Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Tabletta. Vidonorm Kombi 4 mg/1,25 mg/5 mg tabletta Sötét rózsaszín, márványozott, kerek tabletta, egyik oldalán "4 1.25 5" jelzéssel. Átmérője 7 mm. Vidonorm Kombi 8 mg/2,5 mg/5 mg tabletta Rózsaszín, márványozott, kerek tabletta, egyik oldalán "8 2.5 5" jelzéssel. Átmérője 9,4 mm. Vidonorm Kombi 8 mg/2,5 mg/10 mg tabletta Sötét rózsaszín, márványozott, kerek tabletta, egyik oldalán "8 2.5 10" jelzéssel. Átmérője 9,4 mm. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóRichter Gedeon Vegyészeti Gyár NyRt. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Vidonorm Kombi 4 mg/1,25 mg/5 mg tabletta 4 mg perindopril-terc-butil-amint (amely megfelel 3,338 mg perindoprilnak), 1,25 mg indapamidot és 5 mg amlodipint (amlodipin-bezilát formájában) tartalmaz tablettánként. Vidonorm Kombi 8 mg/2,5 mg/5 mg tabletta 8 mg perindopril-terc-butil-amint (amely megfelel 6,676 mg perindoprilnak), 2,5 mg indapamidot és 5 mg amlodipint (amlodipin-bezilát formájában) tartalmaz tablettánként. Vidonorm Kombi 8 mg/2,5 mg/10 mg tabletta 8 mg perindopril-terc-butil-amint (amely megfelel 6,676 mg perindoprilnak), 2,5 mg indapamidot és 10 mg amlodipint (amlodipin-bezilát formájában) tartalmaz tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása mikrokristályos cellulóz kalcium-hidrogén-foszfát vörös vas-oxid (E 172) kroszkarmellóz-nátrium vízmentes, kolloid szilícium-dioxid magnézium-sztearát Javallat4.1 Terápiás javallatok A Vidonorm Kombi esszenciális hypertonia szubsztitúciós kezelésére javallott, a kombinációban levővel megegyező dózisú perindopril/indapamid és amlodipin egyidejű alkalmazásával már megfelelően beállított felnőtt betegek számára. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás A betegeknek a korábbi kezelésük során kapott hatáserősségű készítményt kell szedniük. A fix dózisú kombináció nem alkalmas kezdeti terápiára. Amennyiben az adagolás módosítása szükséges, az egyes komponensek egyéni titrálását kell elvégezni. A Vidonorm Kombi szokásos dózisa naponta egy tabletta egyszeri adagban. Idősek (lásd 4.4 pont) Az időseknél a perindoprilát eliminációja csökkent mértékű (lásd 5.2 pont). A kezelést a vérnyomásválasz és a vesefunkció figyelembevétele után kell kezdeni. Vesekárosodás (lásd 4.4 pont) Perindopril/indapamid kombinációra vonatkozóan Súlyos vesekárosodás esetén (ha a kreatinin clearance < 30 ml/min), a készítmény alkalmazása ellenjavallt. Közepesen súlyos vesekárosodás esetén (ha a kreatinin clearance 30-60 ml/min) a Vidonorm Kombi 8 mg/2,5 mg/5 mg és a Vidonorm Kombi 8 mg/2,5 mg/10 mg készítmény alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A szokásos orvosi nyomon követés magában foglalja a szérum kreatinin- és káliumértékének rendszeres ellenőrzését. Amlodipinre vonatkozóan Az amlodipin plazmakoncentrációjának változása nem mutat összefüggést a vesekárosodás mértékével. Az amlodipin nem dializálható (lásd 5.2 pont). Májkárosodás (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont) Súlyos májkárosodás esetén a kezelés ellenjavallt. Enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a Vidonorm Kombi-t körültekintéssel kell alkalmazni, mivel amlodipinre vonatkozó pontos adagolási javaslat ezen betegek számára nincs megállapítva. Gyermekek és serdülők A Vidonorm Kombi hatásosságát és biztonságosságát nem igazolták gyermekeknél és serdülőknél. Nem állnak rendelkezésre adatok. Gyermekeknél és serdülőknél a Vidonorm Kombi tabletta nem alkalmazható. Az alkalmazás módja A tablettát lehetőség szerint reggel, étkezés előtt kell bevenni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok - A készítmény hatóanyagaival, más szulfonamidokkal, dihidropiridin-származékokkal vagy bármely más ACE-gátlóval szembeni, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység; - korábbi ACE-gátló-kezelés kapcsán kialakult angiooedema (Quincke-oedema) (lásd 4.4 pont); - szakubitril/valzartán-terápiával való egyidejű alkalmazás. A Vidonorm Kombi-kezelést legkorábban a szakubitril/valzartán legutolsó adagja után 36 órával szabad elkezdeni (lásd 4.4 és 4.5 pont); - örökletes/idiopathiás angioneuroticus oedema; - a terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6. pont); - egyidejű alkalmazása aliszkirén-tartalmú készítményekkel diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR < 60 ml/perc/1,73 m2) (lásd 4.5 és 5.1 pont) ellenjavallt; - olyan extracorporalis kezelés, amelynek során a vér negatív töltésű felülettel érintkezik (lásd 4.5 pont); - bilaterális veseartéria-stenosis, vagy az egyetlen működő veséhez vezető artéria stenosisa (lásd 4.4 pont); - súlyos vesekárosodás (ha a kreatinin-clearance < 30 ml/min); - közepesen súlyos vesekárosodás (ha a kreatinin-clearance < 60 ml/min) a 8 mg perindoprilt és 2,5 mg indapamidot tartalmazó Vidonorm Kombi esetén (például a Vidonorm Kombi 8 mg/2,5 mg/5 mg és 8 mg/2,5 mg/10 mg); - hepaticus encephalopathia; - súlyos májkárosodás; - hypokalaemia; - dializált betegek; - kezeletlen, dekompenzált szívelégtelenség; - súlyos hypotensio; - sokk (a kardiogén sokkot is beleértve); - a balkamrai kiáramlási traktus obstrukciója (például szignifikáns aortastenosis); - akut myocardialis infarctust követő hemodinamikailag instabil szívelégtelenség. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Minden egyes komponensre vonatkozó figyelmeztetés, ami alább fel van sorolva, vonatkozik a Vidonorm Kombi fix kombinációra is. Figyelmeztetések A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja Bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy az aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hypotonia, hyperkalaemia és csökkent veseműködés kockázatát (beleértve az akut veseelégtelenséget is). Ezért a RAAS ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont). Ha a kettősblokád-kezelést abszolút szükségesnek ítélik, az csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, az elektrolitszintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet. Az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél. Lítium Lítium, valamint perindopril és indapamid kombinációjának együttes alkalmazása általában nem javasolt (lásd 4.5 pont). Káliummegtakarító gyógyszerek, káliumpótlók vagy káliumtartalmú sópótlók A perindopril kombinációja káliummegtakarító gyógyszerekkel, káliumpótlókkal vagy káliumtartalmú sópótlókkal általában nem javasolt (lásd 4.5 pont). Neutropenia/agranulocytosis/thrombocytopenia/anaemia Az ACE-gátlókat szedő betegek esetében a következőkről számoltak be: neutropenia/agranulocytosis, thrombopenia és anaemia. Az ép veseműködésű és egyéb komplikáló tényező nélküli betegek esetében ritkán fordul elő neutropenia. A perindopril alkalmazásakor rendkívüli óvatosságra van szükség a következők esetében: kollagén-érbetegségben szenvedők, immunszuppresszív terápiában részesülők, allopurinollal vagy prokainamiddal kezeltek, illetve ha ezekből a komplikáló tényezőkből több is fennáll, különösen, ha már eleve károsodott a veseműködés. E betegek közül némelyeknél súlyos fertőzés alakult ki, amely egyes esetekben nem reagált az antibiotikumokkal végzett intenzív kezelésre. Amennyiben a perindoprilt ilyen betegeknél alkalmazzák, akkor a fehérvérsejtek számának rendszeres ellenőrzése javasolt, és a betegeket tájékoztatni kell, hogy jelezzék, ha fertőzésre utaló jelet (például torokfájás, láz) tapasztalnak (lásd 4.5 és 4.8 