Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz. Fehér vagy törtfehér színű kristályos por. Az elkészített oldat pH-tartománya 4,2-8,3, ozmolalitása 383-389 mOsmol/kg. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóApta Medica Internacional d.o.o. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Cefepim AptaPharma 1 g por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz 1,00 g cefepimet tartalmaz (1,19 g cefepim-dihidroklorid-monohidrát formájában) injekciós üvegenként. Cefepim AptaPharma 2 g por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz 2,00 g cefepimet tartalmaz (2,38 g cefepim-dihidroklorid-monohidrát formájában) injekciós üvegenként. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása L-arginin (pH-beállításhoz) A Cefepim AptaPharma a cefepim-dihidroklorid-monohidrát és L-arginin steril keveréke. 1 g cefepimhez hozzávetőlegesen 721 mg L-arginin kerül hozzáadásra, hogy az elkészített oldat pH-ja 4,0 és 6,0 között maradjon. Javallat4.1 Terápiás javallatok A Cefepim AptaPharma a cefepimre érzékeny kórokozók által okozott alábbi fertőzések kezelésére javallott (lásd 4.4 és 5.1 pont). Felnőttek, illetve 12 év feletti és 40 kg feletti testtömegű gyermekek és serdülők Azon betegek részére, akik bacteraemiában és (igazoltan vagy gyanítottan) az itt felsorolt fertőzések valamelyikében szenvednek: * területen szerzett alsó légúti fertőzések és súlyos pneumonia, * szövődményes és szövődménymentes húgyúti fertőzések, * lázas epizódok neutropeniás betegeknél. Lázas neutropenia empirikus kezelése: A cefepim monoterápiában javallott lázas neutropenia empirikus kezelésére. Azon betegeknél, akiknél fokozottan fennáll a súlyos fertőzés kockázata (pl. olyan betegek, akik nemrég csontvelő-transzplantáción estek át, vagy alacsony vérnyomásban, rosszindulatú hematológiai betegségben, illetve súlyos vagy hosszan tartó neutropeniában szenvednek) az antibiotikum-monoterápia lehet, hogy nem megfelelő. Nem áll rendelkezésre elegendő adat a cefepim-monoterápia hatásosságának igazolására ezen betegek körében (lásd 5.1 pont). * epeúti fertőzések 2 hónapos és 12 éves kor közötti, legfeljebb 40 kg testtömegű gyermekek * lázas epizódok neutropeniás betegeknél, amikor előreláthatólag rövid időtartamú a neutropenia. A csecsemőkre és gyermekekre vonatkozóan rendelkezésre álló klinikai adatok nem támasztják alá a cefepim-monoterápia alkalmazásának javasolhatóságát. Figyelembe kell venni az antibakteriális szerek megfelelő alkalmazására vonatkozó hivatalos irányelveket. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Normál vesefunkciójú felnőttek A szokásos ajánlott adagolás monoterápában és más gyógyszerekkel együtt alkalmazva: Fertőzés típusa Adag és az alkalmazás módja Adagolási gyakoriság Területen szerzett légúti fertőzések 1 g iv. vagy im. naponta kétszer Szövődménymentes pyelonephritis Súlyos fertőzések: septicaemia/bacteraemia, pneumonia, szövődményes húgyúti fertőzések, epeúti fertőzések 2 g iv. naponta kétszer Lázas epizódok neutropeniás betegeknél* 2 g iv. naponta kétszer-háromszor Súlyos Pseudomonas-fertőzések 2 g iv. naponta háromszor * A naponta háromszor 2 g-os dózist kizárólag monoterápiában alkalmazták. A kezelés szokásos időtartama 7-10 nap, azonban a súlyosabb fertőzések hosszabb kezelést igényelhetnek. Neutropeniás betegek lázas epizódjainak kezelésének szokásos időtartama legalább 7 napig, vagy a neutropenia megszűnéséig tart. Vesekárosodásban szenvedő betegek A cefepim a vesén keresztül eliminálódik, kizárólag glomerulusfiltrációval. Ezért vesekárosodásban szenvedő betegeknél (glomerulusfiltráció < 50 ml/perc) a cefepim-dózist módosítani kell a renalis elimináció csökkent sebességének kompenzálása érdekében. A fenntartó dózisokat a becsült glomerulusfiltráció ráta alapján kell meghatározni. A módosított dózis meghatározása vesekárosodásban szenvedő betegeknél: Kreatinin-clearance (ml/perc) Szokásos adagolás 50 - 30 29 - 11 ? 