Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Koncentrátum oldatos infúzióhoz (steril koncentrátum). Színtelen, tiszta, pH 5,5 kémhatású és 270-350 mOsmol/kg ozmolalitású oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóRoche Registration GmbH Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Columvi 2,5 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz 2,5 mg glofitamabot tartalmaz 1 mg/ml koncentrációban, 2,5 ml térfogatú koncentrátumot tartalmazó injekciós üvegenként. Columvi 10 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz 10 mg glofitamabot tartalmaz 1 mg/ml koncentrációban, 10 ml térfogatú koncentrátumot tartalmazó injekciós üvegenként. A glofitamab egy humanizált anti-CD20/anti-CD3 bispecifikus monoklonális antitest, amelyet rekombináns DNS technológiával állítanak elő kínai hörcsög petefészek (Chinese hamster ovary, CHO) sejtekben. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása L-hisztidin L-hisztidin-hidroklorid-monohidrát L-metionin Szacharóz Poliszorbát 20 (E432) Injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok A Columvi relabált vagy refrakter diffúz nagy B-sejtes lymphomában (DLBCL) szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott monoterápiában, két vagy több vonalbeli szisztémás kezelést követően. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A Columvi kizárólag olyan egészségügyi szakember felügyelete mellett adható, aki tapasztalattal rendelkezik a daganatos betegségek diagnosztikájában és terápiájában, és aki számára hozzáférhető a megfelelő orvosi támogatás a citokin-felszabadulási szindrómával (cytokine release syndrome, CRS) összefüggő súlyos reakciók kezeléséhez. Az 1. és 2. ciklusban, a Columvi infúzió beadása előtt legalább 1 adag, felhasználásra kész tocilizumabnak rendelkezésre kell állnia arra az esetre, ha CRS alakulna ki. A tocilizumab egy további adagjához szintén hozzáférést kell biztosítani az előző tocilizumab adag alkalmazását követő 8 órán belül (lásd 4.4 pont). Előkezelés obinutuzumabbal Az NP30179 vizsgálatban minden beteg előkezelésként kapott egy egyszeri 1000 mg-os obinutuzumab dózist az 1. ciklus 1. napján (7 nappal a Columvi-kezelés megkezdése előtt), hogy csökkentse a keringő és lymphoid B sejtek számát (lásd 2. táblázat, Késleltetve beadott vagy kihagyott adagok, és 5.1 pont). Az obinutuzumabot intravénás infúzió formájában adták be 50 mg/óra sebességgel. Az infúzió sebességét 30 percenként 50 mg/órával növelték, amíg el nem érték a maximális, 400 mg/óra sebességet. Az obinutuzumabbal végzett premedikációra, előkészítésére, alkalmazására és a mellékhatások kezelésére vonatkozó teljes körű információkat lásd az obinutuzumab alkalmazási előírásában. Premedikáció és profilaxis A citokin-felszabadulási szindróma profilaxisa A Columvi-t megfelelően hidrált betegeknek szabad csak beadni. A CRS (lásd 4.4 pont) megelőzése érdekében ajánlott premedikációt az 1. táblázat tartalmazza. 1. táblázat: A Columvi infúzió beadását megelőző premedikáció Kezelési ciklus (nap) Premedikációt igénylő betegek Premedikáció Alkalmazás 1. ciklus (8. nap, 15. nap); 2. ciklus (1. nap); 3. ciklus (1. nap) Minden beteg Intravénás glükokortikoid1 A beadást a Columvi infúzió előtt legalább 1 órával be kell fejezni Per os fájdalomcsillapító / lázcsillapító2 A Columvi infúzió előtt legalább 30 perccel kell beadni Antihisztamin3 Minden további infúzió Minden beteg Per os fájdalomcsillapító / lázcsillapító2 A Columvi infúzió előtt legalább 30 perccel kell beadni Antihisztamin3 Azok a betegek, akiknél az előző adag beadásakor CRS jelentkezett Intravénás glükokortikoid1,4 A beadást a Columvi infúzió előtt legalább 1 órával be kell fejezni 1 20 mg dexametazon vagy 100 mg prednizon/prednizolon vagy 80 mg metilprednizolon. 2 Például 1000 mg paracetamol. 3 Például 50 mg difenhidramin. 4 A minden betegnél előírt premedikáción felül adandó be. Adagolás A Columvi adagolása kezdetben egy fokozatos dózisemelésen alapuló adagolási rend szerint történik (amelynek célja a CRS kockázatának csökkentése), amely a 30 mg-os ajánlott adag eléréséig tart. A Columvi fokozatos dózisemelésen alapuló adagolási rendje Az 1. ciklus 1. napján beadott obinutuzumabbal történő előkezelés befejezése után a Columvi-t a 30 mg-os ajánlott adag eléréséig a fokozatos dózisemelésen alapuló adagolási rend szerint, intravénás infúzió formájában kell beadni (a 2. táblázatban ismertetett módon). Minden ciklus 21 napig tart. 2. táblázat: A Columvi-monoterápia fokozatos dózisemelésen alapuló adagolási rendje relabált vagy refrakter DLBCL-ben szenvedő betegeknél Kezelési ciklus, nap A Columvi adagja Az infúzió időtartama 1. ciklus (Előkezelés és fokozatos dózisemelés) 1. nap Előkezelés obinutuzumabbal1 8. nap 2,5 mg 4 óra2 15. nap 10 mg 2. ciklus 1. nap 30 mg 3-12. ciklus 1. nap 30 mg 2 óra3 1 Lásd a fentebb leírt "Előkezelés obinutuzumabbal" című részt. 2 Azoknál a betegeknél, akiknél a Columvi előző adagjának beadása során CRS jelentkezett, az infúzió időtartama akár 8 órára is meghosszabbítható (lásd 4.4 pont). 3 A kezelőorvos megítélése szerint, ha az előző infúziót jól tolerálta a beteg. Ha a betegnél egy előző adag beadása során CRS jelentkezett, az infúzió időtartama maradjon 4 óra. A betegek monitorozása • Az infúzió ideje alatt és az első adag Columvi (2,5 mg az 1. ciklus 8. napján) infúziójának befejezése után legalább 10 órán keresztül minden beteget obszerválni kell a lehetséges CRS jelei és tünetei szempontjából (lásd 4.8 pont). • Azokat a betegeket, akiknél az előző infúzió során legalább 2. fokozatú CRS jelentkezett, az infúzió befejezése után obszerválni kell (lásd a 3. táblázatot a 4.2 pontban). Minden beteget tájékoztatni kell a CRS kockázatáról, jeleiről és tüneteiről, és fel kell hívni a figyelmüket arra, hogy amennyiben a CRS jeleit és tüneteit tapasztalják, azonnal forduljanak az egészségügyi ellátást végző intézményhez (lásd 4.4 pont). A kezelés időtartama A Columvi-kezelés legfeljebb 12 cikluson keresztül, vagy a betegség progressziójáig vagy kezelhetetlen toxicitás jelentkezéséig ajánlott. Minden ciklus 21 napig tart. Késleltetve beadott vagy kihagyott adagok A fokozatos dózisemelésen alapuló adagolás során (heti adagolás): • Ha az obinutuzumabbal történő előkezelést követően a Columvi 2,5 mg-os adagjának beadása több mint 1 hetes késéssel történik, akkor az obinutuzumabbal történő előkezelést meg kell ismételni. • Ha a Columvi 2,5 mg-os vagy 10 mg-os adagját követően egy 2-6 hétig tartó Columvi- kezeléstől mentes időszakot tartanak, akkor meg kell ismételni az utolsó tolerált Columvi adagot, és folytatni kell a tervezett fokozatos dózisemelésen alapuló adagolást. • Ha a Columvi 2,5 mg-os vagy 10 mg-os adagját követően egy több mint 6 hétig tartó Columvi- kezeléstől mentes időszakot tartanak, akkor az obinutuzumabbal