pont). Renovascularis hypertonia Fokozott a hypotonia és a veseelégtelenség kockázata a bilaterális veseartéria-stenosisban vagy az egyetlen működő vese artériájának stenosisában szenvedő, ACE-gátlóval kezelt betegeknél (lásd 4.3 pont). A diuretikumokkal végzett kezelés hozzájárulhat az állapot kialakulásához. A vesefunkció elvesztése még az unilaterális veseartéria-stenosisban szenvedő betegeknél is kialakulhat a szérum kreatininszintjének csupán kismértékű változása mellett. Hiperszenzitivitás/angiooedema Az ACE-gátló gyógyszerekkel - a perindoprilt is beleértve - kezeltek esetében ritkán az arc, a végtagok, az ajkak, a nyelv, a glottis és/vagy a larynx angioneuroticus oedemájáról számoltak be (lásd 4.8 pont). Ez a kezelés során bármikor felléphet. Ilyen esetekben azonnal abba kell hagyni a perindopril szedését, és megfelelő ellenőrzésre van szükség, hogy biztosítsák a tünetek teljes megszűnését a beteg elbocsátása előtt. Azokban az esetekben, ahol a duzzanat az orcákra és az ajkakra korlátozódott, az állapot rendszerint kezelés nélkül megszűnt, bár antihisztaminok hatásosan enyhítették a tüneteket. A gége ödémájával járó angioneuroticus oedema végzetes lehet. Ha a nyelv, a hangrés, illetve a gége is érintett, ami könnyen a légutak elzáródásához vezethet, akkor azonnal megfelelő kezelést kell alkalmazni, ami 1:1000 töménységű adrenalin-oldat szubkután adásából (0,3-0,5 ml) és/vagy a légutak átjárhatóságának a biztosításából állhat. Leírták, hogy az ACE-gátlóval kezelt feketebőrű betegek esetében gyakrabban fordul elő angioneuroticus oedema. Azoknál a betegeknél, akiknek a kórelőzményében ACE-gátló-kezeléstől független angioedema szerepel, az ACE-gátlók szedésekor fokozott az angioneuroticus oedema kialakulásának kockázata (lásd 4.3 pont). Angioedema fokozott kockázata áll fenn olyan más gyógyszerekkel történő egyidejű kezeléskor, amelyek önmagukban angioedemát tudnak okozni (lásd 4.3 és 4.5 pont). Az ACE-gátlók szakubitril/valzartánnal történő egyidejű alkalmazása ellenjavallt az angiooedema kialakulásának fokozott kockázata miatt. A szakubitril/valzartán-kezelést legkorábban 36 órával a perindopril-terápia utolsó adagját követően szabad elkezdeni. Amennyiben a szakubitril/valzartán-kezelés leállításra kerül, a perindopril-kezelést legkorábban 36 órával a szakubitril/valzartán utolsó adagját követően szabad elkezdeni (lásd 4.3 és 4.5 pont). Az ACE-gátlók NEP-gátlókkal (például racekadotril), mTOR-gátlókkal (például szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz), és gliptinekkel (például linagliptin, szaxagliptin, szitagliptin, vildagliptin) történő egyidejű alkalmazása az angiooedema (például a légutak vagy a nyelv duzzanata légzéskárosodással vagy anélkül) kialakulásának fokozott kockázatához vezethet (lásd 4.5 pont). A racekadotril-, mTOR-gátló- (például szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és gliptin- (például linagliptin, szaxagliptin, szitagliptin, vildagliptin) kezelés megkezdésekor elővigyázatosság szükséges azoknál a betegeknél, akik már ACE-gátló-kezelésben részesülnek. Az ACE-gátlóval kezelt betegek esetében ritkán intestinalis angiooedemáról számoltak be. Ezek a betegek hasi fájdalommal jelentkeztek (hányingerrel és hányással vagy ezek nélkül); ezt egyes esetekben nem előzte meg az arc ödémája, és a C-1-észteráz-szint normális volt. Az angiooedema diagnózisát hasi CT-vel, ultrahanggal vagy műtétkor állapították meg, és a tünetek megszűntek az ACE-gátló-kezelés leállítása után. A hasi fájdalommal jelentkező, ACE-gátlót szedő betegek esetében az intestinalis angiooedema lehetőségét is figyelembe kell venni a differenciáldiagnózis során. Anaphylactoid reakció deszenzibilizálás alatt Rovarmérgek (méhek, darazsak, Hymenoptera venom) elleni deszenzibilizálás alatti ACE-gátló-kezeléskor, izolált esetekben ugyan, de életveszélyes elhúzódó anaphylactoid túlérzékenységi reakciókról is beszámoltak. Ezért az ACE-gátlókat deszenzibilizálással kezelt allergiás egyéneknél óvatosan kell alkalmazni, venom immunterápiával kezelt betegeknél pedig kerülni kell. Ezek az anaphylactoid reakciók azonban megelőzhetők, ha azoknál a betegeknél, akiknek ACE-gátlókra és deszenzibilizálásra egyaránt szükségük van, a deszenzibilizálást megelőzően 24 órával az ACE-gátló adását átmenetileg felfüggesztjük. Anaphylactoid reakciók LDL-aferezis alatt Ritkán az ACE-gátlót szedő betegeknél életveszélyes anaphylactoid reakció lépett fel a dextrán-szulfáttal végzett LDL-aferezis alatt. Ezek a reakciók elkerülhetők voltak, ha az egyes aferezisek előtt átmenetileg szüneteltették az ACE-gátló-terápiát. Hemodializált betegek Anaphylactoid reakciókról számoltak be a nagy átáramlású membránokkal (például AN 69) dializált és egyidejűleg ACE-gátlóval kezelt betegek esetében. Az ilyen betegeknél fontolóra kell venni, hogy más típusú membránt vagy más osztályba tartozó vérnyomáscsökkentőt alkalmazzanak. Primaer aldosteronismus A primaer hyperaldosteronismusban szenvedő betegek általában nem reagálnak a renin-angiotenzin rendszert gátló vérnyomáscsökkentő gyógyszerekre. Ezért a Vidonorm Kombi alkalmazása nem ajánlott ezeknél a betegeknél. Terhesség ACE-gátlóval történő kezelést terhesség alatt nem szabad elkezdeni. Hacsak az ACE-gátlóval történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ACE-gátló szedését azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelést kell elkezdeni. (lásd 4.3 és 4.6 pont). Hepaticus encephalopathia Májműködési zavar esetén a tiazid és a tiazid-származék diuretikumok, különösen az elektrolit-háztartás zavarának egyidejű fennállásakor, hepaticus encephalopathiát okozhatnak. Amennyiben ez jelentkezik, a diuretikum alkalmazását azonnal abba kell hagyni. Choroidealis effusio, akut myopia és szekunder, zárt zugú glaucoma A szulfonamidok vagy szulfonamid-származékok, idioszinkráziás reakciót válthatnak ki, amely látótérkieséssel járó choroidealis effusiót, átmeneti myopiát és akut zárt zugú glaucomát eredményezhet. A tünetek közé tartozik a látásélesség-csökkenés vagy a szemfájdalom akut megjelenése, amelyek jellemző módon a kezelés megkezdése után órákon-heteken belül jelentkeznek. A kezeletlen zárt zugú glaucoma tartós látásvesztéshez vezethet. Az elsődleges kezelés a gyógyszer alkalmazásának azonnali megszakítása. Azonnali gyógyszeres vagy sebészi kezelésre lehet szükség, ha az intraocularis nyomás kontrollálatlan marad. Az akut zárt zugú glaucoma kialakulásának rizikófaktorai közé tartozhat a kórtörténetben előforduló szulfonamid- vagy penicillinallergia. Fényérzékenység A tiazidok és a rokonvegyület tiazid-diuretikumok kapcsán fényérzékenységi reakciók eseteiről számoltak be (lásd 4.8 pont). Amennyiben a kezelés alatt fényérzékenységi reakció fordul elő, ajánlatos leállítani a kezelést. Ha szükségesnek ítélik meg a kezelés újrakezdését, akkor az exponált területek védelme javasolt a napsugárzás, illetve mesterséges UVA-sugárzás ellen. Az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Vesefunkció - Súlyos vesekárosodás esetén (ha a kreatinin-clearance <30 ml/min,) a perindopril/indapamid kombinációt tartalmazó készítmény alkalmazása ellenjavallt. - Közepesen súlyos vesekárosodás esetén (ha a kreatinin-clearance <60 ml/min,) a 8 mg perindoprilt és 2,5 mg indapamidot tartalmazó Vidonorm Kombi ellenjavallt (például a Vidonorm Kombi 8 mg/2,5 mg/5 mg és a Vidonorm Kombi 8 mg/2,5 mg/10 mg hatáserősségű készítmények). - Azon