10 Hemodialízis 1 g, naponta kétszer 1 g, naponta egyszer 500 mg, naponta egyszer 250 mg, naponta egyszer telítő dózis: 1 g, majd ezt követően 500 mg naponta egyszer* 2 g, naponta kétszer 2 g, naponta egyszer 1 g, naponta egyszer 500 mg, naponta egyszer telítő dózis: 1 g, majd ezt követően 500 mg naponta egyszer* 2 g, naponta háromszor 1 g, naponta háromszor 1 g, naponta kétszer 1 g, naponta egyszer telítő dózis: 1 g, majd ezt követően 500 mg naponta egyszer* 50 mg/ttkg naponta háromszor 25 mg/ttkg naponta háromszor 25 mg/ttkg naponta kétszer 25 mg/ttkg naponta egyszer * A dialízises napokon a cefepimet a dialíziskezelés befejezését követően kell beadni. Ha csak a szérum-kreatininszint ismert, a kreatinin-clearance értéke a Cockcroft-Gault-képlettel becsülhető meg. A szérum-kreatininszintnek egyensúlyi állapotú vesefunkciót kell tükröznie: beteg testtömege (kg) × (140 - életkor években) Férfiak: Kreatinin-clearance = _________________________________________________________________ 72 × szérum-kreatininszint (mg/dl) Nők: Kreatinin-clearance = A fenti képlet alapján a férfiaknál számított érték 0,85-szorosa. Hemodialízis-kezelésben részesülő betegek számára csökkentett dózisok szükségesek a cefepim farmakokinetikai tulajdonságai alapján. Ezen betegeknek 1 g telítő dózist kell kapniuk a cefepim-terápia első napján, majd az ezt követő napokon 500 mg-os dózist naponta egyszer. Egy 3 órás dialíziskezelés során a dialízis kezdetekor a szervezetben lévő cefepim-összmennyiség kb. 68%-a eliminálódik. A dialízises napokon a cefepimet a dialíziskezelés befejezését követően kell beadni. Amennyire lehetséges, a cefepimet minden nap ugyanakkor kell beadni. Folyamatos ambuláns peritoneális dialízisben részesülő betegeknél a normál vesefunkciójú betegek számára ajánlott dózisokat kell alkalmazni, de 48 óránként adva. Gyermekek és serdülők 12 év feletti és 40 kg feletti testtömegű gyermekek és serdülők A felnőttekével azonos szokásos adagolás ajánlott monoterápában és más gyógyszerekkel együtt alkalmazva is. A kezelés ajánlott időtartama is megegyezik a felnőttekével. 2 hónapos és 12 éves kor közötti, legfeljebb 40 kg testtömegű gyermekek 50 mg/ttkg iv. naponta háromszor. A csecsemőkre és gyermekekre vonatkozóan rendelkezésre álló klinikai adatok nem támasztják alá a cefepim-monoterápia alkalmazásának javasolhatóságát. A kezelés időtartama megegyezik felnőtteknél szokásos 7-10 nappal, azonban a súlyosabb esetek hosszabb kezelést igényelhetnek. Neutropeniás betegek lázas epizódjainak kezelésének szokásos időtartama legalább 7 napig, vagy a neutropenia megszűnéséig tart. Az alkalmazás módja A Cefepim AptaPharma 1 g por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz intravénásan (iv.) - 3-5 perc alatt lassú iv. injekció formájában, vagy 30 perc alatt infúzió formájában - és mély intramuscularis injekcióként (im.) alkalmazható. A Cefepim AptaPharma 2 g por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz intravénásan (iv.) - 3-5 perc alatt lassú iv. injekció formájában, vagy 30 perc alatt infúzió formájában - alkalmazható (lásd 6.6 pont). A Cefepim AptaPharma elkészített oldata tiszta és látható részecskéktől gyakorlatilag mentes. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A cefepim ellenjavallt olyan betegeknél, akiknél korábban: • túlérzékenységi reakciók jelentkeztek a cefepimmel vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szemben • túlérzékenységi reakciók jelentkeztek bármely cefalosporin (lásd 4.4 pontban) vagy béta-laktám típusú antibiotikumokkal (pl. penicillinek, monobaktámok és karbapenemek) szemben. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Encephalopathia A béta-laktám antibiotikumok alkalmazása az encephalopathia kockázatával járhat (zavartság, tudatzavar, epilepszia vagy abnormális mozgások), különösen túladagolás és/vagy vesekárosodás esetében, jellemzően időseknél. Túlérzékenységi reakciók Allergiás tünetek fellépése esetén a kezelést azonnal le kell állítani. Mint más béta-laktám antibakteriális szerek esetén, súlyos és időnként halálos túlérzékenységi reakciókról számoltak be. A cefepim-kezelés megkezdése részletes anamnézis felvétele szükséges annak megállapítása érdekében, hogy a betegnél lépett-e fel korábban túlérzékenységi reakció a cefepimmel, béta-laktámokkal vagy egyéb gyógyszerekkel szemben. A penicillin és a cefalosporinok közötti keresztreakció aránya 5-10%. Penicillinre érzékeny betegeknél fokozott óvatossággal kell alkalmazni a cefalosporinokat. A betegeket szoros orvosi ellenőrzés alatt kell tartani az első dózis alkalmazása során. A cefalosporinok alkalmazása ellenjavallt azoknál, akiknek anamnézisében cefalosporinokkal szemben kialakult azonnali típusú allergia szerepel. Ha kétség merül fel, a kezelőorvosnak jelen kell lennie az első dózis beadásakor, hogy kezelni tudja a potenciális anaphylaxiás reakciót. A Cefepim AptaPharma-t elővigyázatossággal kell alkalmazni asthmás betegeknél és az allergiára hajlamos betegeknél. Súlyos túlérzékenységi reakció esetén adrenalin adása vagy más szupportív terápia alkalmazása válhat szükségessé. Clostridioides difficile-fertőzéshez társult diarrhoea Clostridioides difficile-fertőzéshez társult diarrhoeát jelentettek számos antibiotikum alkalmazása során, így a cefepim esetében is. Ennek súlyossága pseudomembranosus colitisig is terjedhet, ami életveszélyes lehet. Az összes olyan betegnél, akiknél antibiotikum alkalmazása során vagy után hasmenés lép fel, a diagnózis lehetőségét meg kell fontolni, mivel előfordulását 2 hónappal a kezelés leállítása után is észlelték. Ha ez az esemény bekövetkezik, ami a cefalosporinok esetében ritka, a kezelést azonnal le kell állítani és megfelelő specifikus antibiotikum-kezelést kell kezdeni. Ilyenkor a perisztaltikát gátló gyógyszerek alkalmazását kerülni kell. Vesekárosodás Vesekárosodás (kreatinin-clearance ? 50 ml/perc) vagy más, a vesefunkciót érintő betegség fennállása esetén a cefepim-dózist módosítani kell az elimináció csökkent sebességének kompenzálása, illetve a magas plazma-antibiotikumkoncentráció klinikai következményeinek elkerülése érdekében (lásd 4.2 pont). Az adagolást a vesekárosodás mértéke, a fertőzés súlyossága és a kórokozó baktérium érzékenysége határozza meg (lásd 4.2 és 5.2 pont). Felülfertőződés Más antibiotikumokhoz hasonlóan a cefepim alkalmazása a nem érzékeny kórokozók túlszaporodását okozhatja. Amennyiben a kezelés során szekunder fertőzés jelentkezik, meg kell tenni a megfelelő intézkedéseket. Idősek A cefepimmel végzett klinikai vizsgálatokban részt vevő több, mint 6400 beteg 35%-a 65 éven felüli, míg 16%-a 75 éven felüli volt. Az időseknél (> 65 évesek) a cefepim eloszlását tanulmányozták. Normál vesefunkciójú alanyok esetében nincs szükség a dózis módosítására. Ugyanakkor, mivel a vesefunkció a korral csökken, a dózist a beteg vesefunkciójához kell igazítani (lásd 4.2 és 5.2 pont). A vesefunkciót monitorozni kell, ha a cefepimmel egyidejűleg potenciálisan nephrotoxicus gyógyszereket (pl. aminoglikozidokat) vagy erős hatású diuretikumokat alkalmaznak. Laboratóriumi vizsgálatokra kifejtett hatás Napi kétszeri adagolásban cefepimmel kezelt betegeknél pozitív Coombs-teszt-eredményt írtak le, igazolt haemolysis fennállása nélkül. A vizelet glükóztartalmának rézion-redukciós vizsgálatának álpozitív eredményeit jelentették, emiatt enzimatikus glükóz-oxidáz reakción alapuló módszerek alkalmazása javasolt. Antibakteriális aktivitás A cefepim antibakteriális aktivitásának viszonylag korlátozott spektruma miatt alkalmazása néhány fertőzéstípus kezelésében nem megfelelő, kivéve, ha a kórokozó már igazoltan és ismerten érzékeny, vagy erősen gyanítható, hogy a legvalószínűbb kórokozó(k) alkalmasak lennének a cefepimmel történő kezelésre (lásd 5.1 pont). 