Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Immunszupresszánsok, szelektív immunszupresszánsok,
ATC kód: L04AA31

Hatásmechanizmus

A teriflunomid egy immunmoduláns szer, gyulladáscsökkentő tulajdonságokkal, amely szelektíven és reverzibilisen gátolja a dihidroorotát-dehidrogenáz (DHO-DH) mitokondriális enzimet, amely funkcionálisan kapcsolódik a légzési lánchoz. A gátlás következményeként a teriflunomid általános jelleggel csökkenti azoknak a gyorsan osztódó sejteknek a proliferációját, amelyek fejlődése a de novo pirimidin-szintézistől függ. A teriflunomid SM-ben kifejtett terápiás hatásának pontos mechanizmusa még nem teljesen tisztázott, de a hatást a T-lymphocyták számának csökkentésén keresztül fejt ki.

Farmakodinámiás hatások

Immunrendszer
A vérben lévő immunsejtek számára kifejtett hatás: placebokontrollos vizsgálatokban a napi egyszeri 14 mg teriflunomid a lymphocytaszám enyhe, kevesebb mint 0,3 × 109/l-es átlagos csökkenését okozta, ami a kezelés első 3 hónapjában következett be, és ezek a szintek a kezelés végéig fennmaradtak.

A QT-távolság megnyúlásának lehetősége
Egészséges alanyok körében végzett, placebokontrollos, részletes QT-vizsgálat során az átlagos dinamikus egyensúlyi koncentrációban jelen lévő teriflunomid a placebóhoz képest nem mutatott a QTcF intervallum megnyújtására gyakorolt hatást: a legnagyobb időkorrigált átlagos különbség a teriflunomid és a placebo között 3,45 ms, a 90%-os CI felső határa 6,45 ms volt.

A renalis tubularis funkciókra kifejtett hatás
Placebokontrollos vizsgálatokban a szérum húgysav átlagosan 20-30%-os csökkenését figyelték meg a teriflunomiddal kezelt betegeknél, a placebóval összehasonlítva. A szérum foszforszint átlagosan 10%-kal csökkent a teriflunomid csoportban a placebóhoz viszonyítva. Valószínűsíthető, hogy ezek a hatások a renalis tubularis excretio növekedésével, nem pedig a glomerularis funkciók változásaival vannak összefüggésben.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A teriflunomid hatásosságát két placebokontrollos vizsgálatban, a TEMSO- és a TOWER-vizsgálatokban igazolták, amelyekben a napi egyszeri 7 mg, ill. napi egyszeri 14 mg teriflunomid alkalmazását értékelték, RSM-ben szenvedő felnőtt betegek körében.

Összesen 1088, RSM-ben szenvedő beteget randomizáltak a TEMSO vizsgálatban, akik 108 héten keresztül 7 mg (n = 366) vagy 14 mg (n = 359) teriflunomidot vagy placebót (n = 363) kaptak. A betegek mindegyikének bizonyított SM- diagnózisa volt (2001-es McDonald kritériumoknak megfelelően), relapszáló klinikai lefolyást mutattak, progresszióval vagy anélkül, és legalább 1 relapsusuk volt a vizsgálat előtti évben, vagy legalább 2 relapsusuk a vizsgálat előtti 2 évben. A vizsgálat kezdetekor a betegek kiterjesztett rokkantsági állapot skála (Expanded Disability Status Scale, EDSS) pontszáma ? 5,5 volt.
A vizsgálati populáció átlagos életkora 37,9 év volt. A betegek nagy része relapszáló-remittáló sclerosis multiplexes beteg volt (91,5%), de másodlagosan progresszív betegek (4,7%) és progresszív relapszáló sclerosis multiplexes betegek (3,9%) is bevonásra kerültek. A vizsgálatot megelőző egy év során a relapszusok átlag száma 1,4 volt, és a vizsgálat megkezdésekor a betegek 36,2%-ának volt gadolíniumot halmozó léziója. A vizsgálat megkezdésekor az EDSS-pontszámok medián értéke 2,50 volt és 249 betegnek (22,9%) volt 3,5 feletti az EDSS-pontszáma. Az átlag betegségtartam az első tünettől számítva 8,7 év volt. A vizsgálatot megelőző két évben a betegek nagy része (73%) nem részesült immunmoduláns-terápiában. A vizsgálat eredményei az 1. táblázatban láthatók.