hypertoniás betegek esetében, akiknek korábban nem volt vesebetegségük, de vesefunkciós értékeik veseműködési zavar kialakulására utalnak, a kezelést le kell állítani és kisebb dózissal vagy csak az egyik komponenssel lehet újrakezdeni. Ezeknél a betegeknél kétheti kezelés után, majd a már beállított kezelés mellett kéthavonta rendszeresen ellenőrizni kell a szérum kreatinin- és a kálium-értékét. Veseelégtelenséget főként súlyos szívelégtelenség vagy háttérben meghúzódó veseelégtelenség, például arteria renalis stenosis esetén tapasztaltak. - A készítmény alkalmazása kétoldali arteria renalis stenosis vagy szoliter vese esetén általában nem javasolt. - A tiazid- és rokon diuretikumok csak akkor fejtik ki teljes hatásukat, ha a vesefunkció normális vagy csak minimálisan károsodott (ha a szérum kreatininszintje 25 mg/l, azaz 220 mikromol/l alatti felnőttek esetében). - Időskorban a szérum kreatininértékeit a kor, a testtömeg és a nem függvényében korrigálni kell, figyelembe véve a beteg nemét, életkorát, testtömegét a Cockcroft-képlet szerint: Clkr = (140-életkor) × testtömeg/0,814 × plazma kreatininszintje ahol az életkor években, testtömeg kg-ban, plazma kreatininszintje mikromol/l-ben van kifejezve. A képlet idős felnőtt férfire vonatkozik, nők esetében az eredményt 0,85-tel meg kell szorozni. - A diuretikus kezelés elkezdése víz- és nátriumvesztést okoz, ami másodlagos hypovolaemiához és a glomerulus filtráció csökkenéséhez vezet. Ennek következtében emelkedik a vér karbamid- és kreatininszintje. Ez az átmeneti vesefunkció-zavar normális veseműködésű betegek esetén nem jár következményekkel, de a fennálló vesekárosodást súlyosbíthatja. - Az amlodipint ilyen betegeknél a szokásos dózisban lehet alkalmazni. Az amlodipin plazmakoncentrációjának változása nem függ össze a vesekárosodás mértékével. - Az amlodipin nem dializálható. Hypotonia, víz- és elektrolithiány - Nátriumhiányos betegeknél (főként arteria renalis stenosis esetén) hirtelen vérnyomásesés léphet fel. Ezért szisztematikus vizsgálatokkal kell figyelni a folyadék- és elektrolithiány klinikai jeleit, ami előfordulhat időközben fellépő hasmenés vagy hányás esetén. Az ilyen betegeknél rendszeresen ellenőrizni kell a plazma elektrolitszinteket. - Kifejezett hypotonia szükségessé teheti izotóniás sóoldat intravénás infúziójának alkalmazását. - Átmeneti hypotonia nem zárja ki a kezelés folytatását. Volumenpótlás és a megfelelő vérnyomás elérése után a kezelés kisebb dózissal vagy csak az egyik összetevővel folytatható. - A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer jelentősen stimulált állapotát figyelték meg kifejezett só- és/vagy folyadékhiány esetén (például szigorú sószegény diéta, elhúzódó diuretikum-kezelés következtében), kezdetben alacsony vérnyomású betegeknél, arteria renalis stenosis fennállása esetén, pangásos szívelégtelenség, valamint oedemával, ascites-szel járó cirrhosis hepatis esetén. - Ezen esetekben ACE-gátlók alkalmazásakor - főleg az első dózis után, illetve a kezelés első két hetében - hirtelen vérnyomásesés, és/vagy plazma kreatininszintjének emelkedése, azaz funkcionális veseelégtelenség léphet fel. Alkalmanként a veseelégtelenség jelentkezhet hirtelen és kialakulhat később is. Ilyen esetekben a perindopril-kezelést kis dózissal célszerű kezdeni és a dózist fokozatosan kell emelni. Ischaemiás szívbetegségben vagy agyi keringési elégtelenségben szenvedő betegek esetében egy túlzott vérnyomásesés myocardialis infarctust vagy cerebrovaszkuláris történést eredményezhet. - A nátriumszintet a kezelés megkezdése előtt, majd ezt követően rendszeres időközönként is mérni kell. A szérum nátriumszintjének csökkenése kezdetben tünetmentes lehet, ezért a rendszeres ellenőrzés alapvetően szükséges. Idős vagy májcirrózisban szenvedő beteg esetében még gyakrabban kell ellenőrizni a szérum nátriumszintjét (lásd 4.8 és 4.9 pont). Bármilyen diuretikus kezelés okozhat hyponatraemiát, ami olykor nagyon súlyos következményekkel járhat. A hyponatraemia és a hypovolaemia dehidrációt és orthostaticus hypotoniát eredményezhet. - A kísérő kloridion-vesztés kompenzatórikus metabolikus alkalózishoz vezethet, azonban ennek előfordulása és mértéke csekély. Káliumszint - A perindopril és az indapamid kombinációja nem gátolja meg a kezdeti hypokalaemia kialakulását, ami főleg diabeteses és veseelégtelenségben szenvedő betegeknél fordulhat elő. Így - mint minden egyéb diuretikummal kombinált antihipertenzívum alkalmazásakor - a szérum káliumértékét rendszeresen ellenőrizni kell. - A szérum káliumszintjének emelkedését észlelték ACE-gátlóval (köztük perindoprillel) kezelt néhány betegnél. Az ACE-gátlók az aldoszteron-felszabadulás gátlása révén hyperkalaemiát okozhatnak. Ez a hatás normál vesefunkciójú betegeknél általában nem jelentős. A hyperkalaemia kialakulása szempontjából rizikófaktornak tekinthető: a veseelégtelenség, a vesefunkció romlása, az életkor (> 70 év), diabetes mellitus, interkurrens események, különösképpen a dehidráció, akut kardiális dekompenzáció, metabolikus acidózis, valamint káliummegtakarító diuretikumok (például spironolakton, eplerenon, triamteren vagy amilorid), káliumpótló gyógyszerek, vagy káliumtartalmú sópótlók és egyéb, káliumszint-emelkedést előidéző gyógyszerek (például heparin, ko-trimoxazol, más néven trimetoprim/szulfametoxazol) és különösképpen az aldoszteron-antagonisták, illetve az angiotenzin-receptor-blokkolók egyidejű alkalmazása. Káliumpótló szerek, káliummegtakarító diuretikumok vagy káliumtartalmú sópótlók alkalmazása - különösen károsodott vesefunkciójú betegeknél - a szérum káliumszintjének jelentős emelkedéséhez vezethet. A hyperkalaemia súlyos, néha végzetes arrhythmiákat okozhat. A káliummegtakarító diuretikumokat és az angiotenzin-receptor-blokkolókat elővigyázatossággal kell alkalmazni ACE-gátlókat szedő betegeknél, a szérumkáliumszint és a vesefunkció ellenőrzése mellett. Amennyiben bármely fentebb említett gyógyszer együttes alkalmazása szükségessé válik, elővigyázatosság és a szérum káliumszintjének gyakori ellenőrzése szükséges (lásd 4.5. pont). - A hypokalaemiához vezető káliumszint-csökkenés a tiazid- és rokon vegyületeinek fő kockázata. A hypokalaemia izomproblémákat okozhat. Rhabdomyolysis eseteiről számoltak be, főként súlyos hypokalaemiával összefüggésben. - A hypokalaemia (<3,4 mmol/l) kialakulását meg kell előzni bizonyos magas rizikójú betegcsoportok, mint például idősek és/vagy alultápláltak esetében, függetlenül attól, hogy a betegek más gyógyszereket is szednek-e, asciteses és ödémás cirrhosisos betegek, a szívkoszorúér-betegek és a szívelégtelenségben szenvedők esetében. - Ilyen esetekben a hypokalaemia fokozza a digitálisz-készítmények cardiotoxicitását és az arrhythmiák előfordulását. - A megnyúlt QT-intervallum, akár congenitalis, akár iatrogen eredetű, szintén ritmuszavarra hajlamosít. A hypokalaemia is, a bradycardia is hajlamosít a súlyos, esetenként fatális arrhythmia (például torsade de pointes) kialakulására. - Minden fent említett esetben jóval gyakrabban kell ellenőrizni a szérumkáliumszintet. A szérum káliumszintjét először a kezelés elkezdése utáni első héten kell ellenőrizni, és az esetleges alacsony káliumszintet korrigálni kell. Az alacsony szérum-magnéziumkoncentrációval összefüggő hypokalaemia kezelésre rezisztens lehet, ha a szérum magnéziumszintjét nem korrigálják. Magnéziumszint A tiazidok és a velük