Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta. Szürke színű, fényes, ovális filmtabletta, amely egyik oldalán "200 M 500" jelöléssel van ellátva. A filmtabletta méretei: hosszúsága 18,9-19,4 mm, szélessége 8,9-9,3 mm. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóGoodwill Pharma Kft. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 200 mg ibuprofént és 500 mg paracetamolt tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag: kroszkarmellóz-nátrium (E468) hidroxipropilcellulóz mikrokristályos cellulóz vízmentes kolloid szilícium-dioxid (E551) sztearinsav magnézium-sztearát (E470b). Filmbevonat: poli(vinil-alkohol) - makrogol ojtott kopolimer talkum (E553b) csillám alapú gyöngyházfényű színezék (csillám/titán-dioxid) (E555/E171) glicerin-monokaprilokaprinát poli(vinil-alkohol) titán-dioxid (E171) fekete vas-oxid (E172). Javallat4.1 Terápiás javallatok Enyhe és közepesen erős fájdalmak átmeneti enyhítése a következő állapotokban: migrén, fejfájás, hátfájás, menstruációs fájdalmak, fogfájás, izomfájdalmak, akut, nem súlyos ízületi fájdalmak, megfázás és influenza tünetei, torokfájás és láz. Ez a gyógyszer különösen alkalmas olyan fájdalmak kezelésére, amelyek erősebb fájdalomcsillapító hatást igényelnek, mint az ibuprofén vagy a paracetamol önmagában. A Dolowill Duo 200 mg/500 mg filmtabletta (későbbiekben Dolowill Duo) 18 éves vagy idősebb felnőttek számára javallott. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Kizárólag rövid távú alkalmazásra. A legalacsonyabb hatásos dózist kell alkalmazni a tünetek csökkentéséhez szükséges legrövidebb ideig (lásd 4.4 pont). A betegnek orvoshoz kell fordulnia, ha a tünetek továbbra is fennállnak vagy rosszabbodnak, vagy ha a gyógyszer alkalmazására 3 napnál hosszabb ideig van szükség. Felnőttek: Legfeljebb naponta háromszor egy tabletta, vízzel bevéve. A dózisok bevétele között legalább 6 órának kell eltelnie. Ha az egy tablettás dózis nem csillapítja a tüneteket, legfeljebb két tablettát lehet bevenni naponta legfeljebb háromszor. A dózisok bevétele között legalább 6 órának kell eltelnie. A maximális napi dózis 6 tabletta (1200 mg ibuprofén, 3000 mg paracetamol) bármely 24 órás időszakban. Idősek: Nincs szükség dózismódosításra (lásd 4.4 pont). Időseknél magasabb a súlyos mellékhatások megjelenésének kockázata. Ha NSAID alkalmazása szükséges, akkor a legalacsonyabb hatásos dózist a lehető legrövidebb ideig kell alkalmazni. Az NSAID-kezelés alatt a beteget rendszeresen ellenőrizni kell a gastrointestinalis vérzés tekintetében. Gyermekek és serdülők Ez a gyógyszer nem alkalmazható 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél és serdülőknél. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A mellékhatások minimalizálása érdekében a Dolowill Duo filmtablettát étkezés közben javasolt bevenni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok - A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. - Azoknál a betegnél, akik anamnézisében acetilszalicilsavval vagy egyéb nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerekkel (NSAID-okkal) összefüggő túlérzékenységi reakciók szerepelnek (pl. bronchospasmus, angiooedema, asthma, rhinitis vagy urticaria). - Aktív vagy az anamnézisben szereplő rekurrens pepticus fekély/haemorrhagia (két vagy több, egymástól független igazolt fekély vagy vérzés). - Az anamnézisben szereplő, korábbi NSAID-terápiával összefüggő gastrointestinalis vérzés vagy perforatio (lásd 4.4 pont). - Véralvadási zavarban szenvedő betegeknél. - Súlyos májkárosodásban, súlyos vesekárosodásban vagy súlyos szívelégtelenségben (NYHA IV. stádium) szenvedő betegeknél (lásd 4.4 pont). - Egyéb NSAID tartalmú készítményekkel való egyidejű alkalmazás esetén, beleértve a szelektív ciklooxigenáz-2 (COX-2) gátlókat és a napi 75 mg feletti acetilszalicilsav-dózisokat - fokozott a mellékhatások kialakulásának a kockázata (lásd 4.5 pont). - Egyéb paracetamol tartalmú készítmények egyidejű alkalmazása esetén - fokozódik a súlyos mellékhatások kialakulásának a kockázata (lásd 4.5 pont). - A terhesség utolsó trimeszterében a magzati ductus arteriosus esetlegesen pulmonalis hypertoniával társuló idő előtti záródásának kockázata miatt (lásd 4.6 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Paracetamol: A paracetamol-túladagolás kockázata magasabb a nem cirrhotikus alkoholos májbetegségben szenvedő betegeknél. Túladagolás esetén azonnal orvoshoz kell fordulni a késői, súlyos májkárosodás kockázata miatt, még akkor is, ha a beteg jól érzi magát. Elővigyázatosság ajánlott, amikor a paracetamolt flukloxacillinnel együtt alkalmazzák, mivel jelentős a kockázata az emelkedett anionréssel járó metabolikus acidózis (high anion gap metabolic acidosis, HAGMA) kialakulásának, különösen a vesekárosodásban, sepsisben, malnutrícióban vagy glutationhiány kialakulását elősegítő egyéb állapotban (pl. alkoholizmus) szenvedő betegek esetében, valamint azon betegeknél, akiknél a paracetamol maximális napi