Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Tabletta. Nodoryl Complex 200 mg/30 mg/20 mg tabletta Fehér vagy halványsárga, hosszúkás, mindkét oldalán domború felületű, egyik oldalán sima, másik oldalán bemetszéssel ellátott tabletta. A tabletta méretei: magasság 4,0-6,0 mm, szélesség 6,0 ± 0,2 mm, hosszúság 12,0 ± 0,2 mm. A bemetszés csak a széttörés elősegítésére és a lenyelés megkönnyítésére szolgál, nem arra, hogy a készítményt egyenlő adagokra ossza. Nodoryl Complex 400 mg/60 mg/40 mg tabletta Fehér vagy enyhén sárgás színű, hosszúkás, mindkét oldalán domború felületű, egyik oldalán "NC" jelzéssel, másik oldalán bemetszéssel ellátott tabletta. A tabletta méretei: magasság 5,0-7,0 mm, szélesség 7,0 ± 0,2 mm, hosszúság 16,0 ± 0,2 mm. A tabletta egyenlő adagokra osztható. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Nodoryl Complex 200 mg/30 mg/20 mg tabletta 200,0 mg metamizol-nátrium-monohidrátot, 30,0 mg koffeint és 20,0 mg drotaverin-hidrokloridot tartalmaz tablettánként. Nodoryl Complex 400 mg/60 mg/40 mg tabletta 400,0 mg metamizol-nátrium-monohidrátot, 60,0 mg koffeint és 40,0 mg drotaverin-hidrokloridot tartalmaz tablettánként. Ismert hatású segédanyag 27,6 mg nátriumot tartalmaz tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása talkum magnézium-sztearát povidon karboximetil-keményítő-nátrium kukoricakeményítő Javallat4.1 Terápiás javallatok Erős vagy egyéb kezelésre nem reagáló fejfájás, enyhe és közepes erősségű migrénes roham kezdeti szakasza. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Felnőttek és 15 éves vagy annál idősebb serdülők Nodoryl Complex 200 mg/30 mg/20 mg tabletta Egyszeri dózisa 1-2 tabletta. Szükség esetén az egyszeri dózis 24 óra alatt legfeljebb háromszor szedhető. A maximális napi dózis 6 tabletta. Nodoryl Complex 400 mg/60 mg/40 mg tabletta Egyszeri dózisa 1/2-1 tabletta. Szükség esetén az egyszeri dózis 24 óra alatt legfeljebb háromszor szedhető. A maximális napi dózis 3 tabletta. Amennyiben a tünetek 3 napon belül nem enyhülnek vagy éppen súlyosbodnak, orvoshoz kell fordulni. Különleges betegcsoportok Idősek, legyengült betegek, és csökkent kreatinin-clearance-ű betegek Időseknél, legyengült betegeknél, és csökkent-kreatinin clearance-ű betegeknél a dózist csökkenteni kell, mivel a metamizol bomlástermékeinek eliminációja meghosszabbodhat. Máj- és vesekárosodás Mivel máj- vagy vesekárosodás esetén az elimináció sebessége csökkent, a nagy dózisok többszöri alkalmazását kerülni kell. Nincs szükség a dózis csökkentésére, ha csak rövid ideg alkalmazzák. Ez idáig nincs elegendő tapasztalat a metamizol hosszú távú alkalmazására vonatkozóan, súlyos máj- és vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Az alkalmazás módja A tablettát szétrágás nélkül, kevés folyadékkal kell bevenni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok * Metamizollal, a készítmény egyéb hatóanyagaival, egyéb pirazolonokkal (például fenazon, propifenazon, izopropil-aminofenazon) vagy pirazolidinekkel (például fenilbutazon, oxifenbutazon) szembeni túlérzékenység, beleértve például ha agranulocytosis vagy súlyos bőrreakciók léptek fel ezen hatóanyagok alkalmazását követően (lásd 4.4 és 4.8 pont). * A készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. * Granulocytopenia (<1500/mm3), illetve az anamnézisben szereplő bármilyen eredetű agranulocytosis. * Károsodott csontvelőműködés (pl. citosztatikus kezelést követően), vagy a vérképzőszervi rendszer betegsége. * Azon betegek esetében, akiknél az analgetikumok - mint pl. az acetilszalicilsav, paracetamol, diklofenák, ibuprofén, indometacin, naproxén - bronchospasmust vagy más anaphylactoid reakciót (pl. urticaria, rhinitis, angioödéma) váltott ki. * Hepaticus porphyria. * Örökletes glükóz-6-foszfát-dehidrogenáz-hiány. * Súlyos máj-, vese-, illetve szívelégtelenség (low output szindróma). * Terhesség harmadik trimesztere (lásd 4.6 pont). * 14 éves vagy annál fiatalabb gyermekek és serdülők. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A legkisebb hatásos dózis alkalmazása javasolt. Alkalmazása során felléphetnek ritka, de életveszélyes mellékhatások: agranulocytosis és anaphylaxiás sokk, esetleg halálos kimenetellel. Agranulocytosis A metamizol által kiváltott agranulocytosis legalább egy hétig tartó immunoallergiás folyamat. Ezen reakció nagyon ritka, de halálos kimenetelű is lehet. Nem dózisfüggő és a gyógyszer alkalmazása során bármikor jelentkezhet. A beteget tájékoztatni kell, hogy amennyiben a neutropeniára utaló tünetek, mint a láz, hidegrázás, torokfájás és szájüregi fekélyek bármelyike jelentkezik, a gyógyszer szedését azonnal abba kell hagyni és a kezelőorvoshoz kell fordulni. Neutropenia jelentkezése (<1500/mm3) esetén a gyógyszer szedését fel kell függeszteni, és a vérképet annak normalizálódásáig rendszeresen ellenőrizni kell. Pancytopenia Pancytopenia esetén a kezelést azonnal abba kell hagyni, és a teljes vérképet ellenőrizni kell a normál értékek visszaállásáig. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy vérdiszkráziára utaló tünetek (pl. általános rossz közérzet, fertőzés, szűnni nem akaró láz, bőrvérzések, vérzés, sápadtság) jelentkezése esetén azonnal orvoshoz kell fordulni. Anaphylaxiás sokk Ezek a reakciók főleg érzékeny betegeknél fordulnak elő. Ezért a metamizolt csak megfelelő körültekintéssel adható asztmás és atopiás betegeknek. Anaphylaxiás/anaphylactoid reakciók Azon betegek, akiknél az alábbi betegségek valamelyike fennáll, különösen veszélyeztetettek a metamizol okozta súlyos anaphylaxiás reakció kialakulásának lehetősége miatt (lásd 4.3 pont): * Asthma bronchiale, különösen az ezzel együttesen megjelenő rhinosinusitis polyposa esetén. * Krónikus urticaria. * Alkoholintolerancia. * Színezőanyagokkal (pl. tartrazin) vagy konzerválószerekkel (pl. benzoátok) szembeni intolerancia. Súlyos bőrreakciók Metamizol-kezeléssel összefüggésben súlyos bőrreakciókról (SCARs), többek között: Stevens-Johnson-szindrómáról (SJS), toxicus epidermalis necrolysisről (TEN) és potenciálisan életveszélyes vagy halálos, eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakcióról (DRESS) számoltak be. A betegeket tájékoztatni kell a jelekről és tünetekről, és szoros megfigyelés alatt kell tartani őket, különösen a kezelés első heteiben, a bőrreakciók észlelése érdekében. Ha ilyen reakciókra utaló jelek és tünetek jelennek meg, a metamizol adását azonnal le kell állítani és semmikor nem szabad újrakezdeni (lásd 4.3 pont). Egyedileg előforduló hipotenzív reakciók Metamizol-tartalma miatt: A metamizol alkalmazása egyes esetekben hipotenzív reakciókat okozhat. Ezek a reakciók valószínűleg dózisfüggők. Ezen súlyos hipotenzív reakciók elkerülése érdekében fokozott óvatosság szükséges: * Helyre kell állítani a keringési viszonyokat azoknál a betegeknél, akiknél eredendően alacsony vérnyomás, keringési instabilitás, kezdődő keringési elégtelenség, folyadékvesztés vagy dehidráció áll fenn. * Óvatosság szükséges azoknál a betegeknél, akiknek magas a láza. Ezeknél a betegeknél a metamizol indikációja különös óvatossággal állapítandó meg, és a Nodoryl Complex alkalmazásakor szigorú orvosi ellenőrzés szükséges. Szükség lehet bizonyos óvintézkedésekre (keringés stabilizálása) a hipotenzív reakciók kockázatának csökkentése érdekében. Azoknál a betegeknél, akiknél a vérnyomás csökkenése feltétlenül elkerülendő, mint pl. súlyos coronaria betegség vagy az agyat ellátó vérerek szűkülete esetén, a metamizol kizárólag szigorú hemodinamikai ellenőrzés mellett