Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta (tabletta). Bocleer 62,5 mg filmtabletta Narancssárgás-fehér színű, kerek, mindkét oldalán domború filmtabletta, egyik oldalán "62,5" bevéséssel. Átmérője kb. 6 mm. Bocleer 125 mg filmtabletta Narancssárgás-fehér színű, ovális, mindkét oldalán domború filmtabletta, egyik oldalán "125" bevéséssel. Mérete: 11,1 mm × 5,2 mm. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Bocleer 62,5 mg filmtabletta 62,5 mg bozentánt tartalmaz (monohidrát formájában) filmtablettánként. Bocleer 125 mg filmtabletta 125 mg bozentánt tartalmaz (monohidrát formájában) filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag: mikrokristályos cellulóz; karboximetilkeményítő-nátrium; povidon; magnézium-sztearát. Filmbevonat: hipromellóz, triacetin, talkum, titán-dioxid (E171), vörös vas-oxid (E172), sárga vas-oxid (E172). Javallat4.1 Terápiás javallatok Pulmonalis arteriás hypertonia (PAH) kezelésére, a WHO szerinti III. funkcionális stádiumban lévő betegek terhelhetőségének és tüneteinek javítására. Hatásossága az alábbi kórképekben igazolt: * Primaer (idiopathiás és örökletes) pulmonalis arteriás hypertonia. * Scleroderma következtében kialakult, jelentős interstitialis tüdőbetegség nélküli secundaer pulmonalis arteriás hypertonia. * Veleszületett, a szisztémás keringés felől a pulmonalis keringés felé irányuló shunt-höz és Eisenmenger szindrómához társuló pulmonalis arteriás hypertonia. Némi javulás a pulmonalis arteriás hypertonia WHO szerinti II. funkcionális stádiumban lévő betegeknél is kimutatható volt (lásd 5.1 pont). A Bocleer szintén javallott az újonnan jelentkező digitalis fekélyek számának csökkentésére a szisztémás sclerosisban és fennálló digitalis fekélybetegségben szenvedő betegeknél (lásd 5.1 pont). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Pulmonalis arteriás hypertonia A kezelést kizárólag a pulmonalis arteriás hypertonia (PAH) kezelésében jártas orvos kezdheti el és felügyelheti. A gyógyszerhez mellékelve található a betegkártya, ami olyan fontos biztonságossági információkat tartalmaz, amelyekkel a betegeknek tisztában kell lenniük a bozentán-kezelés előtt és a kezelés ideje alatt. Felnőttek Felnőtteknél a Bocleer-kezelést naponta kétszer 62,5 mg-os dózissal kell kezdeni 4 héten keresztül, majd napi kétszer 125 mg fenntartó dózisra kell növelni. Ugyanezek a javaslatok vonatkoznak arra az esetre is, ha a Bocleer-t a kezelés megszakítása után kezdik újra alkalmazni (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők A gyermekgyógyászati farmakokinetikai adatok azt mutatták, hogy a bozentán plazmakoncentrációja 1 és 15 év közötti PAH-ban szenvedő gyermekeknél általában alacsonyabb volt, mint a felnőttek esetében, és a bozentán dózisának naponta kétszer 2 mg/ttkg fölé történő emelésével, illetve az adagolási gyakoriság napi háromra növelésével sem nőtt (lásd 5.2 pont). A dózisok vagy az adagolási gyakoriság növelése valószínűleg nem jár további klinikai előnnyel. Ezen farmakokinetikai eredmények alapján az 1 éves és idősebb, PAH-ban szenvedő gyermekek számára az ajánlott kezdő és fenntartó dózis 2 mg/ttkg reggel és este. A 2 mg/ttkg bozentán dózis biztosítása a 31 kg alatti testtömegű és bizonyos, egyéb testtömeg-tartományba tartozó gyermekek számára nem lehetséges ezzel a gyógyszerrel. Ezen betegeknek kisebb hatáserősségű bozentán-készítményre van szükségük. Ilyen esetekben más gyártótól származó bozentán-készítményeket lehet beszerezni és alkalmazni. Újszülöttkori persistens pulmonalis hypertoniában (PPHN) szenvedő újszülötteknél a bozentán előnye nem volt kimutatható a standard kezelés során. Nincs az adagolásra vonatkozó javaslat (lásd 5.1 és 5.2 pont). Kezelés a PAH klinikai állapotának rosszabbodása esetén Amennyiben a klinikai állapot a legalább 8 hetes bozentán-kezelés (vagyis a fenntartó dózis legalább 4 hétig tartó szedése) ellenére romlik (pl. a 6 perces sétateszt távolságában legalább 10%-os csökkenés mutatkozik a kezelés előtti méréshez viszonyítva), megfontolandó egy másik terápia alkalmazása. Ugyanakkor, egyes esetekben, amikor nem mutatkozik javulás a bozentánnal végzett 8 hetes kezelés után, előfordulhat, hogy további 4 vagy 8 hét kezelést követően a beteg kedvezően reagál a terápiára. Amennyiben a bozentán-kezelés ellenére (azaz több hónapi kezelés után) a klinikai állapot késői romlása figyelhető meg, a kezelést újra kell értékelni. Egyes betegeknél, akik nem reagálnak kielégítően a napi kétszer 125 mg bozentán-kezelésre, a fizikai terhelhetőség némiképp javítható a gyógyszer dózisának napi kétszer 250 mg-ra emelésével. A várható előnyt és kockázatot alaposan mérlegelni kell, szem előtt tartva, hogy a májtoxicitás dózisfüggő (lásd 4.4 és 5.1 pont). A kezelés leállítása Pulmonalis arteriás hypertoniában szenvedő betegek bozentán-kezelésének hirtelen leállításával kapcsolatban csupán korlátozottan állnak rendelkezésre adatok. Akut rebound-hatás nem volt megfigyelhető. A lehetséges rebound-hatás miatti klinikai állapotromlás elkerülése érdekében azonban megfontolandó a dózis fokozatos csökkentése (felére csökkentett dózis 3-7 napon keresztül). A kezelés leállításának ideje alatt fokozott monitorozás javasolt. Amennyiben a Bocleer elhagyásáról döntenek, azt fokozatosan, egy másik kezelés bevezetése mellett kell végrehajtani. Szisztémás sclerosis fennálló digitalis fekélybetegséggel A kezelést kizárólag szisztémás sclerosis kezelésében jártas orvos kezdheti el és felügyelheti. A gyógyszerhez mellékelve található a betegkártya, ami olyan fontos biztonságossági információkat tartalmaz, amelyekkel a betegeknek tisztában kell lenniük a bozentán-kezelés előtt és a kezelés ideje alatt. Felnőttek Felnőtteknél a Bocleer-kezelést napi kétszer 62,5 mg-os dózissal kell kezdeni 4 hétig, majd napi kétszer 125 mg fenntartó dózisra kell növelni. Ugyanezek a javaslatok vonatkoznak arra az esetre is, ha a Bocleer-t a kezelés megszakítása után kezdik újra alkalmazni (lásd 4.4 pont). Ebben az indikációban a kontrollos klinikai vizsgálatok tapasztalatai 6 hónapos időtartamra korlátozottak (lásd 5.1 pont). A beteg terápiás válaszát és a folyamatos kezelés szükségességét rendszeres időközönként újra kell értékelni. Gondosan mérlegelni kell az előnyöket és a kockázatokat, figyelembe véve a bozentán májtoxicitását (lásd 4.4 és 4.8 pont). Gyermekek és serdülők 18 év alatti betegekre vonatkozóan nincsenek biztonságossági és hatásossági adatok. Az ebben a betegségben szenvedő gyermekekről és serdülőkről nem állnak rendelkezésre a bozentánra vonatkozó farmakokinetikai adatok. Különleges betegcsoportok: Májkárosodás A Bocleer ellenjavallt közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont). Enyhe májkárosodás (Child-Pugh A stádium) esetén nincs szükség a dózis módosítására (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás A vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség a dózis módosítására. A dialízis-kezelésben részesülő betegeknél sem kell a dózist módosítani (lásd 5.2 pont). Idősek 65 év fölötti betegeknél nincs szükség a dózis módosítására. Az alkalmazás módja A tablettákat reggel és este, szájon át, étkezés közben vagy attól függetlenül kell bevenni. A filmtablettákat vízzel kell lenyelni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok * A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység; * Child-Pugh B vagy C stádiumú, közepesen súlyos és súlyos májkárosodás (lásd 5.2 pont); * ha a kezelés megkezdése előtt a máj aminotranszferázok szintje, vagyis a glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT/ASAT) és/vagy a glutamát-piruvát-transzamináz (GPT/ALAT) szintje magasabb, mint a normálérték felső határának háromszorosa (lásd 4.4 pont); * ciklosporin A