dózisát alkalmazzák. Szoros monitorozás javasolt, beleértve a vizelet 5-oxoprolin-tartalmának ellenőrzését is. Ibuprofén: A mellékhatások kockázatának csökkentése érdekében a tünetek csökkentéséhez szükséges legalacsonyabb hatásos dózist a lehető legrövidebb ideig kell alkalmazni (lásd alább 4.2 pont: gastrointestinalis és cardiovascularis betegségek), valamint a gyógyszert étkezés közben kell bevenni (lásd 4.2 pont). Idősek: Az időseknél fokozottabb az NSAID-okra jelentkező mellékhatások kockázata, különös tekintettel a gastrointestinalis vérzésre és a perforatióra, amely halálos kimenetelű is lehet (lásd 4.2 pont). Fennálló fertőzések tüneteinek elfedése: A Dolowill Duo elfedheti a fertőzés tüneteit, ami miatt késhet a megfelelő kezelés megkezdése és ezáltal kedvezőtlenebb lehet a fertőzés kimenetele. Ezt bakteriális, területen szerzett tüdőgyulladás és a bárányhimlő bakteriális szövődményei esetében észlelték. Ha a Dolowill Duo-t fertőzés kapcsán láz és fájdalom csillapítására alkalmazzák, ajánlatos a fertőzést figyelemmel kísérni. Nem kórházi környezetben a betegnek orvossal kell konzultálnia, ha a tünetek tartósan fennállnak vagy súlyosbodnak. Óvatosság szükséges bizonyos állapotok fennállása esetén: * Légzőszervi betegségek: Az asthma bronchialéban vagy az allergiás betegségben szenvedő, vagy az anamnézisben ilyen betegségekkel rendelkező betegeknél az NSAID-okról bronchospasmus kiváltását jelentették. * Cardiovascularis betegségek, vese- és májkárosodás: Az NSAID-ok alkalmazása a prosztaglandin-képződés dózisfüggő csökkenését eredményezheti, ami vesekárosodást okozhat. Az ilyen reakció legnagyobb kockázatával rendelkező betegek közé a vesekárosodásban, szívkárosodásban, májműködési rendellenességben szenvedő betegek tartoznak, akik diuretikumokat szednek és az idősek. Ezeknél a betegeknél rendszeresen kell monitorozni a vesefunkciót (lásd 4.3 pont). * Cardiovascularis és cerebrovascularis hatások: Azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében hypertonia vagy enyhe-közepesen súlyos pangásos szívelégtelenség szerepel, megfelelő monitorozás és orvosi tanácsadás szükséges, mert az NSAID-kezeléssel összefüggésben folyadékretenciót és oedemát jelentettek. Klinikai vizsgálatok arra utalnak, hogy az ibuprofén alkalmazása - különösen akkor, ha nagy dózisban történik (2400 mg/nap) - az artériás thromboticus események kissé emelkedettebb kockázatával járhat (pl. myocardialis infarctus vagy stroke). Általánosságban, epidemiológiai vizsgálatok nem utalnak arra, hogy az ibuprofén kis dózisban (pl. ? 1200 mg/nap) történő alkalmazása az artériás thromboticus események emelkedett kockázatával járna. A nem kontrollált hypertoniában, pangásos szívelégtelenségben (NYHA II-III), diagnosztizált ischaemiás szívbetegségben, perifériás artériás betegségben és/vagy cerebrovascularis betegségben szenvedő betegek csak gondos mérlegelés után kezelhetők ibuprofénnel és a nagy dózisok (2400 mg/nap) kerülendők. Gondos mérlegelés szükséges olyankor is, mielőtt hosszú távú kezelést indítanak magas cardiovascularis kockázatú betegek esetében (pl. hypertonia, hyperlipidaemia, diabetes mellitus, dohányzás), különösen, olyankor, ha az ibuprofént nagy dózisban (2400 mg/nap) lenne szükséges alkalmazni. Kounis-szindróma eseteit jelentették Dolowill Duo-val kezelt betegeknél. A Kounis-szindróma meghatározás szerint a koszorúerek szűkületével járó és potenciálisan myocardialis infarctushoz vezető allergiás vagy túlérzékenységi reakcióhoz kapcsolódó másodlagos cardiovascularis tünetegyüttes. * Gastrointestinalis vérzés, fekélyesedés és perforatio: Gastrointestinalis vérzést, ulcust vagy perforációt - mely halálos kimenetelű lehet -az összes NSAID-dal kapcsolatban jelentettek, amely a kezelés során bármikor előfordulhat, figyelmeztető tünetekkel vagy anélkül, vagy az anamnézisben szereplő súlyos gastrointestinalis eseménnyel vagy anélkül. A gastrointestinalis vérzés, fekélyképződés, és perforatio kialakulásának kockázata növekszik az NSAID dózisának emelésével azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében pepticus fekély szerepel, különösen, ha vérzéses szövődménnyel vagy perforatióval jelentkezett (lásd 4.3 pont), valamint időseknél. Ezeknél a betegeknél a lehető legalacsonyabb dózissal kell kezdeni a kezelést. Ezen betegek esetében megfontolandó gyomorvédő gyógyszerekkel (pl. mizoprosztol vagy protonpumpa-gátlók) történő együttes kezelés, továbbá, azoknál is, akik egyidejűleg alacsony dózisú acetilszalicilsavat vagy egyéb, gastrointestinalis kockázatot fokozó gyógyszert szednek (lásd alább és 4.5 pont). Azoknak a betegeknek, akiknek az anamnézisében GI (gastrointestinalis) toxicitás szerepel, valamint az időseknek bármilyen szokatlan hasi tünet (különösen GI vérzés) előfordulásáról be kell számolniuk, különösen a kezelés kezdeti szakaszaiban. Óvatosság ajánlott azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg olyan gyógyszereket szednek, amelyek növelhetik a fekélyképződés