A hosszú távú, kiterjesztett, biztonságossági TEMSO vizsgálat hosszú távú utánkövetési adatai (a teljes kezelés medián időtartama körülbelül 5 év, a kezelés maximális időtartama körülbelül 8,5 év) nem mutattak semmilyen új vagy nem várt biztonságossági eredményt.

Összesen 1169, RSM-beteget randomizáltak a TOWER vizsgálatban, akik 7 mg (n = 408) vagy 14 mg (n = 372) teriflunomidot vagy placebót (n = 389) kaptak, a változó időtartamú kezelés alatt, amely az utolsó beteg randomizálása után 48 héttel befejeződött. A betegek mindegyikének igazolt SM-diagnózisa volt (a 2005-ös McDonald kritériumoknak megfelelően), relapszáló klinikai lefolyást mutattak, progresszióval vagy anélkül, és legalább 1 relapsusuk volt a vizsgálat előtti évben, vagy legalább 2 relapsusuk a vizsgálat előtti 2 évben. A vizsgálat kezdetekor a betegek kiterjesztett rokkantsági állapot skála (EDSS) pontszáma ? 5,5 volt. A vizsgálati populáció átlagos életkora 37,9 év volt. A betegek nagy része (97,5%) relapszáló-remittáló sclerosis multiplexben szenvedett, de másodlagosan progresszív betegek (0,8%) és progresszív relapszáló sclerosis multiplexes betegek (1,7%) is bevonásra kerültek. A vizsgálatot megelőző 1 évben a relapszusok átlagos száma 1,4 volt. A gadolíniumot halmozó léziók kiindulási értékét illetően nem áll rendelkezésre adat. A vizsgálat megkezdésekor az EDSS-pontszámok medián értéke 2,50 volt, és 298 betegnek (25,5%) volt 3,5 feletti az EDSS-pontszáma. A betegség átlagos időtartama az első tünettől számítva 8,0 év volt. A vizsgálatot megelőző 2 évben a betegek nagy része (67,2%) nem részesült immunmoduláns-terápiában. A vizsgálat eredményei az 1. táblázatban láthatók.

1. táblázat Legfontosabb eredmények (az engedélyezett dózisra vonatkozóan, beválasztás szerinti [Intention to Treat, ITT) populáció)

TEMSO vizsgálat
TOWER vizsgálat

Teriflunomid
14 mg
Placebo
Teriflunomid
14 mg
Placebo
n
358
363
370
388
Klinikai végpontok

Éves relapszusráta
0,37
0,54
0,32
0,50
Kockázati különbség (95%-os CI)
-0,17 (-0,26, -0,08)???
-0,18 (-0,27, -0,09)????
Azon betegek aránya, akik relapszusmentesek maradtak 108 hét elteltével
56,5%
45,6%
57,1%
46,8%
Relatív hazárd (95%-os CI)
0,72, (0,58, 0,89)??
0,63, (0,50, 0,79)????
3 hónapos, tartós rokkantsági progresszió 108 hét elteltével
20,2%
27,3%
15,8%
19,7%
Relatív hazárd (95%-os CI)
0,70 (0,51, 0,97)??
0,68 (0,47, 1,00)??
6 hónapos, tartós rokkantsági progresszió 108 hét elteltével
13,8%
18,7%
11,7%
11,9%
Relatív hazárd (95%-os CI)
0,75 (0,50, 1,11)
0,84 (0,53, 1,33)
MR végpontok

Nem mérték
Változás a betegségteher (BOD)1 tekintetében 108 hét elteltével
0,72
2,21

Változás a placebóhoz képest
67%???

Gd-halmozó T1-léziók átlagos száma 108 hét elteltével
0,38
1,18

Változás a placebóhoz képest
-0,80 (-1,20, -0,39)?????

Önálló aktív léziók száma felvételenként
0,75
2,46

Változás a placebóhoz képest (95%-os CI)
69%, (59%; 77%)?????