rokon diuretikumok - többek között az indapamid - bizonyítottan fokozzák a magnézium kiválasztását a vizelettel, ami hypomagnesaemiát okozhat (lásd 4.5 és 4.8 pont). Kalciumszint Tiazid- és rokon diuretikumok csökkenthetik a kalcium vizelettel történő kiválasztását, emiatt a plazma kalciumszintje enyhén és átmenetileg emelkedhet. Kifejezett hypercalcaemia fel nem ismert hyperparathyreosis következménye is lehet. A kezelést a mellékpajzsmirigy-funkció kivizsgálásáig fel kell függeszteni. Húgysav Indapamiddal kezelt hyperuricaemiás betegek esetében fokozódhat a köszvényes rohamra való hajlam. Renovascularis hypertonia A renovascularis hypertonia kezelését a revascularisatio jelenti. Mindazonáltal az ACE-gátlók kedvező hatást fejthetnek ki a műtétre váró renovascularis hypertoniában szenvedő betegnél, illetve azoknál is, akiknél a műtét nem kivitelezhető. Ismert vagy feltételezett veseartéria-stenosis esetén a kezelést kórházban kell megkezdeni kis dózissal, és a vesefunkciót és a káliumszintet monitorozni kell, mivel néhány betegnél funkcionális veseelégtelenség alakult ki, amit a kezelés leállítása visszafordított. A 8 mg/2,5 mg/ 5 mg és 8 mg/2,5 mg/10 mg hatáserősségű készítmények nem megfelelőek olyan betegnek, akiknek ismert vagy feltételezett veseartéria-szűkülete van, mivel ezekben az esetekben a kezelést ezeknél kisebb dózissal kell elkezdeni. Atherosclerosis A hypotonia kockázata minden beteg esetében fennáll, de különös figyelmet kell fordítani ischaemiás szívbetegségben, továbbá agyi keringési zavarban szenvedő betegek esetén; a perindopril-kezelést ezen esetekben kisebb dózissal kell kezdeni. Májkárosodás, májelégtelenség - ACE-gátlók alkalmazása ritkán egy olyan tünetegyüttes kialakulásával járhat együtt, mely cholestaticus sárgasággal kezdődik, és fulmináns májnekrózishoz, ill. (néhány esetben) halálhoz vezet. E tünetegyüttes mechanizmusa nem ismert. Azon ACE-gátlóval kezelt betegek esetén, akiknél sárgaság vagy jelentősebb májenzimszint-emelkedés alakul ki, az ACE-gátló-kezelést le kell állítani, és a betegek állapotváltozását megfelelően követni kell (lásd 4.8 pont). - Májkárosodásban szenvedő betegek esetében az amlodipin felezési ideje meghosszabbodik és az AUC-értékek magasabbak; pontos adagolási javaslat nincs. Ezért ezeknek a betegeknek az amlodipin adagolását az alacsonyabb dózistartománnyal kell kezdeni és mind a kezelés elején, mind dózisemelés során fokozott körültekintéssel kell eljárni. A kombinációs készítmény hatását nem vizsgálták májkárosodásban. Figyelembe véve az egyes komponensek hatását, a készítmény ellenjavallt súlyos májkárosodásban, és óvatosan kell eljárni enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetén is. Szívelégtelenség/súlyos szívelégtelenség - Szívelégtelenségben szenvedő betegeket fokozott óvatossággal kell kezelni. Egy súlyos (NYHA besorolás szerint III. és IV. stádiumú) szívelégtelenségben szenvedő betegek bevonásával végzett hosszú távú, placebokontrollos klinikai vizsgálat során nagyobb gyakorisággal jelentették a tüdőödéma előfordulását az amlodipinnel kezelt csoportban a placebocsoporthoz képest, ez azonban nem függött össze a szívelégtelenség súlyosbodásával (lásd 5.1 pont). Pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegek esetében a kalciumcsatorna-blokkolókat, beleértve az amlodipint, fokozott körültekintéssel kell alkalmazni, mert megnövelhetik a jövőbeli cardiovascularis események kockázatát és a mortalitást. - Súlyos szívelégtelenségben (NYHA IV. stádium) a perindopril-kezelést orvosi ellenőrzés mellett és kis dózissal kell elkezdeni. Coronaria-elégtelenségben szenvedő hypertoniás betegek béta-blokkoló-kezelését nem szabad leállítani: az ACE-gátlót a béta-blokkoló mellett kell adni. Aorta- vagy mitralis stenosis/hypertrophiás cardiomyopathia A bal kamrai kiáramlási pálya szűkületével járó állapotokban ACE-gátlókat csak óvatosan szabad alkalmazni. Hypertoniás krízis Hypertoniás krízisben az amlodipin biztonságosságát és hatásosságát nem állapították meg. Cukorbetegek Inzulindependens diabetes mellitusban szenvedő betegek esetén (spontán kialakuló hyperkalaemia kockázata miatt) a kezelést orvosi ellenőrzés mellett, csökkentett kezdő dózissal kell elkezdeni. Az előzőleg orális antidiabetikumokkal vagy inzulinnal kezelt diabeteses betegek esetében a vércukorszint gondos ellenőrzésére van szükség, főként az ACE-gátlóval vagy indapamiddal végzett kezelés első hónapjában (lásd 4.5 pont). Cukorbetegeknél, különösen alacsony káliumszint esetén, fontos a vércukorszint monitorozása. Etnikai különbségek A többi ACE-gátlóhoz hasonlóan a perindopril is kevésbé hatékonyan csökkenti a feketebőrű betegek vérnyomását, feltehetően azért, mert a feketebőrű magas vérnyomásos populációban nagyobb az alacsony reninszint előfordulási gyakorisága. Sebészeti beavatkozás/anesztézia Anesztézia esetén az ACE-gátlók, elsősorban hipotenzív hatású anesztetikumokkal való együttadás esetén, vérnyomásesést okozhatnak. Az elnyújtott hatású ACE-gátlók, így a perindopril alkalmazását is javasolt a műtét előtt egy nappal felfüggeszteni. Köhögés Az ACE-gátló-kezelés során száraz köhögés jelentkezéséről számoltak be. Jellemzője, hogy perzisztáló, de a kezelés megszakítását követően megszűnik. Ennek a tünetnek a megjelenésekor iatrogén etiológiára is gondolni kell. Amennyiben további ACE-gátló-kezelés feltétlenül indokolt, mérlegelhető a kezelés folytatása. Idősek A kezelés megkezdése előtt a vesefunkciót és a káliumszintet ellenőrizni kell. A kezdő dózist a hirtelen vérnyomásesés elkerülése érdekében a vérnyomásváltozás alapján kell beállítani, különösen a só- és folyadékhiányos betegeknél. Idős betegek esetében az amlodipin dózisemelésekor fokozott körültekintéssel kell eljárni (lásd 4.2 és 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A Vidonorm Kombi hatásosságát és tolerálhatóságát gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Segédanyagok A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Vidonorm Kombi közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ha a Vidonorm Kombi-t szedő betegek szédüléstől, fejfájástól, fáradtságtól vagy hányingertől szenvednek, reakciókészségük romolhat. Elővigyázatosság javasolt, elsősorban a kezelés elején. 4.9 Túladagolás A Vidonorm Kombi túladagolásával kapcsolatosan nincs tapasztalat. Tünetek A perindoprilra és indapamidra vonatkozóan A túladagolás legvalószínűbb tünete a hypotonia, jelentkezhet ezen kívül hányinger, hányás, izomgörcsök, szédülés, álmosság, mentális zavartság, oliguria, ami anuriáig súlyosbodhat (hypovolaemia miatt). A só- és vízháztartás zavarai (alacsony szérumnátrium- és -kálium-érték) jelentkezhetnek. Az amlodipinre vonatkozóan Embernél a szándékos túladagolással kapcsolatos tapasztalatok korlátozottak. A rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy nagymértékű túladagolás fokozott perifériás értágulatot, és valószínűleg reflex tachycardiát okozhat. Kifejezett és feltehetően tartós, szisztémás hypotensióról - beleértve a halálos kimenetelű sokkot is - számoltak be. Ritka előfordulási gyakorisággal nem kardiogén eredetű tüdőödémát jelentettek az amlodipin-túladagolás következményeként, amely késői kezdettel (24-48 órával a bevétel után) jelentkezhet, és légzéstámogatást tesz szükségessé. A perfúzió és a perctérfogat fenntartására irányuló korai újraélesztési intézkedések (beleértve a folyadék túlterhelést) kiváltó