egyidejű alkalmazása (lásd 4.5 pont); * terhesség (lásd 4.4 és 4.6 pont). * Nem adható olyan fogamzóképes nőknek, akik nem alkalmaznak megbízható fogamzásgátló módszereket (lásd 4.4, 4.5 és 4.6 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A bozentán hatásossága súlyos pulmonalis arteriás hypertoniában szenvedő betegeknél nem igazolt. A klinikai állapot rosszabbodása esetén meg kell fontolni a betegség súlyos stádiumában javasolt terápiára (pl. epoprosztenol) való áttérést (lásd 4.2 pont). A bozentán előny-kockázat arányát pulmonalis hypertoniában szenvedő, WHO I. funkcionális stádiumban lévő betegek esetén nem állapították meg. Bozentán-kezelést csak akkor szabad elkezdeni, ha a szisztémás szisztolés vérnyomás magasabb mint 85 Hgmm. A bozentánról nem bizonyított, hogy jótékony hatása lenne a meglévő digitalis fekélybetegség gyógyulására. Májfunkció A máj aminotranszferázok, azaz a glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT/ASAT) és/vagy a glutamát-piruvát-transzamináz (GPT/ALAT) szintjének bozentánhoz kapcsolódó emelkedése dózisfüggő. Májenzim-eltérések rendszerint a kezelés első 26 hetén belül lépnek fel, de a kezelés késői szakaszában is előfordulhatnak (lásd 4.8 pont). Ezeket az emelkedéseket részben az epesók májsejtekből való eliminációjának kompetitív gátlása okozhatja, de feltehetőleg más, egyelőre nem kellőképpen ismert mechanizmusok is szerepet játszanak a májfunkció zavaraiban. Nem zárható ki sem a bozentán felszaporodása a májsejtekben, ami potenciálisan súlyos májkárosodást okozó cytolysishez vezethet, sem egy immunológiai mechanizmus. Ugyancsak fokozódhat a májműködési zavar kockázata, ha a bozentánnal egyidejűleg az epesó export pumpa működését gátló gyógyszereket, pl. rifampicint, glibenklamidot és ciklosporin A-t alkalmaznak (lásd 4.3 és 4.5 pont), de erre vonatkozóan csupán korlátozottan állnak rendelkezésre adatok. A máj aminotranszferázok szintjét a kezelés megkezdése előtt, majd a Bocleer-kezelés időtartama alatt havi rendszerességgel meg kell mérni. Ezen felül minden dózisnövelés után 2 héttel újra meg kell mérni a máj aminotranszferázok szintjét. Ajánlások GPT (ALAT)/GOT (ASAT) szint emelkedés esetére GOT/GPT-szintek Kezelési és monitorozási ajánlások > 3 és ? 5 × NFH Az eredményt igazolni kell egy második májfunkciós vizsgálattal. Ha ez megerősíti az eredményt, egyéni mérlegelés alapján dönteni kell a Bocleer-kezelés - valószínűleg csökkentett dózissal történő - folytatásáról, vagy a Bocleer alkalmazásának leállításáról (lásd 4.2 pont). Az aminotranszferázok szintjét legalább kéthetenként továbbra is ellenőrizni kell. Ha az aminotranszferáz-szintek visszatérnek a kezelés előtti értékükre, meg kell fontolni a Bocleer további vagy újbóli alkalmazását, a lentebb ismertetett feltételeknek megfelelően. > 5 és ? 8 × NFH Az eredményt igazolni kell egy második májfunkciós vizsgálattal; ha az eredmény beigazolódik, meg kell szakítani a kezelést, és legalább kéthetenként ellenőrizni kell az aminotranszferázok szintjét. Amennyiben az aminotranszferáz-szintek visszatérnek a kezelés előtti értékükre, meg kell fontolni a Bocleer újbóli alkalmazását, a lentebb ismertetett feltételeknek megfelelően. > 8 × NFH Meg kell szakítani a kezelést. A Bocleer újból nem alkalmazható. Ha májkárosodás klinikai tünetei, azaz hányinger, hányás, láz, hasi fájdalom, sárgaság, szokatlan letargia vagy fáradtság, influenzaszerű tünetek (arthralgia, myalgia, láz) jelentkeznek, a kezelést le kell állítani, és a Bocleer újból nem alkalmazható. A kezelés újrakezdése A Bocleer-kezelés újrakezdése csak akkor mérlegelhető, ha a kezelés várható előnyei meghaladják a potenciális kockázatokat, és ha a máj aminotranszferázok szintje nem haladja meg a kezelés előtti értékeket. Javasolt kikérni egy hepatológus szakvéleményét. A kezelés újrakezdése során követni kell a 4.2 pontban közölt útmutatást. A kezelés újraindítása után 3 napon belül, majd 2 hét elteltével ismét, a továbbiakban pedig a fenti javaslatoknak megfelelően ellenőrizni kell az aminotranszferáz-szinteket. NFH = a normálérték felső határa Hemoglobinkoncentráció A bozentán-kezelés a hemoglobinkoncentráció dózisfüggő csökkenését idézi elő (lásd 4.8 pont). Placebokontrollos vizsgálatokban a bozentánnal összefüggő hemoglobinkoncentráció-csökkenés nem volt progresszív, és a kezelés 4-12. hetére stabilizálódott. Javasolt a hemoglobinkoncentrációt a kezelés megkezdése előtt, majd az első 4 hónapban havonta, a továbbiakban pedig negyedévente ellenőrizni. Klinikailag releváns hemoglobinkoncentráció-csökkenés esetén további kiértékeléssel és vizsgálattal meg kell állapítani ennek okát, és azt, hogy szükség van-e specifikus kezelésre. A forgalomba hozatalt követően vörösvértest-transzfúziót szükségessé tévő anaemiás esetekről számoltak be (lásd 4.8 pont). Fogamzóképes nők Mivel a Bocleer-kezelés hatástalanná teheti a hormonális fogamzásgátlást, továbbá figyelembe véve annak kockázatát, hogy a terhesség során nagymértékben súlyosbodik a pulmonalis hypertonia, valamint azt, hogy állatkísérletekben teratogén hatást figyeltek meg, ezért: * fogamzóképes nőknél kizárólag akkor kezdhető el a Bocleer-kezelés, ha megbízható fogamzásgátlásról gondoskodnak, és a kezelés előtt elvégzett terhességi teszt eredménye negatív. * A Bocleer-kezelés ideje alatt a hormonális fogamzásgátlók nem alkalmazhatók egyedüli fogamzásgátló módszerként. * A terhesség korai kimutatása érdekében a kezelés alatt havonkénti terhességi teszt elvégzése javasolt. További információkért lásd a 4.5 és 4.6 pontot. Pulmonalis vénaelzáródás Értágító szerek (főként prosztaciklinek) pulmonalis vénaelzáródásban szenvedő betegeknél történő alkalmazásakor ismert a tüdőödéma előfordulása. Ezért amennyiben a bozentánnal kezelt, pulmonalis hypertoniában szenvedő betegeknél tüdőödémára utaló tünetek jelentkeznek, számolni kell az ehhez társuló vénaelzáródás lehetőségével. A forgalomba hozatalt követő időszakban ritkán beszámoltak tüdőödéma előfordulásáról olyan, bozentánnal kezelt betegeknél, akiknek a feltételezett diagnózisa pulmonalis vénaelzáródás volt. Pulmonalis arteriás hypertoniában és egyidejű balkamra-elégtelenségben szenvedő betegek Pulmonalis hypertoniában és egyidejű balkamra-elégtelenségben szenvedő betegekre vonatkozó specifikus vizsgálatokat nem végeztek. Egy placebokontrollos vizsgálatban (AC-052-301/302 vizsgálat [ENABLE 1 & 2]) azonban 1611, súlyos krónikus szívelégtelenségben szenvedő beteget kezeltek (804 beteg kapott bozentánt, 807 pedig placebót) átlagosan másfél évig. Ebben a vizsgálatban a bozentán-kezelés első 4-8 hetében magasabb volt a krónikus szívelégtelenség miatti hospitalizáció incidenciája, aminek oka a folyadékretenció lehetett. A vizsgálatban a folyadékretenció korai testtömeg-gyarapodásban, a hemoglobinkoncentráció csökkenésében és a lábszárödéma gyakoribb előfordulásában nyilvánult meg. A vizsgálat végén sem a szívelégtelenségek miatti kórházi kezelések teljes számában, sem a vizsgálat alatti mortalitásban nem volt különbség a bozentán- és a placebokezelésben részesülő betegek között. Ennek megfelelően javasolt a betegek állapotának monitorozása a folyadékretencióra utaló jelek (pl. a testtömeg-gyarapodás) észlelése érdekében, különösen, ha a beteg egyidejűleg súlyos, szisztolés diszfunkcióban is szenved. Ezek jelentkezése esetén javasolt diuretikus kezelést kezdeni, illetve növelni a már szedett diuretikumok dózisát. Folyadékretenció jeleit mutató betegeknél a diuretikus kezelést már a Bocleer-kezelés megkezdése előtt meg kell fontolni. HIV-fertőzéshez társuló pulmonalis arteriás hypertonia Antiretrovirális gyógyszerekkel kezelt, HIV-fertőzéshez társuló PAH-ban szenvedő betegeknél a bozentán alkalmazásával kapcsolatban nem áll