nyelv kiöltésével jár. Bár ezek a tünetek alacsony adagoknál is felléphetnek, gyakrabban, súlyosabban és erőteljesebben jelennek meg a nagyobb potenciállal rendelkező és nagyobb dózisban alkalmazott első generációs antipszichotikumok használata esetén. Az akut disztónia magasabb kockázatát figyelték meg férfiaknál és a fiatalabb korosztályokban. Testtömeg A 38 hetes hosszú távú vizsgálat kettős vak, aktív kontrollos szakaszában (lásd 5.1 pont) a kiindulás és az utolsó vizit között bekövetkező ? 7%-os testtömeg-növekedés gyakorisága 9,5% volt Abilify Maintena 400 mg/300 mg, és 11,7% 10 mg – 30 mg-os aripiprazol-tablettás kezelés esetén. A kiindulás és az utolsó vizit között bekövetkező ? 7%-os testtömegcsökkenés gyakorisága 10,2% volt az Abilify Maintena 400 mg/300 mg, és 4,5% 10 mg – 30 mg-os aripiprazol-tabletta esetén. Az 52 hetes hosszú távú vizsgálat kettős vak, placebokontrollos szakaszában (lásd 5.1 pont) a kiindulás és az utolsó vizit között bekövetkező ?7%-os testtömeg-növekedés gyakorisága 6,4% volt Abilify Maintena 400 mg/300 mg, illetve 5,2% placebo esetében. A kiindulás és az utolsó vizit között 38 bekövetkező ? 7%-os testtömegcsökkenés gyakorisága 6,4% volt az Abilify Maintena 400 mg/300 mg mellett, illetve 6,7% a placebónál. A kettős vak kezelés ideje alatt a kiindulás és az utolsó vizit között bekövetkező átlagos testtömegváltozás -0,2 kg volt Abilify Maintena 400 mg/300 mg, illetve -0,4 kg a placebo adása esetén (p = 0,812). Felnőtt szkizofrén (és I-es bipoláris) betegeken végzett nyílt, többadagos randomizált vizsgálatban, amelyben az Abilify Maintena 960 mg kéthavi kiszerelését értékelték havi Abilify Maintena 400 mgmal összehasonlítva, a kiindulási értékhez képest ? 7%-os testtömeg-növekedés összesített gyakorisága hasonló volt az Abilify Maintena 960 mg (40,6%) és az Abilify Maintena 400 mg (42,9%) esetében. Az átlagos testtömegváltozás a kiindulási érték és az utolsó vizit között 3,6 kg volt az Abilify Maintena 960 mg, illetve 3,0 kg az Abilify Maintena 400 mg esetében. Prolaktin A jóváhagyott indikációkban végzett klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatal után az aripiprazol alkalmazásakor a prolaktin szérumszintjének kiindulási értékekhez viszonyított emelkedését és csökkenését egyaránt megfigyelték (lásd 5.1 pont). Szerencsejáték-betegség és egyéb impulzuskontroll-zavarok Aripiprazollal kezelt betegeknél szerencsejáték-betegség, hiperszexualitás, kényszeres vásárlás, valamint falási rohamok vagy kényszeres evés jelentkezhet (lásd 4.4 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Pszicholeptikumok, egyéb antipszichotikumok, ATC kód: N05AX12 Hatásmechanizmus Feltevések szerint szkizofréniában az aripiprazol a hatását a D2-dopamin és az 5HT1a-szerotonin receptorokon parciális agonista, míg az 5HT2a-szerotonin receptorokon antagonista hatása révén fejti ki. Az aripiprazol állatkísérletekben dopaminerg hiperaktivitásnál antagonista, dopaminerg hipoaktivitásnál agonista hatásúnak bizonyult. Az aripiprazol in vitro nagy affinitással kötődött a D2- és D3-dopamin, valamint az 5HT1a- és 5HT2a-szerotonin-receptorokhoz, illetve közepes affinitással a D4-dopamin-, az 5HT2c- és 5HT7-szerotonin-, az alfa-1-adrenerg és a H1-hisztamin-receptorokhoz. Az