Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta (tabletta) Hyzaar 50 mg/12,5 mg filmtabletta Sárga színű, hosszúkás filmtabletta, melynek egyik oldala sima vagy bemetszéssel ellátott, másik oldala mélynyomású "717" jelzéssel ellátott. A tablettán lévő bemetszés nem a tabletta széttörésére szolgál. Hyzaar Forte 100 mg/25 mg filmtabletta Halványsárga színű, hosszúkás filmtabletta, melynek egyik oldala mélynyomású "747" jelzéssel ellátott, másik oldala sima. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóOrganon Hungary Kft. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Hyzaar 50 mg/12,5 mg filmtabletta: 50 mg lozartán-káliumot és 12,5 mg hidroklorotiazidot (HCT) tartalmaz filmtablettánként. Hyzaar Forte 100 mg/25 mg filmtabletta: 100 mg lozartán-káliumot és 25 mg hidroklorotiazidot (HCT) tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyagok: Hyzaar 50 mg/12,5 mg filmtabletta: 63,13 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként. Hyzaar Forte 100 mg/25 mg filmtabletta: 126,26 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Mikrokristályos cellulóz (E 460), laktóz-monohidrát, hidegen duzzadó kukoricakeményítő, magnézium-sztearát (E 572), hidroxipropilcellulóz (E 463), hipromellóz (E 464), titán-dioxid (E 171), kinolinsárga alumínium lakk (E 104), karnaubaviasz (E 903). A Hyzaar 50 mg/12,5 mg filmtabletta 4,24 mg (0,108 mEq) káliumot tartalmaz. A Hyzaar Forte 100 mg/25 mg filmtabletta 8,48 mg (0,216 mEq) káliumot tartalmaz. Javallat4.1 Terápiás javallatok A Hyzaar olyan betegek esszenciális hypertoniájának kezelésére javallt, akiknek a vérnyomása nem kontrollálható kielégítően önmagában alkalmazott lozartánnal vagy hidroklorotiaziddal. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Hypertonia A lozartán és a hidroklorotiazid nem használhatóak kezdő terápiaként, hanem olyan betegeknél, akiknek a vérnyomása nem kontrollálható kielégítően önmagában alkalmazott lozartánnal vagy hidroklorotiaziddal. Ajánlott a dózistitrálás a különálló összetevőkkel (lozartán és hidroklorotiazid). Ha klinikailag indokolt, a monoterápiáról közvetlenül a kombinált készítményre történő átállítás is megfontolható azoknál a betegeknél, akiknek a vérnyomása nem kielégítően kontrollált. A Hyzaar szokásos fenntartó dózisa egy Hyzaar 50 mg/12,5 mg (50 mg lozartán/12,5 mg hidroklorotiazid) filmtabletta naponta egyszer. Azoknál a betegeknél, akik nem reagálnak megfelelően a Hyzaar 50 mg/12,5 mg filmtablettára, a dózis megemelhető napi egy tabletta Hyzaar Forte 100 mg/25 mg (100 mg lozartán/25 mg hidroklorotiazid) filmtablettára. A maximális dózis napi egy tabletta Hyzaar Forte 100 mg/25 mg filmtabletta. Az antihipertenzív hatás általában a kezelés megkezdését követő három-négy héten belül alakul ki. Alkalmazása vesekárosodásban szenvedő és hemodializált betegeknél Nem szükséges kezdeti dózismódosítás a közepesen súlyos vesekárosodásban (azaz a kreatinin-clearance 30-50 ml/perc) szenvedő betegeknél. A lozartán és a hidroklorotiazid tabletta nem ajánlott hemodializált betegek részére. A lozartán/HCT tablettákat tilos súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) szenvedő betegeknél alkalmazni (lásd 4.3 pont). Alkalmazása intravascularis volumenhiányban szenvedő betegeknél A folyadék- és/vagy nátriumhiányt helyre kell állítani a lozartán/HCT tabletták adása előtt. Alkalmazása májkárosodásban szenvedő betegeknél A lozartán/HCT ellenjavallt súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.3 pont). Alkalmazása időseknél Időseknél általában nem szükséges a dózismódosítás. Gyermekek és serdülők Alkalmazása gyermekeknél és serdülőknél (18 éves kor alatt) Gyermekeknél és serdülőknél nem áll rendelkezésre tapasztalat. Ennek megfelelően a lozartán/HCT nem adható gyermekeknek és serdülőknek. Az alkalmazás módja A Hyzaar bevehető egyéb vérnyomáscsökkentő szerekkel (lásd 4.3, 4.4, 4.5 és 5.1 pont). A Hyzaar filmtablettát egy pohár vízzel, egészben kell lenyelni. A Hyzaar bevehető étkezéskor vagy étkezéstől függetlenül. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok * A lozartánnal, szulfonamid-származékokkal (pl. hidroklorotiazid), vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. * Terápiarezisztens hypokalaemia vagy hypercalcaemia. * Súlyos májkárosodás; cholestasis és biliaris obstruktív megbetegedések. * Refrakter hyponatraemia. * Tüneteket okozó hyperuricaemia/köszvény. * Terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6 pont). * Súlyos vesekárosodás (azaz kreatinin-clearance < 30 ml/perc). * Anuria. * A lozartán egyidejű alkalmazása aliszkirén-tartalmú készítményekkel ellenjavallt diabetes mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR < 60 ml/perc/1,73 m2) (lásd 4.5 és 5.1 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Lozartán Angiooedema Azokat a betegeket, akiknek a kórtörténetében angiooedema (az arc, ajkak, torok és/vagy nyelv duzzanata) szerepel, szigorú megfigyelés alatt kell tartani (lásd 4.8 pont). Hypotonia és intravascularis volumenhiány Egyes betegeknél, akik erőteljes vízhajtó terápia, sószegény diéta, hasmenés vagy hányás miatt volumenhiányban és/vagy nátriumhiányban szenvednek, tünetekkel járó hypotonia léphet fel, különösen az első dózis bevétele után. Ezeket az állapotokat helyre kell állítani a Hyzaar tabletta adása előtt (lásd 4.2 és 4.3 pont). Az elektrolitegyensúly zavara Az elektrolitegyensúly zavara gyakori cukorbetegséggel társult vagy anélkül fennálló vesekárosodásban szenvedő betegeknél és ez az állapot kezelésre szorul. Így a kálium plazmakoncentrációit és a kreatinin-clearance-értékeket szigorú megfigyelés alatt kell tartani; különösen azoknál a betegeknél, akik szívelégtelenségben szenvednek és akik kreatinin-clearance értéke 30-50 ml/perc közé esik. Káliummegtakarító diuretikumok, káliumpótlók, káliumtartalmú sópótlók, vagy olyan más gyógyszerek, melyek növelhetik a szérum káliumszintet (például a trimetoprim tartalmú készítmények) együttes alkalmazása lozartán/hidroklorotiaziddal nem ajánlott (lásd 4.5 pont). Májkárosodás Farmakokinetikai adatok alapján, amelyek szignifikánsan megnövekedett lozartán plazmakoncentrációt jeleztek májcirrózisban szenvedő betegeknél, a Hyzaar óvatosan alkalmazandó olyan betegeknél, akiknek kórtörténetében enyhe-közepes májkárosodás szerepel. Nincs terápiás tapasztalat olyan betegekkel, akik súlyos májkárosodásban szenvednek. Ennek megfelelően a Hyzaar ellenjavallt a súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.2, 4.3 és 5.2 pont). Vesekárosodás A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer gátlása következtében megváltozott vesefunkcióról (a veseelégtelenséget is beleértve) számoltak be (főként olyan betegek esetén, akiknek