alkalmazható. Drotaverin-tartalma miatt: Hypotensio esetén alkalmazása fokozott óvatosságot igényel. Alkalmazása idején alkohol fogyasztása kerülendő. Gyógyszer okozta májkárosodás Metamizol-tartalma miatt: Metamizollal kezelt betegeknél a kezelés kezdetét követően néhány nappal, vagy néhány hónappal kialakuló, túlnyomórészt hepatocellularis jellegű akut hepatitis eseteit jelentették. A tünetek közé tartozott a májenzimszint-emelkedés (sárgasággal vagy a nélkül), gyakran egyéb gyógyszer-túlérzékenységi reakciók (pl. bőrkiütés, vérdiszkrázia, láz és eosinophilia), vagy az autoimmun hepatitisre jellemző tünetek kíséretében. A legtöbb beteg a metamizol-kezelés abbahagyása után felépült, ugyanakkor izolált esetekben beszámoltak májátültetést igénylő akut májelégtelenségről. A metamizol által okozott májkárosodás mechanizmusa nem teljesen tisztázott, de az adatok immunoallergiás mechanizmusra utalnak. A betegek figyelmét fel kell hívni, hogy májkárosodásra utaló tünetek jelentkezése esetén forduljanak kezelőorvosukhoz. Ilyen esetekben a metamizol alkalmazását abba kell hagyni, és ellenőrizni kell a májfunkciót. A metamizol nem alkalmazható újra azoknál a betegnél, akiknél metamizol-kezelés során jelentkezett olyan májkárosodás, amelynek egyéb okát nem sikerült meghatározni. Segédanyag Nodoryl Complex 200 mg/30 mg/20 mg tabletta A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". Nodoryl Complex 400 mg/60 mg/40 mg tabletta Ez a gyógyszer 27,6 mg nátriumot tartalmaz tablettánként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 1,38% ának felnőtteknél. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Nagyobb dózisban történő alkalmazásánál figyelembe kell venni, hogy a gépjárművezetői képességet és a baleseti veszéllyel járó munka végzését befolyásolhatja, különösen, ha alkoholt fogyasztottak előtte. Tájékoztatni kell a beteget, hogy a gyógyszer bevételét követő szédülés jelentkezése esetén tartózkodjon a potenciálisan veszélyes helyzetektől, így a gépjárművezetéstől és a gépek kezelésétől. 4.9 Túladagolás Tünetek Akut túladagolás esetén hányingert, hányást, hasi fájdalmat, vesefunkció-károsodást/ veseelégtelenséget (pl. interstitialis nephritis miatt), ritkábban központi idegrendszeri tüneteket (szédülés, aluszékonyság, kóma, görcsrohamok) és a vérnyomás esését (néha sokká súlyosbodhat), valamint cardialis arrhythmiát, tachycardiát jelentettek. Nagyobb dózis alkalmazásakor a metamizol egy ártalmatlan metabolitjának (rubazonsav) kiválasztása okozhatja a vizelet vörös elszíneződését. A drotaverin jelentős túladagolását összefüggésbe hozzák szívritmuszavarok és ingerületvezetési zavarok kialakulásával, beleértve a teljes szárblokkot és szívmegállást, ami halálos kimenetelű lehet. Kezelés A metamizolnak specifikus antidotuma nem ismert. Túladagolás előfordulása esetén a beteg szoros megfigyelése és tüneti kezelés, és ha szükséges, a szérum-elektrolitszintek korrekciója javasolt. Amennyiben a gyógyszer bevétele után csak rövid idő telt el, megkísérelhető a hatóanyagok szisztémás felszívódásának csökkentése az elsődleges detoxikáció eszközével (pl. hánytatás és/vagy gyomormosás) vagy a felszívódást csökkentő aktív szén adásával. A fő metabolit (4-N-metil-aminoantipirin) eliminálható hemodialízissel, hemofiltrációval, hemoperfúzióval vagy plazmafiltrációval. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Metamizol-tartalma miatt: Metabolizáló enzimek farmakokinetikai indukciója: A metamizol metabolizáló enzimeket indukálhat, beleértve a CYP2B6 és CYP3A4 enzimeket is. A metamizol együttes alkalmazása bupropionnal, efavirenzzel, metadonnal, valproáttal, ciklosporinnal, takrolimusszal vagy szertralinnal csökkentheti ezeknek a gyógyszereknek a plazmakoncentrációját, ami potenciálisan csökkentheti ezeknek a gyógyszereknek a klinikai hatásosságát. Ezért a metamizol együttes alkalmazásakor óvatosság szükséges; adott esetben a klinikai válasz és/vagy a gyógyszerek szérumkoncentrációjának monitorozása is szükséges lehet. * Amennyiben a metamizolt metotrexáttal egyidejűleg alkalmazzák, különösen időseknél megnövekedhet a metotrexát hematotoxicitása, ezért ezt a gyógyszerkombinációt kerülni kell. * A metamizol csökkentheti az együttesen alkalmazott acetilszalicilsav thrombocytaaggregációt gátló hatását, ezért ez a kombináció óvatossággal alkalmazható azoknál a betegeknél, akik az acetilszalicilsavat kis dózisban, kardioprotektív céllal szedik. * Jelentések szerint a metamizolt alkalmazó betegeknél a metamizol befolyásolta a Trinder-/Trinder-szerű eljáráson alapuló laboratóriumi vizsgálatok eredményeit (pl. szérum-kreatinin-, triglicerid-, HDL-koleszterin-szint, húgysavszint mérésekor). * Az alkohol hatását erősítheti. Koffein-tartalma miatt: * A koffein fokozza a szalicilátok és egyes nem-szteroid gyulladásgátlók felszívódását. * A koffein dózisfüggően ellensúlyozza a benzodiazepinek okozta álmosságot és szellemi lassúságot. * A koffein vérszintjét növelik a CYP1A2-inhibitorok - a cimetidin, az orális kontraceptívumok (etinilösztradiol), a ciprofloxacin, az enoxacin, a verapamil, a diszulfirám és a mexiletin (az eliminációját, illetve a clearance-ét gátolják). * A koffein igen magas dózisban csökkenti a teofillin metabolizmusát, fokozza annak hatását. * Egyes izomrelaxánsok (idrocilamid) gátolják a koffein biotranszformációját, e két gyógyszer együttes adása tilos. * A nikotin fokozza a koffein clearance-ét. Drotaverin-tartalma miatt: * A foszfodiészteráz-gátlók - mint a papaverin - csökkentik a levodopa antiparkinson hatását. A drotaverint levodopával együttadva ez utóbbi antiparkinson hatása csökken, illetve a rigiditás és a tremor súlyosbodhat. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A feltüntetett gyakoriságok meghatározása a következő megegyezés felhasználásával történik: Nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100 - <1/10), nem gyakori (?1/1000 -<1/100), ritka (?1/10 000 -<1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Leglényegesebb mellékhatásai a metamizollal szembeni esetleges egyéni túlérzékenységi reakciókon alapulnak (agranulocytosis, leukocytopenia, thrombocytopenia, anaemia, anaphylaxiás sokk, bőr- és nyálkahártya-elváltozások). Ezek többszöri szövődménymentes alkalmazás után is felléphetnek. Metamizol-kezeléssel összefüggésben súlyos bőrreakciókról, többek között Stevens-Johnson-szindrómáról (SJS), toxicus epidermalis necrolysisről (TEN) és eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakcióról (DRESS) számoltak be (lásd 4.4 pont). Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Metamizol-tartalma miatt: Nagyon ritka: aplasticus anaemia, agranulocytosis, thrombocytopenia és pancytopenia halálos kimenetellel is. Ritka: leukopenia. Az agranulocytosis tünetei: láz, hidegrázás, torokfájás, nyelési nehézség, száj-, orr-, garatüregi, valamint genitális és végbélkörnyéki gyulladások. Antibiotikum-kezelésben részesülő betegek esetén minimálisak lehetnek az agranulocytosisra jellemző tipikus tünetek. A gyógyulás szempontjából a kezelés azonnali felfüggesztése döntő fontosságú, ezért a felsorolt tünetek jelentkezése esetén a kezelést azonnal abba kell hagyni! A thrombocytopenia tünetei: fokozott vérzéshajlam és/vagy pontszerű bőr- és nyálkahártyavérzések formájában jelentkezik. Immunrendszeri betegségek és tünetek Metamizol-tartalma miatt: Anaphylaxiás sokk, anaphylaxiás/anaphylactoid reakciók: a metamizol anaphylaxiás sokkot, anaphylaxiás/anaphylactoid reakciókat okozhat, melyek súlyosak és életveszélyesek lehetnek, néha