**** p < 0,0001 *** p < 0,001 ** p < 0,01 * p < 0,05 a placebóhoz képest
(1) betegségteher (burden of disease, BOD): teljes léziótérfogat (T2 és T1 hipointenz) ml-ben kifejezve

Hatásosság magas betegségaktivitású betegeknél:
A relapszusra és a 3 hónapos tartós rokkantsági progresszióra kifejtett konzisztens hatás volt megfigyelhető a TEMSO vizsgálat magas betegségaktivitású betegek alcsoportjában (n = 127). A vizsgálat felépítésének megfelelően magas betegségaktivitásként definiálták, ha 2 vagy több relapszus volt egy év alatt, és egy vagy több gadolínium (Gd)-halmozó lézió volt az agyi MR felvételen. Hasonló alcsoport elemzést nem végeztek a TOWER-vizsgálatban, mivel MR adatokat nem kaptak.
Nincs adat azokról a betegekről, akik nem reagáltak a teljes és megfelelő ideig tartó béta-interferon terápiára (normál esetben ez legalább 1 év kezelés), akiknek a terápia ellenére volt legalább 1 relapszusuk a megelőző évben, és legalább 9, T2-hiperintenz léziójuk volt a koponya MR-en, és legalább 1 Gd-halmozó léziójuk volt vagy változatlan, vagy növekvő relapszus rátájuk volt a megelőző évben az azt megelőző 2 évhez képest.

A TOPIC egy kettős-vak, placebokontrollos vizsgálat volt, amely a legfeljebb 108 hétig alkalmazott teriflunomid 7 mg-os és 14 mg-os napi egyszeri adagját értékelte olyan betegeknél, akiknél első alkalommal jelentkezett demielinizációs esemény (átlagéletkor: 32,1 év). Az elsődleges végpont a második klinikai epizódig (relapszusig) eltelt idő volt. Összesen 618 beteget randomizáltak a 7 mg (n = 205) vagy 14 mg (n = 216) teriflunomiddal vagy placebóval (n = 197) kezelt csoportba. Két év alatt a második klinikai epizód kockázata a placebo csoportban 35,9%, míg a 14 mg teriflunomiddal kezelt csoportban 24,0% volt (relatív hazárd: 0,57, 95%-os konfidencia-intervallum: 0,38-0,87, p = 0,0087). A TOPIC vizsgálat eredményei igazolták a teriflunomid RRMS kezelésében mutatott hatásosságát (beleértve az első klinikai demielinizációs eseménnyel jellemezhető, korai RRMS-t és az időben és térben elkülönült MR léziókat is).

Egy vizsgálatban (TENERE) a teriflunomid hatásosságát egy (hetente háromszor 44 mikrogramm javasolt dózisban alkalmazott) szubkután béta-1a interferon hatásosságával hasonlították össze 324, randomizált betegnél, amikor a kezelések minimális időtartama 48 hét volt (maximális időtartam: 114 hét). Az elsődleges végpont kezelés sikertelensége volt (igazolt relapszus vagy a kezelés tartós leállítása, amelyik előbb bekövetkezett). A kezelés tartós leállítására a teriflunomid 14 mg-ot szedő csoportban a 111 betegből 22 esetében (19,8%) került sor, az okok: mellékhatás miatt (10,8%), a hatásosság hiánya (3,6%), más ok (4,5%), a követésből kiesett (0,9%). A kezelés tartós leállítására a szubkután béta-1a interferont alkalmazó csoportban a 104 betegből 30-nál (28,8%) került sor, az okok: mellékhatás miatt (21,2%), a hatásosság hiánya (1,9%), más ok (4,8%), az előírások nem megfelelő betartása (1%). A 14 mg/nap teriflunomid nem volt statisztikailag hatásosabb a béta-1a interferonhoz hasonlítva az elsődleges végpontot tekintve: 96 hét elteltével a sikertelenül kezelt betegek aránya a Kaplan-Meier módszer szerint 41,1% vs. 44,4% volt (teriflunomid 14 mg vs. béta-1a interferon, p = 0,595).