aripiprazol mérsékelt affinitással kötődött a szerotonin újrafelvétel helyén is, és nem mutatott értékelhető affinitást a kolinerg muszkarin receptorokhoz. A dopamin és szerotonin receptor altípusokon kívül más receptorokkal való interakciók magyarázhatják az aripiprazol egyéb klinikai hatásait. Napi egyszeri, 0,5 mg és 30 mg közötti dózistartományban, két hétig szájon át szedett aripiprazollal kezelt, egészséges önkéntesekben pozitronemissziós tomográffal mérve dózisfüggő csökkenés jelentkezett egy D2/D3-receptor ligandum, a 11C-rakloprid nucleus caudatushoz és putamenhez való kötődésében. Klinikai hatásosság és biztonságosság A szkizofrénia fenntartó kezelése felnőtteknél A kéthavonta egyszer adagolt Abilify Maintena 960 mg hatásosságát részben farmakokinetikai áthidalással igazolták egy nyílt, többadagos, randomizált párhuzamos karos multicentrikus vizsgálatban. A vizsgálat kimutatta, hogy az Abilify Maintena 960 mg az adagolási időszak alatt hasonló aripiprazol-koncentrációkat, így hasonló hatásosságot eredményez, mint az Abilify Maintena 400 mg (lásd 5.2 pont). Az Abilify Maintena 960 mg és az Abilify Maintena 400 mg plazmakoncentrációinak hasonlóságát a 2. táblázat mutatja be. 2. táblázat: Mértani középarány és konfidenciaintervallum (CI) az Abilify Maintena 960 mg negyedik, illetve az Abilify Maintena 400 mg hetedik és nyolcadik beadása után a nyílt vizsgálatban Paraméter Arány (Abilify Maintena 960 mg / Abilify Maintena 400 mg) 90% CI AUC0-56a 1,006c 0,851–1,190 C56/C28b 1,011d 0,893–1,145 Cmaxb 1,071c 0,903–1,270 a AUC0-56 az Abilify Maintena 960 mg negyedik beadását követően, illetve az AUC0-28 összege az Abilify Maintena 400 mg hetedik és nyolcadik beadását követően. b Az aripiprazol plazmakoncentrációi az Abilify Maintena 960 mg negyedik beadását követően (C56), illetve az Abilify Maintena 400 mg nyolcadik beadását követően (C28). c Abilify Maintena 960 mg (n = 34), Abilify Maintena 400 mg (n = 32) 40 d Abilify Maintena 960 mg (n = 96), Abilify Maintena 400 mg (n = 82). Az Abilify Maintena 960 mg/720 mg hatásosságát a szkizofrénia kezelésében alátámasztja továbbá az Abilify Maintena 400 mg/300 mg igazolt hatásossága, amit az alábbiakban foglalunk össze: Az Abilify Maintena 400 mg/300 mg hatásossága A szkizofrén betegek fenntartó kezelésében az Abilify Maintena 400 mg/300 mg hatásosságát két randomizált, kettős vak, hosszú távú vizsgálatban igazolták. A pivotális vizsgálat egy 38 hetes, randomizált, kettős vak, aktív kontrollos vizsgálat volt, amelyben a szkizofrén felnőtt betegek fenntartó kezeléseként kívánták összehasonlítani a havi egyszeri injekcióban adott gyógyszer hatásosságát, biztonságosságát és tolerálhatóságát a naponta egyszer, szájon át adott 10 mg – 30 mg-os aripiprazol-tablettáéval. Ez a vizsgálat egy szűrési szakaszból és 3 kezelési szakaszból (átváltási, orális stabilizálási és kettős vak, aktív kontrollos szakasz) állt. A 38 hetes kettős vak, aktív kontrollos szakaszra alkalmas 662 beteget véletlenszerűen, 2:2:1 arányban sorolták be a kettős vak szakaszban a három kezelési csoport egyikébe: 1) Abilify Maintena 2) az orális aripiprazol 10 mg – 30 mg-os stabilizáló dózisa, vagy 3) injekcióban adható, hosszú hatású 50 mg/25 mg aripiprazol. A hosszú