rendelkezésre elegendő klinikai vizsgálati tapasztalat (lásd 5.1 pont). Egy egészséges alanyokkal végzett, bozentán és lopinavir+ritonavir közötti interakciós vizsgálat a bozentán emelkedett plazmakoncentrációját mutatta, mely maximumát a kezelés első 4 napja alatt érte el (lásd 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A bozentán kifejezetten a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre gyakorolt közvetlen hatását nem vizsgálták. Azonban a Bocleer hypotoniát okozhat, amely szédüléssel, homályos látással vagy ájulással járhat, ezáltal befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás Egészséges vizsgálati alanyok egyszeri, legfeljebb 2400 mg-os bozentán-dózist kaptak, míg a pulmonalis hypertoniától eltérő betegségben szenvedőknél két hónapon keresztül napi legfeljebb 2000 mg bozentánt alkalmaztak. A leggyakoribb mellékhatás az enyhe és közepes erősségű fejfájás volt. A nagymértékű túladagolás aktív cardiovascularis beavatkozást igénylő alacsony vérnyomáshoz vezethet. A gyógyszer forgalomba hozatalát követő időszakban egy serdülőkorú férfibetegnél jelentettek túladagolást, aki 10 000 mg bozentánt vett be. A betegnél hányinger, hányás, hypotonia, szédülés, izzadás és homályos látás jelentkezett. A vérnyomás rendezése mellett a beteg 24 órán belül teljesen tünetmentessé vált. Megjegyzés: a bozentán nem távolítható el a szervezetből dialízissel. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A bozentán a citokróm P450 (CYP) CYP2C9 és CYP3A4 izoenzimek induktora. Az in vitro adatok arra utalnak, hogy a CYP2C19 izoenzimet is indukálja. Ez azt jelenti, hogy Bocleer egyidejű szedésével csökken a fenti izoenzimek által metabolizált anyagok koncentrációja a plazmában. Ezért számolni kell az ezen izoenzimek által metabolizált gyógyszerek hatásosságának esetleges megváltozásával. Az ilyen készítmények adagolását az egyidejű Bocleer-kezelés megkezdése, dózisának módosítása vagy leállítása után felül kell vizsgálni. A bozentánt a CYP2C9 és a CYP3A4 metabolizálja. Ezen izoenzimek gátlása a bozentán plazmakoncentrációjának növekedésével járhat (lásd: ketokonazol). A CYP2C9-inhibitorok hatását a bozentán koncentrációjára nem vizsgálták. Ezt a kombinációt elővigyázatosan kell alkalmazni. Flukonazol és egyéb CYP2C9- és CYP3A4-inhibitorok: az elsősorban a CYP2C9 izoenzimet, de bizonyos mértékben a CYP3A4-et is gátló flukonazol együttes szedése a plazma bozentán-koncentrációjának nagymértékű növekedéséhez vezethet. Ez a kombináció nem javasolt. Ugyanezen oknál fogva nem javasolt az erős CYP3A4-inhibitor (pl. ketokonazol, itrakonazol vagy ritonavir) és CYP2C9-inhibitor (pl. vorikonazol) együttes adagolása a Bocleer-rel. Ciklosporin A: a Bocleer és a ciklosporin A (kalcineurin-gátló) együttes alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Együttes alkalmazás esetén a bozentán kezdeti minimális koncentrációja körülbelül harmincszorosa volt a monoterápiában alkalmazott bozentán esetén mértnek. Dinamikus egyensúlyi állapotban a bozentán plazmakoncentrációja 3-4-szer magasabb volt, mint az önmagában adott bozentán-kezelés esetén. Ennek a kölcsönhatásnak a mechanizmusa legnagyobb valószínűséggel az, hogy a ciklosporin gátolja a bozentán transzportfehérje által mediált felvételét a májsejtekbe. A ciklosporin A (CYP3A4 szubsztrát) vérkoncentrációja kb. 50%-kal csökkent. Ennek legvalószínűbb oka a CYP3A4 bozentán általi indukciója. Takrolimusz, szirolimusz: takrolimusz vagy szirolimusz és bozentán együttes alkalmazását embereknél még nem tanulmányozták, de a takrolimusz vagy szirolimusz együttes alkalmazása Bocleer-rel a ciklosporin A-hoz hasonlóan megnövekedett bozentán plazmakoncentrációt okozhat. A Bocleer-rel történő együttes alkalmazás csökkentheti a takrolimusz és szirolimusz plazmakoncentrációját. Emiatt Bocleer és takrolimusz vagy szirolimusz együttes alkalmazása nem javasolt. Azokat a betegeket, akiknél ezt a kombinációt kell alkalmazni, szoros monitorozás alatt kell tartani a Bocleer mellékhatásainak észlelése érdekében és a takrolimusz és szirolimusz vérkoncentrációjának nyomonkövetése miatt. Glibenklamid: a glibenklamid (CYP3A4-szubsztrát) plazmakoncentrációja 40%-kal csökkent napi kétszer 125 mg bozentán 5 napon keresztül történő együttes alkalmazása mellett, a vércukorszint-csökkentő hatás potenciálisan jelentős csökkenésével. A bozentán plazmakoncentrációja is csökkent 29%-kal. Ezen felül a magas aminotranszferázszint gyakoribb előfordulása volt megfigyelhető a kombinált kezelésben részesülő betegeknél. A glibenklamid és a bozentán egyaránt gátolja az epesó export pumpa működését, ami magyarázhatja a megnövekedett aminotranszferázszintet. Ez a kombináció ennél fogva kerülendő. Egyéb szulfonilureákkal kapcsolatban nem áll rendelkezésre gyógyszerkölcsönhatásra vonatkozó adat. Rifampicin: 9 egészséges alanynál a 7 napon át, naponta kétszer adott 125 mg bozentán, valamint az erős CYP2C9- és CYP3A4-induktor rifampicin együttes alkalmazása a bozentán plazmakoncentrációját 58%-kal csökkentette, és ez a csökkenés egyes esetben majdnem 90%-os volt. Ezért a rifampicinnel történő együttes alkalmazást követően a bozentán hatásának jelentős csökkenése várható. Rimfapicin és bozentán együttes alkalmazása nem javasolt. Egyéb CYP3A4-induktorokra, pl. karbamazepinre, fenobarbitálra, fenitoinra és közönséges orbáncfűre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok, egyidejű alkalmazásuk azonban várhatóan a szisztémás bozentán-expozíció csökkenéséhez vezet. Nem zárható ki a hatásosság klinikailag jelentős csökkenése. Lopinavir + ritonavir (és egyéb, ritonavirrel támogatott proteáz-inhibitorok): naponta kétszer 125 mg bozentán adása napi kétszer 400+100 mg lopinavir + ritonavir adásával kombinálva 9,5 napon keresztül, egészséges önkénteseknél a bozentán kezdeti minimális plazmakoncentrációjának megemelkedését eredményezte, amely körülbelül 48-szor volt magasabb, mint amit bozentán-monoterápiában mértek. A 9. napon a bozentán plazmakoncentrációja körülbelül 5-ször magasabb volt, mint a bozentán önmagában történt adagolásakor. Ezt a kölcsönhatást legnagyobb valószínűséggel az okozza, hogy a ritanovir gátolja a májsejtekbe történő, transzportfehérjék által mediált felvételt és a CYP3A4-et, ami csökkenti a bozentán clearance-ét. Ha egyidejűleg adják lopinavirral + ritonavirral vagy más ritonavirrel-támogatott proteáz-inhibitorral, a beteg Bocleer-rel szembeni toleranciáját monitorozni kell. A bozentánnal 9,5 napig tartó együttes adagolást követően a lopinavir és a ritonavir plazmakoncentrációja klinikailag nem jelentős mértékben csökkent (sorrendben körülbelül 14, illetve 17%-kal). Ugyanakkor lehetséges, hogy a bozentánnal nem érték el a teljes indukciót, és a proteázgátlók szintjének további csökkenése nem zárható ki. A HIV-kezelés megfelelő monitorozása javasolt. Más ritonavirrel-támogatott proteáz-inhibitorokkal hasonló hatások várhatók (lásd 4.4 pont). Egyéb antiretrovirális szerek: adatok hiányában egyéb forgalomban lévő antiretrovirális szerekkel kapcsolatosan nem tehetők specifikus ajánlások. A nevirapin kifejezett májkárosító hatása miatt - ami összeadódhat a bozentán májkárosító hatásával - ez a kombináció nem javasolt. Hormonális fogamzásgátlók: a 7 napon át naponta kétszer adott 125 mg bozentán, valamint egyszer adott, 1 mg noretiszteront és 35 mikrogramm etinil-ösztradiolt tartalmazó orális fogamzásgátló együttes alkalmazása a noretiszteron AUC-értékét 14%-kal, az etinil-ösztradiol AUC-értékét 31%-kal csökkentette. Az expozíció maximális csökkenése azonban egyes betegeknél elérte az 56%-ot, ill. a 66%-ot. Ezért az alkalmazás módjától (pl. oralis, injekciós, transdermalis vagy implantátum) függetlenül, az önmagukban alkalmazott hormonalapú