a vesefunkciója a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszertől függ, pl. súlyos szívelégtelenségben vagy korábban fennálló renalis dysfunctióban szenvedő betegeknél). A veseműködésben bekövetkezett ezen változások a veseműködésben a kezelés abbahagyásával reverzibilisek lehetnek. A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszert befolyásoló egyéb gyógyszerekhez hasonlóan, a vér karbamid- és szérum kreatininszintjének növekedését jelentették kétoldali veseartéria-szűkület és az egy vesével rendelkező betegek veseartériájának szűkülete esetén; ezek a vesefunkciós változások a kezelés abbahagyásával reverzibilisek lehetnek. A lozartán óvatosan alkalmazandó veseartéria-szűkület vagy egy vesével rendelkező betegek veseartériájának szűkülete esetén. Vesetranszplantáció Nincs tapasztalat a közelmúltban vesetranszplantáción átesett betegekkel kapcsolatban. Primaer hyperaldosteronismus A primaer hyperaldosteronismusban szenvedő betegek általában nem reagálnak a renin-angiotenzin rendszer gátlásán keresztül ható antihipertenzív gyógyszerekre. Ennek megfelelően a Hyzaar tabletta alkalmazása nem ajánlott. Szívkoszorúér-betegség és cerebrovascularis betegség Más antihipertenzív szerekhez hasonlóan, a nagymértékű vérnyomás-csökkenés ischaemiás cardiovascularis és cerebrovascularis betegségben szenvedő betegeknél myocardialis infarctushoz vagy stroke-hoz vezethet. Szívelégtelenség A renin-angiotenzin rendszeren keresztül ható egyéb gyógyszerekhez hasonlóan, vesekárosodással együtt járó vagy vesekárosodás nélküli szívelégtelenségben szenvedő betegeknél fennáll a súlyos artériás hypotonia és a (gyakran akut) vesekárosodás kockázata. Aorta- és mitralis billentyűszűkület, obstructiv hypertrophiás cardiomyopathia Más vazodilatátorokhoz hasonlóan, fokozott óvatossággal kell eljárni azoknál a betegeknél, akik aorta- vagy mitralis billentyűszűkületben vagy obstructiv hypertrophiás cardiomyopathiában szenvednek. Etnikai különbségek Amint azt az angiotenzin-konvertáló enziminhibitoroknál megfigyelték, úgy tűnik a lozartán és más angiotenzin-antagonisták a vérnyomás csökkenését illetően feketebőrű embereknél kevésbé hatékonyak, mint nem-feketebőrű embereknél, lehetséges, hogy azért, mert a feketebőrű, magas vérnyomásban szenvedő populációban gyakrabban fordul elő alacsony reninszint. Terhesség ATII-receptor-antagonistával történő kezelést terhesség alatt nem szabad elkezdeni. Hacsak az ATII-receptor-antagonistával történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ATII-receptor-antagonista szedését azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelést kell elkezdeni (lásd 4.3, 4.6 pont). A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer kettős blokádja (RAAS) Bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén egyidejű alkalmazása fokozza a hypotonia, hyperkalaemia és csökkent veseműködés (beleértve az akut veseelégtelenség) kockázatát. A RAAS ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja ezért nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1 pont). Ha a kettős blokád-kezelést abszolút szükségesnek ítélik, ez csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, az elektrolitszintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet. Az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem alkalmazhatók egyidejűleg diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknél. Hidroklorotiazid Hypotonia és a só-/vízháztartás egyensúlyzavara Az egyéb antihipertenzív terápiákhoz hasonlóan egyes betegeknél tünetekkel járó hypotonia léphet fel. A betegeket megfigyelés alatt kell tartani a só-/vízháztartás-egyensúlyzavar klinikai jeleinek (pl. volumenhiány, hyponatraemia, hypochloraemiás alkalosis, hypomagnesaemia vagy hypokalaemia) észlelése érdekében, amely tünet egyidejű hasmenés vagy hányás esetén alakulhat ki. Az ilyen betegeknél a szérum elektrolitszintjét megfelelő időközönként meg kell határozni. Dilutios hyponatraemia fordulhat elő ödémás betegeknél, meleg időjárás esetén. Metabolikus és endokrin hatások A tiazid-kezelés ronthatja a glükóztoleranciát. Az antidiabetikus szerek, köztük az inzulin dózismódosítása szükséges lehet (lásd 4.5 pont). A tiazid-terápia alatt a látens diabetes mellitus manifesztálódhat. A tiazidok csökkenthetik a vese kalcium-exkrécióját, valamint a szérum kalciumszintjének átmeneti és enyhe emelkedését okozhatják. A jelentős hypercalcaemia a rejtett hyperparathyreoidismus jele lehet. A mellékpajzsmirigy működésének vizsgálata előtt a tiazidok adását fel kell függeszteni. A koleszterin- és trigliceridszint emelkedése kapcsolatba hozható a tiazid diuretikus terápiával. A tiazid-kezelés hyperuricaemiát és/vagy köszvényt válthat ki egyes betegeknél. Mivel a lozartán csökkenti a húgysav mennyiségét, a hidroklorotiaziddal kombinált lozartán mérsékli a diuretikum-indukálta hyperuricaemia kialakulását. Szembetegségek Choroidealis effusio, akut myopia és szekunder, zárt zugú glaucoma: A szulfonamid vagy szulfonamid származék gyógyszerek idioszinkráziás reakciót válthatnak ki, amely látótérkieséssel járó choroidealis effusiót, átmeneti myopiát és akut zárt zugú glaucomát eredményezhet. A tünetek közé tartozik az akutan fellépő csökkent látásélesség vagy a szemfájdalom, melyek a gyógyszer szedésének megkezdését követően alakulnak ki, általában néhány órától néhány hétig terjedő időszakon belül. A kezeletlen akut zárt zugú glaucoma végleges látásvesztéshez vezethet. Az elsődleges kezelés a gyógyszer szedésének mielőbbi abbahagyása. Sürgős gyógyszeres kezelés vagy sebészeti beavatkozás válhat szükségessé, ha a szembelnyomás kontrollálatlan marad. Az akut zárt zugú glaucoma kialakulásának kockázati tényezői közé tartozhat a kórtörténetben szereplő szulfonamid- vagy penicillin-allergia. Akut légzőszervi toxicitás Hidroklorotiazid bevételét követően nagyon ritkán akut légzőszervi toxicitásról, többek között akut respirációs distressz szindrómáról (ARDS) számoltak be. Pulmonális ödéma jellemzően a hidroklorotiazid bevételét követően perceken vagy órákon belül alakul ki. A jelentkezésekor fellépő tünetek közé tartozik a nehézlégzés, a láz, a légzőszervi tünetek romlása és az alacsony vérnyomás. Amennyiben felmerül az ARDS gyanúja, a Hyzaar és Hyzaar Forte adását le kell állítani és megfelelő kezelést kell alkalmazni. Nem adható hidroklorotiazid olyan betegeknek, akiknél a hidroklorotiazid bevételét követően korábban ARDS lépett fel. Májkárosodás A tiazidokat óvatosan kell alkalmazni májkárosodásban vagy progresszív májbetegségben szenvedő betegeknél, mivel intrahepaticus cholestasist okozhatnak és a só-/vízháztartás egyensúlyában történő kisebb változások májkómát idézhetnek elő. A Hyzaar ellenjavallt súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.3 és 5.2 pont). Nem melanóma típusú bőrrák A nem melanóma típusú bőrrák (NMSC) [basalsejtes rák (BCC) és laphámsejtes rák (SCC)] megnövekedett kockázatát figyelték meg a hidroklorotiazid növekvő kumulatív dózisával összefüggésben a Dán Nemzeti Rákregiszteren alapuló két epidemiológiai tanulmányban. Az NMSC lehetséges mechanizmusa a hidroklorotiazid fotoszenzitivitást okozó hatása. A hidroklorotiazidot szedő betegeket tájékoztatni kell az NMSC kockázatáról, valamint arról, hogy rendszeresen ellenőrizzék bőrüket - különös tekintettel az esetleges új elváltozásokra - és haladéktalanul jelentsenek minden gyanús bőrelváltozást. A bőrrák kockázatának minimalizálása érdekében a betegeket tanáccsal kell ellátni a lehetséges megelőző intézkedésekkel, például a napfény és az UV-sugárzás korlátozásával, valamint a napfénynek való kitettség esetén a megfelelő védelem alkalmazásával kapcsolatban. A gyanús bőrelváltozásokat azonnal meg kell vizsgálni, potenciálisan beleértve a biopsziás szövettani vizsgálatokat is. Azoknál a betegeknél, akiknél korábban NMSC-t diagnosztizáltak, a hidroklorotiazid használatát felül kell vizsgálni (lásd még 4.8 pont). Egyéb Tiazidokkal kezelt betegeknél túlérzékenységi reakciók léphetnek fel a kórtörténetben szereplő allergia vagy asthma bronchiale esetén, illetve akkor is ha korábban nem szenvedtek ezekben a betegségekben. Tiazidok alkalmazásakor beszámoltak szisztémás lupus erythematosus fellángolásáról vagy aktiválódásáról. Segédanyagok Ez a gyógyszer laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz-intoleranciában, laktóz-intoleranciában vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A készítményeknek a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Gépjárművezetéskor és gépek kezelésekor azonban figyelembe kell venni, hogy néhány esetben szédülés és álmosság jelentkezhet az antihipertenzív kezelés során, különösen a kezelés kezdetén vagy ha dózisemelés történik. 4.9 Túladagolás A Hyzaar túladagolásának kezelésére vonatkozóan nem áll rendelkezésre specifikus információ. A kezelés tüneti és szupportív. A Hyzaar-terápiát abba kell hagyni és a beteget szigorú megfigyelés alá kell helyezni. A javasolt eljárások többek között: hányás indukálása, ha a gyógyszerbevétel nem régen történt, valamint a dehidráció, az elektrolitzavarok, a coma hepaticum, ill. a hypotonia kezelése az ismert módszerekkel. Lozartán Humán túladagolást illetően kevés adat áll rendelkezésre. A túladagolás legvalószínűbb tünetei a hypotonia és tachycardia; a bradycardia paraszimpatikus (vagus) stimuláció következményeként jelenhet meg. Amennyiben tünetekkel járó hypotonia lépne fel, szupportív kezelést kell alkalmazni. Sem a lozartán, sem annak aktív metabolitja nem távolítható el hemodialízissel. Hidroklorotiazid A leggyakrabban megfigyelt jeleket és tüneteket az elektrolithiány (hypokalaemia, hypochloraemia, hyponatraemia) és a dehidráció okozza, melyek az excesszív diuresis következményei. Ha egyidejűleg digitáliszt is kap a beteg, a hypokalaemia fokozhatja az arrhythmiákat. Nem ismert, hogy a hidroklorotiazid milyen mértékben távolítható el hemodialízissel. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Lozartán Beszámoltak arról, hogy a rifampicin és a flukonazol csökkenti az aktív metabolit szintjét. E kölcsönhatások klinikai konzekvenciáit nem értékelték. Az angiotenzin II-t vagy annak hatásait blokkoló egyéb gyógyszerekhez hasonlóan a káliummegtakarító diuretikumok (például spironolakton, triamteren, amilorid), káliumpótlók, káliumtartalmú sópótlók, vagy olyan más gyógyszerek, melyek növelhetik a szérum káliumszintjét (például a trimetoprim tartalmú készítmények) együttes alkalmazása a szérum káliumszintjének emelkedéséhez vezethet. Az együttes alkalmazás nem tanácsolt. A nátrium kiválasztódását befolyásoló egyéb készítményekhez hasonlóan, a lítium kiválasztódása csökkenhet. Ennél fogva, lítiumsók angiotenzin II-receptor-antagonistával történő együttes alkalmazásakor a szérum lítiumszintjeinek gondos monitorozására van szükség. Angiotenzin II-antagonisták és nem-szteroid gyulladásgátló gyógyszerek (NSAID-ok, azaz szelektív COX-2-gátlók, gyulladásgátló dózisban adott acetilszalicilsav) vagy nem szelektív NSAID-ok együttes alkalmazásakor, az antihipertenzív hatás csökkenése következhet be. Angiotenzin II-antagonisták vagy diuretikumok és NSAID-ok együttes alkalmazása a vesefunkció romlásának megnövekedett kockázatához, ezen belül lehetséges akut veseelégtelenséghez és a szérum káliumszintjének növekedéséhez vezethet, főként már fennálló, elégtelen vesefunkcióval bíró betegek esetében. A kombináció óvatosan alkalmazandó, főként idős betegeknél. A betegeknek megfelelően hidrált állapotban kell lenniük és az együttes terápia bevezetésekor, illetve ezt követően rendszeres időközönként figyelmet kell fordítani a vesefunkció monitorozására. Egyes csökkent vesefunkciójú betegeknél, akiket nem-szteroid gyulladásgátló gyógyszerekkel, köztük szelektív ciklooxigenáz-2-gátlókkal kezelnek, az angiotenzin II-receptor-antagonisták egyidejű alkalmazása tovább ronthatja a vesefunkciót. Ez a hatás általában reverzibilis. A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE-gátlók, angiotenzin II-receptor-blokkolók vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotoniát, hyperkalaemiát vagy beszűkült veseműködést (többek között akut veseelégtelenséget), mint a csak egyféle RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont). Egyéb, hypotoniát előidéző hatóanyagok, mint a triciklusos antidepresszánsok, antipszichotikumok, baklofén, amifosztin: ezekkel a - fő- vagy mellékhatásként a vérnyomás csökkentését kifejtő - gyógyszerekkel történő együttes alkalmazás növelheti a hypotonia kockázatát. A grépfrútlé olyan összetevőket tartalmaz, amelyek gátolják a CYP450 enzimeket, és csökkenthetik a lozartán aktív metabolitjának koncentrációját, ami csökkentheti a terápiás hatást. A lozartán/hidroklorotiazid tabletta szedése alatt kerülni kell a grépfrútlé fogyasztását. Hidroklorotiazid Egyidejű alkalmazás esetén a tiazid diuretikumok és a következő gyógyszerek között gyógyszerkölcsönhatás léphet fel: Alkohol, barbiturátok, narkotikumok vagy antidepresszánsok Potencírozhatják az orthostaticus hypotoniát. Antidiabetikumok (per os készítmények és inzulin) A tiazid-kezelés befolyásolhatja a glükóztoleranciát. Szükségessé válhat az antidiabetikum dózismódosítása. A metformin a hidroklorotiaziddal összefüggésbe hozható, esetlegesen fennálló funkcionális veseelégtelenség által kiváltott laktátacidózis kockázata miatt óvatosan alkalmazandó. Egyéb vérnyomáscsökkentő szerek Additív hatás. Kolesztiramin és kolesztipol