történő előkezelést és a Columvi fokozatos dózisemelésen alapuló adagolását meg kell ismételni (lásd az 1. ciklust a 2. táblázatban). A 2. ciklus (30 mg-os adag) után: • Ha a ciklusok között egy több mint 6 hétig tartó Columvi-kezeléstől mentes időszakot tartanak, akkor az obinutuzumabbal történő előkezelést és a Columvi fokozatos dózisemelésen alapuló adagolását meg kell ismételni (lásd az 1. ciklust a 2. táblázatban), majd folytatni kell a tervezett kezelési ciklust (30 mg-os adag). Adagmódosítások A Columvi dózisának csökkentése nem javasolt. A citokin-felszabadulási szindróma kezelése A CRS-t a klinikai kép alapján kell azonosítani (lásd 4.4 és 4.8 pont). A betegeket a láz, a hypoxia és a hypotensio egyéb okaira, például fertőzésekre vagy szepszisre nézve ki kell vizsgálni. Ha CRS gyanúja merül fel, azt a 3. táblázatban szereplő, az Amerikai Transzplantációs és Sejtterápiás Társaság (American Society for Transplantation and Cellular Therapy, ASTCT) konszenzusos osztályozásán alapuló CRS-re vonatkozó kezelési ajánlások szerint kell kezelni. 3. táblázat: A CRS ASTCT szerinti osztályozása és kezelési útmutatója Fokozat1 A CRS kezelése A következő tervezett Columvi infúzió esetén 1. fokozat Láz ? 38 °C Ha a CRS az infúzió beadása alatt alakul ki: • Az infúziót meg kell szakítani és a tüneteket kezelni kell • Miután a tünetek elmúltak, az infúziót lassabb sebességgel kell újraindítani • Ha a tünetek kiújulnak, az éppen folyó infúziót le kell állítani Ha a CRS az infúzió beadása után alakul ki: • A tüneteket kezelni kell Ha a CRS 48 óránál tovább tart a tüneti kezelést követően: • Megfontolandó kortikoszteroidok alkalmazása3 • Megfontolandó tocilizumab alkalmazása4 • Meg kell bizonyosodni arról, hogy a tünetek megelőzően megszűntek • Megfontolandó az infúzió sebességének csökkentése2 2. fokozat ?38 °C-os láz és/vagy hypotensio, ami nem igényel vazopresszorok adását, és/vagy hypoxia, ami orrkanülön át adott vagy arcra fúvott, alacsony áramlási sebességű oxigént igényel Ha a CRS az infúzió beadása alatt alakul ki: • Az éppen folyó infúziót le kell állítani és a tüneteket kezelni kell • Kortikoszteroidokat kell adni3 • Megfontolandó tocilizumab alkalmazása4 Ha a CRS az infúzió beadása után alakul ki: • A tüneteket kezelni kell • Kortikoszteroidokat kell adni3 • Megfontolandó tocilizumab alkalmazása4 • Meg kell bizonyosodni megelőzően megszűntek • Megfontolandó az infúzió sebességének csökkentése2 • A betegeket obszerválni kell az infúzió után5,6 Fokozat1 A CRS kezelése A következő tervezett Columvi infúzió esetén 2. fokozat esetén: Tocilizumab alkalmazása 6 héten belül nem adható be 3 adagnál több tocilizumab. Ha korábban nem alkalmaztak tocilizumabot, vagy ha az elmúlt 6 hétben 1 adag tocilizumabot alkalmaztak: • Adja be a tocilizumab első adagját4 • Ha 8 órán belül nem áll be javulás, adjon be egy második adag tocilizumabot4 • 2 adag tocilizumab adása után megfontolandó alternatív citokinellenes terápia és/vagy alternatív immunszuppresszív terápia alkalmazása Ha az elmúlt 6 héten belül 2 adag tocilizumabot alkalmaztak: • Csak egy adag tocilizumabot adjon be4 • Ha 8 órán belül nem áll be javulás, megfontolandó alternatív citokinellenes terápia és/vagy alternatív immunszuppresszív terápia alkalmazása 3. fokozat ?38 °C-os láz és/vagy hypotensio, ami nem igényel vazopresszor adását (vazopresszinnel vagy anélkül), és/vagy hypoxia, ami orrkanülön, arcmaszkon, nem visszalégző maszkon vagy Venturi-maszkon át adott, magas áramlási sebességű oxigént igényel Ha a CRS az infúzió beadása alatt alakul ki: • Az éppen folyó infúziót le kell állítani és a tüneteket kezelni kell • Kortikoszteroidokat kell adni3 • Tocilizumabot kell adni4 Ha a CRS az infúzió beadása után alakul ki: • A tüneteket kezelni kell • Kortikoszteroidokat kell adni3 • Tocilizumabot kell adni4 • Meg kell bizonyosodni arról, hogy a tünetek legalább 72 órával a következő infúziót megelőzően megszűntek • Megfontolandó az infúzió sebességének csökkentése2 • A betegeket obszerválni kell az infúzió után5,6 • A további infúziók alatt 3. vagy annál magasabb fokozatú CRS ismételt jelentkezésekor azonnal le kell állítani az infúziót és véglegesen abba kell hagyni a Columvi-kezelést 4. fokozat ?38 °C-os láz és/vagy hypotensio, ami többféle vazopresszor adását (kivéve a vazopresszint) igényel, és/vagy hypoxia, ami pozitív nyomású (pl. CPAP, BiPAP, intubációval és gépi lélegeztetéssel adott) oxigént igényel Ha a CRS az infúzió beadása közben vagy az után alakul ki: • A Columvi-kezelést véglegesen abba kell hagyni és a tüneteket kezelni kell • Kortikoszteroidokat kell adni3 • Tocilizumabot kell adni4 3. és 4. fokozat esetén: Tocilizumab alkalmazása 6 héten belül nem adható be 3 adagnál több tocilizumab. Ha korábban nem alkalmaztak tocilizumabot, vagy ha az elmúlt 6 hétben 1 adag tocilizumabot alkalmaztak: • Adja be a tocilizumab első adagját4 • Ha 8 órán belül nem áll be javulás vagy a CRS gyors progressziója következik be, adjon be egy második adag tocilizumabot4 • 2 adag tocilizumab adása után megfontolandó alternatív citokinellenes terápia és/vagy alternatív immunszuppresszív terápia alkalmazása Fokozat1 A CRS kezelése A következő tervezett Columvi infúzió esetén Ha az elmúlt 6 héten belül 2 adag tocilizumabot alkalmaztak: • Csak egy adag tocilizumabot adjon be4 • Ha 8 órán belül nem áll be javulás vagy a CRS gyors progressziója következik be, megfontolandó alternatív citokinellenes terápia és/vagy alternatív immunszuppresszív terápia alkalmazása 1 Az ASTCT konszenzusos osztályozási kritériumai (Lee 2019). 2 Az infúzió időtartama akár 8 órára is meghosszabbítható, az adott ciklusnak megfelelően (lásd 2. táblázat). 3 Kortikoszteroidok (pl. 10 mg intravénás dexametazon, 100 mg intravénás prednizolon, 1-2 mg/ttkg intravénás metilprednizolon naponta, vagy ezzel egyenértékű kortikoszteroid). 4 Tocilizumab 8 mg/ttkg intravénásan (a 800 mg-ot nem szabad túllépni), az NP30179 vizsgálatban alkalmazott módon. 5 Az NP30179 vizsgálatban a Columvi-nak az 1. ciklus 15. napján beadott 10 mg-os adagját követően a betegek 5,2%-ánál fordult elő legalább 2. fokozatú CRS, az infúzió kezdetétől a CRS megjelenéséig eltelt időtartam medián értéke 26,2 óra volt (6,7-144,2 óra tartományban). 