fogamzásgátlók nem minősülnek megbízható fogamzásgátló módszernek (lásd 4.4 és 4.6 pont). Warfarin: napi kétszer 500 mg bozentán 6 napon keresztül történő együttes alkalmazása mind az S-warfarin (CYP2C9 szubsztrát), mind pedig az R-warfarin (CYP3A4-szubsztrát) plazmakoncentrációját csökkentette (sorrendben 29%-kal, illetve 38%-kal). A pulmonalis arteriás hypertoniában szenvedő betegeknél a bozentán és a warfarin együttes alkalmazására vonatkozó klinikai adatok szerint nem történt klinikailag releváns változás sem az INR-ben (International Normalized Ratio), sem a warfarin dózisában (a klinikai vizsgálatok kiindulási és záró értékeinek összehasonlítása alapján). Továbbá a vizsgálat során a warfarin dózisok módosításainak gyakorisága (melyek oka az INR változása vagy mellékhatások jelentkezése volt) hasonló volt a bozentánnal és a placebóval kezelt betegek esetében. A warfarin és hasonló, szájon át alkalmazott alvadásgátló szerek dózisát nem kell módosítani a bozentán-kezelés megkezdésekor, de - különösen a kezdeti szakaszban és a dózis fokozatos emelésekor - javasolt az INR fokozott monitorozása. Szimvasztatin: a szimvasztatin (CYP3A4-szubsztrát) és az aktív béta-hidroxisav-metabolitjának plazmakoncentrációja napi kétszer 125 mg bozentán 5 napon keresztül történő együttes alkalmazása mellett sorrendben 34%-kal, illetve 46%-kal csökkent. A bozentán plazmakoncentrációja a szimvasztatin együttes alkalmazásának hatására nem változott. Meg kell fontolni a koleszterinszint monitorozását és az ennek megfelelő dózismódosítást. Ketokonazol: az erős CYP3A4-inhibitornak számító ketokonazol és napi kétszer 62,5 mg bozentán 6 napon keresztül történő alkalmazása hatására a bozentán plazmakoncentrációja hozzávetőleg megkétszereződött. A Bocleer dózisát nem szükséges módosítani. Bár ezt in vivo vizsgálatokkal nem igazolták, más erős CYP3A4-inhibitorok (pl. itrakonazol vagy ritonavir) esetén is várható a bozentán plazmakoncentrációjának hasonló növekedése. CYP3A4-inhibitorral kombinálva azonban a lassú CYP2C9-metabolizáló betegek esetén a bozentán nagyobb mértékű plazmakoncentráció-növekedésére lehet számítani, ami potenciálisan káros mellékhatásokat okozhat. Epoprosztenol: 10 gyermekkorú, kombinált bozentán- és epoprosztenol-kezelésben részesülő beteggel végzett vizsgálat (AC-052-356 [BREATHE-3]) korlátozott mennyiségű adata szerint a bozentán Cmax és AUC értékei (egyszeri és ismételt dózisok alkalmazása esetén egyaránt) hasonló szinten voltak a folyamatos epoprosztenol infúziót kapó és nem kapó betegeknél (lásd 5.1 pont). Szildenafil: egészséges önkénteseknek 6 napon át, naponta kétszer adott 125 mg bozentán (dinamikus egyensúlyi állapot) és naponta háromszor adott 80 mg szildenafil (dinamikus egyensúlyi állapot) együttes alkalmazása a szildenafil AUC értékének 63%-os csökkenéséhez és a bozentán AUC értékének 50%-os emelkedéséhez vezetett. Együttes alkalmazás esetén körültekintően kell eljárni. Tadalafil: a bozentán (125 mg naponta kétszer adagolva) a tadalafil (40 mg naponta egyszer adagolva) szisztémás expozícióját 42%-kal és a Cmax-értékét 27%-kal csökkentette több dózis együttes adását követően. A tadalafil nem befolyásolta a bozentán vagy metabolitjai expozícióját (az AUC- és Cmax-értékeket). Digoxin: napi kétszer 500 mg bozentán és digoxin 7 napon keresztül történő együttes alkalmazása a digoxin AUC-értékének 12%-os, a Cmax-érték 9%-os, és a Cmin-érték 23%-os csökkenésével járt. Az interakció hatásmechanizmusának alapja a P-glikoprotein indukciója lehet. Ennek a kölcsönhatásnak feltehetőleg nincs klinikai jelentősége. Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások 20 placebokontrollos vizsgálatban, amelyet számos terápiás javallat alapján végeztek, összesen 2486 beteg kapott napi 100-2000 mg közötti dózisban bozentánt, 1838 beteg pedig placebokezelésben részesült. A kezelés átlagos időtartama 45 hét volt. A mellékhatások a meghatározás szerint azok a nemkívánatos események, melyek a bozentánnal kezelt betegek legalább 1%-ánál, és a placebokezelésben részesülő betegekkel összehasonlítva legalább 0,5%-kal nagyobb gyakorisággal fordulnak elő. A leggyakrabban előforduló mellékhatások a következők voltak: fejfájás (11,5%), ödéma/folyadék-retenció (13,2%), kóros májfunkciós vizsgálati eredmények (10,9%) és anaemia/hemoglobinszint-csökkenés (9,9%). A bozentán-kezelés hatására dózisfüggő módon nőtt a máj aminotranszferázok szintje, és csökkent a hemoglobin koncentrációja (lásd: 4.4 pont). A bozentán 20 placebokontrollos vizsgálatában megfigyelt, és a forgalomba hozatal után tapasztalt mellékhatások gyakoriság alapján kerülnek besorolásra, a következő megállapodás szerint: nagyon gyakori (? 1/10); gyakori (? 1/100 - < 1/10); nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100); ritka (? 1/10 000 - < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A mellékhatások tekintetében nem lehetett klinikailag releváns különbséget kimutatni a teljes adathalmaz és a jóváhagyott javallatok között. Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatás Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Anaemia, hemoglobinszint-csökkenés (lásd 4.4 pont) Nem gyakori Thrombocytopenia1, neutropenia, leukopenia1 Nem ismert Anaemia vagy hemoglobinszint-csökkenés, amely vérátömlesztést tesz szükségessé1 Immunrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Túlérzékenységi reakciók (köztük dermatitis, pruritus és bőrkiütés)2 Ritka Anaphylaxia és/vagy angiooedema1 Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Fejfájás3 Gyakori Ájulás1,4 Szembetegségek és szemészeti tünetek Nem ismert Homályos látás Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Gyakori Palpitáció1,4 Érbetegségek és tünetek Gyakori Kipirulás, Hypotonia1,4 Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Gyakori Orrdugulás1 Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Gastro-oesofagealis reflux betegség Hasmenés Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nagyon gyakori Kóros májfunkciós vizsgálati eredmények (lásd 4.4 pont) Nem gyakori Az aminotranszferázszintek emelkedése, ami hepatitisszel (beleértve a már meglévő hepatitis esetleges exacerbációját) és/vagy icterusszal jár1 (lásd 4.4 pont) Ritka Májcirrózis, májelégtelenség1 A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori Erythema Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori Ödéma, folyadék-visszatartás5 1 A forgalomba hozatal utáni tapasztalatokból gyűjtött adatok, a gyakoriságok a placebokontrollos klinikai adatok statisztikai modellezésén alapulnak. 2 Túlérzékenységi reakciókat a bozentánt szedő betegek 9,9%-ánál, míg a placebót szedő betegek 9,1%-ánál jelentettek. 3 Fejfájást a bozentánt szedő betegek 11,5%-ánál, míg a placebót szedő betegek 9,8%-ánál jelentettek. 4 Ezek a típusú reakciók az alapbetegséggel is összefüggésbe hozhatók. 