gyanták Anioncserélő gyanták jelenlétében romlik a hidroklorotiazid felszívódása a tápcsatornából. A kolesztiramin, illetve a kolesztipol gyanták egyszeri dózisa is megköti a hidroklorotiazidot és 85, illetve 43%-kal csökkentik a felszívódását a tápcsatornából. Kortikoszteroidok, ACTH Fokozódik az elektrolit-, különösen a káliumvesztés. Presszoraminok (pl.: adrenalin) A presszoraminok hatása valószínűleg csökken, a csökkenés mértéke azonban nem olyan jelentős, hogy kizárná alkalmazásukat. Nem-depolarizáló izomrelaxánsok (pl. tubokurarin) Az izomrelaxáns hatása fokozódhat. Lítium A diuretikumok csökkentik a lítium renalis clearance-ét és jelentősen növelik a lítiumtoxicitás kockázatát. Egyidejű adásuk nem javasolt. Köszvény kezelésére adott gyógyszerek (probenecid, szulfinpirazon és allopurinol) Az urikozuriás gyógyszerek dózismódosítására lehet szükség, mivel a hidroklorotiazid megemelheti a szérum húgysavszintjét. Szükségessé válhat a probenecid vagy szulfinpirazon dózisának emelése. Tiazidok együttes alkalmazása megnövelheti az allopurinolra adott túlérzékenységi reakciók előfordulási arányát. Antikolinerg szerek (pl.: atropin, biperiden) A gastrointestinalis motilitás és a gyomor-kiürülés mértékének csökkenése által a tiazid-típusú diuretikumok biohasznosulása növekszik. Citotoxikus szerek (pl.: ciklofoszfamid, metotrexát) A tiazidok csökkenthetik a citotoxikus gyógyszerkészítmények renális kiválasztódását és potencírozhatják azok mieloszuppresszív hatásait. Szalicilátok Nagy dózisú szalicilátok esetében a hidroklorotiazid felerősítheti a szalicilátok központi idegrendszerre gyakorolt toxikus hatását. Metildopa Egyedi esetekben a hidroklorotiazid és metildopa együttes alkalmazása mellett haemolyticus anaemiát jelentettek. Ciklosporin Ciklosporinnal történő együttes alkalmazás növelheti a hyperuricaemia és a köszvény-típusú komplikációk kockázatát. Digitálisz glikozidok A tiazid kiváltotta hypokalaemia vagy hypomagnaesemia elősegítheti a digitálisz kiváltotta arrhythmiák felléptét. A szérum káliumszint-zavarok által befolyásolt gyógyszerek A szérum káliumszintjének időnkénti monitorozása és EKG-vizsgálat javasolt, ha a lozartán/hidroklorotiazid kombinációját együttesen alkalmazzák a szérum káliumszint-zavarok által befolyásolt gyógyszerekkel (pl.: digitálisz glikozid és antiaritmiás szerek) és a következő torsades de pointes-t (kamrai tachycardia) előidéző gyógyszerekkel (ide értve néhány antiaritmiás szert is), mivel a hypokalaemia a torsades de pointes-ra (kamrai tachycardia) hajlamosító tényező. * Ia. osztályú antiaritmiás szerek (pl.: kinidin, hidrokinidin, dizopiramid). * III. osztályú antiaritmiás szerek (pl.: amiodaron, szotalol, dofetilid, ibutilid). * Egyes antipszichotikumok (pl.: tioridazin, klórpromazin, levomepromazin, trifluoperazin, ciamemazin, szulpirid, szultoprid, amiszulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol). * Egyéb készítmények (pl.: bepridil, ciszaprid, difemanil, iv. eritromicin, halofantrin, mizolasztin, pentamidin, terfenadin, iv. vinkamin). Kalciumsók A tiazid-diuretikumok a csökkent kiválasztódás miatt növelhetik a szérium kalciumszintjét. Ha kalciumpótló készítmények felírására van szükség, a szérum kalciumszintjét monitorozni kell és a kalcium dózisát ennek megfelelően kell beállítani. A gyógyszerek és a laboratóriumi tesztek kölcsönhatásai A kalcium-metabolizmusra kifejtett hatásuk miatt a tiazidok megzavarhatják a mellékpajzsmirigy-funkciós vizsgálatok eredményeit (lásd. 4.4 pont). Karbamazepin A tüneti hyponatraemia kockázata. Klinikai és biológiai monitorozás szükséges. Jódtartalmú kontrasztanyag Diuretikum-indukálta dehidráció esetén megnő az akut veseelégtelenség kockázata, főként a jódkészítmény nagy dózisai mellett. A betegeket a jód alkalmazása előtt rehidrálni kell. Amfotericin B (parenterális), kortikoszteroidok, ACTH, bélfalizgató hatású hashajtók vagy (az édesgyökérben található) glicirrizin A hidroklorotiazid felerősítheti az elektrolit-egyensúly megbomlását, főként a hypokalaemiát. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Az alábbi nemkívánatos hatások - ahol lehetséges - szervrendszer és gyakoriság szerint, a következő besorolás szerint vannak felsorolva: nagyon gyakori (? 1/10); gyakori (? 1/100 - < 1/10); nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100); ritka (? 1/10 000 - < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból a gyakoriság nem állapítható meg). A lozartán-káliumsó és hidroklorotiazid kombinációjával végzett klinikai vizsgálatokban nem tapasztaltak erre a kombinációra jellemző nemkívánatos hatásokat. A nemkívánatos események a lozartán-káliumsó és/vagy hidroklorotiazid alkalmazása mellett már megfigyelt nemkívánatos hatásokra korlátozódtak. Az esszenciális hypertonia kontrollos klinikai vizsgálatai során a szédülés volt az egyetlen, hatóanyaggal összefüggésben jelentett olyan mellékhatás, mely a lozartán/hidroklorotiazid kombinációval kezelt betegek ? 1%-ában magasabb gyakorisággal fordult elő, mint a placebocsoportban. Ezen hatások mellett a következő mellékhatásokat jelentették a termék piaci bevezetését követően: Szervrendszeri kategória Mellékhatás Gyakoriság Máj- és epebetegségek, illetve tünetek hepatitis ritka Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei hyperkalaemia, emelkedett ALAT-szint ritka A mellékhatások, melyeket a két hatóanyag valamelyikének alkalmazása mellett figyeltek meg, és amelyek a lozartán-kálium/hidroklorotiazid alkalmazása mellett potenciálisan felléphetnek, a következők: Lozartán Az alábbi mellékhatásokat jelentették a lozartán klinikai vizsgálatokban történő alkalmazása során és a forgalomba hozatalt követő alkalmazás után: Szervrendszeri kategória Mellékhatás Gyakoriság Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek anaemia, Henoch-Schönlein purpura, ecchymosis, haemolysis nem gyakori thrombocytopenia nem ismert Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek hypotonia, orthostaticus hypotonia, sternalgia, angina pectoris, másodfokú AV-blokk, cerebrovascularis esemény, myocardialis infarctus, palpitatio, arrhythmiák (pitvarfibrillatio, sinus bradycardia, tachycardia, kamrai tachycardia, kamrafibrillatio) nem gyakori A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei vertigo, tinnitus nem gyakori Szembetegségek és szemészeti tünetek homályos látás, a szemek égető/viszkető érzése, kötőhártya-gyulladás, látásélesség-csökkenés nem gyakori Emésztőrendszeri betegségek és tünetek hasi fájdalom, hányinger, hasmenés, dyspepsia gyakori székrekedés, fogfájás, szájszárazság, flatulentia, gastritis, hányás, obstipatio nem gyakori pancreatitis nem ismert Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók gyengeség, fáradtság, mellkasi fájdalom gyakori arcödéma, ödéma, láz nem gyakori influenzaszerű tünetek, rossz közérzet nem ismert Máj- és epebetegségek, illetve tünetek májfunkciós rendellenességek nem ismert Immunrendszeri betegségek és tünetek túlérzékenység: anafilaxiás reakciók, angiooedema, beleértve a gége és a nyelv duzzanatát, melyek légúti obstrukciót okoznak és/vagy arc-, ajak- garat- és/vagy nyelvduzzanat; néhány ilyen betegnél korábban angiooedemát jelentettek más gyógyszerekkel - többek között ACE-gátlókkal - történő együttes szedés esetén. ritka Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek anorexia, köszvény nem gyakori A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei izomgörcs, hátfájás, lábfájdalom, myalgia gyakori karfájdalom, ízületi duzzanat, térdfájdalom, izom- és csontfájdalom, vállfájdalom, ízületi merevség, arthralgia, arthritis, coxalgia, fibromyalgia, izomgyengeség nem gyakori rhabdomyolysis nem ismert Idegrendszeri betegségek és tünetek fejfájás, szédülés gyakori idegesség, paraesthesia, perifériás neuropathia, tremor, migrén, ájulás nem gyakori dysgeusia nem ismert Pszichiátriai kórképek insomnia gyakori szorongás, szorongásos rendellenesség, pánikzavar, zavarodottság, depresszió, rendellenes álmok, alvászavar, aluszékonyság, memóriazavarok nem gyakori Vese- és húgyúti betegségek és tünetek vesekárosodás, veseelégtelenség gyakori nocturia, gyakori vizelés, húgyúti fertőzések nem gyakori A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek csökkent libidó, erectilis dysfunctio/impotencia nem gyakori Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek köhögés, felső légúti fertőzés, orrdugulás, arcüreggyulladás, orrmelléküreg-rendellenesség gyakori pharyngealis discomfort, pharyngitis, laryngitis, dyspnoea, bronchitis, epistaxis, rhinitis, légúti congestio nem gyakori A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei alopecia, dermatitis, bőrszárazság, erythema, kipirulás, fényérzékenység, pruritus, kiütés, csalánkiütés, izzadás nem gyakori Érbetegségek és tünetek vasculitis nem gyakori dózisfüggő orthostaticus hatások nem ismert Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei hyperkalaemia, a hematokrit és hemoglobin enyhe csökkenése, hypoglycaemia gyakori enyhe urea és szérum kreatininszint növekedés nem gyakori májenzimek és bilirubinszint növekedése nagyon ritka hyponatraemia nem ismert Hidroklorotiazid Szervrendszeri kategória Mellékhatás Gyakoriság Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek agranulocytosis, aplasticus anaemia, haemolyticus anaemia, leukopenia, purpura, thrombocytopenia Nem gyakori Immunrendszeri betegségek és tünetek anafilaxiás reakció ritka Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek anorexia, hyperglycaemia, hyperuricaemia, hypokalaemia, hyponatraemia nem gyakori Pszichiátriai kórképek insomnia nem gyakori Idegrendszeri betegségek és tünetek fejfájás gyakori Szembetegségek és szemészeti tünetek átmeneti homályos látás, xanthopsia nem gyakori choroidealis effusio, akut myopia, zárt zugú glaucoma nem ismert Érbetegségek és tünetek necrotizáló angiitis (vasculitis, cutan vasculitis) nem gyakori Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek légzési elégtelenség, beleértve a pneumonitist és tüdőödémát nem gyakori akut respirációs distressz szindróma (ARDS) (lásd 4.4 pont) nagyon ritka Emésztőrendszeri betegségek és tünetek nyálmirigy-gyulladás, görcsök, gyomorirritáció, hányinger, hányás, hasmenés, székrekedés nem gyakori Máj- és epebetegségek, illetve tünetek sárgaság (intrahepaticus cholestasis), pancreatitis nem gyakori A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei fényérzékenység, urticaria, toxicus epidermalis necrolysis nem gyakori cutan lupus erythematosus nem ismert A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei izomgörcsök nem gyakori Jó, -rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) nem melanóma típusú bőrrák (basalsejtes rák és laphámsejtes rák) nem ismert Vese- és húgyúti betegségek és tünetek glycosuria, interstitialis nephritis, renalis dysfunctio, veseelégtelenség nem gyakori Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók láz, szédülés nem gyakori Kiválasztott mellékhatások leírása Nem melanóma típusú bőrrák: Epidemiológiai tanulmányokból származó, rendelkezésre álló adatok alapján kumulatív dózisfüggő kapcsolatot figyeltek meg a hidroklorotiazid és az NMSC között (lásd még 4.4 és 5.1 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Angiotenzin II-receptor-antagonisták és diuretikumok, ATC kód: C09DA01 Lozartán-hidroklorotiazid Kimutatták, hogy a Hyzaar összetevőinek vérnyomáscsökkentő hatása additív, és így nagyobb mértékben csökkentik a vérnyomást, mint a komponensek külön-külön alkalmazva. Feltételezik, hogy ez a hatás a két összetevő egymást kiegészítő hatásának tulajdonítható. Ezen kívül, diuretikus hatása következtében a hidroklorotiazid fokozza a plazma reninaktivitást és az aldoszteron-elválasztást, csökkenti a szérum káliumkoncentrációját, növeli a plazma angiotenzin II szintjét. A lozartán gátolja az angiotenzin II minden élettanilag fontos hatását, valamint az aldoszteron gátlása révén mérsékelheti a diuretikum okozta káliumvesztést. A lozartánról kimutatták, hogy átmenetileg, kismértékben fokozza a húgysavürítést. A hidroklorotiazidról pedig, hogy mérsékelten emeli a húgysavszintet. A lozartán és a hidroklorotiazid kombinálásakor a diuretikum hatására kialakult hyperuricaemia csökkenő tendenciát mutat. A Hyzaar vérnyomáscsökkentő hatása 24 órán át fennáll. A legalább egy évig tartó klinikai vizsgálatokban a folyamatos kezelés alatt az antihipertenzív hatás mindvégig megmaradt. A vérnyomás szignifikáns csökkenése ellenére a Hyzaar-kezelés nem hatott klinikai szempontból jelentős mértékben a szívfrekvenciára. Klinikai vizsgálatokban az 50 mg lozartán/12,5 mg hidroklorotiazid kombinációjával végzett, 12 hetes kezelés eredményeként a maradékhatás időpontjában, az ülőhelyzetben mért diasztolés vérnyomás átlagosan legfeljebb 13,2 Hgmm-rel csökkent. A Hyzaar férfiaknál és nőknél, feketebőrű és nem feketebőrű, fiatalabb (< 65 éves) és idősebb (? 