hatású, injekcióban adható, 50 mg/25 mg aripiprazolt mint alacsony dózisú aripiprazolt azért alkalmazták, hogy tesztelhessék a vizsgálat érzékenységét a noninferior elrendezésre. Az elsődleges hatásossági végponton – a kettős vak, aktív kontrollos szakasz 26. hetének végén a közelgő relapszus jeleit tapasztaló betegek becsült aránya – nyert eredmények azt igazolták, hogy az Abilify Maintena 400 mg/300 mg legalább olyan hatásos (noninferior), mint a szájon át szedett 10 mg – 30 mg-os aripiprazol-tabletta. A 26. hét végére a relapszus becsült aránya 7,12% volt Abilify Maintena 400 mg/300 mg, illetve 7,76% 10 mg – 30 mg aripiprazol-tablettás kezelés mellett, vagyis a különbség -0,64% volt. A 26. hét végéig közelgő relapszus jeleit tapasztaló betegek becsült arányát tekintve a noninferioritás előre meghatározott 11,5%-os határértéke kívül esett a csoportok közötti különbség becsült arányának 95%-os konfidencia-intervallumán (CI) (-5,26, 3,99). Az Abilify Maintena 400 mg/300 mg tehát legalább olyan hatásos volt, mint a 10 mg – 30 mg-os orális aripiprazol-tabletta. A 26. hét végéig a közelgő relapszus jeleit tapasztaló betegek becsült aránya Abilify Maintena 400 mg/300 mg-kezelésnél 7,12% volt, ami statisztikailag szignifikáns mértékben kisebb volt, mint a hosszú hatású, injekcióban adható 50 mg/25 mg aripiprazol esetében (21,80%; p = 0,0006). Ez igazolja, hogy az Abilify Maintena 400 mg/300 mg felülmúlja a hosszú hatású, injekcióban adható 50 mg/25 mg aripiprazol hatását, egyben megerősíti a vizsgálati elrendezés validitását. Az Abilify Maintena 400 mg/300 mg, a szájon át szedett 10 mg – 30 mg-os aripiprazol és a hosszú hatású, injekcióban adható 50 mg/25 mg-os aripiprazol 38 hetes, kettős vak kezelési szakaszában a randomizálástól a közelgő relapszusig eltelt időt ábrázoló Kaplan–Meier görbék az 1. ábrán láthatók. 1. ábra: Kaplan–Meier túlélési görbe a pszichotikus tünetek súlyosbodásáig / közelgő relapszusig eltelt időre nézve MEGJEGYZÉS: ARIP IMD = 400/300 mg = Abilify Maintena; ARIP 10 mg – 30 mg = szájon át szedett aripiprazol; ARIP IMD = 50/25 mg = hosszú hatású, injekcióban adható aripiprazol Az Abilify Maintena noninferioritását a 10 mg – 30 mg orális aripiprazollal szemben a pozitív és negatív tüneteit mérő skálán (Positive and Negative Syndrome Scale Score, PANSS) mért eredmények is alátámasztják. 3. táblázat: PANSS-összpontszám – Változás a kiindulástól a 38. hétig – utolsó megfigyelt érték továbbvitele (Last Observation Carried Forward, LOCF): Randomizált hatásossági mintaa, b Abilify Maintena 400 mg/300 mg (n = 263) Szájon át szedett aripiprazol Napi 10–30 mg (n = 266) Hosszú hatású, injekcióban adható 50 mg/25 mg (n = 131) Átlagos kiindulási érték (SD) 57,9 (12,94) 56,6 (12,65) 56,1 (12,59) Átlagos változás (SD) -1,8 (10,49) 0,7 (11,60) 3,2 (14,45) P-érték n.a. 0,0272 0,0002 a A pontszám negatív változása javulást jelent. b Csak azokat a betegeket vették figyelembe, akiknél a kiindulási értéken kívül legalább egy kiindulás utáni érték is rendelkezésre állt. A p-értékek a kovarianciaanalízis modellen belül – ahol a kezelés a faktor, a kiindulási érték pedig a kovariáns – a kiindulási értékhez képest elért változás összehasonlításán alapulnak. A második vizsgálat egy 52 