5 Ödémáról vagy folyadék-visszatartásról a bozentánt szedő betegek 13,2%-ánál, míg a placebót szedő betegek 10,9%-ánál számoltak be. A gyógyszer forgalomba hozatalát követő időszakban a több társbetegségben szenvedő és többféle gyógyszeres kezelésben részesülő betegeknél a hosszan tartó bozentán-kezelés után ritkán tisztázatlan eredetű májcirrózisról számoltak be. Ritkán májelégtelenséget is jelentettek. Ezek az esetek kiemelik annak fontosságát, hogy a májfunkció monitorozását a Bocleer-kezelés időtartama alatt az előírt havi menetrend szigorú betartásával kell végezni (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők Nem kontrollos vizsgálatok gyermekeknél és serdülőknél A filmbevonatú tablettával végzett első, nem kontrollos gyermekgyógyászati vizsgálat (BREATHE-3: n = 19, átlagéletkor 10 év [3-15 éves tartományban], nyílt elrendezésű vizsgálat, naponta kétszer 2 mg/ttkg bozentán; a kezelés időtartama 12 hét) biztonságossági profilja hasonló volt a PAH-ban szenvedő felnőtt betegeknél végzett pivotális vizsgálatokban megfigyelthez. A BREATHE-3 vizsgálatban a leggyakrabban előforduló mellékhatások a kipirulás (21%), a fejfájás és a kóros májfunkció (mindkettő 16%) voltak. A 32 mg-os diszpergálódó bozentán-tablettával (FUTURE 1/2, FUTURE 3/kiterjesztés) PAH-ban folytatott, nem kontrollos gyermekgyógyászati vizsgálatok összesített elemzésében összesen 100 gyermeket kezeltek naponta kétszer 2 mg/ttkg (33 fő), naponta háromszor 2 mg/ttkg (31 fő) illetve naponta kétszer 4 mg/ttkg (36 fő) bozentánnal. A beválogatáskor hat beteg volt 3 hónapos és 1 éves kor közötti, 15 gyermek volt 1 és 2 éves kor közötti, és 79 volt 2 és 12 éves kor közötti. Az átlagos kezelési időtartam 71,8 hét volt (0,4-258 hetes tartományban). Ebben a nem kontrollos gyermekgyógyászati vizsgálatok összesített elemzésében a biztonságossági profil hasonló volt a PAH-ban szenvedő felnőtt betegekkel végzett pivotális vizsgálatokban megfigyeltekhez, a fertőzések kivételével, melyeket a felnőttekhez képest gyakrabban jelentettek (69,0% szemben a 41,3%-kal). A fertőzések gyakoriságában mutatkozó különbség részben a gyermekgyógyászati környezetben a hosszabb medián terápiás expozíciónak tulajdonítható (medián 71,8 hét) a felnőttekkel végzett vizsgálatokhoz képest (medián 17,4 hét). A leggyakoribb mellékhatások a felső légúti fertőzések (25%), pulmonalis (arteriás) hypertonia (20%), nasopharyngitis (17%), láz (15%), hányás (13%), hörghurut (10%), hasi fájdalom (10%), hasmenés (10%) voltak. Nem volt lényeges különbség a mellékhatások gyakoriságában a 2 éves kor alatti és feletti betegek között, noha az eredmények mindössze 21, 2 éves kor alatti gyermeken alapulnak, akik közül 6 beteg 3 hónapos és 1 éves kor közötti volt. Májelváltozással, valamint anaemiával/hemoglobinszint-csökkenéssel járó mellékhatások a betegek sorrendben 9%-ánál, illetve 5%-ánál fordultak elő. Egy PPHN betegeknél folytatott randomizált, placebokontrollos vizsgálatban (FUTURE-4) összesen 13 újszülöttet kezeltek bozentán diszpergálódó tablettával, naponta kétszer 2 mg/ttkg dózisban (8 beteg placebót kapott). A bozentán- és placebokezelés medián időtartama 4,5 (0,5-10,0 napos tartományban) illetve 4,0 nap (2,5-6,5 napos tartományban) volt. A leggyakoribb nemkívánatos események a bozentánnal illetve placebóval kezelt betegcsoportokban rendre az anaemia vagy hemoglobinszint-csökkenés (7 illetve 2 beteg), a generalizált ödéma (3 illetve 0 beteg) és a hányás (2 illetve 0 beteg) voltak. Laboratóriumi eltérések Májfunkciós eltérések A klinikai program során a máj aminotranszferázok szintjének dózisfüggő változásai rendszerint a kezelés első 26 hetében történtek, általában fokozatosan alakultak ki, és többnyire nem okoztak tünetet. A gyógyszer forgalomba hozatalát követő időszakban ritkán májcirrózsisról és májelégtelenségről számoltak be. Ennek a mellékhatásnak a mechanizmusa nem tisztázott. Az emelkedett aminotranszferázszint normalizálódása spontán is bekövetkezhet a fenntartó dózis további alkalmazása mellett, vagy a bozentán dózisának csökkentése után, de szükséges lehet a kezelés megszakítása, illetve felfüggesztése (lásd 4.4 pont). A 20 integrált placebokontrollos vizsgálat keretében a máj aminotranszferázok szintje a bozentánnal kezelt betegek 11,2%-ánál, illetve a placebokezelésben részesülő betegek 2,4%-ánál emelkedett a normálérték felső határának (NFH) háromszorosát meghaladó mértékben. Az NFH ? 8-szoros emelkedését a bozentánnal kezelt betegek 3,6%-ánál és a placebóval kezelt betegek 0,4%-ánál tapasztalták. Az aminotranszferázszint emelkedését a bilirubinszint emelkedése kísérte (? 2×NFH), epevezeték-elzáródás nélkül, a bozentánnal kezelt betegek 0,2%-ánál (5 beteg) és a placebóval kezeltek 0,3%-ánál (6 beteg). A 100 PAH-ban szenvedő beteggel folytatott, nem kontrollos gyermekgyógyászati FUTURE 1/2 és FUTURE 3/kiterjesztés vizsgálatok összesített elemzésében a máj aminotranszferázok ? 3×NFH emelkedését figyelték meg a betegek 2%-ánál. A 13 PPHN-ben szenvedő újszülöttel folytatott FUTURE 4 vizsgálatban a bozentánnal naponta kétszer 2 mg/ttkg dózissal 10 napnál rövidebb ideig (0,5-10,0 nap tartományban) kezelt betegeknél nem tapasztalták a máj aminotranszferázok ? 3×NFH emelkedését a kezelés időtartama alatt, de egy esetben hepatitis alakult ki 3 nappal a bozentán-kezelés befejezését követően. Hemoglobin A felnőtteknél végzett placebokontrollos vizsgálatokban a hemoglobin-koncentrációnak a kiindulási értékhez képest több mint 10 g/dl-rel történő csökkenése a vizsgálat végén a bozentánnal kezelt betegek 8%-ánál, a placebót kapók 3,9%-ánál jelentkezett (lásd 4.4 pont). A 100 PAH-ban szenvedő gyermek beteggel folytatott, nem kontrollos gyermekgyógyászati FUTURE 1/2 és FUTURE 3/kiterjesztés vizsgálatok összesített elemzésében a kiindulási értékhez képest több mint 10 g/dl-rel történő hemoglobinkoncentráció-csökkenést jelentettek a betegek 10,0%-ánál. Az érték nem csökkent 8 g/dl alá. A FUTURE 4 vizsgálatban 13-ból 6 PPHN-ben szenvedő, bozentánnal kezelt újszülöttnél észleltek a kezelés alatt a kezelés kezdetén a referencia tartományban lévő értékről a normálérték alsó határa alá történő hemoglobinszint-csökkenést. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: egyéb antihipertenzívumok, ATC-kód: C02KX01 Hatásmechanizmus A bozentán kettős endotelinreceptor-antagonista (ERA), affinitással mind az endotelin-A-, mind az endotelin-B- (ETA és ETB) receptorokhoz. Csökkenti a pulmonalis és a szisztémás vaszkuláris rezisztenciát, és így a pulzusszám emelkedése nélkül nő a perctérfogat. A legerősebb ismert érszűkítők egyike, az endotelin-1 neurohormon (ET-1) elősegítheti a fibrosist, a sejtburjánzást, a cardialis hypertrophiát és a remodellinget, valamint proinflammatórikus tulajdonságú. Ezeket a hatásokat az endotelinnek az endotheliumban és az érfal simaizomsejtjeiben található ETA- és ETB-receptorokhoz való kapcsolódása közvetíti. Az ET-1 koncentrációja a szövetekben és a plazmában számos cardiovascularis és kötőszöveti betegség (például pulmonalis arteriás hypertonia, scleroderma, akut és krónikus szívelégtelenség, myocardialis ischaemia, szisztémás hypertonia és atherosclerosis) esetén magas, ami arra utal, hogy az ET-1 patogén szerepet játszhat ezeknek a betegségeknek a kialakulásában. Pulmonalis arteriás hypertonia és szívelégtelenség esetén endotelinreceptor-antagonizmus hiányában jelentős a korreláció a megnövekedett ET-1-koncentráció és a fenti betegségek súlyossága, illetve prognózisa között. A bozentán az ET-1-gyel és más ET-peptidekkel versengve kötődik az ETA- és ETB-receptorokhoz; affinitása az előbbihez kissé nagyobb (Ki = 4,1-43 nM), mint az utóbbihoz (Ki = 38-730 nM). A bozentán specifikusan az ET-receptorokat gátolja, nem kötődik más receptorokhoz. Hatásosság Állatmodellek A pulmonalis hypertonia állatmodelljeiben a bozentán hosszú távon, szájon át alkalmazva csökkentette a pulmonalis vascularis rezisztenciát, és visszafordította a pulmonalis vascularis és a jobbkamra-hypertrophiát. A pulmonalis fibrosis állatmodelljében a bozentán csökkentette a kollagén-lerakódást a tüdőben. Hatásosság pulmonalis hypertoniában szenvedő felnőtt betegeknél Két randomizált, kettős vak, multicentrikus, placebokontrollos vizsgálat során 32 (AC-052-351 vizsgálat), illetve 213 (AC-052-352 [BREATHE-1] vizsgálat) felnőtt beteget vizsgáltak, akik a pulmonalis arteriás hypertonia WHO osztályozás szerinti III.