tényezők lehetnek. Kezelés A perindoprilra és indapamidra vonatkozóan Első lépésként gyomormosással, illetve aktív szén adásával gyorsan csökkentjük a további felszívódás mértéket, majd a megfelelő szakintézményben rendezzük a szervezet folyadék- és elektrolitegyensúlyát, amíg az vissza nem tér a normál értékre. Ha kifejezett hypotonia lép fel, akkor a beteget hanyatt kell fektetni úgy, hogy a feje lejjebb legyen, mint a lába. Szükség esetén izotóniás sóoldat adandó infúzióban vagy egyéb, megfelelő volumenpótlás alkalmazandó. A perindoprilát, a perindopril aktív formája, dializálható (lásd 5.2 pont). Az amlodipinre vonatkozóan Túladagolás esetén klinikailag jelentős hypotonia jelentkezésekor aktív cardiovascularis támogatás, a szívműködés és légzésfunkció gyakori monitorozása, a végtagok magasra polcolása, a keringő folyadéktérfogat és a vizelet mennyiségének ellenőrzése szükséges. Ha alkalmazása nem kontraindikált, az értónus és a vérnyomás normalizálására vazokonstriktor adható. A kalciumcsatorna-blokkoló hatás megszüntetésére intravénás kalcium-glükonát adása hasznos lehet. Esetenként a gyomormosás hasznos lehet. Egészséges önkénteseknél 10 mg amlodipin bevétele után azonnal vagy 2 órán belül adott aktív szén csökkentette az amlodipin felszívódását. Mivel az amlodipin nagymértékben kötődik plazmafehérjékhez, a dialízis alkalmazása valószínűleg nem jár kedvező hatással. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotoniát, hyperkalaemiát és beszűkült veseműködést (beleértve az akut veseelégtelenséget is), mint a csak egyféle RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont). Az angiooedema kialakulásának kockázatát növelő gyógyszerek: Az ACE-gátlók egyidejű alkalmazása szakubitril/valzartánnal ellenjavallt az angiooedema kialakulásának fokozott kockázata miatt (lásd 4.3. és 4.4 pont). A szakubitril/valzartán-kezelést tilos elkezdeni a perindopril-kezelés utolsó adagjának bevételét követő 36 órán belül. A perindopril-kezelést tilos elkezdeni a szakubitril/valzartán utolsó adagjának bevételét követő 36 órán belül (lásd 4.3 és 4.4 pont). Az ACE-gátlók egyidejű alkalmazása racekadotrillel, mTOR-gátlókkal (például szirolimusz, everolimusz, temszirolimusz) és gliptinekkel (például linagliptin, szaxagliptin, szitagliptin, vildagliptin) az angiooedema kialakulásának fokozott kockázatához vezethet (lásd 4.4 pont). Hyperkalaemiát előidéző gyógyszerek Bár a szérumkáliumszint általában a normál tartományban marad, a Vidonorm Kombi-val kezelt betegek egy részénél hyperkalaemia alakulhat ki. Egyes gyógyszerek vagy terápiás gyógyszercsoportok fokozhatják a hyperkalaemia kialakulását: aliszkirén, káliumtartalmú készítmények, káliummegtakarító diuretikumok (például spironolakton, triamteren vagy amilorid), ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-antagonisták, nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek (NSAID-ok), heparinok, immunszuppresszív szerek, mint például a ciklosporin vagy takrolimusz, valamint a trimetoprim és a ko-trimoxazol (trimetoprim/szulfametoxazol), mivel a trimetoprim az amiloridhoz hasonlóan káliummegtakarító diuretikumként viselkedik. Ezeknek a gyógyszereknek az együttes alkalmazása fokozza a hyperkalaemia kialakulásának kockázatát. Ezért a Vidonorm Kombi és a fent említett gyógyszerek együttes alkalmazása nem ajánlott. Amennyiben egyidejű alkalmazásra van szükség, akkor ezeket körültekintően és a szérum káliumszintjének gyakori monitorozása mellett kell alkalmazni. Ellenjavallt kombinációk (lásd 4.3 pont) Gyógyszerkomponens Mivel lép kölcsönhatásba Az interakció leírása perindopril aliszkirén Diabeteses vagy károsodott veseműködésű betegeknél fennáll a hyperkalaemia, a vesefunkció-romlás, és a cardiovascularis morbiditás kockázata, valamint a halálozási kockázat megemelkedik. extrakorporális kezelések Azoknál az extrakorporális kezeléseknél, amelyek során a vér negatív töltésű felületekkel érintkezik, például bizonyos nagy átáramlási sebességű (high flux) membránokkal (úgymint poliakril-nitril membránok) végzett dialízis vagy hemofiltráció, valamint alacsony denzitású lipoprotein-aferezis során, fokozott a súlyos anaphylactoid reakciók kockázata (lásd 4.3 pont). Amennyiben ilyen kezelések szükségesek, megfontolandó egy másik típusú dializáló membrán vagy egy másik osztályba tartozó antihipertenzív szer alkalmazása. Nem ajánlott kombinációk Gyógyszerkomponens Mivel lép kölcsönhatásba Az interakció leírása perindopril aliszkirén Azoknál a betegeknél, akik nem szenvednek diabetesben vagy a veseműködésük nem károsodott, is fennáll a hyperkalaemia, a vesefunkció-romlás és a cardiovascularis morbiditás kockázata, valamint a halálozási kockázat megemelkedik (lásd 4.4 pont). ACE-gátló és angiotenzin-receptor-blokkoló egyidejű alkalmazása Szakirodalmi forrásból származó jelentések szerint azoknál a betegeknél, akiknél atherosclerosist, szívelégtelenséget vagy szervkárosodással járó diabetest állapítottak meg, egy ACE-gátló és egy angiotenzin-receptor-blokkoló kombinált alkalmazása fokozza a hypotonia, syncope, hyperkalaemia és csökkent veseműködés (beleértve a veseelégtelenséget is) kockázatát a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer gátlására monoterápiát kapó betegekhez viszonyítva. A kettősblokád-kezelés (például ACE-gátló angiotenzin II-receptor-blokkolóval kombinálva) alkalmazását a vesefunkció, a káliumszintek és a vérnyomás szoros ellenőrzése mellett, egyedi megfontolást igénylő esetekre kell korlátozni (lásd 4.4 pont). esztramusztin Egyes mellékhatások, például az angiooedema kockázata megemelkedik. káliummegtakarító diuretikumok (például triamteren, amilorid), káliumpótlók vagy káliumtartalmú sópótlók Hyperkalaemia (esetenként halálos), különösen vesekárosodással együtt (additív hyperkalaemiás hatások). Emiatt a perindopril együttadása nem ajánlott az említett gyógyszerekkel. Amennyiben együttes adásuk indokolt, ez fokozott óvatossággal és a szérumkáliumszint gyakori ellenőrzése mellett történjen. A spironolakton szívelégtelenség esetén történő alkalmazására vonatkozóan lásd a "Különleges elővigyázatosságot igénylő kombinációk" szakaszt. perindopril/ indapamid lítium A lítium és ACE-gátlók egyidejű alkalmazása kapcsán reverzibilis lítiumszint-emelkedésről és -toxicitásról számoltak be. A perindopril és indapamid kombináció lítiummal történő együttes alkalmazása nem javasolt, azonban, ha ez feltétlenül szükséges, a lítiumszintet szigorúan ellenőrizni kell (lásd 4.4 pont). amlodipin dantrolén (infúzió) Állatoknál hyperkalaemiával társult, letális kamrafibrillációt és keringés-összeomlást figyeltek meg verapamil és dantrolén intravénás adagolása után. A hyperkalaemia kockázata miatt a malignus hyperthermiára hajlamos betegek esetében, és a malignus hyperthermia kezelése alatt a kalciumcsatorna-blokkolók - mint például az amlodipin - alkalmazását kerülni kell. grépfrút vagy grépfrútlé Az amlodipin együttadása grépfrúttal vagy grépfrútlével nem javasolt, mert ez néhány betegnél az amlodipin biohasznosulásának növekedéséhez vezethet, fokozott vérnyomáscsökkentő hatást eredményezve. Különleges elővigyázatosságot igénylő kombinációk Gyógyszerkomponens Mivel lép kölcsönhatásba Az interakció leírása perindopril antidiabetikumok (inzulin, orális antidiabetikumok) Az epidemiológiai vizsgálatok eredményei arra utalnak, hogy az ACE-gátlók és antidiabetikus készítmények (inzulin, orális