hetes, randomizált, megvonásos kettős vak vizsgálat volt, amelyet aktuálisan fennálló szkizofréniával diagnosztizált, egyesült államokbeli felnőtt betegek bevonásával végeztek. Ez a vizsgálat egy szűrési szakaszból és 4 kezelési szakaszból állt: átváltás, orális stabilizálás, im. stabilizálás és kettős vak, placebokontrollos szakasz. Az orális stabilizálási szakaszban az orális stabilizálás követelményeinek megfelelő betegeket az Abilify Maintena 400 mg/300 mgcsoportba sorolták, majd innentől kezdődött az egyszeresen vak módon folytatott im. szakasz, melynek időtartama legalább 12 hét, legfeljebb 36 hét volt. A kettős vak, placebokontrollos szakaszra alkalmas betegeket véletlenszerűen, 2:1 arányban sorolták az Abilify Maintena 400 mg/300 mg-mal, illetve placebóval végzett kettős vak kezelésre. IMD 400/300 mg ARIP 10-30 mg IMD 50/25 mg ARIP IMD 400/ 300 mg ARIP 10-30 mg ARIP IMD 50/25 mg Közelgő relapszustól mentes betegek aránya Kockázatnak kitett betegek száma A randomizálás óta eltelt napok száma Log-rank próba ARIP IMD 400/300 mg vs. ARIP 10-30 mg: p-érték 0,9920 ARIP IMD 400/300 mg vs. ARIP IMD 50/25 mg: p-érték < 0,0001 1,0 0,8 0,6 0,4 0,2 0,0 42 Az utolsó hatásossági elemzésbe 403 randomizált beteg és 80, pszichotikus tünetek súlyosbodása / közelgő relapszus esemény került be. A placebo csoportban a betegek 39,6%-a progrediált közelgő relapszusig, míg az Abilify Maintena 400 mg/300 mg-csoportban a közelgő relapszus a betegek 10%-ánál fordult elő; vagyis a betegek közelgő relapszus kockázata 5,03-szor nagyobb volt a placebocsoportban. Prolaktin A prolaktinszint a 38 hetes vizsgálat kettős vak, aktív kontrollos szakaszában a kiindulási és az utolsó vizit között az Abilify Maintena 400 mg/300 mg-csoportban átlagosan csökkent (-0,33 ng/ml), míg a szájon át adott 10 mg – 30 mg-os aripiprazol-tablettás kezelésben részesülőknél átlagosan emelkedett (0,79 ng/ml; p< 0,01). Az Abilify Maintena 400 mg/300 mg-csoportban a betegek 5,4%-ánál fordult elő valamely mérésnél, hogy a prolaktinszint túllépte a normál tartomány felső határát (upper limit of normal, ULN), míg a szájon át adott 10 mg – 30 mg-os aripiprazol-tablettával kezelt betegeknél ugyanez az arány 3,5% volt. A férfi betegeknél általában minden kezelési csoportban gyakoribb volt az előfordulás, mint a nőknél. Az 52 hetes vizsgálat kettős vak, placebokontrollos szakaszában a kiindulás és az utolsó vizit között a prolaktinszint átlagértéke az Abilify Maintena 400 mg/300 mg-csoportban csökkent (-0,38 ng/ml), a placebocsoportban pedig emelkedett (1,67 ng/ml). Az Abilify Maintena 400 mg/300 mg-csoportban a betegek 1,9%-ánál fordult elő, hogy a prolaktinszint túllépte a normál tartomány felső határát (ULN), míg a placebocsoportban ez az arány 7,1% volt. A szkizofrénia akut kezelése felnőtteknél Az Abilify Maintena 400 mg/300 mg hatásosságát felnőtt szkizofrén betegek visszaesésében egy rövid távú (12 hetes), randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálat (n = 339) igazolta. Az elsődleges végponton (a PANSS összpontszám változása a kiindulástól a 10. hétig) az Abilify Maintena 400 mg/300 mg (n = 167) felülmúlta a placebót (n = 172). A kiindulási értékekhez viszonyítva – a PANSS összpontszámhoz hasonlóan – a PANSS pozitív és negatív alskálán elért pontszámok is javultak (csökkentek) a kezelési ideje alatt. 