-IV. funkcionális stádiumában szenvedtek (primaer pulmonalis hypertonia vagy secundaer pulmonalis hypertonia, elsősorban sclerodermához kapcsolódva). Négyhetes kezdeti szakasz után, melynek során a betegek napi kétszer 62,5 mg bozentánt kaptak, a vizsgálatokban alkalmazott fenntartó dózis napi kétszer 125 mg (AC-052-351), illetve napi kétszeri 125 mg vagy 250 mg (AC-052-352) volt. A bozentán a betegek aktuális kezelését egészítette ki, mely alvadásgátlók, értágító gyógyszerek (pl. kalciumcsatorna-blokkolók), diuretikumok, oxigén és digoxin kombinációjára épülhetett, epoprosztenol nélkül. A kontrollcsoport az aktuális terápiája mellé placebót kapott. A vizsgálatok primer végpontja a 6 perces sétateszt eredményének változása volt az első vizsgálatban 12, a másodikban 16 hét után. Mindkét vizsgálat során bebizonyosodott, hogy a bozentán hatására szignifikáns mértékben növekedett a fizikai teljesítőképesség. A placebokorrigált távolságnövekmény a vizsgálat előtti értékhez képest 76 méter (p = 0,02; t-teszt), illetve 44 méter (p = 0,0002; Mann-Whitney U-teszt) volt a vizsgálatok primer végpontján. A napi kétszer 125 mg-os és a napi kétszer 250 mg-os dózist kapó csoport közötti különbség nem volt statisztikailag szignifikáns, de a napi kétszer 250 mg-os dózissal kezelt csoportban javuló tendencia volt megfigyelhető a fizikai teljesítőképességben. A távolság növekedése a kezelés 4. hete után megállapítható volt, és a 8. hét után egyértelművé vált. A betegek egy alcsoportjában ez az eredmény a kettős vak vizsgálat 28. hetéig fennmaradt. A járástávolság változásán, a WHO funkcionális osztályozásán és a nehézlégzésen alapuló retrospektív, kérdőíves analízis szerint a napi kétszer 125 mg-os dózissal végzett, randomizált, placebokontrollos bozentán vizsgálatban részt vevő 95 beteg közül a 8. hét után 66 betegnél javulás, 22-nél stagnálás, 7-nél pedig romlás volt tapasztalható. A 8. héten változatlan állapotú 22 beteg közül a 12/16. hétre a kezdeti állapothoz képest 6 állapota javult, 4-é pedig romlott. A 8. héten állapotromlást mutató 7 beteg közül a 12/16. hétre a kezdeti állapothoz képest 3 állapota javult, 4-é romlott. Az invazív hemodinamikai paramétereket csak az első vizsgálat értékelte. A bozentán-kezelés a szívindex jelentős növekedéséhez vezetett a pulmonális artériás nyomás, a pulmonális vaszkuláris rezisztencia és az átlagos jobb pitvari nyomás lényeges csökkenése mellett. A bozentán-kezelés során a pulmonalis arteriás hypertonia tüneteinek enyhülése volt megfigyelhető. A sétatesztek során mért nehézlégzés a bozentán-kezelést kapott betegeknél javulást mutatott. Az AC-052-352 vizsgálatban részt vevő 213 beteg 92%-a kezdetben a WHO III., 8%-a pedig a IV. funkcionális stádiumába tartozott. A bozentán-kezelés a betegek 42,4%-ánál vezetett a WHO-besorolás szerinti funkcionális stádium javulásához (placebo esetén ez az érték 30,4%). A WHO-besorolás szerinti összjavulás mindkét vizsgálatban szignifikánsan jobb volt a bozentán-kezelésben részesült betegek között, mint a placebót kapók esetén. A bozentán-kezeléshez a klinikai állapotromlás szignifikáns lassulása kapcsolódott a 28. héten (10,7%, szemben a placebo 37,1%-ával, p = 0,0015). Egy randomizált, kettős vak, multicentrikus, placebokontrollos vizsgálatban (AC-052-364 [EARLY]) 185, PAH-ban szenvedő, a WHO szerinti II. funkcionális stádiumban (kezdeti átlagos 6 perces séta távolsága 435 m) lévő beteg részesült naponta kétszer 62,5 mg bozentán-kezelésben 4 héten keresztül, amit 6 hónapon át tartó, kétszer naponta 125 mg bozentán- (n = 93) vagy placebokezelés (n = 92) követett. A vizsgálatba bevont betegek vagy nem részesültek még PAH-kezelésben (n = 156), vagy állandó dózisú szildenafil-kezelésben részesültek (n = 29). Az összetett elsődleges végpont a pulmonális vaszkuláris rezisztencia (PVR) kiindulási értékhez viszonyított százalékos változása, valamint a 6. hónapban mért 6 perces séta távolságának a kiindulási értékhez viszonyított változása és a placebokezelés közötti különbség volt. Az alábbi táblázat a fent említett vizsgálati protokoll elemzésének adatait tartalmazza. PVR (dyn.sec/cm5) 6 perces séta távolsága (m) Placebo (n = 88) Bozentán (n = 80) Placebo (n = 91) Bozentán (n = 86) Kiindulási érték, átlag (SD) 802 (365) 851 (535) 431 (92) 443 (83) Kiindulási értekhez viszonyított változás, átlag (SD) 128 (465) -69 (475) -8 (79) 11 (74) Kezelés hatásossága -22,6% 19 95%-os CL -34, -10 -4, 42 P-érték < 0,0001 0,0758 CL = konfidencia limit; PVR = pulmonális vaszkuláris rezisztencia, SD = standard deviáció. A placebokezeléshez képest a bozentán-terápia a klinikai rosszabbodás ütemének csökkenésével járt, amit a tüneti súlyosbodás, a PAH miatti hospitalizáció és a halálozás együttesen határozott meg (proporcionális kockázatcsökkenés 77%, 95%-os konfidencia intervallum [CI]: 20%-94%, p = 0,0114). A kezelési effektust a tüneti súlyosbodás komponensben bekövetkező javulás határozta meg. A bozentán-csoportban egy, a PAH súlyosbodása miatti hospitalizáció következett be, míg a placebocsoportban három hospitalizáció volt. A 6 hónapos, kettős vak vizsgálati időszakban kezelési csoportonként csupán egy haláleset következett be, ezért nem lehet a túlélésre vonatkozó következtetéseket levonni. Hosszú távú adatokat generáltak mind a 173 olyan beteg esetén, akik a kontrollos fázisban bozentán-terápiában részesültek, és/vagy akiket az EARLY vizsgálat nyílt elrendezésű, kiterjesztési fázisában placebóról bozentánra állítottak át. A bozentán-expozíció átlagos időtartama 3,6±1,8 év volt (maximum 6,1 év), ahol a betegek 73%-át legalább 3 évig, 62%-át pedig legalább 4 évig kezelték. A betegek további PAH-kezelésben részesülhettek, ha az a nyílt elrendezésű, kiterjesztési vizsgálat során szükséges volt. A betegek nagy részénél idiopathiás vagy örökletes pulmonalis arteriás hypertoniát diagnosztizáltak (61%). Összességében a betegek 78%-a maradt a WHO II. funkcionális csoportjában. A Kaplan-Meier túlélési arány a kezelés kezdetétől számított 3. és 4. évben, sorrendben 90% és 85% volt. Ugyanekkor a betegek 88%-ánál és 79%-ánál a PAH nem progrediált (összhalálozás, tüdőtranszplantáció, pitvari septostomia vagy intravénás vagy szubkután prosztanoid-kezelés megkezdése). A kettős vak fázisban a megelőző placebokezelés és a nyílt elrendezésű, kiterjesztési időszak során megkezdett egyéb gyógyszerek relatív hatása nem ismert. Egy prospektív, multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban (AC-052-405 [BREATHE-5]) örökletes szívbetegséghez társult, WHO III. funkcionális stádiumba tartozó PAH-ban és Eisenmenger-szindrómában szenvedő betegeket 4 héten át naponta kétszer 62,5 mg, majd további 12 héten át naponta kétszer 125 mg bozentánnal (n = 37, akik közül 31 jobb-bal túlsúlyú, kétirányú shunt-tel rendelkezett) kezeltek. A vizsgálat elsődleges célja annak kimutatása volt, hogy a bozentán nem fokozza a hypoxaemiát. 16 hét elteltével a bozentán a placebóhoz képest (n = 17 beteg) 1%-kal növelte az átlagos oxigéntelítettséget (95%-os CI: -0,7%-2,8%), bizonyítva, hogy a bozentán nem fokozza a hypoxaemiát. A bozentán-csoportban szignifikáns módon csökkent a pulmonális vaszkuláris rezisztencia (leginkább a kétirányú intracardialis shunt-tel bíró betegek alcsoportjában). 16 hét elteltével a hatperces sétatávolsága placebokorrigált átlagnövekménye 53 méter volt (p = 0,0079), ami a terhelhetőség javulására utal. A BREATHE-5 vizsgálat nyílt elrendezésű, kiterjesztési időszakában (AC-052-409) 26 beteg további 24 hetes kezelési időszak során részesült bozentán-kezelésben (a kezelés átlagos időtartama 24,4±2 hét volt), és a hatásosság többnyire nem változott. Egy nyílt elrendezésű, nem összehasonlító vizsgálatban (AC-052-362 [BREATHE-4]) 4 héten át naponta kétszer 62,5 mg, majd további 12 héten át naponta kétszer 125 mg bozentánnal kezeltek tizenhat HIV-fertőzéshez társult PAH-ban (WHO III. funkcionális stádium) szenvedő beteget. 