antidiabetikumok) együttes alkalmazása a hypoglykaemia kockázatával járó, fokozott vércukorszint-csökkentő hatást idézhet elő. Ez a jelenség nagyobb valószínűséggel fordul elő a kombinációs kezelés első heteiben, valamint vesekárosodásban szenvedő betegek esetén. nem káliummegtakarító diuretikumok Diuretikus terápiában részesülő betegeknél - különösen azoknál, akiknél volumen-és/vagy sóhiányos állapot áll fenn - kifejezett vérnyomáscsökkenés tapasztalható az ACE-gátló-terápia megkezdését követően. A hypotensiv hatás kialakulásának esélyét mérsékelni lehet a diuretikus kezelés felfüggesztésével, a perindopril-kezelés kis és fokozatosan emelkedő dózisokkal történő megkezdése előtt a volumen- vagy sóbevitel fokozásával. Artériás hypertonia esetén, ha a korábbi diuretikus terápia só- és/vagy volumenhiányos állapotot okozott, vagy a diuretikus kezelést kell felfüggeszteni az ACE-gátló-kezelés megkezdése előtt, ebben az esetben egy nem káliummegtakarító diuretikumot lehet ezután újra alkalmazni, vagy az ACE-gátló-kezelést kell kis dózissal kezdeni és a dózist fokozatosan kell emelni. Diuretikumokkal kezelt pangásos szívelégtelenség esetén az ACE-gátlóval történő kezelést nagyon kis dózissal kell elkezdeni, lehetőleg a nem káliummegtakarító diuretikum dózisának csökkentése után. Az ACE-gátlóval történő kezelés első néhány hetében a vesefunkciót (kreatininszintet) minden esetben ellenőrizni kell. káliummegtakarító diuretikumok (eplerenon, spironolakton) Napi 12,5 mg - 50 mg eplerenon vagy spironolakton kis dózisú ACE-gátlókkal: II-IV. stádiumú (NYHA) szívelégtelenség (ejekciós frakció < 40%) kezelése, valamint korábbi ACE-gátló- és kacsdiuretikum-kezelés esetén nő a potenciálisan halálos hyperkalaemia kockázata, különösen a kombinációra vonatkozó ajánlások be nem tartása esetében. A kombinációs kezelés megkezdése előtt ellenőrizni kell, nem áll-e fenn hyperkalaemia vagy vesekárosodás. A vér kálium- és a kreatininszintjének szoros monitorozása javasolt, a kezelés első hónapjában hetente egyszer, ezt követően pedig havonta. indapamid torsades de pointes típusú ritmuszavart kiváltó gyógyszerek A hypokalaemia kockázata miatt az indapamid csak óvatosan adható együtt olyan szerekkel, melyek torsades de pointes típusú ritmuszavart válthatnak ki, mint például az IA. típusú antiaritmiás szerek (kinidin, hidrokinidin, dizopiramid), a III. típusú antiaritmiás szerek (amiodaron, dofetilid, ibutilid, bretilium, szotalol); bizonyos neuroleptikumok (klórpromazin, ciamemazin, levomepromazin, tioridazin, trifluoperazin), benzamidok (amiszulprid, szulpirid, szultoprid, tiaprid), butirofenonok (droperidol, haloperidol), egyéb neuroleptikumok (pimozid), továbbá olyan szerek, mint a bepridil, ciszaprid, difemanil, iv. eritromicin, halofantrin, mizolasztin, moxifloxacin, pentamidin, sparfloxacin, iv. vinkamin, metadon, asztemizol, terfenadin. Az alacsony káliumszint megelőzése, szükség szerinti korrigálása és a QT-intervallum rendszeres ellenőrzése javasolt. iv. amfotericin B, glükokortikoidok és mineralokortikoidok (szisztémás alkalmazás), tetrakozaktid, bélfalizgató hatású hashajtók Iv. amfotericin B, glükokortikoidok és mineralokortikoidok (szisztémás alkalmazás), tetrakozaktid, bélfalizgató hatású hashajtók hatására az alacsony káliumszint kockázata fokozódik (additív hatás). Rendszeresen ellenőrizni és szükség esetén korrigálni kell a káliumszintet. Fokozott körültekintés szükséges egyidejű digitálisz-alkalmazás esetén. Nem bélfalizgató hatású hashajtók alkalmazása javasolt. digitálisz készítmények A hypokalaemia és/vagy hypomagnesaemia hajlamosít a digitálisz-toxicitás kialakulására. Ellenőrizni kell a kálium és magnézium szintjét, valamint az EKG-t, és szükség szerint módosítani kell a kezelést. allopurinol Indapamiddal való együttes alkalmazás növelheti az allopurinol által kiváltott túlérzékenységi reakciók gyakoriságát. perindopril/indapamid baklofén Megnövekedett vérnyomáscsökkentő hatás. A vérnyomást ellenőrizni kell, és a vérnyomáscsökkentő dózisa módosítandó, amennyiben szükséges. nem-szteroid gyulladásgátlók (NSAID-ok) (beleértve az acetilszalicilsavat is ? 3 g/nap dózisban) ACE-gátlók és nem-szteroid gyulladásgátló szerek (például gyulladásgátló dózisban alkalmazott acetilszalicilsav, COX-2-gátlók és nem szelektív NSAID-ok) egyidejű alkalmazása esetén a vérnyomáscsökkentő hatás gyengülhet. ACE-gátlók és NSAID-ok egyidejű alkalmazása fokozhatja a veseműködés romlásának kockázatát, beleértve az akut veseelégtelenség lehetőségét, valamint a szérumkáliumszint emelkedését, különösen fennálló vesefunkció-károsodás esetén. Ez a kombináció időseknél fokozott körültekintéssel alkalmazható. A betegek megfelelő hidráltsági állapotát biztosítani kell, és mérlegelendő a veseműködés ellenőrzése az egyidejű kezelés megkezdése után, majd azt követően rendszeresen. amlodipin CYP3A4-induktorok Ismert CYP3A4-induktorokkal való egyidejű alkalmazás esetén megváltozhat az amlodipin plazmakoncentrációja. Emiatt monitorozni kell a vérnyomást, és meg kell fontolni a dózis módosítását az egyidejű gyógyszeralkalmazás alatt és után is, különösen erős CYP3A4-induktorok (például rifampicin, közönséges orbáncfű - Hypericum perforatum) használata esetén. CYP3A4-inhibitorok Az amlodipin erős vagy közepesen erős CYP3A4-inhibitorokkal (proteáz-inhibitorok, antifungális azolok, makrolidok, mint az eritromicin vagy a klaritromicin, verapamil vagy diltiazem) történő egyidejű alkalmazása szignifikánsan megemelheti az amlodipin-expozíciót, ami a hypotonia megnövekedett kockázatát eredményezi. Ezen farmakokinetikai változásoknak idősek esetében van nagyobb klinikai jelentősége. Ezért ellenőrzésre és a dózis módosítására lehet szükség. takrolimusz Amlodipinnel történő együttes alkalmazáskor fennáll a kockázata a takrolimusz megnövekedett vérszintjének. A takrolimusz toxicitásának elkerülése érdekében azoknál a betegeknél, akik a takrolimusszal történő kezeléskor amlodipint kapnak, a takrolimusz vérszintjét monitorozni kell, és ha szükséges, akkor a takrolimusz dózisát módosítani kell. a rapamicin mechanisztikus célpontjának (mTOR) gátlói Az mTOR-gátlók, mint a szirolimusz, a temszirolimusz és az everolimusz CYP3A-szubsztrátok. Az amlodipin gyenge CYP3A-inhibitor. Az amlodipin egyidejű adása mTOR-gátlókkal emelheti az mTOR-gátlók expozícióját. Óvatosságot igénylő kombinációk Gyógyszerkomponens Mivel lép kölcsönhatásba Az interakció leírása perindopril vérnyomáscsökkentők és értágítók E szerek együttes alkalmazása fokozhatja a perindopril vérnyomáscsökkentő hatását. Nitroglicerinnel vagy más nitrátokkal kombinációban alkalmazva vagy egyéb vazodilátorral kombinálva további vérnyomásesés következhet be. allopurinol, citosztatikumok, immunszuppresszív szerek, szisztémás kortikoszteroidok vagy prokainamid ACE-gátlóval történő együttadásuk növeli a leukopenia kialakulásának valószínűségét (lásd 4.4 pont). anesztetikumok Az ACE-gátlók bizonyos típusú anesztetikumok vérnyomáscsökkentő hatását fokozhatják (lásd 4.4 pont). szimpatomimetikumok A szimpatomimetikumok mérsékelhetik az ACE-gátlók vérnyomáscsökkentő hatását. arany Azon betegek esetében, akiket injekciós aranykészítményekkel (Na-aurotiomalát) és egyidejűleg ACE-gátlóval - a perindoprilt beleértve - is kezeltek, ritkán nitritoid reakciókról számoltak be (tünetei: az orcák kipirulása, émelygés, hányás, vérnyomásesés). indapamid káliummegtakarító diuretikumok (amilorid, spironolakton, triamteren) Bár néhány betegnél ésszerű kombinációban történő alkalmazása hasznos lehet, hypokalaemia vagy hyperkalaemia (főleg veseelégtelenségben szenvedő vagy diabeteses betegeknél) így is bekövetkezhet. A plazmakáliumszint és az EKG monitorozása szükséges, és amennyiben indokolt, a kezelést felül kell vizsgálni. metformin Diuretikum (elsősorban kacsdiuretikum) alkalmazása kapcsán jelentkező funkcionális veseelégtelenség esetén fokozott a metformin okozta laktátacidózis rizikója. A metformin alkalmazása kerülendő, ha a szérum kreatininszintje meghaladja a 15 mg/l-t (135 mikromol/l) férfiaknál, ill. 12 mg/l-t (110 mikromol/l) nőknél. jódtartalmú kontrasztanyagok Diuretikum okozta dehidráció esetén fokozott az akut veseelégtelenség rizikója, főleg olyankor, ha nagy dózisú, jódtartalmú kontrasztanyagot alkalmaznak. A jódtartalmú készítmény beadása előtt rehidrálás szükséges. kalcium (sók) A vizelettel történő kalcium-kiválasztás csökkenése miatt fokozódik a hypercalcaemia rizikója. ciklosporin, takrolimusz A szérum-kreatininszint emelkedhet a keringő ciklosporinszint változása nélkül, víz-, illetve nátriumdepléció hiányában is. kortikoszteroidok, tetrakozaktid (szisztémás adagolás) Csökken az antihypertensiv hatás (fokozott víz-és nátriumretenció a kortikoszteroid hatása következtében). perindopril/indapamid imipramin-típusú (triciklusos) antidepresszánsok, neuroleptikumok A vérnyomáscsökkentő hatás fokozódik, fennáll az orthostaticus hypotonia kockázata (additív hatás). amlodipin egyéb antihypertensiv hatású gyógyszerek Az amlodipin vérnyomáscsökkentő hatása hozzáadódik az egyéb antihypertensiv hatású gyógyszerek vérnyomáscsökkentő hatásához. ciklosporin Ciklosporinnal és amlodipinnel nem végeztek gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatokat egészséges önkéntesek vagy más populációk körében, kivéve a vesetranszplantált betegeket, akiknél a ciklosporin mélyponti koncentrációjának változó növekedését (átlagosan 0-40%) figyelték meg. Amlodipin-kezelésben részesülő vesetranszplantált betegek esetében fontolóra kell venni a ciklosporinszintek monitorozását, és szükség esetén csökkenteni kell a ciklosporin dózisát. szimvasztatin 10 mg amlodipin többszöri alkalmazása 80 mg szimvasztatin egyidejű szedése mellett 77%-kal emelte a szimvasztatin-expozíciót, az önmagában adagolt szimvasztatinnal összehasonlítva. Ezért az amlodipinnel kezelt betegek napi szimvasztatin dózisát 20 mg-ra kell csökkenteni. atorvasztatin, digoxin, warfarin Klinikai kölcsönhatás vizsgálatokban az amlodipin nem befolyásolta az atorvasztatin, a digoxin vagy a warfarin farmakokinetikáját. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A perindoprilra és indapamidra vonatkozóan A biztonságossági profil összefoglalása A perindopril a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer gátlása révén csökkenti az indapamid által okozott káliumvesztést. Észlelt mellékhatások, melyeket a leggyakrabban jelentettek: - a perindoprilra vonatkozóan: szédülés, fejfájás, paraesthesia, dysgeusia, látászavar, vertigo, tinnitus, hypotonia, köhögés, dyspnoe, hasi fájdalom, székrekedés, dyspepsia, hasmenés, hányinger, hányás, viszketés, kiütés, izomgörcsök és asthenia. - az indapamidra vonatkozóan: hypokalaemia, főként bőrgyógyászati túlérzékenységi reakciók olyan betegeknél, akik hajlamosak az allergiás és asztmás reakciókra és maculopapulosus kiütésre. A mellékhatások táblázatos felsorolása A perindopril/indapamid-kezelés során megfigyelt nemkívánatos hatások felsorolása a következő gyakorisági kategóriák szerint történt: Nagyon gyakori (? 1/10); gyakori (? 1/100 - < 1/10); nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100); ritka (? 1/10 000 - < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból a gyakoriság nem állapítható meg). MedDRA szervrendszer Mellékhatás Gyakoriság Perindopril Indapamid Fertőző betegségek és parazitafertőzések Rhinitis Nagyon ritka - Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Eosinophilia Nem gyakori* - Agranulocytosis (lásd 4.4 pont) Nagyon ritka Nagyon ritka Aplasticus anaemia - Nagyon ritka Pancytopenia Nagyon ritka - Leukopenia Nagyon ritka Nagyon ritka Neutropenia (lásd 4.4 pont) Nagyon ritka - Haemolyticus anaemia Nagyon ritka Nagyon ritka Thrombocytopenia (lásd 4.4 pont) Nagyon ritka Nagyon ritka Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenység (főként dermatológiai reakciók olyan betegeknél, akik hajlamosak az allergiás és asztmás reakciókra) - Gyakori Endokrin betegségek és tünetek Nem megfelelő antidiuretikushormon-termelés szindróma (SIADH) Ritka - Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Hypoglykaemia (lásd 4.4 és 4.5 pont) Nem gyakori* - Hyperkalaemia, a kezelés leállítását követően reverzibilis (lásd 4.4 pont) Nem gyakori* - Hyponatraemia (lásd 4.4 pont) Nem gyakori* Nem gyakori Hypercalcaemia - Nagyon ritka Hypokalaemia (lásd 4.4 pont) - Gyakori Hypochloraemia - Ritka Hypomagnesaemia - Ritka Pszichiátriai betegségek Hangulatváltozás Nem gyakori - Alvászavar Nem gyakori - Depresszió Nem gyakori - Zavartság Nagyon ritka - Idegrendszeri betegségek és tünetek Szédülés Gyakori - Fejfájás Gyakori Ritka Paraesthesia Gyakori Ritka Dysgeusia Gyakori - Somnolentia Nem gyakori* - Syncope Nem gyakori* Nem ismert Stroke, feltehetően a túlzott hypotonia következtében a nagy kockázatú betegeknél (lásd 4.4 pont) Nagyon ritka - A hepaticus encephalopathia kialakulásának lehetősége májelégtelenség esetén (lásd 4.3 és 4.4 pont) - Nem ismert Szembetegségek és szemészeti tünetek Látászavar Gyakori Nem ismert Myopia (lásd 4.4 pont) - Nem ismert Homályos látás - Nem ismert Choroidealis effusio - Nem ismert Fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Vertigo Gyakori Ritka Tinnitus Gyakori - Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Palpitatio Nem gyakori* - Tachycardia Nem gyakori * - Angina pectoris (lásd 4.4 pont) Nagyon ritka - Arrhythmia (beleértve a bradycardiát, a kamrai tachycardiát és a pitvarfibrillációt) Nagyon ritka Nagyon ritka Myocardialis infarctus, feltehetően a túlzott hypotonia következtében a nagy kockázatú betegeknél (lásd 4.4 pont) Nagyon ritka - Torsades de pointes (potenciálisan fatális kimenetelű) (lásd 4.4 és 4.5 pont) - Nem ismert Érbetegségek és tünetek Hypotonia (és a hypotoniával összefüggő tünetek) (lásd 4.4 pont) Gyakori Nagyon ritka Vasculitis Nem gyakori* - Kipirulás Ritka - Raynaud-jelenség Nem ismert - Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinális betegségek és tünetek Köhögés (lásd 4.4 pont) Gyakori - Dyspnoe Gyakori - Bronchospasmus Nem gyakori - Eosinophiliás pneumonia Nagyon ritka - Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hasi fájdalom Gyakori - Székrekedés Gyakori Ritka Hasmenés Gyakori - Dyspepsia Gyakori - Hányinger Gyakori Ritka Hányás Gyakori Nem gyakori Szájszárazság Nem gyakori Ritka Pancreatitis Nagyon ritka Nagyon ritka Máj- és epebetegségek és tünetei Hepatitis (lásd 4.4 pont) Nagyon ritka Nem ismert Kóros májfunkció - Nagyon ritka A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Viszketés Gyakori - Kiütés Gyakori - Maculopapulosus kiütés - Gyakori Urticaria (lásd 4.4 pont) Nem gyakori Nagyon ritka Angiooedema (lásd 4.4 pont) Nem gyakori Nagyon ritka Purpura - Nem gyakori Hyperhidrosis Nem gyakori - Fényérzékenységi reakciók Nem gyakori* Nem ismert Pemphigoid Nem gyakori* - Psoriasis súlyosbodása