6 Az NP30179 vizsgálatban a Columvi-nak a 2. ciklus 1. napján beadott 30 mg-os adagját követően egy betegnél (0,8%) fordult elő legalább 2. fokozatú CRS, az infúzió kezdetétől a CRS megjelenéséig eltelt időtartam 15,0 óra volt. Különleges betegcsoportok Idősek Hatvanöt éves vagy annál idősebb betegek esetében nincs szükség az adag módosítására (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Nem szükséges adagmódosítás az enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél (az összbilirubinszint meghaladja a normálérték felső határát (upper limit of normal, ULN), de annak legfeljebb másfélszerese, vagy a glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT) szintje meghaladja a normálérték felső határát). A Columvi-t közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Egyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében nincs szükség az adag módosítására (CrCl = 30-< 90 ml/perc). A Columvi-t súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A Columvi biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja A Columvi kizárólag intravénásan alkalmazható. A Columvi-t az intravénásan történő beadás előtt hígítani kell, amit kizárólag egészségügyi szakember végezhet el, aszeptikus technikát alkalmazva. A készítményt intravénás infúzió formájában kell beadni egy kizárólag erre a célra való infúziós szereléken keresztül. A Columvi-t tilos intravénásan lökésszerűen vagy bólusban beadni. A Columvi alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával, obinutuzumabbal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Az obinutuzumabbal kapcsolatos konkrét ellenjavallatokért kérjük, olvassa el az obinutuzumab alkalmazási előírását. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. CD20-negatív betegség A CD20-negatív DLBCL-ben szenvedő betegek Columvi-val történő kezeléséről korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre, így lehetséges, hogy a CD20-negatív DLBCL-ben szenvedő betegeknél a kezelésből származó előny kisebb, mint a CD20-pozitív DLBCL-ben szenvedő betegeknél. Figyelembe kell venni a CD20-negatív DLBCL-ben szenvedő betegek Columvi-val történő kezelésének lehetséges kockázatait és előnyeit. Citokin-felszabadulási szindróma A Columvi-kezelésben részesülő betegeknél beszámoltak CRS-ről, beleértve életveszélyes reakciókat is (lásd 4.8 pont). A CRS leggyakoribb megjelenési formái közé tartozott a láz, a tachycardia, a hypotensio, a hidegrázás és a hypoxia. Az infúzióval kapcsolatos reakciók klinikailag megkülönböztethetetlenek lehetnek a CRS manifesztációitól. A legtöbb CRS-sel kapcsolatos esemény a Columvi első adagját követően fordult elő. A CRS-sel egyidejűleg a májfunkciós értékek emelkedéséről (a GOT és glutamát-piruvát-transzamináz- [GPT] aktivitás > 3 × ULN és/vagy az összbilirubinszint > 2 × ULN) számoltak be a Columvi alkalmazását követően (lásd 4.8 pont). Az NP30179 vizsgálatban a betegek a Columvi-kezelés megkezdése előtt 7 nappal előkezelésként obinutuzumabot kaptak, valamint a betegeknek premedikációként lázcsillapítót, antihisztamint és glükokortikoidot is kapniuk kell (lásd 4.2 pont). Az 1. és 2. ciklusban, a Columvi infúzió beadása előtt legalább 1 adag, felhasználásra kész tocilizumabnak rendelkezésre kell állnia arra az esetre, ha CRS alakulna ki. A tocilizumab egy további adagjához szintén hozzáférést kell biztosítani az előző tocilizumab adag alkalmazását követő 8 órán belül. Minden Columvi infúzió ideje alatt és az első infúzió befejezése után legalább 10 órán keresztül minden beteget obszerválni kell. Az obszervációra vonatkozó teljes körű információkat lásd a 4.2 pontban. A tanácsadáson a betegek figyelmét fel kell hívni, hogy azonnal kérjenek orvosi segítséget, ha bármikor CRS-re utaló jelet vagy tünetet tapasztalnak (lásd alább a "Betegkártya" című részt). A betegeket a láz, a hypoxia és a hypotensio egyéb okaira, például fertőzésekre vagy szepszisre nézve ki kell vizsgálni. A CRS-t a beteg klinikai képe alapján és a CRS 3. táblázatban megadott kezelési útmutatója szerint kell kezelni (lásd 4.2 pont). Betegkártya A gyógyszert felíró orvos köteles tájékoztatni a beteget a CRS kockázatáról, valamint a CRS jeleiről és tüneteiről. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy CRS-re utaló jelek és tünetek jelentkezése esetén azonnal kérjenek orvosi segítséget. A betegeknek oda kell adni a betegkártyát és fel kell hívni a figyelmüket arra, hogy a kártyát mindig hordják maguknál. Ez a kártya ismerteti a CRS-sel járó tüneteket, amelyek jelentkezése esetén a betegnek azonnal orvoshoz kell fordulnia. Interakció CYP450 szubsztrátokkal A Columvi-kezelés megkezdésével járó kezdeti citokin-felszabadulás szuppresszálhatja a CYP450 enzimeket, és az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek koncentrációjának ingadozásához vezethet. A Columvi-kezelés megkezdésekor a szűk terápiás indexű CYP450-szubsztrátokkal kezelt betegeket figyelemmel kell kísérni, mivel az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek koncentrációjának ingadozása toxicitáshoz, hatáscsökkenéshez vagy nemkívánatos eseményekhez vezethet (lásd 4.5 pont). Súlyos fertőzések A Columvi-kezelésben részesülő betegeknél súlyos fertőzések (például szepszis, tüdőgyulladás) fordultak elő (lásd 4.8 pont). A Columvi-t tilos aktív fertőzésben szenvedő betegeknek beadni. Óvatosság szükséges a Columvi alkalmazásának mérlegelésekor olyan betegeknél, akiknek a kórtörténetében krónikus vagy visszatérő fertőzések szerepelnek, akik alapbetegségeikből kifolyólag hajlamosak lehetnek a fertőzésekre, vagy akik korábban jelentős immunszuppresszív kezelésben részesültek. A betegeket a Columvi-kezelés előtt és alatt obszerválni kell a lehetséges bakteriális, gombás, valamint új vagy reaktivált vírusfertőzések megjelenése szempontjából, és megfelelően kezelni kell azokat. Fennálló aktív fertőzés esetén a Columvi alkalmazását átmenetileg fel kell függeszteni, amíg a fertőzés meg nem szűnik. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy fertőzésre utaló jelek vagy tünetek jelentkezése esetén orvosi segítséget kell kérniük. A Columvi-kezelés során lázas neutropeniáról számoltak be. A lázas neutropeniás betegeket a fertőzésre nézve azonnal ki kell vizsgálni és kezelni kell. A tumor fellángolása Columvi-kezelésben részesülő betegeknél a tumor fellángolásáról (tumour flare) számoltak be (lásd 4.8 pont). A megjelenési formák közé tartozik a lokális fájdalom és duzzanat. A Columvi-kezelés hatásmechanizmusával összhangban a tumor fellángolása valószínűleg a Columvi beadását követően a T-sejteknek a tumoros területekre történő beáramlása miatt következik be és a betegség progresszióját utánozhatja. A tumor fellángolása nem jelenti a kezelés sikertelenségét vagy a tumor progresszióját. A tumor fellángolásának nem azonosították specifikus kockázati tényezőit, azonban a légutak és/vagy valamely létfontosságú szerv közvetlen közelében elhelyezkedő, nagy kiterjedésű tumorokkal rendelkező betegeknél fennáll a tumor fellángolása következtében kialakuló tömeghatásnak tulajdonítható állapotromlás fokozott kockázata és a fokozott morbiditás. A Columvi-val kezelt betegeknél a kritikus anatómiai lokalizációban elhelyezkedő tumor fellángolásának figyelemmel kísérése és értékelése, valamint klinikailag indokolt esetben a kezelése javasolt. A tumor fellángolásának kezelésére kortikoszteroidok és