65 éves) betegeknél, valamint a hypertonia valamennyi súlyossági foka esetén egyaránt hatékonyan csökkenti a vérnyomást. Lozartán A lozartán egy szintetikus per os alkalmazható angiotenzin II-receptor- (AT1-típusú) antagonista. Az angiotenzin II egy potens vazokonstriktor, az elsődleges aktív hormon a renin-angiotenzin-rendszerben és fontos meghatározója a hypertonia patofiziológiájának. Az angiotenzin II az AT1-receptorhoz kötődik, ami számos szövetben megtalálható (pl. az ér simaizomzatában, a mellékvesében, a vesében és a szívben), és számos fontos biológiai hatást vált ki, így érszűkületet és aldoszteron-kiáramlást. Az angiotenzin II a simaizmok sejtszaporodását is stimulálja. A lozartán szelektíven gátolja az AT1-receptorokat. In vitro és in vivo mind a lozartán, mind farmakológiailag aktív karboxilsav metabolitja (E-3174) gátolja az angiotenzin II összes élettanilag releváns működését, tekintet nélkül a szintézis forrására vagy útjára. A lozartán nem agonistája vagy gátlója más olyan hormonreceptoroknak, illetve ioncsatornáknak, amelyek a cardiovascularis szabályozás szempontjából fontosak. Ezen kívül, a lozartán nem gátolja az ACE-t (kinináz-II), a bradikinint lebontó enzimet. Ennek következtében nem emelkednek a bradikinin által mediált nemkívánatos hatások. A lozartán adagolása során az angiotenzin II reninszekrécióra gyakorolt negatív visszacsatolásának kikapcsolása megnövekedett plazma reninaktivitáshoz (PRA) vezet. A PRA növekedése a plazma angiotenzin II emelkedését váltja ki. Az említett emelkedések ellenére a vérnyomáscsökkentő hatás és a plazma aldoszteron-koncentrációjának szuppressziója megmarad, jelezve ezzel a hatásos angiotenzin-II-receptorblokádot. A lozartán-terápia befejezése után a PRA és az angiotenzin II-értékek 3 napon belül az alapértékre estek vissza. Mind a lozartánnak, mind pedig fő aktív metabolitjának sokkal nagyobb affinitása van az AT1-receptorhoz, mint az AT2-receptorhoz. Az aktív metabolit tömegszázalék alapon 10-40-szer aktívabb a lozartánnál. Egy olyan vizsgálatban, aminek célja kifejezetten a köhögés gyakoriságának összehasonlítása volt a lozartánnal és az ACE-gátlókkal kezelt betegeknél, a lozartánt vagy hidroklorotiazidot szedő betegeknél a köhögés előfordulása hasonló és szignifikánsan alacsonyabb volt, mint az ACE-gátlóval kezelt betegek körében. Ezen túlmenően, 4131 betegen végzett, 16, kettős vak klinikai vizsgálat átfogó elemzése szerint a lozartánnal kezelt betegeknél a spontán jelentett köhögés incidenciája (3,1%) hasonló volt ahhoz, amit a placebóval (2,6%) vagy hidroklorotiaziddal (4,1%) kezelt betegeknél tapasztaltak, míg az ACE-gátlók alkalmazása esetén ez az arány 8,8% volt. A nem cukorbeteg, hypertoniás betegeknél, akiknél proteinuria áll fenn, a lozartán-kálium alkalmazása szignifikánsan csökkenti a proteinuriát, a frakcionált fehérje- és IgG-kiválasztást. A lozartán fenntartja a glomerularis filtrációs arányt és csökkenti a filtrációs frakciót. A lozartán általában csökkenti a szérum húgysavszintet (rendszerint ? 0,4 mg/dl), ami krónikus kezelés esetén állandónak bizonyult. A lozartán nem hat az autonóm reflexekre, és nincs tartós hatással a plazma noradrenalin-szintjére sem. Balkamra-elégtelenségben szenvedő betegeknél a 25 mg-os és 50 mg-os dózisú lozartán pozitív keringési és neurohormonális hatást váltott ki, melyet a szívindex növekedése, valamint a pulmonális kapilláris éknyomás, az általános érellenállás, az átlagos szisztémás vérnyomás és a szívfrekvencia csökkenése jellemzett, ezenkívül ugyancsak csökkent a keringő aldoszteron és noradrenalin szintje. A vérnyomáscsökkenés előfordulása dózisfüggő volt ezeknél a szívelégtelenségben szenvedő betegeknél. Hypertonia vizsgálatok Kontrollos klinikai vizsgálatokban a napi egyszeri lozartán-adagolás az enyhe, vagy közepes fokú esszenciális hypertoniás betegeknél statisztikailag szignifikánsan csökkentette a szisztolés és diasztolés vérnyomást. 24 órával az adagolást követően elvégzett vérnyomásmérés az 5-6 órával az adagolást követően elvégzett vérnyomásméréssel összevetve, 24 órán át fennálló vérnyomáscsökkenést mutatott ki; a természetes diurnális ritmus megmaradt. Az adagolási intervallum végén mért vérnyomáscsökkenés az adagolást követő 5-6. órában mért hatás 70-80%-a volt. A lozartán adásának felfüggesztése hypertoniás betegeknél nem eredményezte a vérnyomás hirtelen megemelkedését (rebound). A vérnyomás jelentős csökkenése ellenére a lozartán nem gyakorolt klinikailag szignifikáns hatást a szívfrekvenciára. A lozartán egyformán hatásos férfi- és nő-, valamint (65 évesnél) fiatalabb és idősebb hypertoniás betegek esetében. LIFE vizsgálat A LIFE (Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension; Lozartánnal elért végponti hypertonia-csökkentés) vizsgálat egy randomizált, hármas vak, aktív kontrollos vizsgálat volt, melyet 9193, 55 és 80 év közötti, EKG-val igazolt balkamra-hypertrophiás, hypertoniában szenvedő beteg bevonásával végeztek el. A betegek a randomizációt követően naponta egyszer 50 mg lozartánt, vagy naponta egyszer 50 mg atenololt kaptak. Amennyiben a vérnyomás célértékét (< 140/90 Hgmm) nem sikerült elérni, elsődlegesen hidroklorotiazidot (12,5 mg) adtak a kezeléshez, majd szükség esetén a lozartán, ill. az atenolol dózisát naponta egyszer 100 mg-ra emelték. Szükség esetén a vérnyomás célértékének elérése érdekében ACE-gátlók, angiotenzin II-antagonisták és béta-blokkolók kivételével egyéb vérnyomáscsökkentő gyógyszereket is alkalmaztak. A követés átlagos időtartama 4,8 év volt. A vizsgálat elsődleges végpontja az összetett cardiovascularis morbiditás és mortalitás volt, melyet a cardiovascularis halálesetek, stroke és myocardialis infarctus összesített előfordulási gyakoriságának csökkenése alapján mértek. A vérnyomás szignifikánsan lecsökkent, a két csoportban hasonló szintre. Az elsődleges összetett végpontot elérő betegeknél a lozartán-kezelés az atenololhoz képest 13,0%-os (p = 0,021, 95% konfidencia intervallum: 0,77-0,98) kockázatcsökkenést jelentett. Ez főként a stroke előfordulási arányában bekövetkezett csökkenésnek tulajdonítható. A lozartán a stroke kialakulásának kockázatát az atenololhoz képest 25%-kal csökkentette (p = 0,001, 95%-os konfidencia intervallum: 0,63-0,89). A cardiovascularis halálesetek és a myocardialis infarctus kialakulásának aránya nem különbözött szignifikáns mértékben a kezelési csoportokban. A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] és VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) vizsgálták az ACE-gátló és angiotenzin II-receptor-blokkoló kombinált alkalmazását. Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeken végezték, akiknek a kórtörténetében cardiovascularis vagy cerebrovascularis betegség, vagy szervkárosodással járó 2-es típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON-D vizsgálatot 2-es típusú diabetes mellitusban és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeken végezték. Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renalis és/vagy cardiovascularis kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, akut veseelégtelenség és/vagy hypotonia kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók esetében is relevánsak. Ezért az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor-blokkolók nem adhatók együtt diabeteses nephropathiában szenvedő betegeknek. Az ALTITUDE (Aliskirén Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló- vagy angiotenzin II-receptor-blokkoló-kezelés kiegészítése aliszkirénnel 2-es típusú diabetes mellitusban és krónikus vesebetegségben, illetve cardiovascularis betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A cardiovascularis eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban, és a jelentős mellékhatások illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban. Hidroklorotiazid A hidroklorotiazid egy tiazid diuretikum. A tiazidok vérnyomáscsökkentő hatásának mechanizmusa nem teljesen ismert. A tiazidok a vese distalis tubulusaiban zajló elektrolit-reabszorpcióra hatnak, közvetlenül és megközelítőleg azonos mértékben fokozva a nátrium és a klorid kiválasztását. A hidroklorotiazid diuretikus hatása csökkenti a plazmavolument, növeli a plazma reninaktivitást és növeli az aldoszteron kiválasztását, ami következésképpen emeli a vizelettel történő kálium- és bikarbonát-kiválasztást és csökkenti a szérum káliumszintet. A renin-aldoszteron kapcsolatát az angiotenzin II mediálja, így egy angiotenzin II-receptor-antagonista együttadása megfordíthatja a tiazid diuretikummal kapcsolatos káliumveszteséget. Per os alkalmazást követően a diurézis 2 órán belül megkezdődik, kb. 4 órán belül tetőzik és kb. 6-12 órán keresztül érvényesül. A vérnyomáscsökkentő hatás legfeljebb 24 óráig tart. Nem melanóma típusú bőrrák: Epidemiológiai tanulmányokból származó, rendelkezésre álló adatok alapján kumulatív dózisfüggő kapcsolatot figyeltek meg a hidroklorotiazid és az NMSC között. Az egyik tanulmány 71 533 BCC-ben és 8629 SCC-ben szenvedő beteget vizsgált, a hozzájuk tartozó 1 430 833, illetve 172 462 létszámú kontrollcsoportokkal. A magas hidroklorotiazid használat (legalább 50 000 mg kumulatív dózis) kapcsolatba hozható volt a következő korrigált esélyhányados (OR) értékekkel: 1,29 (95% CI (konfidencia intervallum): 1,23-1,35) a BCC és 3,98 (95% CI: 3,68-4,31) az SCC esetében. Mind a BCC, mind az SCC esetében egyértelmű volt a kumulatív dózis-hatás kapcsolat. Egy másik tanulmány az ajakrák (SCC) és a hidroklorotiazid közötti lehetséges összefüggést mutatta ki: 633 ajakrákkal kapcsolatos esetet hasonlítottak össze egy 63 067 létszámú kontrollcsoporttal, kockázatalapú mintavételi stratégia alkalmazásával. Kumulatív dózis-hatás kapcsolatot mutattak ki a következő korrigált OR értékkel: 2,1 (95% CI: 1,7-2,6) megemelkedett 3,9-re (3,0-4,9) magas szintű gyógyszerhasználat esetén (~25 000 mg) és az OR 7,7 (5,7-10,5) volt a legmagasabb kumulatív dózis esetén (~100 000 mg) (lásd még 4.4 pont). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Lozartán Per os adagolást követően a lozartán jól felszívódik, és first-pass metabolizmuson megy keresztül egy aktív karboxilsav-metabolitot és más inaktív metabolitokat képezve. A lozartán tabletták szisztémás biohasznosulása körülbelül 33%-nak felel meg. A lozartán és aktív metabolitja átlagos csúcskoncentrációjukat egy órán, illetve 3-4 órán belül érik el. Nem volt klinikailag szignifikáns hatással a lozartán plazmakoncentrációs profiljára, ha a gyógyszert standard étkezéssel együtt adták. Eloszlás Lozartán Mind a lozartán, mind aktív metabolitja ? 99%-ban kötődik a plazmafehérjékhez, elsősorban az albuminhoz. A lozartán megoszlási térfogata 34 liter. Patkányokon végzett kísérletek arra utalnak, hogy a lozartán egyáltalán nem, vagy csak alig hatol át a vér-agy gáton. Hidroklorotiazid A hidroklorotiazid átjut a placentán, a vér-agy gáton azonban nem. Az anyatejbe kiválasztódik. Biotranszformáció Lozartán Az intravénásan vagy szájon át adott lozartán kb. 14%-a alakul át aktív metabolittá. A 14C-vel jelzett lozartán-kálium per os és intravénás adása után a keringő plazma radioaktivitása elsődlegesen a lozartánnak és aktív metabolitjának tudható be. A lozartán aktív metabolittá való minimális átalakulását a vizsgált személyek mintegy egy százalékánál észlelték. Az aktív metaboliton kívül inaktív metabolitok is képződnek, egyebek között két fő metabolit alakul ki a butil-oldallánc hidroxilációja által, és egy kevésbé jelentős metabolit: egy N-2-tetrazol-glükuronid-származék képződik. Elimináció Lozartán A lozartán plazma-clearance-e hozzávetőleg 600 ml/perc, aktív metabolitjáé pedig hozzávetőleg 50 ml/perc. A lozartán renalis clearance-e hozzávetőleg 74 ml/perc, aktív metaboliltjának pedig 26 ml/perc. Ha a lozartánt per os alkalmazzák, a dózis mintegy 4%-a ürül változatlan formában a vizelettel, és mintegy 6%-a ürül a vizelettel aktív metabolitként. Legfeljebb 200 mg-os per os lozartán-kálium dózisig a lozartán és aktív metabolitjának farmakokinetikája lineáris. Per os adagolást követően a lozartán és aktív metabolitjának plazmakoncentrációja poliexponenciálisan csökken, a lozartán terminális felezési ideje kb. 2 óra, míg aktív metabolitjáé kb. 6-9 óra. Napi egyszer 100 mg-os dózis esetén sem a lozartán, sem aktív metabolitja nem mutat szignifikáns akkumulációt a plazmában. Mind az epe-, mind a húgyúti kiválasztódás hozzájárul a lozartán és metabolitjainak kiürüléséhez. Embernél egy 14C-vel jelzett lozartán per os dózisának beadását követően a radioaktivitás kb. 35%-a nyerhető vissza a vizeletből és 58%-a a székletből. Hidroklorotiazid A hidroklorotiazid nem metabolizálódik, hanem a vesén keresztül, gyors ütemben kiürül. A plazmaszint legalább 24 órán keresztül történő megfigyelése alatt a felezési idő a plazmában 5,6 és 14,8 óra között ingadozott. A per os adott dózis legalább 61%-a 24 órán belül változatlan formában kiürül a szervezetből. Különleges betegcsoportok Lozartán-hidroklorotiazid Az idős hypertoniás betegeknél a lozartán és aktív metabolitjának plazmakoncentrációi, illetve a hidroklorotiazid felszívódása alapvetően nem térnek el a fiatal hypertoniás betegeknél tapasztaltaktól. Lozartán Enyhe és középsúlyos alkoholos májcirrózisban per os adagolást követően a lozartán plazmakoncentrációja a fiatal önként jelentkező férfiak plazmakoncentráció-értékeinek 5-szöröse, aktív metabolitjának plazmakoncentrációja pedig 1,7-szerese volt. Farmakokinetikai vizsgálatok kimutatták, hogy a lozartán AUC-értéke nem különbözik a japán és nem japán egészséges férfiaknál. A karbonsav metabolit (E-3174) AUC-értéke azonban különbözőnek tűnik a két csoport között, japán embereknél mintegy másfélszer nagyobb értékkel jelentkezik, mint nem japánoknál. Ezen eredmények klinikai jelentősége nem ismert. Sem a lozartán, sem aktív metabolitja nem távolítható el hemodialízissel. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - általános farmakológiai, genotoxicitási és karcinogenitási - vizsgálatokból származó preklinikai adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különös kockázat nem várható. A lozartán/hidroklorotiazid potenciális toxicitását krónikus toxicitási vizsgálatokban értékelték, patkányokban és kutyákban per os adagolva maximálisan 6 hónapig. Az ezzel a kombinációval végzett vizsgálatokban megfigyelt változásokat főleg a lozartán összetevő okozta. A lozartán/hidroklorotiazid kombináció alkalmazása a vörösvérsejtek paramétereinek (erythrocyták, hemoglobin, hematokrit) csökkenését, a szérum karbamid-N növekedését, a szív tömegének csökkenését (hisztológiai korreláció nélkül) és gastrointestinalis változásokat (mucosus membránléziók, fekélyek, eróziók, haemorrhagia) okozott. Lozartán/hidroklorotiazid kombinációval kezelt patkányoknál vagy nyulaknál fellépő teratogenitási bizonyítékok nem voltak. A magzati toxicitás patkányokban - amint azt az F1 generációban a normális számon felüli bordák számának kismértékű növekedése bizonyította - megfigyelhető volt, amikor a nőstényeket a gesztáció előtt és alatt kezelték. Amint azt az önmagában adott lozartánnal végzett vizsgálatoknál megfigyelték, magzati és újszülöttkori nemkívánatos hatások jelentkeztek, beleértve a vesetoxicitást és a magzati halált, amikor terhes patkányokat kezeltek lozartán/hidroklorotiazid kombinációjával a késői gesztáció és/vagy szoptatás ideje alatt. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Hyzaar 50 mg/12,5 mg filmtabletta: 4, 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 98, 280 db filmtabletta PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolásban és dobozban, vagy 28, 56 vagy 98 db filmtabletta adagonként perforált PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolásban és dobozban kórházi használatra, vagy 100 db filmtabletta HDPE tartályban és dobozban. Hyzaar Forte 100 mg/25 mg filmtabletta: 7, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98 vagy 280 db filmtabletta PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolásban és dobozban, vagy 28, 56 vagy 98 db filmtabletta adagonként perforált PVC/PE/PVDC//Al buborékcsomagolásban és dobozban kórházi használatra, vagy 100 db filmtabletta HDPE tartályban és dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy keresztes) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Buborékcsomagolás: Legfeljebb 30°C-on tárolandó. A fénytől és a nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. HDPE tartály: legfeljebb 25°C-on tárolandó. A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. A nedvességtől való védelem érdekében a tartályt tartsa jól lezárva. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Organon Hungary Kft. 1082 Budapest Futó utca 37-45. Magyarország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) Hyzaar 50 mg/12,5 mg filmtabletta OGYI-T-6976/01. (28 db) Hyzaar Forte 100 mg/25 mg filmtabletta OGYI-T-6976/03. (28 db) Hyzaar Forte 100 mg/25 mg filmtabletta OGYI-T-6976/04. (30 db) 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: Hyzaar 50 mg/12,5 mg filmtabletta: 1999. július 13. Hyzaar Forte 100 mg/25 mg filmtabletta: 2004. április 22. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2010. szeptember 3. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2022. augusztus 18. 19 OGYÉI/82223/2021 OGYÉI/82226/2021 OGYÉI/2742/2022 OGYÉI/2746/2022 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Angiotenzin II-receptor-antagonisták Az ATII-receptor-antagonista alkalmazása a terhesség első trimeszterében nem javasolt (lásd 4.4 pont). Az ATII-receptor-antagonista alkalmazása ellenjavallt a terhesség második és harmadik trimeszterében (lásd 4.3 pont). Az ACE-gátlók első trimeszterben történő szedését követő teratogén kockázatra vonatkozó epidemiológiai adatok nem egyértelműek, a kockázat kismértékű növekedése azonban nem zárható ki. Bár az ATII-antagonisták teratogén kockázatára vonatkozóan nem állnak rendelkezésre kontrollált epidemiológiai adatok, feltételezhető, hogy a kockázat erre a gyógyszercsoportra vonatkozóan is hasonló. Hacsak az ATII-receptor-antagonistával történő folyamatos kezelés nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket más, olyan antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek biztonságossága terhességben alátámasztott. Az ATII-receptor-antagonista-kezelést azonnal abba kell hagyni, amennyiben terhességet állapítottak meg. Szükség esetén más, megfelelő kezelést kell elkezdeni. Ismert, hogy az ATII-receptor-antagonista második és harmadik trimeszterben történő szedése emberen magzatkárosodást (csökkent veseműködés, oligohydramnion, koponya csontosodásának visszamaradása) és neonatális toxicitást (veseelégtelenség, hypotonia, hyperkalaemia) okoz (lásd 5.3 pont). Amennyiben az ATII-receptor-antagonista szedése a terhesség második illetve harmadik trimeszterében történt, a vese és a koponya ultrahangos ellenőrzése javasolt. ATII-receptor-antagonistát szedő anyák csecsemőit fokozottan meg kell figyelni hypotensio kialakulása szempontjából (lásd 4.3, 4.4 pont). Hidroklorotiazid: A hidroklorotiazid terhesség, és különösen az első trimeszter alatt történő alkalmazásával kapcsolatban csak korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre. Az állatkísérletek hiányosak. A hidroklorotiazid átjut a placentán. A hidroklorotiazid farmakológiai hatásmechanizmusa alapján a második és harmadik trimeszter alatt történő alkalmazása ronthatja a foetoplacentalis perfúziót, és foetalis és neonatalis hatásokat idézhet elő, például icterust, az elektrolitegyensúly felborulását és thrombocytopeniát. Hidroklorotiazidot nem szabad alkalmazni terhességi ödéma, terhességi hypertonia vagy praeeclampsia kezelésére a csökkent plazmatérfogat és a placenta hypoperfusiója miatt, a betegség kezelésére gyakorolt jótékony hatások nélkül. A hiroklorothiazidot nem szabad alkalmazni terhes nők esszenciális hypertoniájának kezelésére, eltekintve attól a néhány kivételtől, amikor más kezelésre nincs lehetőség. Szoptatás Angiotenzin II-receptor-antagonisták Mivel nem áll rendelkezésre adat a Hyzaar szoptatás alatti alkalmazását illetően, a Hyzaar adása nem ajánlott, inkább egy másik, bizonyítottan jobb biztonságossági profillal rendelkező kezelést kell alkalmazni a szoptatás ideje alatt, különösen újszülött és koraszülött csecsemők szoptatása esetén. Hidroklorotiazid: A hidroklorotiazid kismértékben választódik ki anyatejjel. A nagy dózisban alkalmazott tiazidok, intenzív diuretikus hatásuk miatt, a tejtermelés gátlását okozhatják. A Hyzaar alkalmazása nem ajánlott szoptatás ideje alatt. Amennyiben mégis szoptatás ideje alatt alkalmazzák a Hyzaart, a dózist a lehető legkisebbre kell csökkenteni. | 