4. táblázat: PANSS-összpontszám – Változás a kiindulástól a 10. hétig: randomizált hatásossági mintaa Abilify Maintena 400 mg/300 mg Placebo A kiindulási értékek átlaga (SD) 102,4 (11,4) n = 162 103,4 (11,1) n = 167 LS átlagos változás (SE) -26,8 (1,6) n = 99 -11,7 (1,6) n = 81 P-érték < 0,0001 A kezelések közötti különbségb (95%-os CI) -15,1 (-19,4; -10,8) a Az adatokat az ismétléses varianciaanalízis kevert modell (mixed model repeated measures, MMRM) módszerével elemezték. Az elemzésben a randomizált betegek közül kizárólag azokat értékelték, akik legalább egy injekciót kaptak, és akiknél a kiindulási vizsgálat után még legalább egy hatásossági értékelés történt. b A kiinduláshoz képest elért átlagos változás különbsége (Abilify Maintena mínusz placebo), a legkisebb négyzetek módszerével mérve. Az Abilify Maintena 400 mg/300 mg a Klinikai összbenyomás – súlyosság (Clinical Global Impressions–Severity, CGI-S) pontszám 10. hétig elért változása alapján is statisztikailag szignifikáns javulást eredményezett a tünetekben. A személyes és szociális funkciókat a Személyes és Szociális Teljesítmény Skála (Personal and Social Performance, PSP) alapján értékelték. A PSP skála a kezelőorvos által értékelt, validált skála, amely a személyes és szociális funkciókat méri négy területen: társadalmilag hasznos tevékenységek (pl. munka és tanulás), személyes és szociális kapcsolatok, önellátás, valamint zavaró és agresszív viselkedésformák. A kezelések közötti különbség a 10. héten statisztikailag szignifikáns volt az Abilify Maintena 400 mg/300 mg javára a placebóval szemben (+7,1, p < 0,0001, 95%-os CI: 4,1, 10,1 variancia-kovariancia elemzési (ANCOVA) modell (LOCF) alapján). A biztonságossági profil összhangban volt az Abilify Maintena 400 mg/300 mg korábbról ismert biztonságossági profiljával. Voltak azonban eltérések a szkizofrénia fenntartó kezelésében megfigyeltekhez képest. Egy rövid távú (12 hetes), randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban a 400 mg/300 mg Abilify Maintena-kezelésben részesült betegeknél a testtömeggyarapodás és az akatízia fordult elő legalább kétszer gyakrabban, mint placebo esetén. A kiindulás és az utolsó vizit (12. hét) között legalább 7%-os testtömeg-gyarapodást tapasztalók aránya az Abilify Maintena 400 mg/300 mg-mal kezelt betegeknél 21,5%, a placebocsoportban 8,5% volt. Az akatízia volt a leggyakrabban megfigyelt extrapiramidális tünet (11,4% az Abilify Maintena 400 mg/300 mgcsoportban, illetve 3,5% a placebocsoportban). Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint az Abilify Maintena vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Az aripiprazol alábbiakban bemutatott farmakokinetikája az Abilify Maintena beadása után a farizomban történő alkalmazáson alapul. Az Abilify Maintena 960 mg/720 mg-mal összehasonlítva az Abilify Maintena 400 mg/300 mg 2 hónap alatt juttatja be a szervezetbe az aripiprazolt. A farizomba beadott 960 mg-os, illetve 720 mgos Abilify Maintena-adagok olyan összesített aripiprazol-expozíciós tartományokat eredményeznek, amelyek beletartoznak az Abilify Maintena 400 mg-os, illetve 300 mg-os adagjainak expozíciós