16 hét múlva a terhelhetőség szignifikáns javulása volt tapasztalható a kezdeti értékekhez képest: a hatperces sétatávolság átlagos növekménye 91,4 méter volt az átlagban 332,6 méteres kezdeti értékhez képest (p < 0,001). A bozentánnak az antiretrovirális gyógyszerek hatásosságára vonatkozó hatásával kapcsolatban nem vonható le egyértelmű következtetés (lásd még 4.4 pont). A bozentán-kezelés túlélésre gyakorolt előnyös hatásainak bizonyítására nem állnak rendelkezésre klinikai vizsgálatok. Ugyanakkor a két, placebokontrollos pivotális vizsgálatban (AC-052-351 és AC-052-352) és/vagy azok nem kontrollos, nyílt elrendezésű, kiterjesztési fázisaiban a bozentánnal kezelt 235 beteg túlélését hosszú távon rögzítették. A bozentán-expozíció átlagos időtartama 1,9 év ± 0,7 év (min.: 0,1 év; max.: 3,3 év), míg a betegek megfigyelésének időtartama átlagosan 2±0,6 év volt. A betegek többségének diagnózisa primaer pulmonalis hypertonia volt (72%), és a WHO III. funkcionális stádiumba tartoztak (84%). Ezen teljes betegmintában a túlélésre vonatkozó Kaplan-Meier becslés a bozentán-kezelés megkezdése után 1, illetve 2 évvel 93%, illetve 84% volt. A túlélésre vonatkozó becslések alacsonyabbak voltak a szisztémás sclerosis okozta secundaer pulmonalis arteriás hypertoniában szenvedő betegeknél. A becsléseket befolyásolhatta az epoprosztenol-kezelés megindítása 43/235 betegnél. Pulmonalis arteriás hypertoniában szenvedő gyermekekkel végzett vizsgálatok BREATHE-3 (AC-052-365) A bozentán filmtabletta hatását nyílt elrendezésű, nem kontrollos vizsgálattal mérték fel 19, pulmonalis arteriás hypertoniában szenvedő 3-15 éves betegnél. A vizsgálat elsődleges célja a farmakokinetika vizsgálata volt (lásd 5.2 pont). A betegek vagy pulmonalis hypertoniában (10 beteg) vagy veleszületett szívelégtelenséghez kapcsolódó pulmonalis arteriás hypertoniában (9 beteg) szenvedtek, és a kezelés előtt a WHO-besorolás szerinti II. (n = 15 beteg, 79%) és III. (n = 4 beteg, 21%) funkcionális osztályba tartoztak. A 12 hetes kezeléshez a betegeket testtömegük alapján három csoportba osztották, és megközelítőleg 2 mg/ttkg bozentánnal kezelték naponta kétszer. A betegek fele mindhárom csoportban intravénás epoprosztenol-kezelés alatt állt már; az epoprosztenol dózisát a vizsgálat során nem módosították. 17 beteg esetén végeztek hemodinamikai mérést. A szívindex kezdeti értékhez képest történő átlagos emelkedése 0,5 l/perc/m2, az átlagos pulmonalis nyomás átlagos csökkenése 8 Hgmm, a PVR átlagos csökkenése pedig 389 dyn×sec/cm5 volt. Ezek a kezdeti értéktől számított hemodinamikai javulások az epoprosztenol együttes alkalmazása mellett és a nélkül is hasonlóak voltak. A 12. héten a terheléses tesztek paramétereinek a kezdeti értékekhez viszonyított eltérései nagy változatosságot mutattak, és egyik paraméter változása sem volt szignifikáns. FUTURE 1/2 (AC-052-365/AC-052-367) A FUTURE 1 egy nyílt elrendezésű, nem kontrollos vizsgálat volt, melyet a bozentán diszpergálódó tabletta gyógyszerformájával végeztek naponta kétszer 4 mg/ttkg fenntartó dózisban adagolva 36, 2 és 11 éves kor közötti beteggel. A vizsgálat elsődleges célja a farmakokinetika vizsgálata volt (lásd 5.2 pont). Indulásakor a betegek vagy idiopathiás (31 beteg [86%]) vagy familiaris (5 beteg [14%]) PAH-ban szenvedtek, és a WHO-besorolás szerinti II. (n = 23 beteg, 64%) vagy III. (n = 13 beteg, 36%) funkcionális osztályba tartoztak. A FUTURE 1 vizsgálatban a vizsgált kezelés medián expozíciója 13,1 hét volt (tartomány: 8,4-től 21,1-ig). A betegek közül 33 kapott további kezelést a bozentán diszpergálódó tablettával, naponta kétszer 4 mg/ttkg dózisban a FUTURE 2 nem kontrollos kiterjesztési fázisban 2,3 éves átlagos teljes kezelési időtartamban (tartomány: 0,2-5 év). A FUTURE 1 indulásakor 9 beteg szedett epoprosztenolt. A vizsgálat során 9 beteg részesült újonnan megkezdett PAH-specifikus gyógyszerelésben. A PAH súlyosbodására (halál, tüdőtranszplantáció, a PAH súlyosbodása miatti kórházi ellátás) vonatkozó Kaplan-Meier-féle eseménymentes becslés 2 év után 78,9% volt. A Kaplan-Meier-féle becsült teljes túlélési arány a 2 év után 91,2% volt. FUTURE 3 (AC-052-373) Ebben a nyílt elrendezésű, randomizált, a bozentán 32 mg-os diszpergálódó tabletta gyógyszerformájával végzett vizsgálatban 64, stabil PAH-ban szenvedő, 3 hónap és 11 éves kor közötti gyermeket randomizáltak 24 hetes, naponta kétszer 2 mg/ttkg (33 fő) vagy naponta háromszor 2 mg/ttkg (31 fő) bozentán-kezelésre. 43 beteg életkora (67,2%) ? 2 és 11 év közé, 15 betegé (23,4%) 1 és 2 év közé, 6 betegé (9,4%) 3 hónap és 1 év közé esett. A vizsgálat elsődleges célja a farmakokinetika vizsgálata volt (lásd 5.2 pont) és a hatásossági végpontok meghatározása csak feltáró jellegű volt. A PAH etiológiája a Dana Point osztályozás szerint magába foglalja az idiopathiás PAH-ot (46%), az örökletes PAH-ot (3%), a korrekciós szívműtéttel kapcsolatos PAH-ot (38%), a szisztémás pulmonális sönttel kapcsolatban álló, veleszületett szívelégtelenséghez kapcsolódó PAH-ot, amibe beletartozik az Eisenmenger-szindróma is (13%). A kezelés kezdetekor a betegek a WHO funkcionális besorolás szerinti I. (n = 19 beteg, 29%) II. (n = 27 beteg, 42%) és III. (n = 18 beteg, 28%) osztályba tartoztak. A vizsgálat kezdetekor a betegeket PAH gyógyszerekkel kezelték (leggyakrabban a PDE-5-gátló szildenafillal önmagában [35,9%], bozentánnal önmagában [10,9%], valamint bozentán, iloproszt és szildenafil együttes alkalmazásával a betegek 10,9%-ánál) és a vizsgálat alatt is folytatták PAH-kezelésüket. A vizsgálat kezdetekor a résztvevő betegek kevesebb mint fele (45,3% = 29/64) részesült kizárólag bozentán-kezelésben, nem kombinálva semmilyen más PAH gyógyszerrel. 40,6% (26/64) maradt bozentán-monoterápián a vizsgált kezelés 24 hete alatt anélkül, hogy PAH betegségük súlyosbodását észlelték volna. A résztvevő teljes betegcsoport (64 beteg) elemzése megmutatta, hogy többségük állapota legalább stabil maradt (azaz állapotromlás nem történt) a nem gyermekgyógyászat-specifikus WHO funkcionális besorolás szerinti értékelés (97% a naponta kétszeri, 100% a naponta háromszori kezelési csoportban) és az orvosok globális klinikai benyomása alapján (94% a naponta kétszeri, 93% a naponta háromszori kezelési csoportban) a kezelési periódus alatt. A PAH súlyosbodására (halál, tüdőtranszplantáció, a PAH súlyosbodása miatti kórházi ellátás) vonatkozó Kaplan-Meier eseménymentes becslés 24 hét után rendre 96,9% és 96,7% volt a naponta kétszer és a naponta háromszor kezelt betegcsoportokban. Nem volt semmilyen bizonyíték a naponta háromszor 2 mg/ttkg-os adagolás klinikai előnyeire, a naponta kétszer 2 mg/ttkg-os adagolással szemben. Újszülöttkori perzisztáló pulmonalis hypertoniában (PPHN) szenvedő újszülöttekkel végzett vizsgálat: FUTURE 4 (AC-052-391) Ez egy kettős vak, placebokontrollos, randomizált vizsgálat volt, melyet PPHN-ben szenvedő koraszülött és időre született (36-42 hetes gesztációs korúak) újszülötteknél végeztek. Azokat a betegeket, akik a legalább 4 órán át tartó folyamatos kezelés ellenére is szuboptimális válaszreakciót adtak az inhalált nitrogén-oxidra (iNO), naponta kétszer 2 mg/ttkg bozentán diszpergálódó tablettával (N = 13), illetve placebóval (N = 8) kezelték nasogastricus szondán keresztül, kiegészítő terápiaként az iNO mellett, az iNO teljes elhagyásáig vagy a terápia sikertelenségéig (meghatározása szerint az extracorporalis membránoxigenizáció [ECMO] szükségessége, vagy másik pulmonalis értágító alkalmazásának kezdete) és maximum 14 napig. A medián expozíció 4,5 nap (tartomány: 0,5-10,0) volt a bozentán- és 4,0 nap (tartomány: 2,5-6,5) a placebocsoportban. Ebben a populációban, az eredmények nem mutatták ki a bozentán további előnyét: * Az