vagy a vérzés kialakulásának kockázatát, például orális kortikoszteroidokat, antikoagulánsokat (pl. warfarin), szelektív szerotoninvisszavétel-gátlókat, illetve thromobocyta-aggregáció-gátlókat (pl. acetilszalicilsav) (lásd 4.5 pont). Ibuprofénnel történt kezelés során kialakuló gastrointestinalis vérzés vagy fekélyképződés esetén a kezelést meg kell szakítani. NSAID-ok csak óvatosan alkalmazhatók azoknál a betegeknél, akiknek a kórelőzményében gastrointestinalis betegség (colitis ulcerosa, Crohn-betegség) szerepel, mivel ezen betegségek súlyosbodhatnak (lásd 4.8 pont). * SLE és kevert kötőszöveti betegségek: A szisztémás lupus erythematosusban (SLE) és kevert kötőszöveti betegségben szenvedőknél nagyobb lehet az asepticus meningitis kockázata (lásd 4.8 pont). * Dermatológiai hatások: Bőrt érintő súlyos mellékhatások (SCAR): Potenciálisan életveszélyes vagy halálos kimenetelű bőrt érintő súlyos mellékhatások (severe cutaneous adverse reactions, SCARs), például exfoliativ dermatitis, erythema multiforme, Stevens-Johnson-szindróma (SJS), toxikus epidermalis necrolysis (TEN), eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS-szindróma), valamint akut generalizált exanthemás pustulosis (AGEP) előfordulásáról számoltak be az ibuprofén alkalmazásával összefüggésben (lásd 4.8 pont). Ezek a reakciók a legtöbb esetben az első hónapban fordulnak elő. Ha ezekre a reakciókra utaló jelek és tünetek jelentkeznek, az ibuprofén adását azonnal meg kell szakítani, és (adott esetben) alternatív kezelést kell mérlegelni. * A női termékenység károsodása: Korlátozott mennyiségű bizonyíték áll rendelkezésre arra vonatkozóan, hogy a ciklooxigenáz/prosztaglandin szintézist gátló gyógyszerek az ovulációra gyakorolt hatásuk révén károsan befolyásolhatják a női termékenységet, ezért nem javasoltak azoknak a nőknek, akik terhességet terveznek. Ez a hatás a kezelés megszakításával visszafordítható. Azoknál a nőknél, akik nehezen esnek teherbe, vagy akik meddőségi kivizsgáláson vesznek részt, megfontolandó a készítmény alkalmazásának leállítása. A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Az NSAID-ok bevétele után előfordulhatnak mellékhatások, például szédülés, álmosság, fáradtság és látászavarok. Az ilyen mellékhatásokat észlelő betegek nem vezethetnek gépjárművet, és nem kezelhetnek gépeket. 4.9 Túladagolás Paracetamol Felnőtteknél 10 g (20 tablettának megfelelő) vagy nagyobb mennyiségű paracetamol bevételére után májkárosodás lehetséges. Öt gramm (amely 10 tablettának felel meg) vagy nagyobb mennyiségű paracetamol bevétele májkárosodáshoz vezethet, ha a betegnél az alábbi kockázati tényezők egyike vagy több is fennáll: a) folyamatban lévő hosszú távú kezelés karbamazepinnel, fenobarbitállal, fenitoinnal, primidonnal, rifampicinnel, közönséges orbáncfűvel vagy más májenzim induktorral. b) az ajánlott mennyiséget meghaladó rendszeres alkoholfogyasztás. c) olyan állapotok, amikor valószínű a glutation depléció, pl. étkezési zavarok, mucoviscidosis, HIV-fertőzés, éhezés, cachexia. A túladagolás tünetei A paracetamol túladagolás tünetei közé az első 24 órában az alábbiak tartoznak: sápadtság, hányinger hányás, étvágytalanság és hasi fájdalom. A májkárosodás a bevételt követő 12-48 óra múlva mutatható ki, amikor a májfunkciós tesztek értékei kórossá válnak. Glükózanyagcsere-rendellenességek és metabolikus acidózis fordulhat elő. Súlyos mérgezés esetén a májkárosodás encephalopathiához, haemorrhagiához, hypoglycaemiához, agyi oedemához és halálhoz vezethet. Akut tubularis necrosissal járó veseelégtelenség (amelyre erősen utal a vesetáji fájdalom, a haematuria és a proteinuria) alakulhat ki, akár májkárosodás hiányában is. Szívritmuszavarokat és pancreatitist jelentettek. A túladagolás kezelése Paracetamol túladagolás esetén nélkülözhetetlen az azonnali kezelés. A jelentős korai tünetek hiánya ellenére a betegeket sürgősen kórházba kell utalni azonnali ellátásra. A tünetek csak émelygésre és hányásra korlátozódhatnak és nem feltétlenül tükrözik a túladagolás súlyosságát, illetve a szervkárosodás kockázatát. A kezelést az elfogadott kezelési irányelvek szerint kell végezni. Ha a túladagolás 1 órán belül történt, mérlegelni kell az aktív szénnel való kezelést. A paracetamol plazmakoncentrációt a bevételt követően 4 órával vagy később kell mérni (a korábban mért koncentráció értékek megbízhatatlanok). N-acetilcisztein kezelés alkalmazható a paracetamol bevételét követő 24 óráig, de a maximális védőhatást a bevételt követő 8 óráig fejt ki. Az antidotum hatásossága ezen időszakot követően rohamosan csökken. Szükség esetén a betegnek adható intravénás N-acetilcisztein az elfogadott adagolási rendnek megfelelően. Ha nincs hányás, a per os metionin megfelelő alternatíva lehet távoleső területeken, kórházon kívül. Azokat a betegeket, akik a bevételtől számított több, mint 24 óra elmúltával jelentkeznek súlyos májdiszfunkcióval, az elfogadott irányelvek szerint kell kezelni. Ibuprofén Gyermekeknél 400 