Gyermekek és serdülők

Gyermekek és serdülők (10 és betöltött 18. életév között)
Az EFC11759/TERIKIDS nemzetközi, kettős-vak, placebokontrollos vizsgálatot 10 és betöltött 18. életév közötti, relapszáló-remittáló SM-ben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél végezték a 96 héten át alkalmazott napi egyszeri (a 14 mg-os felnőtt dózisnak megfelelő expozícióra korrigált) teriflunomid dózis értékelésére, amelyet egy nyílt elrendezésű, kiterjesztéses fázis követett. A vizsgálatban mindegyik betegnek legalább 1 relapszusa volt 1 év alatt vagy legalább 2 relapszusa volt 2 év alatt a klinikai vizsgálatot megelőzően. Neurológiai vizsgálatokat végeztek a szűréskor majd 24 hetente a vizsgálat befejezéséig, és a relapszus gyanúja miatt megtartott, nem tervezett vizitek során. A klinikailag relapszust mutató vagy azon betegeket, akiknél 2, egymás utáni MR vizsgálat legalább 5 új vagy növekvő T2-léziót mutató, magas MR aktivitást igazoltak, az aktív kezelés biztosítása érdekében, már a 96. hét előtt átsorolták a nyílt elrendezésű, kiterjesztéses fázisba. Az elsődleges végpont a randomizációtól az első klinikai relapszusig eltelt idő volt. Az első bizonyított klinikai relapszus vagy a magas MR aktivitás jelentkezéséig (amelyik előbb következett be) eltelt időt, előre definiálták érzékenységi elemzésként, mivel ez olyan klinikai állapotokat és MR eredményeket foglal magában, amelyek esetében a beteg átsorolható a nyílt elrendezésű fázisba.

Összesen 166 beteget randomizáltak 2:1 arányban, akik vagy teriflunomidot (n = 109) vagy placebót (n = 57) kaptak. A vizsgálat kezdetekor a betegek EDSS pontszáma ? 5,5; átlagéletkoruk 14,6 év; átlagos testtömegük pedig 58,1 kg; a betegség diagnózis felállításától számított átlagos időtartama 1,4 év; a Gd-halmozó T1-léziók átlagos száma MR felvételenként 3,9 volt a kiinduláskor. Mindegyik beteg relapszáló-remittáló SM-ben szenvedett, medián EDSS pontszámuk 1,5 volt a kiinduláskor. Az átlagos kezelési idő 362 nap volt a placebo és 488 nap a teriflunomid csoportban. Magas MR aktivitás miatt, a betegeket a vártnál gyakrabban sorolták át a kettős-vak fázisból a nyílt elrendezésű, kiterjesztéses fázisba, és ez a placebo csoportban gyakrabban és korábban történt, mint a teriflunomid csoportban (placebo: 26% vs. teriflunomid: 13%).

A teriflunomid 34%-kal csökkentette a klinikai relapszus kockázatát a placebóhoz képest, de a statisztikailag szignifikáns mértéket nem érte el (p = 0,29) (2. táblázat). Az előre meghatározott érzékenységi elemzésben, a klinikai relapszus vagy magas MR aktivitás kombinált kockázatának tekintetében a teriflunomid statisztikailag szignifikáns csökkentést ért el a placebóhoz képest (43%, p = 0,04) (2. táblázat).

A teriflunomid szignifikánsan, 55%-kal (p = 0,0006) csökkentette az új vagy növekvő T2-léziók számát MR felvételenként (post hoc elemzés szintén a kiinduláskori T2-léziók számához igazítva: 34%, p = 0,0446), és 75%-kal (p = 0,0001) a gadolínium-halmozó, új T1-léziók számát MR felvételenként (2. táblázat).