fájdalomcsillapítók adása megfontolandó. Tumorlízis-szindróma Columvi-kezelésben részesülő betegeknél tumorlízis-szindrómáról (TLS) számoltak be (lásd 4.8 pont). A nagy tumorterhelésű, magas proliferációs rátájú daganattal rendelkező, károsodott veseműködésű vagy dehidrált betegeknél fokozott a tumorlízis-szindróma kockázata. A veszélyeztetett betegeket szigorú megfigyelés alatt kell tartani, megfelelő laboratóriumi és klinikai vizsgálatokkal ellenőrizve az elektrolitstátuszt, a hidráltsági állapotot és a vesefunkciót. Az obinutuzumabbal végzett előkezelés és a Columvi infúzió előtt megfontolandó a megfelelő profilaktikus intézkedések alkalmazása, húgysavszintcsökkentő gyógyszerek (pl. allopurinol vagy razburikáz) alkalmazásával és megfelelő hidrálással. A TLS kezelése magában foglalhatja az agresszív hidrálást, az elektroliteltérések korrekcióját, a húgysavszintcsökkentő kezelést és a szupportív kezelést. Immunizálás A Columvi-kezelés alatti vagy azt követő, élő vakcinákkal történő immunizálás biztonságosságát nem vizsgálták. Az élő vakcinákkal történő immunizálás Columvi-kezelés alatt nem javasolt. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Columvi kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A nemkívánatos neurológiai események tüneteit és/vagy a CRS tüneteit (láz, tachycardia, hypotensio, hidegrázás, hypoxia) tapasztaló betegeknek azt kell tanácsolni, hogy a tünetek elmúlásáig ne vezessenek gépjárművet és ne kezeljenek gépeket (lásd 4.4 és 4.8 pont). 4.9 Túladagolás A túladagolással kapcsolatban nincsenek klinikai vizsgálatokból származó tapasztalatok. Túladagolás esetén a betegeket szorosan kell obszerválni, hogy nem alakulnak-e ki a mellékhatásokra utaló jelek vagy tünetek, és megfelelő tüneti kezelést kell elkezdeni. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. A Columvi-val nem várható a citokróm P450 enzimeken, egyéb metabolizáló enzimeken vagy transzportereken keresztül létrejövő kölcsönhatás. A Columvi-kezelés megkezdésével járó kezdeti citokin-felszabadulás szuppresszálhatja a CYP450 enzimek aktivitását. A gyógyszerkölcsönhatások legnagyobb kockázata a Columvi első két adagját (azaz az 1. ciklus 8. és 15. napját) követő egy-egy hetes időszak alatt áll fenn azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg szűk terápiás indexű CYP450-szubsztrátokat (pl. warfarint, ciklosporint) is szednek. A szűk terápiás indexű CYP450-szubsztrátokkal kezelt betegeket a Columvi-kezelés elkezdésekor obszerválni kell. 6.2 Inkompatibilitások Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakoribb mellékhatások (? 20%) a citokin-felszabadulási szindróma, a neutropenia, az anaemia, a thrombocytopenia és a bőrkiütés voltak. A leggyakoribb, a betegek ? 2%-ánál jelentett súlyos mellékhatások a citokin-felszabadulási szindróma (22,1%), a szepszis (4,1%), a COVID-19 (3,4%), a tumor fellángolása (3,4%), a COVID-19 okozta tüdőgyulladás (2,8%), a lázas neutropenia (2,1%), a neutropenia (2,1%) és a pleuralis folyadékgyülem (2,1%) voltak. A Columvi-kezelés mellékhatás miatti végleges abbahagyására a betegek 5,5%-ánál került sor. A Columvi-kezelés végleges abbahagyásához vezető leggyakoribb mellékhatások a COVID-19 (1,4%) és a neutropenia (1,4%) voltak. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az NP30179 vizsgálatban a Columvi monoterápiával kezelt relabált vagy refrakter DLBCL-ben szenvedő betegeknél előforduló mellékhatások felsorolása a 4. táblázatban található. A betegek 5 ciklusnyi (medián érték) Columvi-kezelést kaptak (1-13 ciklus tartományban). A mellékhatások MedDRA szervrendszeri osztályok és gyakorisági kategóriák szerint kerülnek felsorolásra. A következő gyakorisági kategóriákat alkalmazták: nagyon gyakori (? 1/10); gyakori (? 1/100-< 1/10); nem gyakori (? 1/1000-< 1/100); ritka (? 1/10 000-< 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000). A mellékhatások az egyes gyakorisági csoportokon belül csökkenő súlyossági sorrendben vannak feltüntetve. 4. táblázat: Columvi monoterápiával kezelt relabált vagy refrakter DLBCL-ben szenvedő betegeknél jelentett mellékhatások Szervrendszeri osztály Mellékhatás Összes súlyossági fokozat 3-4. fokozat Fertőző betegségek és parazitafertőzések Vírusfertőzések1 Nagyon gyakori Gyakori* Bakteriális fertőzések2 Gyakori Gyakori Felső légúti fertőzések3 Gyakori Nagyon ritka** Szepszis4 Gyakori Gyakori* Alsó légúti fertőzések5 Gyakori Nagyon ritka** Tüdőgyulladás Gyakori Nem gyakori Húgyúti fertőzés6 Gyakori Nem gyakori Gombás fertőzések7 Gyakori Nagyon ritka** Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) A tumor fellángolása Nagyon gyakori Gyakori Szervrendszeri osztály Mellékhatás Összes súlyossági fokozat 3-4. fokozat Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Neutropenia Nagyon gyakori Nagyon gyakori Anaemia Nagyon gyakori Gyakori Thrombocytopenia Nagyon gyakori Gyakori Lymphopenia Gyakori Gyakori Lázas neutropenia8 Gyakori Gyakori Immunrendszeri betegségek és tünetek Citokin-felszabadulási szindróma9 Nagyon gyakori Gyakori Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Hypophosphataemia Nagyon gyakori Gyakori Hypomagnesaemia Nagyon gyakori Nagyon ritka** Hypocalcaemia Nagyon gyakori Nagyon ritka** Hypokalaemia Nagyon gyakori Nem gyakori Hyponatraemia Gyakori Gyakori Tumorlízis-szindróma Gyakori Gyakori Pszichiátriai kórképek Zavartság Gyakori Nagyon ritka** Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás Nagyon gyakori Nagyon ritka** Álmosság Gyakori Nem gyakori Tremor Gyakori Nagyon ritka** Myelitis10 Nem gyakori Nem gyakori Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Székrekedés Nagyon gyakori Nagyon ritka** Hasmenés Nagyon gyakori Nagyon ritka** Hányinger Nagyon gyakori Nagyon ritka** Emésztőrendszeri vérzés11 Gyakori Gyakori Hányás Gyakori Nagyon ritka** A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Bőrkiütés12 Nagyon gyakori Gyakori Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Láz Nagyon gyakori Nagyon ritka** Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Glutamát-piruváttranszamináz szintjének emelkedése Gyakori Gyakori Glutamát-oxálacetáttranszamináz szintjének emelkedése Gyakori Gyakori A vér alkalikus foszfatáz szintjének emelkedése Gyakori Gyakori A gamma-glutamiltranszferáz szintjének emelkedése Gyakori Gyakori A vér bilirubinszintjének emelkedése Gyakori Nem gyakori Májenzimszint emelkedése Gyakori Gyakori * 5. fokozatú mellékhatásokat jelentettek. A súlyos fertőzéseket lásd "A kiválasztott mellékhatások leírása" című részben. ** Nem jelentettek 3 - 4 fokozatú eseményeket. 2 Magában foglalja az érrendszerbe vezetett eszközzel összefüggő fertőzést, a bakteriális fertőzést, a Campylobacter-fertőzést, a bakteriális epeúti fertőzést, a bakteriális húgyúti fertőzést, a Clostridium difficilefertőzést, az Escherichia-fertőzést és peritonitist. 