mg/ttkg-nál nagyobb ibuprofén dózisok alkalmazása okozhat tüneteket. Felnőtteknél a dózis-hatás összefüggés kevésbé világos. Túladagolás esetén a felezési idő 1,5-3 óra. A túladagolás tünetei A legtöbb betegnél, aki klinikailag jelentős mennyiségű NSAID-t vett be, csak émelygés, hányás, gyomortáji fájdalom, illetve ritkábban hasmenés alakul ki. Tinnitus, fejfájás és gastrointestinalis vérzés szintén lehetséges. Súlyosabb mérgezés esetén központi idegrendszeri toxicitás észlelhető, amely álmosságban, esetenkénti izgatottságban és dezorientációban vagy kómában manifesztálódik. Esetenként görcsök alakulnak ki. Súlyos mérgezésben metabolikus acidózis alakulhat ki és a protrombin idő / INR megnyúlhat, feltehetően a véralvadási faktorok aktivitására gyakorolt hatás miatt. Akut vesekárosodás és májkárosodás alakulhat ki, amennyiben egyidejűleg dehidráció áll fenn. Asthmás betegeknél előfordulhat az asthma exacerbatiója. A túladagolás kezelése Tüneti és szupportív kezelés szükséges, a szabad légutak biztosításával és a szívműködés, illetve a vitál funkciók monitorozásával a beteg állapotának stabilizálódásáig. Ha a beteg a potenciálisan toxikus mennyiség bevételétől számított 1 órán belül jelentkezik, mérlegelhető a per os aktív szén adása. Gyakori vagy elhúzódó görcsök esetén intravénás diazepámot vagy lorazepámot kell adni. Asthma esetén hörgőtágítókat kell alkalmazni. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Ez a gyógyszer (mint bármely egyéb paracetamol-tartalmú gyógyszer) ellenjavallott más paracetamolt tartalmazó készítményekkel való kombinációban, mert fokozódhat a súlyos mellékhatások előfordulásának a kockázata. (lásd 4.3 pont). Ez a gyógyszer (mint bármely más ibuprofén-tartalmú gyógyszer és NSAID) ellenjavallott az alábbi gyógyszerekkel való kombinációban: * Acetilszalicilsav: az ibuprofén és az acetilszalicilsav egyidejű alkalmazása általában nem ajánlott a mellékhatások esetleges fokozódása miatt, kivéve, ha az orvos alacsony dózisú acetilszalicilsavat (legfeljebb napi 75 mg-ot) javasolt (lásd 4.4 pont). * Egyéb NSAID-ok, köztük a szelektív ciklooxigenáz-2 gátlók, mert ezek növelhetik a mellékhatások kockázatát (lásd 4.3 pont). Ez a gyógyszer (mint bármely egyéb paracetamol-tartalmú gyógyszer) óvatosan alkalmazandó az alábbi gyógyszerekkel való kombinációkban: * klóramfenikol: növeli a klóramfenikol plazmakoncentrációját. * kolesztiramin: a kolesztiramin csökkenti a paracetamol felszívódásának sebességét. Ezért a kolesztiramin nem szedhető egy órán belül, ha maximális fájdalomcsillapító hatás szükséges. * metoklopramid és domperidon: a metoklopramid és a domperidon fokozza a paracetamol felszívódását. Azonban az egyidejű alkalmazást nem kell kerülni. * warfarin: a warfarin és egyéb kumarinok antikoaguláns hatása fokozódhat a paracetamol hosszantartó, rendszeres alkalmazásával, amely növeli a vérzés kockázatát; az esetenkénti dózisoknak nincs jelentős hatásuk. * flukloxacillin: elővigyázatossággal kell eljárni olyankor, amikor a paracetamolt flukloxacillinnel párhuzamosan alkalmazzák, mivel egyidejű alkalmazásukkor emelkedett anionréssel járó metabolikus acidózis alakulhat ki, különösen olyan betegeknél, akiknél ennek kockázati tényezői fennállnak (lásd 4.4 pont). Ez a gyógyszer (mint bármely más ibuprofén-tartalmú gyógyszer és NSAID) óvatosan alkalmazandó az alábbi gyógyszerekkel való kombinációkban: * antikoagulánsok: az NSAID-ok fokozhatják az antikoagulánsok (pl. a warfarin) hatásait (lásd 4.4 pont). * vérnyomáscsökkentők (ACE-gátlók és angiotenzin II antagonisták), illetve diuretikumok: az NSAID-ok csökkenthetik ezen gyógyszerek hatásait. Néhány vesekárosodásban szenvedő betegben (pl. dehidrált vagy idős, vesekárosodásban szenvedő beteg) az ACE-gátlók vagy az angiotenzin II antagonisták, a ciklooxigenáz enzimet gátló gyógyszerekkel történő együtt adása a vesefunkció további romlását eredményezheti, beleértve az esetleges akut veseelégtelenséget, amely rendszerint reverzíbilis. Ezeket a kölcsönhatásokat figyelembe kell venni olyan betegeknél, akik NSAID-okat szednek egyidejűleg ACE-gátlókkal vagy angiotenzin II antagonistákkal. Ezért az ilyen kombinációt óvatosan kell alkalmazni, különösen időseknek. A betegeket megfelelően kell hidratálni és mérlegelni kell a vesefunkció monitorozását az egyidejű kezelés megkezdése után, majd azt követően rendszeresen. A diuretikumok fokozhatják az NSAID-ok nephrotoxicitását. * thrombocytaaggregáció-gátló gyógyszerek és szelektív szerotoninvisszavétel-gátlók (SSRI-k): fokozott a gastrointestinalis vérzés kockázata (lásd 4.4 pont). * acetilszalicilsav: kísérleti adatok arra utalnak, hogy az ibuprofén kompetitív módon gátolhatja az alacsony dózisú acetilszalicilsav thrombocyta-aggregációra kifejtett hatását, ha egyidejűleg alkalmazzák őket. Habár ezeknek az adatoknak klinikai helyzetre való extrapolálásában bizonytalanságok vannak, nem zárható ki annak lehetősége, hogy az ibuprofén rendszeres, hosszú távú alkalmazása