halálos kimenetellel. Ezek többszöri szövődménymentes alkalmazás után is felléphetnek. Az anaphylaxiás sokk figyelmeztető tünetei: hideg verítékezés, vérnyomásesés, szédülés, gyengeség, hányinger, bőrelszíneződés és fulladás. Ehhez társulhat még arcduzzanat, viszketés, szívtáji szorítás, heves szívdobogás és a végtagok hidegérzete. A Nodoryl Complex tabletta alkalmazása során a gyógyszerreakció közvetlenül az alkalmazást követően vagy órákkal később is kialakulhat, bár ezek a reakciók általában az alkalmazást követően egy órán belül jelentkeznek. Az enyhébb anaphylaxiás reakciók tipikusan bőr-, illetve nyálkahártya-tünetek (viszketés, égő érzés, kipirosodás, csalánkiütés és duzzanat), nehézlégzés és ritkán emésztőrendszeri panaszok formájában jelentkeznek. Az enyhébb reakciók súlyosabb formát ölthetnek, generalizált csalánkiütéssel, súlyos angioödémával (beleértve a gégeödémát), súlyos bronchospasmussal, cardialis arrhythmiával, vérnyomáseséssel (melyet vérnyomásemelkedés előz meg) és keringési sokkal. Analgetikum-asthma szindrómában szenvedő betegeknél ezek az intolerancia okozta reakciók tipikusan asthmás rohamok formájában jelentkeznek. Drotaverin-tartalma miatt: Nem ismert: túlérzékenységi reakciók, mint pl. angioödéma, urticaria, bőrkiütések, pruritus. Idegrendszeri betegségek és tünetek Koffein-tartalma miatt: Nem ismert: nagy dózisban a koffein a központi idegrendszer ingerlését váltja ki. Drotaverin-tartalma miatt: Ritka: fejfájás, szédülés, álmatlanság Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Metamizol-tartalma miatt: Nem ismert: Kounis-szindróma (allergiás acut coronaria szindróma). Érbetegségek és tünetek Metamizol- és-drotaverin-tartalma miatt: Ritka: Nodoryl Complex tabletta alkalmazását követően, esetenként átmeneti hipotenzív reakció fordulhat elő (anaphylaxiás reakció egyéb tünete nem társul hozzá), ritka esetben ez a reakció kritikusan alacsony vérnyomást eredményezhet. Drotaverin-tartalma miatt: Ritka: palpitatio, vérnyomásesés. Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Metamizol-taralma miatt: Nem ismert: gyógyszer okozta májkárosodás, beleértve az akut hepatitist, sárgaságot, emelkedett májenzimszinteket (lásd 4.4 pont). Koffein-tartalma miatt: Nem ismert: nagyobb dózisban a koffein palpitatiót, szívritmuszavart, tachycardiát, ill. bőrpírt okoz. Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Metamizol-tartalma miatt: Nem ismert: alkalmazása során asthmás krízist leírtak, különösen acetilszalicilsav-intoleráns betegeknél. Koffein-tartalma miatt: Nem ismert: a koffein magasabb dózisban hyperventilatiot és tachypnoet válthat ki. Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Metamizol-taralma miatt: Nem ismert: Hányinger, hányás, hasmenés, gyomorirritáció; beszámoltak gasztrointesztinális vérzések eseteiről is. Drotaverin-tartalma miatt Ritka: Obstipatio, hányinger. A bőr és bőr alatti szövet betegségei és tünetei Metamizol-tartalma miatt: Ritka: bőrkiütések előfordulhatnak. Nem ismert: bizonyos fix erupciós bőrelváltozások, Stevens-Johnson-szindróma vagy Lyell-szindróma, eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Metamizol-tartalma miatt: Nagyon ritka: a veseműködés heveny romlása (akut veseelégtelenség) léphet fel, különösen, ha az anamnézisben korábbi vesebetegség szerepel, néhány esetben oliguriával, anuriával, proteinuriával. Nem ismert: akut interstitialis nephritis léphet fel. A vizelet vörös elszíneződése savas pH mellett az egyik metabolit jelenléte miatt előfordulhat. Koffein-tartalma miatt: A koffein magasabb dózisban diuresist okoz. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Egyéb fájdalom- és lázcsillapítók, metamizol-nátrium, kombinációk, kivéve psycholepticumok. ATC kód: N02BB52 Analgetikus hatású kombinált készítmény. A metamizol (dipiron, noraminofenazon, novamidazofen) pirazolon-származék, erős analgetikus és antipiretikus, közepesen erős gyulladásgátló hatású vegyület. Hatását feltehetőleg a prosztaglandinszintézis centrális és perifériás gátlása révén fejti ki. A koffein metilxantin-származék, központi idegrendszeri stimuláns, elsősorban az agykéregre és a nyúltagy vagus-, légző- és vasomotor centrumát stimulálja. Foszfodiészteráz-enzim-gátló és kompetitív A1- és A2A-receptor antagonista. A nem kábító fájdalomcsillapítók hatását fokozza. A drotaverin izokinolin-származék, ami spazmolitikus hatását közvetlenül a simaizomzatra fejti ki. Hatásmechanizmusában a foszfodiészteráz IV enzim szelektív gátlása és a következményes cAMP-szint-növekedés a meghatározó, ami a miozinkönnyűlánc-kináz enzim (MLCK) inaktiválása révén vezet a simaizom ellazulásához. Hatása független a vegetatív beidegződés jellegétől. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Per os adva a metamizol a bélfalban nem enzimatikus módon hidrolizálódik aktív metabolittá, 4-metilaminoantipirinné (4-MMA). A májban tovább metabolizálódik, második aktív metabolittá, 4-amino-antipirinné (4-AA). A per os adott metamizol biohasznosulását az étkezés szignifikáns módon nem befolyásolja. Per os alkalmazva a szérum-csúcskoncentrációt 1-2 óra alatt éri el (tmax). A 4-MAA szérum csúcskoncentrációját (Cmax) orálisan adott 750, 1500, illetve 3000 mg metamizol alkalmazása során 11, 21, illetve 41 µg/ml-nek találták. A plazmafehérjékhez kevéssé kötődik, a 4-MAA teljes proteinkötődése 58%, a 4-AA esetében ez 48%. Az aktív metabolitok kiválasztódnak az anyatejbe, a per os alkalmazás után 45 órával azonban már nem találhatóak meg az anyatejben. Főleg a vesén keresztül választódik ki inaktív metabolitjai (4-formilaminoantipirin [4-FAA] és 4-acetilaminoantipirin [4-AcAA]) formájában. A 4-MAA felezési ideje (t1/2) 2-3 óra, a 4-AA felezési ideje 4-5 óra. A koffein per os adása után gyorsan felszívódik. A plazma-csúcskoncentráció 15-45 perc alatt alakul ki (tmax). A terápiás plazmakoncentráció 5-15 µg/ml. A májban részben oxidálódik, demetilálódik és acetilálódik, majd nagyrészt (kb. 80%-ban) 1,7-dimetilxantin, kisebb részt egyéb metabolitok formájában a vesén át ürül ki. Csupán kb. 1%-a ürül ki változatlan formában a vizelettel. A koffein felezési ideje (t1/2) felnőtteknél 3-7 óra, és nagy inter- és intraindividuális ingadozást mutat. A koffein valamennyi kompartmentbe eloszlik, gyorsan átjut a vér-agy gáton. A drotaverin a plazmában nagy mennyiségben (95-98%) albuminhoz, alfa- és béta-globulinhoz kötődik. Szérum-csúcskoncentrációját a per os beadást követő 45-60 perc között éri el (tmax). A drotaverin first-pass metabolizmusa után a beadott dózis 65%-a éri el változatlan formában a szisztémás keringést. A májban metabolizálódik. Biológiai felezési ideje 8-10 óra. 72 óra alatt gyakorlatilag kiürül a szervezetből, kb. 50%-ban a vizelettel és kb. 30%-ban a széklettel. Döntően metabolitjai formájában ürül, a vizeletben változatlan formában nem mutatható ki. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Preklinikai ártalmas hatásokat a metamizol és a koffein esetében csak a humán terápiás szint többszörösének megfelelő dózisok esetén észleltek. Ezeknek a hatásoknak a klinikai alkalmazás szempontjából nincs jelentősége. A koffein napi 150 mg-ot meghaladó dózisban történő bevitele kicsi, de statisztikailag értékelhető mértékben növelheti a spontán abortusz és a kis születési testtömeg előfordulásának esélyét. A drotaverin esetében nincs olyan preklinikai adat, ami a gyógyszer klinikai alkalmazását befolyásolná. A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukciós toxicitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a drotaverin nem jelent különleges veszélyt az emberre. * In vitro és in vivo vizsgálatok alapján a drotaverin nem okozott késedelmet a ventrikuláris repolarizációban. * In vitro és in vivo genotoxicitás-vizsgálatokban (pl. Ames-teszt, egér lymphoma vizsgálat, micronucleus-teszt) nem mutatott genotoxicitásra utaló jelet a drotaverin. * A drotaverinnek nem volt hatása patkányoknál a fertilitásra és a patkányok és nyulak embrionalis/foetalis fejlődésére. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 10 db vagy 20 db tabletta fehér, átlátszatlan PVC/PVdC//Al buborékcsomagolásban és dobozban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani Megjegyzés: ? (egy keresztes) Osztályozás: I. csoport Orvosi rendelvény nélkül is kiadható gyógyszer (VN). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 30 °C-on, a fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA MEDITOP Gyógyszeripari Kft. 2097 Pilisborosjenő, Ady Endre utca 1. Magyarország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA Nodoryl Complex 200 mg/30 mg/20 mg tabletta OGYI-T-24231/01 10× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás OGYI-T-24231/02 20× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás Nodoryl Complex 400 mg/60 mg/40 mg tabletta OGYI-T-24231/03 10× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás OGYI-T-24231/04 20× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolás 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2023. május 9. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2023. május 9. 10 OGYÉI/69695/2020 OGYÉI/69698/2020 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Metamizol-tartalmára vonatkozóan: A metamizol terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében csak korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Az első trimeszterben metamizol-expozíciónak kitett terhes nőkre (n = 568) vonatkozó nyilvános adatok alapján, teratogén vagy embryotoxicus hatást nem azonosítottak. Bizonyos esetekben a metamizol egyszeri dózisának alkalmazása elfogadható az első és a második trimeszterben, ha egyéb terápiás alternatíva nincs. Ugyanakkor, a metamizol alkalmazása általában nem ajánlott az első és a második trimeszterben. A harmadik trimeszterben történő alkalmazás foetotoxicitással (vesekárosodás és ductus arteriosus constrictio) társult, ezért a metamizol alkalmazása a terhesség harmadik trimeszterében ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Annak ellenére, hogy a metamizol csak gyenge prosztaglandinszintézis-gátló, nem zárható ki az anyai és magzati vérlemezke-aggregáció következtében a perinatalis komplikációk fellépésének kockázata. A harmadik trimeszterben figyelmetlenségből alkalmazott metamizol esetén a magzatvizet és a ductus arteriosust ultrahanggal és echokardiográfiával ellenőrizni kell. A metamizol átjut a placentán. Állatkísérletekben a metamizol reproduktív toxicitást váltott ki, de nem volt teratogén (lásd 5.3 pont). A Nodoryl Complex tablettára vonatkozóan: Terhes nőknél történő alkalmazásra nincs megfelelő adat a Nodoryl Complex alkalmazása tekintetében. A Nodoryl Complex nem alkalmazható a terhesség harmadik trimeszterében, mivel a Nodoryl Complex drotaverin hatóanyaga felgyorsíthatja a szülést. A Nodoryl Complex alkalmazása a terhesség harmadik trimeszterében ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Szoptatás Metamizol-tartalmára vonatkozóan: A metamizol bomlástermékei jelentős mennyiségben kiválasztódnak az anyatejbe és a szoptatott csecsemőre vonatkozó kockázat nem zárható ki. Ezért a metamizol ismételt alkalmazását különösen kerülni kell szoptatás alatt. A metamizol egyszeri alkalmazása esetén az anyatej gyűjtése és kidobása javasolt a dózis alkalmazását követően 48 órán át. | 