2. táblázat - Az EFC11759/TERIKIDS vizsgálat klinikai és MR eredményei

EFC11759 ITT populáció
Teriflunomid
(N = 109)
Placebo
(N = 57)
Klinikai végpontok

Az első igazolt klinikai relapszusig eltelt idő,
Az igazolt relapszus valószínűsége (95%-os CI) a 96. héten
Az igazolt relapszus valószínűsége (95%-os CI) a 48. héten

0,39 (0,29; 0,48)
0,30 (0,21; 0,39)

0,53 (0,36; 0,68)
0,39 (0,30; 0,52)
Relatív hazárd (95%-os CI)
0,66 (0,39, 1,11)^
Az első igazolt klinikai relapszusig vagy magas MR aktivitásig eltelt idő,
Az igazolt relapszus vagy a magas MR aktivitás valószínűsége (95%-is CI) a 96. héten
Az igazolt relapszus valószínűsége (95%-os CI) a 48. héten

0,51 (0,41; 0,60)

0,38 (0,29; 0,47)

0,72 (0,58; 0,82)

0,56 (0,42; 0,68)
Relatív hazárd (95%-os CI)
0,57 (0,37; 0,87)*
Fő MR végpontok

Az új vagy növekvő T2-léziók korrigált száma, Becsült érték (95%-os CI)
Becsült érték (95%-os CI), a post-hoc elemzéseket is a kiindulási T2-léziók számához korrigálták

4,74 (2,12; 10,57)
3,57 (1,97; 6,46)

10,52 (4,71; 23,50)
5,37 (2,84; 10,16)
Relatív kockázat (95%-os CI)
Relatív kockázat (95%-os CI), a post-hoc elemzéseket is a kiindulási T2-léziók számához korrigálták
0,45 (0,29, 0,71)**
0,67 (0,45; 0,99)*
A Gd-halmozó T1-léziók korrigált száma,
Becsült érték (95%-os CI)
1,90 (0,66; 5,49)
7,51 (2,48; 22,70)
Relatív kockázat (95%-os CI)
0,25 (0,13; 0,51)***
^p ? 0,05 a placebóval összehasonlítva, * p < 0,05, ** p < 0,001, *** p < 0,0001
A valószínűséget a Kaplan-Meier-módszer alapján becsülték és a 96. hét volt a vizsgálati kezelés vége.

Az Európai Gyógyszerügynökség a 10 év alatti gyermekek esetén eltekint a teriflunomid tartalmú referenciakészítmény vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől sclerosis multiplex javallatban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A teriflunomid ismételt orális alkalmazásakor a maximális plazmakoncentráció elérési idejének mediánértéke 1-4 óra volt (a dózis beadásától számítva), magas biohasznosulással (megközelítőleg 100%).

A tápláléknak nincs klinikailag számottevő hatása a teriflunomid farmakokinetikájára.

SM-ben szenvedő betegek és egészséges önkéntesek adatait tartalmazó populációs farmakokinetikai (population pharmacokinetic, PopPK) elemzésekből számított, várt átlagos farmakokinetikai paraméterek alapján lassan alakul ki a dinamikus egyensúlyi koncentráció (azaz megközelítőleg 100 nap [3,5 hónap] szükséges a dinamikus egyensúlyi állapotú koncentráció 95%-ának eléréséhez), és a becsült AUC akkumulációs arány kb. 34-szeres.

Eloszlás

A teriflunomid nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez (> 99%), valószínűleg az albuminhoz, és főként a plazmában oszlik el. Az eloszlási térfogat 11 l egyetlen intravénás (iv.) alkalmazás után. Ez azonban valószínűleg alulbecslés, mert patkányoknál nagymértékű eloszlást figyeltek meg a szervekben.

Biotranszformáció

A teriflunomid mérsékelten metabolizálódik, és ez a plazmában észlelhető egyetlen komponens. A teriflunomid elsődleges biotranszformációs útja a hidrolízis. Az oxidáció csak kisebb szerepet játszik. A másodlagos útvonalak közé tartozik az oxidáció, az N-acetiláció és a szulfát konjugáció.