csökkentheti az alacsony dózisú acetilszalicilsav kardioprotektív hatását. Az ibuprofén esetenkénti alkalmazásáról nem feltételezik, hogy klinikailag jelentős hatást okozna ebben a vonatkozásban (lásd 5.1 pont). * szívglikozidok: az NSAID-ok súlyosbíthatják a szívelégtelenséget, csökkenthetik a GFR-t és növelhetik a plazma glikozidszintjét. * ciklosporin: fokozott a nefrotoxicitás kockázata. * kortikoszteroidok: fokozott a gastrointestinalis fekélyképződés, illetve vérzés kockázata (lásd 4.4 pont). * diuretikumok: csökkent vizelethajtó hatás. A diuretikumok fokozhatják az NSAID-ok nephrotoxicitásának kockázatát. * lítium: a lítium eliminációja csökken. * metotrexát: a metotrexát eliminációja csökken. * mifepriszton: az NSAID-ok nem alkalmazhatók a mifepriszton adását követő 8-12 napig, mivel az NSAID-ok csökkenthetik a mifepriszton hatását. * kinolon antibiotikumok: állatkísérletekből származó adatok azt mutatják, hogy az NSAID-ok növelhetik a kinolon antibiotikumokkal összefüggő görcsrohamok előfordulásának kockázatát. Az NSAID-ot és kinolonokat szedő betegeknél fokozódhat a görcsök kialakulásának a kockázata. * takrolimusz: a nephrotoxicitás kockázata fokozódhat, NSAID-ok és takrolimusz egyidejű alkalmazásakor. * zidovudin: az NSAID-k és a zidovudin egyidejű alkalmazása esetén fokozódik a haematológiai toxicitás kockázata. HIV-fertőzött haemophiliásoknál bizonyított, hogy a zidovudin és az ibuprofén egyidejű alkalmazása fokozza a haemarthrosisok és a haematoma kockázatát. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A készítménnyel végzett klinikai vizsgálatok nem jeleztek semmilyen egyéb mellékhatást azokon kívül, mint amelyek a paracetamol vagy az ibuprofén önmagukban történő alkalmazásakor előfordulnak. Az alábbi táblázat szervrendszer és gyakoriság szerinti csoportosításban sorolja fel azokat a mellékhatásokat, amelyek az ibuprofént vagy paracetamolt önmagában, rövid vagy hosszú időtartamon át szedő betegek farmakovigilancia adataiból állnak rendelkezésre. A gyakoriságok definíciója: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100, < 1/10), nem gyakori (? 1/1000, < 1/100), ritka (? 1/10 000, < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Szervrendszer szerinti osztályok Gyakoriság Mellékhatás Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nagyon ritka Haematopoetikus betegségek1 Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori Csalánkiütéssel és viszketéssel járó túlérzékenységi reakció2 Nagyon ritka Súlyos túlérzékenységi reakciók. A tünetek magukban foglalhatnak arc-, nyelv- és gégeduzzanatot, dyspnoeát, tachycardiát, hypotoniát (anaphylaxis, angiooedema, illetve életveszélyes sokk)2 Pszichiátriai kórképek Nagyon ritka Zavarodottság, depresszió és hallucinációk Idegrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori Fejfájás és szédülés Nagyon ritka Asepticus meningitis3, paraesthesia, látóideggyulladás és álmosság Szembetegségek és szemészeti tünetek Nagyon ritka Látászavarok A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Nagyon ritka Tinnitus és vertigo Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Nagyon ritka Szívelégtelenség és oedema4 Nem ismert Kounis-szindróma Érbetegségek és tünetek Nagyon ritka Hypertensio4 Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nagyon ritka Légzőrendszeri reaktivitás, beleértve: asthma, asthma exacerbatio, bronchospasmus és dyspnoe 2 Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Hasi fájdalom, hányás, hasmenés, nausea, dyspepsia, és hasi diszkomfort érzés5 Nem gyakori Peptikus fekély, gastrointestinalis perforatio vagy haemorrhagia, melaena és haematemesis6, szájfekély, colitis és Crohn-betegség exacerbatiója7, gastritis, pancreatitis, flatulencia és székrekedés Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nagyon ritka Kóros májfunkció, hepatitis és sárgaság8 A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori Hyperhidrosis Nem gyakori Különböző típusú bőrkiütések2 Nagyon ritka Bőrt érintő súlyos mellékhatások (SCAR) (beleértve erythema multiforme, exfoliativ dermatitis, Stevens-Johnson-szindróma és toxikus epidermalis necrolysis) 2. Nem ismert Eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS-szindróma). Akut generalizált exanthemás pustulosis (AGEP) Fotoszenzitivitási reakciók. Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nagyon ritka Nephrotoxicitás különböző formái, köztük interstitialis nephritis, nephroticus szindróma és akut, illetve krónikus veseelégtelenség9. Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon ritka Fáradság és rossz közérzet. Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Gyakori Emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-szint, emelkedett gamma-glutamil-transzferáz-szint és kóros májfunkció vizsgálati értékek paracetamol alkalmazása után. Emelkedett kreatinin vérszint, emelkedett karbamid vérszint. Nem gyakori Emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint, emelkedett alkalikus-foszfatáz vérszint, emelkedett kreatin-foszfokináz vérszint, csökkent hemoglobinszint és emelkedett thrombocytaszám. Kiválasztott mellékhatások ismertetése 1 Például agranulocytosis, anaemia, aplasticus anaemia, haemolitikus anaemia, leucopenia, neutropenia, pancytopenia és thrombocytopenia. Első jelek: láz, torokfájás, felületes szájfekélyek, influenzaszerű tünetek, súlyos kimerültség, megmagyarázhatatlan vérzés és véraláfutás, valamint orrvérzés. 2 Túlérzékenységi reakciókat jelentettek. Ezek közé tartoznak (a) nem specifikus allergiás reakciók és anaphylaxia, (b) légzőrendszeri reaktivitás, pl. asthma, súlyosbodott asthma, bronchospasmus vagy dyspnoe, vagy (c) különböző bőrreakciók, pl. pruritus, urticaria, purpura, angiooedema és ritkábban exfoliativ és bullosus dermatosisok (köztük epidermalis necrolysis, Stevens-Johnson-szindróma és erythema multiforme). 3 A gyógyszer által indukált asepticus meningitis patomechanizmusa nem teljesen ismert. Azonban az NSAID-okkal összefüggő asepticus meningitisről rendelkezésre álló adatok túlérzékenységi reakcióra utalnak (a gyógyszerbevitellel való időbeli kapcsolat miatt, és a tünetek megszűnése miatt a gyógyszer abbahagyása után). Megjegyzendő, hogy megfigyelték az asepticus meningitis egyedi eseteit fennálló autoimmun betegségben (pl. szisztémás lupus erythematosusban és kevert kötőszöveti betegségben) szenvedő betegeknél az ibuprofénnel történő kezelés során, olyan tünetekkel, mint a merev tarkó, fejfájás, nausea, hányás, láz, illetve zavarodottság (lásd 4.4 pont). 4 Klinikai vizsgálatok arra utalnak, hogy az ibuprofén alkalmazása, különösen nagy dózisban (2400 mg/nap) összefüggésben állhat az artériás thrombotikus események (pl. myocardialis infarctus vagy stroke) kismértékű kockázatfokozódásával (lásd 4.4 pont). 5 A leggyakrabban megfigyelt mellékhatások gastrointestinalis természetűek voltak. 6 Olykor halálos kimenetelű események is bekövetkeztek, különösen időseknél (lásd 4.4 pont). 7 Lásd 4.4 pont. 8 A paracetamol túladagolás esetén akut májelégtelenség, májelégtelenség, májnecrosis és májkárosodás léphet fel (lásd 4.9 pont). 9 Különösen hosszú időtartamú alkalmazás esetén kapcsolatban áll az emelkedett szérum-karbamidszinttel és az oedemaképződés fokozódásával. A papillaris necrosist is magában foglalja. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Váz- és izomrendszer; gyulladásgátlók és rheuma-ellenes készítmények; nem-szteroid gyulladásgátlók, propionsav-származékok. Ibuprofén-kombinációk. ATC kód: M01AE51 Az ibuprofén és a paracetamol farmakológiai hatásai a támadáspontban és a hatásmódban különböznek. Ezek a kiegészítő hatásmódok szinergisták is, vagyis a készítmény erősebb fájdalomcsökkentő és lázcsillapító hatással rendelkezik, mint ami az egyes hatóanyagokkal külön-külön elérhető. Az ibuprofén nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszer (NSAID), amelynek a prosztaglandin szintézis gátlásra gyakorolt hatását hagyományos állatkísérletes gyulladási modellekben bizonyították. A prosztaglandinok érzékenyebbé teszik a nociceptív afferens idegvégződéseket a mediátorok, pl. a bradikinin iránt. Az ibuprofén fájdalomcsillapító hatása a ciklooxigenáz 2 (COX-2) izoenzim perifériás gátlása, és a nociceptív idegvégződések érzékenységének következményes csökkentése révén alakul ki. Az ibuprofén a gyulladásos terület felé irányuló indukált leukocyta-migrációt is gátolja. Az ibuprofénnek a gerincvelőben is jelentős hatása van, részben a COX-gátló hatása révén. Az ibuprofén lázcsillapító hatását a prosztaglandinok centrális gátlása eredményezi a hypotalamusban. Az ibuprofén reverzibilisen gátolja a thrombocyta-aggregációt. Emberben az ibuprofén csökkenti a gyulladás okozta fájdalmat, a duzzanatot és a lázat. Kísérletes adatok utalnak arra, hogy egyidejű alkalmazás esetén az ibuprofén kompetitív módon gátolja a kis dózisú acetilszalicilsav thrombocyta-aggregációt gátló hatását. Néhány farmakodinámiás vizsgálatban azt mutatták ki, hogy amikor azonnali hatóanyag-leadású acetilszalicilsav dózis (81 mg) bevétele előtt 8 órán belül, illetve bevétele után 30 percen belül egyszeri dózisban (400 mg) ibuprofént adtak be, csökkent az acetilszalicilsav thromboxán-képződésre, vagy thrombocyta-aggregációra kifejtett hatása. Habár ezeknek az adatoknak a klinikai helyzetekre való extrapolálásában bizonytalanságok vannak, nem zárható ki annak lehetősége, hogy az ibuprofén rendszeres, hosszú távú használata csökkentheti a kis dózisú acetilszalicilsav kardioprotektív hatását. Az ibuprofén esetenkénti alkalmazásáról nem feltételezik, hogy klinikailag jelentős hatást okozna ebben a vonatkozásban (lásd 4.5 pont). A paracetamol pontos hatásmechanizmusa még nem teljesen ismert, azonban jelentős bizonyítékok támasztják alá a centrális fájdalomcsillapító hatás hipotézisét. Különböző biokémiai vizsgálatok eredményei a centrális COX-aktivitás gátlására utalnak. A paracetamol serkentheti a leszálló 5-hidroxi-triptamin (szerotonin) idegpályák