3 Magában foglalja a felső légúti fertőzéseket, a sinusitist, a nasopharyngitist, a krónikus sinusitist és a rhinitist. 4 Magában foglalja a szepszist és a szeptikus sokkot. 5 Magában foglalja az alsó légúti fertőzéseket és a bronchitist. 6 Magában foglalja a húgyúti fertőzést és a húgyúti Escherichia-fertőzést. 7 Magában foglalja a nyelőcső candidiasisát és a szájüregi candidiasist. 8 Magában foglalja a lázas neutropeniát és a neutropeniás fertőzést. 9 Az ASTCT konszenzusos osztályozása alapján (Lee 2019). 10 A myelitis a CRS-sel egyidejűleg jelentkezett. 11 Magában foglalja az emésztőrendszeri vérzést, a vastagbélvérzést és a gyomorvérzést. 12 Magában foglalja a bőrkiütést, a viszkető bőrkiütést, a maculopapulosus kiütést, a dermatitist, az acneiform dermatitist, az exfoliatív dermatitist, az erythemát, a palmaris erythemát, a pruritust és az erythemás kiütést. A kiválasztott mellékhatások leírása Citokin-felszabadulási szindróma Az NP30179 vizsgálatban a betegek 67,6%-ánál fordult elő (az ASTCT kritériumok szerinti) bármilyen fokozatú CRS, a betegek 50,3%-ánál számoltak be 1. fokozatú CRS-ről, 13,1%-uknál 2. fokozatú CRS-ről, a betegek 2,8%-ánál 3. fokozatú CRS-ről és a betegek 1,4%-ánál 4. fokozatú CRS-ről. A CRS a betegek 32,4%-ánál (145-ből 47 esetben) többször is bekövetkezett; a 47-ből 36 betegnél csak 1. fokozatú CRS esemény fordult elő több ízben. A CRS kapcsán nem számoltak be halálos kimenetelű esetekről. A CRS egy eset kivételével minden betegnél megszűnt. Egy beteg hagyta abba a kezelést CRS miatt. A CRS-ben szenvedő betegeknél a CRS leggyakoribb megjelenési formái közé tartozott a láz (99,0%), tachycardia (25,5%), hypotensio (23,5%), hidegrázás (14,3%) és hypoxia (12,2%). A CRS-sel összefüggésben álló 3. és magasabb fokozatú események közé tartozott a hypotensio (3,1%), láz (2,0%) és tachycardia (2,0%). Bármilyen fokozatú CRS a Columvi-nak az első, az 1. ciklus 8. napján beadott 2,5 mg-os adagját követően a betegek 54,5%-ánál fordult elő, a megjelenésig eltelt (az infúzió kezdetétől számított) 12,6 órás (5,2 és 50,8 óra közötti tartományba eső) medián időtartammal és az esemény 31,8 órás (0,5 és 316,7 óra közötti tartományba eső) medián időtartamával; CRS az 1. ciklus 15. napján beadott 10 mg-os adagot követően a betegek 33,3%-ánál fordult elő, a megjelenésig eltelt 26,8 órás (6,7 és 125,0 óra közötti tartományba eső) medián időtartammal és az esemény 16,5 órás (0,3 és 109,2 óra közötti tartományba eső) medián időtartamával, valamint CRS a 2. ciklusban a 30 mg-os adag beadását követően a betegek 26,8%-ánál fordult elő, a megjelenésig eltelt 28,2 órás (15,0 és 44,2 óra közötti tartományba eső) medián időtartammal és az esemény 18,9 órás (1,0 és 180,5 óra közötti tartományba eső) medián időtartamával. CRS-t a 3. ciklusban a betegek 0,9%-ánál és a 3. ciklust követő további ciklusokban a betegek 2%-ánál jelentettek. ?2. fokozatú CRS a Columvi-nak az első (2,5 mg-os) adagját követően a betegek 12,4%-ánál fordult elő, a megjelenésig eltelt medián időtartam 9,7 óra volt (5,2-19,1 óra tartományban) és az esemény medián időtartama 50,4 óra volt (6,5-316,7 óra tartományban). A ?2. fokozatú CRS incidenciája a Columvi-nak az 1. ciklus 15. napján beadott 10 mg-os adagját követően a betegek 5,2%-ára csökkent, a megjelenésig eltelt medián időtartam 26,2 óra volt (6,7-144,2 óra tartományban) és az esemény medián időtartama 30,9 óra volt (3,7-227,2 óra tartományban). ?2. fokozatú CRS a Columvi-nak a 2. ciklus 1. napján beadott 30 mg-os adagját követően egy betegnél (0,8%) fordult elő, a megjelenésig eltelt időtartam 15,0 óra volt, az esemény időtartama pedig 44,8 óra volt. 2. fokozatúnál súlyosabb CRS-t nem jelentettek a 2. ciklust követő további ciklusokban. Száznegyvenöt (145) betegből 7-nél (4,8%) a májfunkciós értékek emelkedését tapasztalták (a GOT és GPT > 3 × ULN és/vagy az összbilirubinszint > 2 × ULN) CRS-sel (n=6) vagy betegségprogresszióval (n=1) egyidejűleg. A 25 beteg közül, akiknél a Columvi beadása után ?2. fokozatú CRS lépett fel, 22 (88,0%) tocilizumabot, 15 (60,0%) kortikoszteroidot, 14 (56,0%) pedig tocilizumabot és kortikoszteroidot is kapott. Tíz beteg (40,0%) kapott oxigént. Mind a 6 beteg (24,0%), akiknél 3. vagy 4. fokozatú CRS lépett fel, egyszeri vazopresszort kapott. A betegek 22,1%-ánál fordult elő kórházi felvétel a Columvi beadását követően, mert a betegek CRS-t tapasztaltak, és a jelentett kórházi tartózkodás medián időtartama 4 nap volt (2-15 nap tartományban). Súlyos fertőzések Az NP30179 vizsgálatban a betegek 15,9%-ánál jelentettek súlyos fertőzéseket. A leggyakoribb súlyos fertőzések, amelyekről a betegek legalább 2%-ánál számoltak be, a szepszis (4,1%), a COVID-19 (3,4%) és a COVID-19 okozta tüdőgyulladás (2,8%) voltak. A betegek 4,8%-ánál számoltak be fertőzéssel összefüggő halálesetről (szepszis, COVID-19 okozta tüdőgyulladás és COVID-19 miatt). Négy betegnél (2,8%) fordult elő súlyos fertőzés 3. vagy 4. fokozatú neutropeniával egyidejűleg. Neutropenia Neutropeniát (beleértve a neutrofilok számának csökkenését) a betegek 40,0%-ánál, súlyos neutropeniát (3. vagy 4. fokozatú) pedig a betegek 29,0%-ánál jelentettek. Az első neutropeniás esemény megjelenéséig eltelt medián időtartam 29 nap volt (1-203 nap tartományban). Elhúzódó (30 napnál hosszabb ideig tartó) neutropenia a betegek 11,7%-ánál fordult elő. A neutropeniás betegek többségét (79,3%) G-CSF-fel kezelték. Lázas neutropeniáról számoltak be a betegek 3,4%-ánál. A tumor fellángolása A tumor fellángolása a betegek 11,7%-ánál fordult elő, ebből a betegek 4,8%-ánál 2. fokozatú, 2,8%ánál pedig 3. fokozatú volt a tumor fellángolása. A fej és a nyak nyirokcsomóit érintő, fájdalommal járó tumorfellángolásról, valamint a mellkasi nyirokcsomókat érintő, pleuralis folyadékgyülem kialakulása miatt légszomjjal járó tünetekről számoltak be. A legtöbb tumorfellángolásos esemény (a 17-ből 16 eset) az 1. ciklus alatt következett be, és a 2. cikluson túl nem jelentettek tumorfellángolást. A bármilyen fokozatú tumorfellángolás megjelenéséig eltelt medián időtartam 2 nap volt (1-16 nap tartományban), az esemény medián időtartama pedig 3,5 nap volt (1-35 nap tartományban). A 11 beteg közül, akiknél legalább 2. fokozatú tumorfellángolás lépett fel, 2 (18,2%) beteg kapott fájdalomcsillapítót, 6 (54,5%) beteg kapott kortikoszteroidot és fájdalomcsillapítót, a morfiumszármazékokat is beleértve, 1 (9,1%) beteg kapott kortikoszteroidot és antiemetikumot, és 2 (18,2%) beteg nem igényelt kezelést. Minden tumorfellángolásos esemény megszűnt, kivéve egy beteget, akinél legalább 2. fokozatú esemény lépett fel. Egy beteg sem hagyta abba a kezelést a tumor fellángolása miatt. Tumorlízis-szindróma TLS-ről 2 beteg (1,4%) esetében számoltak be, és a TLS mindkét esetben 3. súlyossági fokozatú volt. A TLS megjelenéséig eltelt medián időtartam 2 nap volt, az esemény medián időtartama pedig 4 nap volt (3-5 nap tartományban). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek; egyéb monoklonális antitestek és antitestgyógyszerkonjugátumok, ATC kód: L01FX28 Hatásmechanizmus A glofitamab egy bispecifikus monoklonális antitest, amely bivalens módon kötődik a B-sejtek felszínén expresszálódó CD20 receptorhoz, valamint monovalens módon kötődik a T-sejtek felszínén expresszálódó T-sejt receptor komplexben található CD3 receptorhoz. A glofitamab a B-sejt CD20 receptorához és a T-sejt CD3 receptorához való egyidejű kötődése révén egy immunológiai szinapszis létrejöttét mediálja, amelynek következtében a T-sejtek aktiválódása és proliferációja, citokinek szekréciója és citolitikus fehérjék felszabadulása megy végbe, ez pedig a CD20-at expresszáló Bsejtek lízisét eredményezi. Farmakodinámiás hatások Az NP30179 vizsgálatban a betegek 84%-ánál (100-ból 84 beteg) már az obinutuzumabbal történő előkezelés előtt is fennállt a B-sejtek depléciója (< 70 sejt/µl). A Columvi-kezelés megkezdését megelőző obinutuzumab-előkezelés után a B-sejtek depléciója 100%-osra (94/94) emelkedett, és a Columvi-kezelés alatt végig alacsony maradt. Az 1. ciklus során (fokozatos dózisemelésen alapuló adagolás) a Columvi infúzió beadása után 6 órával a plazma IL6-szintjének átmeneti emelkedését figyelték meg, amely az infúzió után 20 órával is emelkedett maradt, majd a következő infúzió előtt visszatért a kiindulási szintre. A szív elekrofiziológiája Az NP30179 vizsgálatban a glofitamabot kapott 145 betegből 16-nál a kiindulást követően mért QTcszakasz 450 ms-nál hosszabb volt. Ezek közül az egyik esetet a vizsgálóorvos klinikai jelentőséggel bírónak ítélte. Egy beteg sem hagyta abba a kezelést a QTc-szakasz megnyúlása miatt. Klinikai hatásosság és biztonságosság Relabált vagy refrakter DLBCL A Columvi relabált vagy refrakter B-sejtes non-Hodgkin lymphomában szenvedő betegeknél történő értékelése céljából egy nyílt, multicentrikus, több kohorszos vizsgálatot (NP30179) végeztek. Az egy karos monoterápiát kapó DLBCL kohorszban (n=108) a relabált vagy refrakter DLBCL-ben szenvedő betegeknek két korábbi vonalbeli szisztémás kezelést, köztük egy anti-CD20 monoklonális antitestet és egy antraciklin típusú szert kellett kapniuk. A FL3b-ben és Richter-transzformációban szenvedő betegek nem voltak alkalmasak a beválasztásra. A betegek beválasztásánál feltétel volt a CD20-pozitív DLBCL, de a biomarker, mint alkalmassági tényező nem volt követelmény a beválasztáshoz (lásd 4.4 pont). A vizsgálatból kizárásra kerültek a ? 2 ECOG teljesítménystátuszú, jelentős kardiovaszkuláris betegségben (például New York Heart Association szerinti III. vagy IV. osztályú szívbetegség, szívinfarktus az elmúlt 6 hónapban, instabil arrhythmiák vagy instabil angina pectoris), jelentős aktív tüdőbetegségben szenvedő, vesekárosodásban szenvedő (CrCl < 50 ml/perc, emelkedett szérumkreatinin-szinttel), immunszuppresszív kezelést igénylő aktív autoimmun betegségben, aktív fertőzésekben (pl. krónikus aktív EBV-, akut vagy krónikus hepatitis C-, hepatitis B-, HIVfertőzésben), progresszív multifokális leukoencephalopathiában, jelenlegi vagy a kórtörténetben szereplő központi idegrendszert (KIR-t) érintő lymphomában vagy KIR-t érintő betegségben szenvedő betegek, azok a betegek, akik kórtörténetében szerepelt a makrofág-aktivációs szindróma/hemofagocitás lymphohistiocytosis, és a korábban allogén őssejt-transzplantáción vagy korábban szervátültetésen átesett betegek, vagy akiknél a májtranszaminázok szintje a normálérték felső határértékének legalább háromszorosa volt. Minden beteg kapott obinutuzumabbal történő előkezelést az 1. ciklus 1. napján. A betegek a fokozatos dózisemelésen alapuló adagolási rendnek megfelelően az 1. ciklus 8. napján 2,5 mg Columvi-t, az 1. ciklus 15. napján 10 mg Columvi-t, és a 2. ciklus 1. napján 30 mg Columvi-t kaptak. A betegek a 3-12. ciklus 1. napján továbbra is 30 mg Columvi-t kaptak. Az egyes ciklusok időtartama 21 nap volt. A betegek 5 ciklus (medián érték) Columvi-kezelést kaptak (1-13 ciklus tartományban), 34,7%-uk 8 vagy több ciklust, 25,7%-uk pedig 12 ciklus Columvi-kezelést kapott. A kiindulási demográfiai és betegségjellemzők a következők voltak: a medián életkor 66 év (21-90 év tartományban), 53,7%-uk 65 éves vagy idősebb és 15,7%-uk 75 éves vagy idősebb; 69,4%-uk férfi; 74,1%-uk fehér, 5,6%-uk ázsiai és 0,9%-uk fekete vagy afroamerikai; 5,6%-uk hispán vagy latinamerikai; valamint ECOG teljesítménystátuszuk 0 (46,3%) vagy 1 (52,8%) volt. A legtöbb beteg (71,3%) másként nem meghatározott DLBCL-ben, 7,4%-uk follicularis lymphomából transzformált DLBCL-ben, 8,3%-uk magas fokozatú B-sejtes lymphomában (high grade B-cell lymphoma, HGBCL) vagy follicularis lymphomából transzformált más szövettani formájú betegségben, 7,4%-uk HGBCL-ben, 5,6%-uk pedig primer mediastinalis B-sejtes lymphomában (primary mediastinal B-cell lymphoma, PMBCL) szenvedett. A korábbi vonalbeli kezelések medián száma 3 volt (2-7 tartományban), a betegek 39,8%-a 2 korábbi vonalbeli kezelést, 60,2%-uk pedig 3 vagy több korábbi vonalbeli kezelést kapott. Minden beteg részesült korábbi kemoterápiában (az összes beteg részesült alkilezőszerrel végzett kezelésben és 98,1%-uk kapott antraciklin-kezelést), és az összes beteg részesült korábban anti-CD20 monoklonális antitesttel végzett kezelésben; a betegek 35,2%-a kapott korábban CAR T-sejt terápiát, a 16,7%-uk pedig átesett autológ őssejt-transzplantáción. A legtöbb beteg (89,8%) betegsége refrakter volt, a betegek 60,2%-ának volt primer refrakter betegsége, és 83,3%-uk refrakter volt a legutóbbi kezelésre. Az elsődleges hatásossági kimeneteli mutató a teljes válasz (complete response, CR) aránya volt, amelynek értékelését egy független vizsgálóbizottság (independent review committee, IRC) végezte a 2014-es luganói kritériumok alapján. A medián teljes utánkövetési időtartam 15 hónap volt (0- 21 hónap tartományban). A másodlagos hatásossági kimeneteli mutatók közé tartozott a teljes válaszarány (overall response rate, ORR), a válasz időtartama (duration of response, DOR), a teljes válasz időtartama (duration of complete response, DOCR), valamint az első teljes válaszig eltelt idő (time to first complete response, TFCR), amelynek értékelését az IRC végezte. A hatásossági eredményeket az 5. táblázat foglalja össze. 