Elimináció

A teriflunomid a gastrointestinalis traktusban választódik ki, főként az epén keresztül, változatlan hatóanyag formájában, és az a legvalószínűbb, hogy közvetlen szekrécióval. A teriflunomid a BCRP efflux transzporter szubsztrátja, amely szerepet játszhat a közvetlen szekrécióban. 21 nap alatt az alkalmazott dózis 60,1%-a választódik ki a székleten (37,5%) és a vizeleten (22,6%) keresztül. A kolesztiraminos gyorsított eliminációs eljáráskor további 23,1% kiválasztódását észlelték (főként a székletben). SM-betegek és egészséges önkéntesek adatait tartalmazó populációs farmakokinetikai modellből számított, előrevetített (várt) egyéni farmakokinetikai paraméterek alapján t1/2z medián értéke megközelítőleg 19 nap, 14 mg teriflunomid ismételt alkalmazása után. Egyetlen intravénás alkalmazás után a teriflunomid teljestest-clearance értéke 30,5 ml/óra.

Gyorsított eliminációs eljárás: kolesztiramin és orvosi szén
A teriflunomid keringésből való eliminációja gyorsítható kolesztiramin vagy orvosi szén alkalmazásával, ami valószínűleg a reabszorpciós folyamatokat szakítja meg intestinalis szinten. A teriflunomid eliminációjának gyorsítását célzó 11 napos eljárás (a teriflunomid kezelés leállítása után 8 g kolesztiramin naponta háromszor vagy 4 g kolesztiramin naponta háromszor vagy 50 g orvosi szén naponta kétszer) során mért teriflunomid-koncentrációk azt mutatták, hogy ezek az eljárások hatásosak a teriflunomid eliminációjának gyorsításában: 98%-ot meghaladó csökkenést eredményeztek a teriflunomid plazmakoncentrációjában; a kolesztiramin ezt a hatást gyorsabban érte el, mint az orvosi szén. A teriflunomid leállítása, és napi háromszor 8 g kolesztiramin alkalmazásának megkezdésétől számítva a teriflunomid plazmakoncentrációja 52%-kal csökkent az 1. nap végére, 91%-kal a 3. nap végére, 99,2%-kal a 7. nap végére és 99,9%-kal a 11. nap végére. A háromféle eliminációs eljárás közül azt kell választani, amelyiket a beteg a legjobban tolerálja. Ha a beteg nem tolerálja jól a napi háromszori 8 g kolesztiramint, helyette napi háromszori 4 g kolesztiramin is alkalmazható. Másik megoldásként orvosi szén is alkalmazható (a 11 napnak nem feltétlenül kell egymást követő napnak lennie, csak akkor, ha indokolt a teriflunomid plazmakoncentrációjának ilyen gyors csökkentése).

Linearitás/nonlinearitás

A szisztémás expozíció dózisarányosan növekszik, ha a teriflunomid orális dózisát 7 mg-ról 14 mg-ra növelik.

Jellemzők különleges betegcsoportokban

Nemek, és idősek
A PopPK elemzés alapján egészséges alanyoknál és SM-betegeknél azonosítottak néhány tényezőt, amelyek természetüknél fogva variabilitást okoznak: életkor, testtömeg, nem, rassz, valamint albumin- és bilirubinszint. Ezeknek a tényezőknek a hatása azonban korlátozott (? 31%).

Májkárosodás
Enyhe vagy közepes fokú májkárosodás nem volt hatással a teriflunomid farmakokinetikájára. Ezért enyhe vagy közepes fokú májkárosodás esetén nincs szükség dózismódosításra. Viszont a teriflunomid ellenjavallt súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.2 és 4.3 pont).

Vesekárosodás
Súlyos vesekárosodás nem volt hatással a teriflunomid farmakokinetikájára. Ezért enyhe, közepesen súlyos fokú vagy súlyos vesekárosodás esetén nincs szükség dózismódosításra.

Gyermekek és serdülők
A naponta egyszer 14 mg teriflunomiddal kezelt 40 kg-nál nagyobb testtömegű gyermekeknél és serdülőknél, a dinamikus egyensúlyi állapotú (steady-state) expozíció megegyezett az ugyanekkora dózissal kezelt felnőttekével.
A naponta egyszer 7 mg teriflunomiddal kezelt, ? 40 kg testtömegű gyermekeknél és serdülőknél megfigyelt dinamikus egyensúlyi állapotú expozíció a naponta egyszer 14 mg-mal kezelt felnőtteknél megfigyelt tartományban volt.
Az egyéneknél megfigyelt mélyponti steady-state koncentrációk nagy variabilitást mutattak, a felnőtt SM betegeknél megfigyeltekhez hasonlóan.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Ismételt dózisú toxicitás