tartományaiba (havi egyszeri adagolás mellett). Emellett az aripiprazol megfigyelt maximális plazmakoncentrációinak (Cmax) átlaga, illetve az adagolási időszak végén mért plazmakoncentrációi hasonlóak voltak az Abilify Maintena 960 mg/720 mg és az Abilify Maintena 400 mg/300 mg megfelelő adagjai esetében (lásd 5.1 pont). A 2. ábra a szkizofréniában (és I-es bipoláris zavarban) szenvedő betegeknél mért, az időprofilhoz viszonyított átlagos aripiprazol-plazmakoncentrációkat mutatja az Abilify Maintena 960 mg negyedik (n = 102), illetve az Abilify Maintena 400 mg (n = 93) hetedik és nyolcadik, farizomba történt beadása után. 2. ábra: Az időprofilhoz viszonyított átlagos aripiprazol-plazmakoncentrációk az Abilify Maintena 960 mg negyedik, illetve az Abilify Maintena 400 mg hetedik és nyolcadik beadása után Felszívódás/eloszlás A farizomba adott aripiprazol felszívódása a szisztémás keringésbe lassú és elnyújtott a farizomba történő beadást követően az aripiprazol részecskéinek rossz oldékonysága miatt. Az aripiprazol Abilify Maintena 960 mg/720 mg-ból való felszabadulásának profilja 2 hónapon keresztül tartós plazmakoncentrációt eredményez a farizomba adott injekció(k) után. A hatóanyag felszabadulása egyetlen 780 mg-os adag azonnal felhasználható, tartós hatású, 2 hónapra elegendő aripiprazolinjekcióból az 1. napon kezdődik, és nem kevesebb mint 34 hétig tart. Biotranszformáció Az aripiprazol nagymértékben a májban metabolizálódik, elsősorban három biotranszformációs úton: dehidrogénezés, hidroxiláció és N-dealkiláció. In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a dehidrogénezésért és a hidroxilációért a CYP3A4 és a CYP2D6 enzim a felelős, az N-dealkilációt pedig a CYP3A4 katalizálja. A szisztémás keringésben túlnyomórészt az aripiprazol mutatható ki. Az Abilify Maintena 960 mg/720 mg több dózisának adása után a dehidro-aripiprazol, vagyis az aktív metabolit az aripiprazol AUC-értékének körülbelül 30%-át teszi ki a plazmában. Elimináció A 14C-vel jelzett aripiprazol egyszeri, orális adását követően a vizeletben mért radioaktivitás körülbelül 25% volt, a székletben pedig mintegy 55%. Az aripiprazol kevesebb mint 1%-a ürült változatlan formában a vizelettel, és megközelítőleg 18%-a változatlan formában a széklettel. Farmakokinetika különleges betegcsoportoknál Az Abilify Maintena-val nem végeztek külön vizsgálatokat különleges betegcsoportokban. Lassú CYP2D6-metabolizálók Populációs farmakokinetikai elemzés alapján az aripiprazol plazmakoncentrációja a lassú CYP2D6- metabolizálóknál kb. 2-szer nagyobb, mint a normális CYP2D6-metabolizálóknál (lásd 4.2 pont). Idősek Az orális adagolás után az aripiprazol farmakokinetikája tekintetében nincs különbség az egészséges idősek és fiatalabb felnőttek között. Hasonlóképpen, szkizofrén betegeknél az aripiprazol farmakokinetikai elemzése során nem találtak kimutatható életkori hatást. Nem Az orális adagolás után az aripiprazol farmakokinetikája tekintetében nincs különbség egészséges férfiak és nők között. Hasonlóképpen nem találtak klinikailag lényeges nemi hatást az aripiprazol populációs farmakokinetikai elemzése során a szkizofrén betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban. Dohányzás A szájon át szedett aripiprazol