Ritka* - Erythema multiforme Nagyon ritka - Toxicus epidermalis necrolysis - Nagyon ritka Stevens-Johnson-szindróma - Nagyon ritka A csont-izomrendszer és a kötőszövet betegségei és tünetei Izomgörcsök Gyakori Nem ismert Előzetesen fennálló akut disszeminált lupus erythematosus lehetséges súlyosbodása - Nem ismert Arthralgia Nem gyakori* - Myalgia Nem gyakori* Nem ismert Izomgyengeség - Nem ismert Rhabdomyolysis - Nem ismert Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Veseelégtelenség Nem gyakori - Anuria/oliguria Ritka Akut veseelégtelenség Ritka Nagyon ritka A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Erectilis dysfunctio Nem gyakori Nem gyakori Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Asthenia Gyakori - Mellkasi fájdalom Nem gyakori* - Rossz közérzet Nem gyakori* - Perifériás oedema Nem gyakori* - Láz Nem gyakori* - Fáradékonyság - Ritka Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Emelkedett karbamidszint Nem gyakori* - Emelkedett szérum-kreatininszint Nem gyakori* - Emelkedett bilirubinszint Ritka - Emelkedett májenzimszint Ritka Nem ismert Csökkent hemoglobinszint, csökkent haematokritérték (lásd 4.4 pont) Nagyon ritka - Emelkedett vércukorszint - Nem ismert Emelkedett húgysavszint - Nem ismert QT-megnyúlás az EKG-n (lásd 4.4 és 4.5 pont) - Nem ismert Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Elesés Nem gyakori* - * A gyakoriságok a spontán jelentésekben azonosított mellékhatásokra vonatkozó klinikai vizsgálatok alapján lettek kalkulálva. Az indapamidra vonatkozóan Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Az 1,5 mg-os és 2,5 mg-os indapamid-adagot összehasonlító II. és III. fázisú vizsgálatok során a plazma káliumszintjének elemzése az indapamid dózisfüggő hatását mutatta ki: ? 1,5 mg dózisú indapamid: A klinikai vizsgálatok alatt 4-6 hetes kezelés után hypokalaemiát (káliumszint <3,4 mmol/l) a betegek 10%-ánál észleltek, illetve <3,2 mmol/l értéket a betegek 4%-ánál. 12 hetes kezelés után a kálium plazmaszintjének átlagos csökkenése 0,23 mmol/l volt. ? 2,5 mg dózisú indapamid: A klinikai vizsgálatok alatt 4-6 hetes kezelés után hypokalaemiát (káliumszint <3,4 mmol/l) a betegek 25%-ánál észleltek, illetve <3,2 mmol/l értéket a betegek 10%-ánál. 12 hetes kezelés után a kálium plazmaszintjének átlagos csökkenése 0,41 mmol/l volt Az amlodipinre vonatkozóan A biztonságossági profil összefoglalása A kezelés során leggyakrabban jelentett mellékhatások az aluszékonyság, szédülés, fejfájás, palpitatio, arckipirulás, hasi fájdalom, hányinger, bokaduzzanat, oedema és fáradékonyság voltak. A mellékhatások táblázatos listája Az amlodipinnel végzett kezelés alatt az alábbi mellékhatásokat figyelték meg és jelentették a következő gyakorisági kategóriák szerint: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), ritka (? 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból a gyakoriság nem állapítható meg). A nemkívánatos hatások, mellékhatások minden gyakorisági kategóriában csökkenő súlyossági sorrendben szerepelnek. Szervrendszer Mellékhatások Gyakoriság Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek leukocytopenia, thrombocytopenia Nagyon ritka Immunrendszeri betegségek és tünetek allergiás reakciók Nagyon ritka Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek hyperglykaemia Nagyon ritka Pszichiátriai kórképek depresszió, hangulatváltozások (beleértve a szorongást is), insomnia Nem gyakori zavartság Ritka Idegrendszeri betegségek és tünetek somnolentia, szédülés, fejfájás (különösen a kezelés kezdetén) Gyakori tremor, dysgeusia, syncope, hypaesthesia, paraesthesia Nem gyakori hypertonia, perifériás neuropathia Nagyon ritka extrapyramidalis zavar Nem ismert Szembetegségek és szemészeti tünetek látászavarok (beleértve a kettőslátást is) Gyakori A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei tinnitus Nem gyakori Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek palpitatio Gyakori arrhythmiák (bradycardia, kamrai tachycardia, pitvarfibrilláció) Nem gyakori myocardialis infarctus Nagyon ritka Érbetegségek és tünetek arckipirulás Gyakori hypotonia Nem gyakori vasculitis Nagyon ritka Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinális betegségek és tünetek dyspnoe Gyakori köhögés, rhinitis Nem gyakori Emésztőrendszeri betegségek és tünetek hasi fájdalom, hányinger, dyspepsia, bélműködési zavarok (hasmenés és székrekedés) Gyakori hányás, szájszárazság Nem gyakori pancreatitis, gastritis, gingiva hyperplasia Nagyon ritka Máj- és epebetegségek, illetve tünetek hepatitis, sárgaság, májenzimszint-emelkedés* Nagyon ritka A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei alopecia, purpura, a bőr elszíneződése, hyperhidrosis, viszketés, bőrkiütés, exanthema, urticaria Nem gyakori angioedema, erythema multiforme, exfoliativ dermatitis, Stevens-Johnson-szindróma, Quincke-oedema, fényérzékenység Nagyon ritka toxikus epidermalis necrolysis Nem ismert A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei bokaduzzanat, izomgörcsök, Gyakori arthralgia, myalgia, hátfájás Nem gyakori Vese- és húgyúti betegségek és tünetek vizeletürítési zavarok, nocturia, gyakoribb vizeletürítés Nem gyakori A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek impotencia, gynaecomastia Nem gyakori Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók oedema Nagyon gyakori fáradékonyság, asthenia Gyakori mellkasi fájdalom, fájdalom, rossz közérzet Nem gyakori Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei testtömeg-növekedés, testtömegcsökkenés Nem gyakori * az esetek többségében cholestasis-szal Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: ACE-gátlók, kombinációk - ACE-gátlók, kalciumcsatorna-blokkolók és diuretikumok, ATC kód: C09BX01 A Vidonorm Kombi három vérnyomáscsökkentő vegyület kombinácjója, melyek az esszenciális hypertoniában szenvedő betegek vérnyomásának kontrollálására kiegészítő mechanizmussal bírnak: az angiotenzin-konvertáló-enzim-gátló perindopril, az indapamid klórszulfamoil diuretikum, valamint a kalciumionok áramlását gátló dihidropiridin-csoportba tartozó amlodipin kombinációja. Ezen három hatóanyag kombinációja additív vérnyomáscsökkentő hatással bír, a vérnyomást nagyobb mértékben csökkenti, mint bármelyik komponens önmagában. Hatásmechanizmus Perindoprilhez kapcsolódóan A perindopril az angiotenzinkonvertáló-enzim (ACE) inhibitora, amely az ACE-gátlása révén megakadályozza, hogy az angiotenzin I vazokonstriktor hatású angiotenzin II-vé alakuljon át, továbbá csökkenti a mellékvesében az aldoszteron képződését, valamint gátolja a vazodilátor hatású bradikinin lebomlását is inaktív heptapeptidekké. Ezáltal: - csökken az aldoszteronszekréció, - nő a plazma reninaktivitása, mivel nem érvényesül az aldoszteron révén a negatív feedback hatás, - csökken a teljes perifériás vaszkuláris rezisztencia, különös tekintettel az izomzat és a vese érrendszerére, ellenben tartós kezelés során sem jön létre, só- vagy folyadékretenció és reflex tachycardia. Antihipertenzív hatását alacsony, ill. normális reninszintű hypertoniában is kifejti. A perindopril aktív metabolitján, a perindopriláton keresztül fejti ki hatását. A többi metabolit inaktív. A perindopril csökkenti a szív munkáját: - a vénákra kifejtett értágító hatása révén megváltoztatja a prosztaglandinok metabolizmusát, így csökkenti az előterhelést (preload); - csökkenti a teljes perifériás ellenállás |