Az egereknek 3, patkányoknak 6 és kutyáknak 12 hónapig ismételten adott orális teriflunomidra vonatkozóan azt állapították meg, hogy a toxicitás fő célpontjai a csontvelő, a nyirokszervek, a szájüreg/gastrointestinalis traktus, a reproduktív szervek és a pancreas voltak. Vörösvértestekre kifejtett oxidatív hatást is megfigyeltek. Az anaemia, csökkent thrombocytaszám és az immunrendszerre kifejtett hatások, köztük a leukopenia, lymphopenia és másodlagos fertőzések a csontvelőre és/vagy a nyirokszervekre kifejtett hatásokkal voltak kapcsolatosak. A hatások többsége a vegyület alapvető hatásmechanizmusát (a sejtosztódás gátlását) tükrözi. Emberekkel összehasonlítva az állatok érzékenyebbek a teriflunomid farmakológiájára és ezért a toxicitására is. Ennek következtében állatoknál a humán terápiás szinttel ekvivalens vagy annál alacsonyabb szintű expozíció esetén is megfigyeltek toxicitást.

Genotoxikus és karcinogén hatás

A teriflunomid nem volt mutagén in vitro vagy klasztogén in vivo. Az in vitro észlelt klasztogenitást feltehetőleg a DHO-DH gátlás farmakológiájából adódó nukleotid pool kiegyensúlyozatlansággal kapcsolatos közvetett hatás magyarázza. A TFMA (4-trifluormetilanilin) minor metabolit mutagenitást és klasztogenitást okozott in vitro, de in vivo nem.

Patkányoknál és egereknél nem észleltek karcinogenitásra utaló jeleket.

Reprodukciót érintő toxicitás

A patkányok termékenysége változatlan maradt, annak ellenére, hogy a teriflunomid nemkívánatos hatásokat, többek között csökkent spermiumszámot váltott ki a hímek reproduktív szerveiben. Nem jelent meg külső malformatio olyan hímnemű patkányok utódain, akiknek teriflunomidot adtak a nem kezelt nőstény patkányokkal való párzás előtt. A teriflunomid embryotoxicus és teratogén volt patkányoknál és nyulaknál a humán terápiás tartományba eső dózisokban. Az utódoknál jelentkező nemkívánatos hatásokat olyankor is megfigyeltek, amikor teriflunomidot adtak patkányoknak a vemhesség, illetve a szoptatás alatt. A teriflunomid-kezeléséből származó, férfiak által mediált embryofoetalis toxicitás kockázata alacsonynak tekinthető. A kezelt férfibeteg ondójától származó becsült plazmaexpozíció a nőben várhatóan 100-szor alacsonyabb, mint 14 mg oralis teriflunomid plazmaexpozíciója.

Juvenilis toxicitás

Fiatal patkányoknál, az elválasztástól az ivarérettségig 7 hétig, szájon át adott terflunomid, nem gyakorolt kedvezőtlen hatást a növekedésre, a fizikai vagy neurológiai fejlődésre, a tanulásra és a memóriára, a lokomotoros aktivitásra, a szexuális fejlődésre vagy a fertilitásra. A mellékhatások a következők voltak: anaemia, a lymphoid reakciókészség csökkenése, a T-sejt dependens antitestválasz dózisfüggő csökkenése és az IgM és IgG koncentráció nagymértékű csökkenése, amelyek általában megegyeztek a felnőtt patkányokkal végzett, ismételt dózisú toxicitási vizsgálatokban megfigyeltekkel. Ugyanakkor, a fiatal patkányoknál megfigyelt B-sejt emelkedést a felnőtt patkányoknál nem figyelték meg. Ezen különbség jelentősége nem ismert, de a többi megfigyelés többsége teljesen reverzibilis volt.

Az állatok nagy teriflunomid-érzékenysége miatt, a fiatal patkányoknál alkalmazott dózisok alacsonyabbak voltak, mint a gyermekeknél és serdülőknél ajánlott maximális humán dózisok (maximum recommended human dose, MRHD).