populációs farmakokinetikai értékelése során semmilyen bizonyíték nem utalt arra, hogy a dohányzásnak klinikailag lényeges hatása lenne az aripiprazol farmakokinetikai tulajdonságaira. Rassz A populációs farmakokinetikai értékelés során semmilyen bizonyíték nem szólt amellett, hogy az aripiprazol farmakokinetikai jellemzőiben rasszok közötti különbségek lennének. Vesekárosodás Egy, az orális aripiprazol egyszeri adagjával végzett vizsgálatában az aripiprazol és a dehidroaripiprazol farmakokinetikai jellemzői hasonlóak voltak a súlyos vesebetegeknél és fiatal egészséges egyéneknél. Májkárosodás Különböző fokú májcirrózisban szenvedő betegeken (Child–Pugh A, B és C stádium) az orális aripiprazol egyszeri dózisával végzett vizsgálatban a májkárosodásnak nem volt szignifikáns hatása az aripiprazol és a dehidro-aripiprazol farmakokinetikájára. A vizsgálatban azonban csak 3 olyan beteg vett részt, akinek C stádiumú májcirrózisa volt, ami nem elegendő arra, hogy e szubpopuláció metabolikus kapacitására vonatkozóan következtetéseket lehessen levonni. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A kísérleti állatoknak intramuszkuláris injekcióban adott aripiprazol toxikológiai profilja általában ugyanolyan, mint a szájon át történő adagolás után, hasonló plazmaszintek mellett. Intramuszkuláris alkalmazás során azonban gyulladásos reakció kialakulását figyelték meg az injekció beadásának helyén, amely granulómás gyulladásból, gócokból (lerakódott hatóanyag), sejtinfiltrátumokból, ödémából (duzzanatból) és majmoknál fibrózisból tevődött össze. Ezek a hatások fokozatosan megszűntek az adagolás megszakítása után. A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, valamint reprodukcióra-, és fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó, nem-klinikai jellegű biztonságossági adatok azt igazolták, hogy a szájon át adott aripiprazol alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Szájon át szedett aripiprazol A szájon át szedett aripiprazol esetében toxikológiailag jelentős hatásokat csak a maximális humán dózis vagy expozíció mértékét olyan jelentős mértékben meghaladó dózisok, illetve expozíció esetében figyeltek meg, ami elegendő annak alátámasztására, hogy ezekkel a hatásokkal a klinikai alkalmazásban kevésbé vagy egyáltalán nem kell számolni. Ezek közé tartoztak a következők: dózisfüggő adrenokortikális toxicitás patkányoknál 104 hétig tartó, olyan dózisban alkalmazott orális adagolás esetén, amely mellett az egyensúlyi állapotban az AUC-érték átlaga a legmagasabb javasolt humán dózisra jellemző érték 3–10-szerese volt, illetve az adrenokortikális karcinómák, valamint az adrenokortikális adenómák/karcinómák kombinációjának megnövekedése nőstény patkányoknál olyan dózis alkalmazása esetén, amely mellett az egyensúlyi állapotban mért átlagos AUC-érték átlaga kb. 10-szerese volt a legmagasabb javasolt humán dózis mellett kialakuló értéknek. A tumorkeltő hatást még nem mutató legmagasabb expozíció nőstény patkányokban a javasolt dózis mellett kialakuló humán expozíció kb. 7-szerese volt. További hatásként kolelítiázist is megfigyeltek, amelyet napi 25 mg/ttkg és 125 mg/ttkg közötti aripiprazol – vagyis a mg/testfelület m2 -re számított maximális javasolt humán dózis 