aktivitását is, amelyek gátolják a nociceptív jelátvitelt a gerincvelőben. Vizsgálatok igazolták, hogy a paracetamol nagyon gyenge gátlója a perifériás COX-1 és COX-2 izoenzimeknek. Az ibuprofén és a paracetamol klinikai hatásosságát fejfájás, fogfájás, dysmennorrhoeával járó fájdalom és láz esetében igazolták, továbbá bizonyították a hatásosságát náthához és influenzához társuló fájdalom és láz esetében, valamint fájdalommodellekben, úgymint torokfájás, izomfájdalom, lágyszöveti sérülés és hátfájás. Ez a gyógyszer különösen alkalmas olyan fájdalmak csökkentésére, amelyek erősebb fájdalomcsillapító hatást igényelnek, mint a 400 mg ibuprofén vagy az 1000 mg paracetamol önmagában történő alkalmazása, vagy gyorsabb fájdalomcsillapító hatás szükséges, mint amit az ibuprofén biztosít. Klinikai hatásosság A 2 tabletta bevételét követő klinikai adatok összefoglalása Randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatokat végeztek a kombinációval a posztoperatív fogászati fájdalommodell alkalmazásával. Ezek a vizsgálatok az alábbiakat mutatták: * A gyógyszer hatásosabb fájdalomcsillapítást biztosít, mint az 1000 mg paracetamol (p < 0,0001) és a 400 mg ibuprofén (p < 0,05), ami klinikailag és statisztikailag is szignifikáns. * A gyógyszer hatása gyorsan jelentkezik, az "igazolt fájdalomcsillapító hatás" elérésének medián ideje 18,3 perc. A hatáskezdet szignifikánsan gyorsabb volt, mint a 400 mg ibuprofén esetében megfigyelt érték (23,8 perc, p = 0,0015). A gyógyszer esetében az "erősebb fájdalomcsillapító hatás" elérésének medián időtartama 44,6 perc volt, ami szignifikánsan gyorsabb, mint a 400 mg ibuprofén esetében (70,5 perc, p < 0,0001). A fájdalomcsillapító hatás időtartama ennél a készítménynél szignifikánsan hosszabb (9,1 óra) volt, mint az 500 paracetamol (4 óra), illetve az 1000 mg paracetamol (5 óra) esetén. * A készítmény vizsgálati alanyok általi összértékelése magas elégedettségi szintet mutatott, a válaszadók 93,2%-a értékelte a készítményt "jónak", "nagyon jónak" vagy "kiválónak" a fájdalomcsillapítás elérése tekintetében. A fix kombinációjú készítmény szignifikánsan jobb eredményeket mutatott, mint az 1000 mg paracetamol (p < 0,001). Krónikus térdfájdalom kezelésére egy randomizált, kettős vak kontrollos klinikai vizsgálatot végeztek. A vizsgálat a következőket igazolta: * A gyógyszer az 1000 mg paracetamolnál hatásosabb fájdalomcsillapítást biztosít az alkalmazott rövid távú kezelés (p < 0,0001), illetve hosszú távú kezelés (p < 0,01) esetén. * A készítmény vizsgálati alanyok összértékelése magas elégedettségi szintet mutatott, a válaszadók 60,2%-a értékelte a készítményt "jónak" vagy "kiválónak" a térdfájdalom hosszú távú kezelésére. A készítmény szignifikánsan jobb eredményeket mutatott, mint az 1000 mg paracetamol (p < 0,001). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Az ibuprofén jól felszívódik a tápcsatornából. Éhgyomorra történtő bevételt követően a készítményből származó ibuprofén plazmaszintje az 5. perctől mutatható ki, és 1-2 óra múlva éri el csúcskoncentrációját a plazmában. Étellel együtt történő bevétel esetén, az ibuprofén csúcskoncentrációja a plazmában alacsonyabb és később alakul ki (a késés medián időtartama 25 perc), de a felszívódás mértéke összességében azonos. Eloszlás Az ibuprofén nagymértékben kötődik plazmafehérjékhez. Az ibuprofén diffúzióval jut be az ízületi folyadékba. Biotranszformáció Az ibuprofén a májban metabolizálódik két fő metabolittá, és elsősorban a vesén keresztül ürül vagy változatlan formában vagy konjugátumokként, valamint elhanyagolható mennyiségű változatlan formájú ibuprofénnel. Elimináció A vesén át történő kiürülés gyors és teljes mértékű. Az eliminációs felezési idő körülbelül 2 óra. Korlátozott számú vizsgálatban az ibuprofén nagyon alacsony koncentrációban jelent meg az anyatejben. Időseknél az ibuprofén farmakokinetikai profiljában nem figyeltek meg jelentős különbségeket. Paracetamol Felszívódás A paracetamol azonnal felszívódik a tápcsatornából. Eloszlás A plazmafehérje-kötődés a szokásos terápiás koncentrációk mellett elhanyagolható, bár ez dózisfüggő. Éhgyomorra történtő bevételt követően a készítményből származó paracetamol plazmaszintje az 5. perctől mutatható ki, és 0,5-0,67 óra múlva éri el csúcskoncentrációját a plazmában. Amennyiben a készítményt étellel együtt veszik be, a paracetamol csúcskoncentrációja a plazmában alacsonyabb, és később alakul ki (a késés mediánja 55 perc), de a felszívódás mértéke összességében azonos. Biotranszformáció A paracetamol a májban metabolizálódik. Egy minor hidroxilezett metabolit, amelyet a májban lévő kevert funkciójú oxidázok nagyon kis mennyiségben termelnek és a máj glutation-konjugáció révén detoxifikál, paracetamol túladagolást követően felhalmozódhat és májkárosodást okozhat. Időseknél a paracetamol farmakokinetikai profiljában nem figyeltek meg jelentős különbségeket. Elimináció A paracetamol a vizelettel ürül főként glükuronid- és szulfát-konjugátumok formájában, kb. 10% glutation-konjugátum keletkezése mellett. Kevesebb, mint 5% ürül változatlan paracetamolként. Az eliminációs felezési idő kb. 3 óra. Az ibuprofén és a paracetamol e gyógyszer bevételét követő biohasznosulása és farmakokinetikai profilja sem egyszeri, sem ismételt alkalmazáskor nem módosul a külön gyógyszerben, egyszerre történő bevételhez képest. Ezt a gyógyszert olyan technológiával formulálták, hogy párhuzamosan szabadul fel belőle az ibuprofén és a paracetamol, így a hatóanyagok kombinált hatást biztosítanak. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Az ibuprofén és a paracetamol toxikológiai biztonságossági profilját állatkísérletek, valamint kiterjedt humán klinikai tapasztalatok révén határozták meg. Nincsenek olyan, a gyógyszert rendelő orvos számára releváns új preklinikai adatok, melyek kiegészítő információt jelentenének az ebben az alkalmazási előírásban már szereplő adatokhoz képest. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 10, illetve 20 filmtabletta fehér, átlátszatlan, PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban és dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy kereszt) Osztályozás: I. csoport Orvosi rendelvény nélkül is kiadható gyógyszer (VN). 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Goodwill Pharma Nyrt. 6724 Szeged Cserzy Mihály u. 32. Magyarország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-24253/01 10× fehér, átlátszatlan, PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban OGYI-T-24253/02 20× fehér, átlátszatlan, PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2023. július 4. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2024. február 23. 2 NNGYK/GYSZ/3268/2024 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A készítmény humán terhesség alatti alkalmazásáról nincs tapasztalat. Az NSAID-ok humán alkalmazásával összefüggésben beszámoltak veleszületett rendellenességekről, azonban ezek gyakorisága alacsony, és úgy tűnik, hogy nem követnek semmilyen azonosítható mintázatot. Figyelembe véve az NSAID-ok magzati cardiovascularis rendszerre gyakorolt ismert hatásait (a ductus arteriosus korai záródásának kockázata), a készítmény alkalmazása a terhesség utolsó trimeszterében ellenjavallt. Késhet a szülés beindulása, és meghosszabbodhat a vajúdás ideje, továbbá az anyánál és a gyermeknél egyaránt fokozott lehet a vérzéshajlam (lásd 4.3 pont). Az NSAID-ok nem alkalmazhatók a terhesség első két trimeszterében, kivéve, ha a lehetséges előnyök az anyára nézve felülmúlják az esetleges magzati kockázatot. A humán terhességek kapcsán elvégzett epidemiológiai vizsgálatok nem mutattak ki káros hatásokat a paracetamol ajánlott adagolása mellett. A terhesség 20. hetétől kezdődően a Dolowill Duo alkalmazása a magzati veseműködési zavarból eredő oligohydramniont okozhat. Ez röviddel a kezelés megkezdése után jelentkezhet, és a kezelés abbahagyása után általában reverzibilis. Ezen felül - a második trimeszterben végzett kezelést követően - ductus arteriosus-szűkületről is beszámoltak, mely a legtöbb esetben a kezelés leállítása után helyreállt. Emiatt a terhesség első és második trimeszterében a Dolowill Duo nem alkalmazható, hacsak nem feltétlenül szükséges. Ha a Dolowill Duo-t terhességet tervező nő alkalmazza, vagy a terhesség első és második trimeszterében van rá szükség, a lehető legkisebb dózist kell alkalmazni a lehető legrövidebb ideig. Megfontolandó az oligohydramnion és a ductus arteriosus-szűkület antenatalis monitorozása, ha a Dolowill Duo-kezelés a 20. terhességi héttől több napon át történt. A Dolowill Duo alkalmazását abba kell hagyni oligohydramnion vagy ductus arteriosus-szűkület észlelése esetén. A terhesség harmadik trimeszterében alkalmazott bármely prosztaglandinszintézis-gátló a következő hatásokat fejtheti ki a magzatra: - cardiopulmonalis toxicitás (a ductus arteriosus korai szűkületéhez/elzáródásához és pulmonalis hypertoniához vezethet), - vesekárosodás (lásd fent). A terhesség végén az anyára és az újszülöttre a következő hatásokat fejtheti ki: - a vérzési idő esetleges meghosszabbodása, mely a thrombocyta-aggregáció gátlására vezethető vissza, és ami már nagyon kis dózisok esetén is előfordulhat; - gátolhatja a méh összehúzódását, ezáltal késleltetheti vagy elnyújthatja a vajúdást. Következésképpen a Dolowill Duo ellenjavallt a terhesség harmadik trimeszterében (lásd 4.3 és 5.3 pont). Szoptatás Az ibuprofén és metabolitjai nagyon kis mennyiségben (az anyánál alkalmazott dózis 0,0008%-a) választódnak ki az anyatejbe. A csecsemőre nézve káros hatások nem ismeretesek. A paracetamol kiválasztódik az anyatejbe, de ez nem jelent klinikailag jelentős mennyiséget. A rendelkezésre álló publikált adatok szerint a szoptatás nem jelent ellenjavallatot. Ezért a szoptatást nem szükséges megszakítani, ha a készítménnyel végzett kezelés rövid ideig és az ajánlott dózisban történik. Termékenység A női termékenységet illetően lásd 4.4 pont. | 