iNO teljes elhagyásának átlagos időtartama 3,7 nap (95%-os konfidencia limitek [CL]: 1,17-6,95) nap a bozentánnal és 2,9 (95%-os CL: 1,26-4,23) a placebóval kezelt csoportban (p = 0,34). * A gépi lélegeztetéstől való teljes leszoktatás átlagos időtartama 10,8 nap (95%-os CL: 3,21-12,21 nap) a bozentánnal és 8,6 nap (95%-os CL: 3,71-9,66 nap) a placebóval kezelt csoportban (p = 0,24). * A bozentán-csoportban egy betegnél volt sikertelen a terápia (ECMO protokoll szerinti szükségessége), melyet az Oxigenizációs Indexnek az első vizsgált gyógyszeradag alkalmazását követő 8 órán belüli emelkedése alapján jelentettek ki. Ez a beteg a 60 napos követési időszakon belül felgyógyult. Epoprosztenollal való együttes alkalmazás A bozentán és az epoprosztenol együttes alkalmazására vonatkozóan két vizsgálatot (AC-052-355 [BREATHE-2] és AC-052-356 [BREATHE-3]) végeztek. Az AC-052-355 egy multicentrikus, randomizált, kettős vak, párhuzamos-csoportos bozentán/placebo vizsgálat volt 33, súlyos pulmonalis arteriás hypertoniában szenvedő, egyidejű epoprosztenol-kezelésben részesülő beteg részvételével. Az AC-052-356 egy nyílt elrendezésű, nem kontrollos, 12 hetes vizsgálat volt, melynek során a 19 gyermekgyógyászati beteg közül 10 részesült egyidejűleg bozentán- és epoprosztenol-kezelésben. A kombináció biztonságossági profilja nem tért el attól, ami az egyes elemei alapján elvárható volt; a kezelést mind a gyermekek, mind a felnőttek jól tolerálták. A kombináció klinikai előnye nem igazolódott. Szisztémás sclerosis digitalis fekélybetegséggel Két randomizált, multicentrikus, placebokontrollos vizsgálatot végeztek 122 (AC-052-401 [RAPIDS-1]), illetve 190 (AC-052-331 [RAPIDS-2]) felnőtt, szisztémás sclerosisban és digitalis fekélybetegségben (fennálló digitalis fekélyek vagy pedig az előző egy évben a kórelőzményben szereplő digitalis fekélyek) szenvedő betegeknél. Az AC-052-331 vizsgálatban a betegeknek legalább egy, nemrégiben kialakult digitalis fekélye kellett, hogy legyen, és mindkét vizsgálatban egyformán a betegek 85%-ának volt digitalis fekélybetegsége a vizsgálat megkezdésekor. Négyhetes, naponta kétszeri 62,5 mg-os bozentán dózissal történő kezelést követően mindkét vizsgálatban a naponta kétszeri 125 mg-os fenntartó dózisokat tanulmányozták. A kettős vak kezelés időtartama az AC-052-401 vizsgálatban 16 hét, az AC-052-331 vizsgálatban pedig 24 hét volt. A szisztémás sclerosis és digitalis fekélyek egyidejű, egyéb gyógyszerekkel történő háttérkezelését engedélyezték, ha a kezelés a vizsgálat kezdetét megelőző legalább 1 hónap alatt és a kettős vak vizsgálat alatt is változatlan volt. Mindkét vizsgálat primer végpontja a vizsgálat megkezdése és végpontja között kialakult új digitalis fekélyek száma volt. A bozentán-kezelés következtében a kezelés időtartama alatt kevesebb digitalis fekély alakult ki, mint a placebo esetén. Az AC-052-401 vizsgálatban a 16 hetes kettős vak kezelés alatt a bozentánnal kezelt csoport betegeinél átlagosan 1,4, míg a placebocsoportnál átlagosan 2,7 új digitalis fekély jelentkezett (p = 0,0042). Az AC-052-331 vizsgálatban a 24 hetes kettős vak kezelés alatt a megfelelő csoportokban 1,9, illetve 2,7 új digitalis fekély jelentkezett (p = 0,0351). A bozentánnal kezelt betegeknél, a placebóval kezelt betegekhez képest, mindkét vizsgálatban kisebb valószínűséggel jelentkeztek új digitalis fekélyek, és az egyes, egymás után kialakuló új digitalis fekélyek hosszabb idő múltán jelentkeztek. A bozentánnak az új digitalis fekélyek számának csökkenésére gyakorolt hatása kifejezettebb volt azoknál a betegeknél, akiknek egyidejűleg több digitalis fekélyük volt. A bozentán digitalis fekélyek gyógyulási időtartamára gyakorolt hatását egyik vizsgálatban sem észlelték. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A bozentán farmakokinetikáját elsősorban egészséges alanyokon dokumentálták. A betegekre vonatkozó, korlátozott mennyiségű adat azt mutatja, hogy a pulmonalis arteriás hypertoniában szenvedő felnőttek esetén a bozentán-expozíció az egészséges alanyokénak hozzávetőleg kétszerese. Egészséges alanyoknál a bozentán farmakokinetikája dózis- és időfüggő. A clearance és az eloszlási térfogat az intravénás dózis emelésével csökken, az idővel pedig növekszik. Szájon át történő alkalmazás esetén a szisztémás gyógyszer-expozíció 500 mg-os dózisig dózisarányos. Az orális dózis további emelése esetén a Cmax és az AUC az alkalmazott dózissal arányosnál kisebb mértékben növekszik. Felszívódás Egészséges alanyok esetén a bozentán abszolút biohasznosulása kb. 50%, étkezéstől függetlenül. Plazmakoncentrációja kb. 3-5 óra után éri el a legmagasabb szintet. Eloszlás A bozentán nagymértékben (> 98%) kötődik a plazmafehérjékhez, elsősorban az albuminhoz. A bozentán nem jut be a vörösvértestekbe. 250 mg-os intravénás dózis esetén kb. 18 literes eloszlási térfogat (Vss) volt megállapítható. Biotranszformáció és elimináció Egyszeri, 250 mg-os intravénás dózis után a clearance 8,2 l/óra. A végső eliminációs felezési idő (t1/2) 5,4 óra. Többszörös dózis esetén a bozentán plazmakoncentrációja fokozatosan az egyszeri dózis alkalmazása utáni érték 50-65%-ára csökken. Ez a csökkenés valószínűleg a metabolizációt végző májenzimek autoindukciójának tudható be. Az egyensúlyi állapot 3-5 napon belül következik be. A bozentán kiválasztása a májban a CYP2C9 és CYP3A4 citokróm P450 izoenzimek által végzett metabolizáció után az epén keresztül történik. A vizeletben a szájon át alkalmazott dózis kevesebb, mint 3%-a jelenik meg. A bozentánból három metabolit képződik, melyek közül csak egy farmakológiailag aktív. Ez a metabolit jórészt változatlan formában, az epével ürül. Felnőtt betegek esetén az aktív metabolit expozíciója magasabb, mint az egészséges alanyoknál. A cholestasis jeleit mutató betegeknél az aktív metabolit expozíciója magasabb lehet. A bozentán indukálja a CYP2C9 és a CYP3A4, valamint feltehetőleg a CYP2C19 izoenzimet és a P-glikoproteint. In vitro májsejt kultúrákban a bozentán gátolja az epesó-export-pumpa működését. Az in vitro adatok tanúsága szerint a bozentánnak a vizsgált CYP izoenzimek (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4) esetén nincs jelentős gátló hatása. A bozentán ezért várhatóan nem növeli a felsorolt izoenzimek által metabolizált gyógyszerek plazmakoncentrációját. Farmakokinetika különleges betegcsoportokban Az egyes változók vizsgált tartományában kapott eredmények alapján a felnőtt populációban a nem, a testtömeg, az etnikai hovatartozás és a kor függvényében várhatóan nem változik jelentős mértékben a bozentán farmakokinetikája. Gyermekek és serdülők A farmakokinetikát 4 klinikai vizsgálatban (BREATHE-3, FUTURE-1, FUTURE-3 és FUTURE-4, lásd 5.1 pont) értékelték gyermekgyógyászati betegek bevonásával. A 2 éves kor alatti gyermekek esetében korlátozottan mennyiségű adat áll rendelkezésre, ezért ebben a korcsoportban a farmakokinetika továbbra sem jól jellemezhető. A bozentán filmtabletta gyógyszerforma szájon át alkalmazott egyszeri és többszöri dózisainak az AC-052-356 [BREATHE-3]) vizsgálatban értékelt farmakokinetikáját pulmonalis arteriás hypertoniában (PAH) szenvedő 19, 3-15 év közötti gyermeken a testtömegnek megfelelő naponta kétszer 2 mg/ttkg dózissal vizsgálták. Ebben a vizsgálatban, a bozentán-expozíció a bozentán ismert autoinduktív tulajdonságainak megfelelő módon az idővel csökkent. A naponta kétszer 31,25 mg-os, 62,5 mg-os és 125 mg-os dózist kapó, gyermekgyógyászati betegek esetén a bozentán átlagos AUC (CV%) értéke 3496 (49), 5428 (79), illetve 6124 (27) ng×h/ml volt. Ezek alacsonyabbak a naponta kétszer 125 mg-os dózist kapó, PAH-ban szenvedő felnőtt betegek esetén mért 8149 (47) ng×h/ml értéknél. A szisztémás boze | 