16–81- szeresének – ismételt orális adagolását követően a hidroxi-metabolitok szulfátkonjugátumainak kicsapódása eredményezett a majmok epéjében. A 39 hetes vizsgálatban azonban a javasolt legmagasabb (30 mg/nap) dózisnál a hidroxi-aripiprazol szulfátkonjugátumainak koncentrációja az emberi epében nem volt nagyobb a majmok epéjében mért koncentráció 6%-ánál, és jóval alatta maradt (6%) az in vitro oldhatósági határértékeknek. Fiatal patkányokon és kutyákon ismételt dózisokkal végzett vizsgálatokban az aripiprazol toxicitási profilja a felnőtt állatokon megfigyeltekhez hasonló volt, és nem mutatkozott neurotoxicitásra vagy a fejlődést érintő nemkívánatos hatásra utaló bizonyíték. Teljes körű, standard genotoxicitási vizsgálatok eredményei alapján az aripiprazol nem bizonyult genotoxikusnak embereknél. Az aripiprazol a reprodukciós toxicitási vizsgálatokban nem károsította a fertilitást. Fejlődési toxicitást – beleértve dózisfüggő, késleltetett magzati csontképződést és potenciálisan teratogén hatásokat – figyeltek meg egyrészt patkányokon (az AUC alapján) szubterápiás expozíciót eredményező dózis alkalmazásakor, másrészt nyulakon a javasolt legnagyobb klinikai dózist követően kialakuló egyensúlyi AUC-átlagérték kb. 3-szorosának és 11-szeresének megfelelő expozíciót eredményező dózis mellett. A fejlődési toxicitást kiváltó dózisokhoz hasonló adagoknál anyai toxicitás jelentkezett. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Előretöltött fecskendő (ciklikus olefin-kopolimer) bróm-butil dugattyú dugóval és bróm-butil kónusz kupakkal, valamint polipropilén dugattyúszárral és ujjtámasszal. Abilify Maintena 960 mg retard szuszpenziós injekció előretöltött fecskendőben Minden 960 mg-os kiszerelés egy előretöltött fecskendőt és két steril biztonsági tűt tartalmaz: egy 38 mm-es (1,5 hüvelykes), 22-es méretűt és egy 51 mm-es (2 hüvelykes), 21-es méretűt. Abilify Maintena 720 mg retard szuszpenziós injekció előretöltött fecskendőben Minden 720 mg-os kiszerelés egy előretöltött fecskendőt és két steril biztonsági tűt tartalmaz: egy 38 mm-es (1,5 hüvelykes), 22-es méretűt és egy 51 mm-es (2 hüvelykes), 21-es méretűt. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Ütögesse a fecskendőt a kezéhez legalább 10-szer. Az ütögetés után erőteljesen rázza a fecskendőt legalább 10 másodpercig. Beadás a farizomba A farizomba történő beadáshoz ajánlott tű 38 mm-es (1,5 hüvelykes), 22-es méretű steril biztonsági tű; elhízott betegeknél (testtömegindex > 28 kg/m2 ) 51 mm-es (2 hüvelykes), 21-es méretű steril biztonsági tűt kell használni. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Az Abilify Maintena 960 mg/720 mg teljes használati és kezelési útmutatója a betegtájékoztatóban (információk egészségügyi szakemberek számára) található. 6.4 Különleges tárolási előírások Nem fagyasztható! 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V. Herikerbergweg 292 1101 CT, Amsterdam Hollandia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) Abilify Maintena 720 mg retard szuszpenziós injekció előretöltött fecskendőben EU/1/13/882/009 Abilify Maintena 960 mg retard szuszpenziós injekció előretöltött fecskendőben EU/1/13/882/010 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozat | 