5. táblázat: A relabált vagy refrakter DLBCL-ben szenvedő betegeknél megfigyelt hatásosság összefoglalása Hatásossági végpontok Columvi N=108 Teljes válasz CR-t mutató betegek, n (%) 38 (35,2) 95%-os CI [26,24; 44,96] Összesített válaszarány CR-t vagy PR-t mutató betegek, n (%) 54 (50,0) 95%-os CI [40,22; 59,78] Teljes válasz időtartama1 Medián DOCR, hónap [95%-os CI] NE [18,4; NE] Tartomány, hónap 02-202 12 hónapos DOCR, % [95%-os CI]3 74,6 [59,19; 89,93] A válasz időtartama4 Medián időtartam, hónap [95%-os CI] 14,4 [8,6; NE] Tartomány, hónap 02-202 Hatásossági végpontok Columvi N=108 Az első teljes válaszig eltelt idő Medián TFCR, nap [95%-os CI] 42 [41; 47] Tartomány, nap 31-308 CI (confidence interval) =konfidencia intervallum; NE (not estimable) =nem becsülhető meg; PR (partial response) =részleges válasz. Hipotézisvizsgálatot az elsődleges végponton, az IRC által értékelt CR arányon végeztek. 1 A DOCR a meghatározás szerint az első teljes válasz napjától a betegség progressziójáig vagy bármilyen okból bekövetkező halálozásig tart. 2 Cenzorált megfigyelések. 3 Kaplan-Meier becsléseken alapuló eseménytől mentes arányok. 4 A DOR a meghatározás szerint az első válasz (PR vagy CR) napjától a betegség progressziójáig vagy bármilyen okból bekövetkező halálozásig tart. A medián utánkövetés a DOR esetében 12,8 hónap volt (0-20 hónap tartományban). Immunogenitás Az NP30179 vizsgálatban részt vevő 418 betegből mindössze két beteg (0,5%) bizonyult negatívnak anti-glofitamab antitestekre a kiinduláskor, és vált pozitívvá a kezelést követően. A glofitamab elleni antitesteket termelő betegek korlátozott száma miatt nem lehet következtetéseket levonni az immunogenitásnak a hatásosságra vagy biztonságosságra gyakorolt esetleges hatásáról. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a Columvi vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően az érett B-sejtes daganatok kezelése javallatában (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). Feltételes jóváhagyás Ezt a gyógyszert "feltételes jóváhagyással" engedélyezték, ami azt jelenti, hogy a gyógyszerre vonatkozóan további adatokat kell benyújtani. Az Európai Gyógyszerügynökség legalább évente felülvizsgálja az erre a gyógyszerre vonatkozó új információkat, és szükség esetén ez az alkalmazási előírás is módosul. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A nem kompartmentális elemzések azt mutatják, hogy a glofitamab szérumkoncentrációja az infúzió végén éri el a maximális szintet (Cmax) és biexponenciálisan csökken. A glofitamab lineáris és dózisarányos farmakokinetikát mutat a vizsgált dózistartományban (0,005-30 mg) és ez az időtől független. Felszívódás A Columvi-t intravénás infúzió formájában adják be. A glofitamab csúcskoncentrációját (Cmax) az infúzió végén érték el. Eloszlás Intravénás beadást követően a centrális megoszlási térfogat 3,33 l volt, ami megközelíti a szérum teljes térfogatát. A perifériás megoszlási térfogat 2,18 l-nek adódott. Biotranszformáció A glofitamab metabolizmusát nem vizsgálták. Az antitestek döntően katabolizmus révén ürülnek ki a szervezetből. Elimináció A glofitamab szérumkoncentráció-idő adatai egy két kompartmentes populációs farmakokinetikai modellel írhatók le, valamint mind időtől független, mind időben változó clearance-t tartalmaz. Az időfüggetlen útvonalon történő kiürülés becsült sebessége 0,602 l/nap, a kezdeti időben változó útvonalon történő kiürülésé pedig 0,396 l/nap, amelyben az idő múlásával exponenciális csökkenés következik be (Kdes ~ 0,445/nap). A kezdeti teljes kiürülési értéktől a csak időfüggetlen kiürülésig tartó csökkenés felezési idejét 1,56 napra becsülték. Az effektív felezési idő a lineáris fázisban (azaz miután az időben változó kiürülés hozzájárulása elhanyagolható mértékűre csökkent) 6,54 nap (95%-os CI: 3,74; 9,41) a populációs farmakokinetikai elemzés alapján. Különleges betegcsoportok Idősek A populációs farmakokinetikai elemzés alapján a 65 éves és annál idősebb és a 65 év alatti betegek között nem mutatkozott különbség a glofitamab-expozícióban. Vesekárosodás A glofitamab populációs farmakokinetikai elemzése azt mutatta, hogy a kreatinin-clearance nem befolyásolja a glofitamab farmakokinetikáját. A glofitamab farmakokinetikája hasonló az enyhe vagy közepesen súlyos (CrCl 30 - < 90 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő betegeknél, valamint a normál vesefunkciójú betegeknél. A Columvi-t súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták. Májkárosodás A populációs farmakokinetikai elemzések azt mutatták, hogy az enyhe májkárosodás nem befolyásolja a glofitamab farmakokinetikáját. A glofitamab farmakokinetikája az enyhe májkárosodásban szenvedő betegekben (az összbilirubinszint > ULN - ? 1,5 × ULN, vagy a GOT-szint > ULN) hasonló volt a normál májfunkciójú betegekéhez. A Columvi-t közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták. Az életkor, a nem és a testtömeg hatása Nem figyeltek meg klinikai szempontból jelentős különbségeket a glofitamab farmakokinetikájában az életkor (21-90 év), a nem és a testtömeg (31-148 kg) alapján. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Nem végeztek vizsgálatokat a glofitamab karcinogén potenciáljára és mutagén potenciáljára vonatkozóan. Termékenység Nem végeztek vizsgálatokat állatokon a glofitamab termékenységre gyakorolt hatásának értékelésére. Reprodukciós toxicitás Nem végeztek vizsgálatokat állatokon a glofitamab reprodukcióra és fejlődésre kifejtett toxicitásának értékelésére. Az antitestek első trimeszterben megfigyelt placentán történő csekély mértékű átjutása, a glofitamab hatásmechanizmusa (B-sejt-depléció, célpontfüggő T-sejt-aktiváció és citokinfelszabadulás), a glofitamab rendelkezésre álló biztonságossági adatai, valamint az egyéb CD20-elleni antitestekre vonatkozó adatok alapján a teratogenitás kockázata alacsony. Az elhúzódó B-sejt-depléció az opportunista fertőzések fokozott kockázatához vezethet, ami a magzat elvesztését okozhatja. A Columvi beadásával összefüggő átmeneti CRS szintén káros lehet a magzatra (lásd 4.6 pont). Szisztémás toxicitás Egy makákókon végzett vizsgálatban a glofitamab (0,1 mg/kg) - obinutuzumab előkezelés nélkül alkalmazott - egyszeri intravénás adagját követően súlyos CRS-t mutató állatoknál az emésztőrendszerben eróziók, a lépben és a máj szinuszoidjaiban, valamint szórványosan néhány más szervben gyulladásos sejtinfiltráció jelentkezett. Ezeket a gyulladásos sejtes beszűrődéseket valószínűleg a citokin által kiváltott immunsejt-aktiváció idézte elő. Az obinutuzumabbal történő előkezelés a perifériás vér és a nyirokszövet B-sejtjeinek depléciója révén a glofitamab által kiváltott citokin-felszabadulás és a kapcsolódó káros hatások mérséklődését eredményezte. Ez a glofitamab legalább 10-szer nagyobb dózisának (1 mg/kg) alkalmazását tette lehetővé makákók esetében, amely a humán Cmax-érték 3,74-szeres növekedését eredményezte az ajánlott 30 mg-os dózis mellett tapasztalt Cmax-értékhez képest. A glofitamabbal kapcsolatos valamennyi eredményre farmakológiai hatás következményeként tekintettek és reverzibilisnek ítéltek. Négy hétnél hosszabb ideig tartó vizsgálatokat nem végeztek, mivel a glofitamab erősen immunogén volt a makákók esetében, ami az expozíció és a farmakológiai hatás csökkenését eredményezte. Mivel az összes relabált vagy refrakter DLBCL-ben kezelendő beteg korábban már kapott CD20-elleni kezelést, a többségüknek valószínűleg alacsony lesz a keringő B sejt szintje az obinutuzumab-kezelés előtt, az előzetes CD20-elleni terápia utóhatása miatt. Ezért az állatmodell előzetes rituximab- (vagy más CD20-elleni) kezelés nélkül nem feltétlenül tükrözi teljesen a klinikai környezetet. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Columvi 2,5 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz 2,5 ml oldatos infúzióhoz való koncentrátum 6 ml-es (színtelen I-es típusú üveg) injekciós üvegben, (butilgumi) dugóval lezárva. Egy db injekciós üveget tartalmazó kiszerelés. Columvi 10 mg koncentrátum oldatos infúzióhoz 10 ml oldatos infúzióhoz való koncentrátum 15 ml-es (színtelen I-es típusú üveg) injekciós üvegben, (butilgumi) dugóval lezárva. Egy db injekciós üveget tartalmazó kiszerelés. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A hígításra vonatkozó utasítások • A Columvi nem tartalmaz tartósítószert és kizárólag egyszeri felhasználásra szolgál. • A Columvi-t az intravénásan történő beadás előtt hígítani kell, amit kizárólag egészségügyi szakember végezhet el, aszeptikus technikát alkalmazva. • Vizsgálja meg szabad szemmel a Columvi-t tartalmazó injekciós üveget a beadás előtt, hogy nem tartalmaz-e szilárd részecskéket vagy nem színeződött-e el. A Columvi tiszta, színtelen oldat. Semmisítse meg az injekciós üveget, ha az oldat zavaros, elszíneződött vagy látható részecskéket tartalmaz. • Vegye ki a 6. táblázatban szereplő megfelelő térfogatú 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid injekcióhoz való oldatot vagy 4,5 mg/ml-es (0,45%-os) nátrium-klorid injekcióhoz való oldatot az infúziós zsákból egy steril injekciós tű és fecskendő segítségével, és öntse ki azt. • Egy steril injekciós tű és fecskendő segítségével vegye ki az injekciós üvegből a Columvi koncentrátumnak a kívánt dózishoz szükséges mennyiségét és hígítsa fel azt az infúziós zsákban (lásd 6. táblázat). Az injekciós üvegben maradt fel nem használt részt meg kell semmisíteni. • A hígítás utáni végső glofitamab-koncentrációnak 0,1 mg/ml és 0,6 mg/ml között kell lennie. • A túlzott habzás elkerülése érdekében óvatosan fordítsa meg az infúziós zsákot az oldat összekeveréséhez. Ne rázza fel! • Ellenőrizze az infúziós zsákot, hogy nem tartalmaz-e részecskéket, és ha igen, semmisítse meg. • Az intravénás infúzió megkezdése előtt az infúziós zsák tartalmának szobahőmérsékletűnek (25 °C) kell lennie. 6. táblázat: A Columvi hígítása az infúzióhoz A Columvi beadandó adagja Az infúziós zsák mérete A 9 mg/ml-es (0,9%-os) vagy 4,5 mg/ml-es (0,45%-os) nátriumklorid injekcióhoz való oldat kiveendő és kiöntendő térfogata A Columvi koncentrátum hozzáadandó térfogata 2,5 mg 50 ml 27,5 ml 2,5 ml 100 ml 77,5 ml 2,5 ml 10 mg 50 ml 10 ml 10 ml 100 ml 10 ml 10 ml 30 mg 50 ml 30 ml 30 ml 100 ml 30 ml 30 ml A Columvi hígításához kizárólag 9 mg/ml-es (0,9%-os) vagy 4,5 mg/ml-es (0,45%-os) nátrium-klorid injekcióhoz való oldat használható, mivel más oldószereket nem vizsgáltak. 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid injekcióhoz való oldattal való hígítás esetén a Columvi kompatibilis a poli(vinil-kloridból) (PVC), polietilénből (PE), polipropilénből (PP) vagy nem PVC poliolefinből készült intravénás infúziós zsákokkal. 4,5 mg/ml-es (0,45%-os) nátrium-klorid injekcióhoz való oldattal való hígítás esetén a Columvi kompatibilis a PVC-ből készült intravénás infúziós zsákokkal. Nem figyeltek meg inkompatibilitást a készítménnyel érintkező, poliuretán (PUR), PVC vagy PE felületű infúziós szerelékekkel, valamint a poliéterszulfonból (PES) vagy poliszulfonból készült in-line szűrőmembránokkal. Az in-line szűrőmembránok használata nem kötelező. Ártalmatlanítás A Columvi injekciós üveg kizárólag egyszeri felhasználásra szolgál. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó helyi előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Hűtőszekrényben (2 °C- 8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában. A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam Bontatlan injekciós üveg 30 hónap. Hígított oldat intravénás infúzióhoz A hígított oldat kémiai és fizikai stabilitása 2 °C és 8 °C között tárolva legfeljebb 72 óráig, illetve 30 °C-on tárolva 24 óráig igazolt, amelyet egy legfeljebb 8 órás infúziós idő követhet. Mikrobiológiai szempontból a hígított oldatot azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, a felhasználásig történő tárolás ideje és körülményei a felhasználó felelőssége, amely normál körülmények között nem haladhatja meg a 24 órát 2 °C és 8 °C között (hűtőszekrényben) tárolva, kivéve, ha a hígítás kontrollált és validált aszeptikus körülmények között történt. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Németország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/23/1742/001 EU/1/23/1742/002 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Fogamzóképes korban lévő nők/fogamzásgátlás A fogamzóképes korú nőbetegeknek nagyon hatékony fogamzásgátló módszereket kell alkalmazniuk a Columvi-kezelés ideje alatt és legalább 2 hónapig a Columvi utolsó adagját követően. Terhesség A Columvi-kezelés terhes nőknél történő alkalmazására vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre. Állatokon nem végeztek reproduktív toxicitással kapcsolatos vizsgálatokat (lásd 5.3 pont). A glofitamab egy immunglobulin G (IgG). Ismeretes, hogy az IgG átjut a placentán. Hatásmechanizmusa alapján a glofitamab terhes nőknél alkalmazva valószínűleg B-sejt-depléciót idéz elő a magzatnál. A Columvi-kezelés a terhesség alatt és fogamzásgátlást nem alkalmazó fogamzóképes korban lévő nők esetében nem ajánlott. A Columvi-t kapó nőbetegek figyelmét fel kell hívni a magzatot érintő lehetséges ártalmakra. A nőbetegeknek azt kell tanácsolni, hogy terhesség bekövetkezése esetén forduljanak kezelőorvosukhoz. Szoptatás Nem ismert, hogy a glofitamab kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Nem végeztek vizsgálatot arra vonatkozóan, hogy a glofitamab milyen hatással van a tejtermelésre, illetve hogy jelen van-e az anyatejben. Ismeretes, hogy az emberi IgG jelen van az anyatejben. Nem ismert, hogy a glofitamab felszívódik-e, illetve hogy a szoptatott gyermeknél okoz-e mellékhatásokat. A nőbetegeknek azt kell tanácsolni, hogy a Columvi-kezelés idejére, valamint az utolsó adagot követő 2 hónapra hagyják abba a szoptatást. Termékenység A termékenységre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre humán adatok. Nem végeztek vizsgálatokat állatokon a glofitamab termékenységre gyakorolt hatásának értékelésére (lásd 5.3 pont). | 