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Ez a gyógyszer jelentős mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket, különösen az esetlegesen előforduló encephalopathia következtében (lásd 4.4, 4.8 és 4.9 pont). 4.9 Túladagolás A béta-laktám antibiotikumok alkalmazása az encephalopathia kockázatával járhat (zavartság, tudatzavar, epilepszia vagy abnormális mozgások), különösen túladagolás és/vagy vesekárosodás esetében. Súlyos túladagolás esetén - különösen vesekárosodásban szenvedő betegek esetében- a cefepim szérumszintje hemodialízissel csökkenthető; a peritonealis dialízis nem hatásos. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Bakteriosztatikus antibiotikumok Bakteriosztatikus antibiotikumokkal történő együttes alkalmazás gátolhatja a béta-laktám antibiotikumok hatását. INR (International Normalised Ratio) érték eltéréséhez kapcsolódó specifikus problémák Sok esetben számoltak be az orális antikoagulánsok hatásának növekedéséről olyan betegeknél, akik egyidejűleg antibiotikumokat is kapnak. Az alapfertőzés vagy gyulladásos állapot, az életkor és a beteg általános állapota is a kockázati tényezők közé tartozik. Ilyen körülmények között nehéz különbséget tenni az infekció patológiájának, illetve a kezelésnek az INR érték eltéréséhez való hozzájárulásában. Ismert, hogy ez néhány antibiotikum-csoport (fluorokinolonok, makrolidok, tetraciklinek, szulfametoxazol/trimetoprim és bizonyos cefalosporinok) esetében gyakrabban előfordul. 6.2 Inkompatibilitások A Cefepim AptaPharma nem keverhető más gyógyszerekkel az injekciós fecskendőben vagy infúziós tartályban. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Az alábbi táblázatban a nemkívánatos események a szervrendszeri kategóriák, a MedDRA terminológia és gyakorisági kategóriák szerint kerültek feltüntetésre, az alábbi gyakorisági csoportosítás szerint: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100 - <1/10), nem gyakori (?1/1000 - <1/100), ritka (?1/10 000 - <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatok alapján nem becsülhető meg). Szervrendszeri kategória Gyakoriság Mellékhatás Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nem gyakori Orális candidiasis Ritka Candidiasis Nagyon ritka Vaginalis fertőzés Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Anaemia, eosinophilia Nem gyakori Thrombocytopenia, leukopenia, neutropenia Nem ismert Aplasticus anaemia*, haemolyticus anaemia*, agranulocytosis Immunrendszeri betegségek és tünetek Ritka Anaphylaxiás reakció, angioedema Nagyon ritka Anaphylaxiás sokk Pszichiátriai kórképek Nem ismert Hallucináció**, zavartság** Ritka Fejfájás, paraesthesia Nagyon ritka Görcsrohamok, ízérzés zavara, szédülés Nem ismert Encephalopathia**, generalizált roham**, tudatzavarok**, epilepszia**, myoclonus**, kóma** Érbetegségek és tünetek Nem gyakori Phlebitis az iv. injekció beadásának helyén, thrombophlebitis az iv. injekció beadásának helyén Nagyon ritka Hypotensio, vasodilatatio Nem ismert Haemorrhagia* Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Ritka Dyspnoe Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Hasmenés Nem gyakori Hányinger, hányás Ritka Székrekedés Nagyon ritka Pseudomembranosus colitis, colitis, hasi fájdalom, szájfekély A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori Bőrkiütés Nem gyakori Erythema, csalánkiütés, viszketés Nem ismert Toxicus epidermalis necrolysis*, Stevens-Johnson-szindróma*, erythema multiforme* Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Ritka Veseelégtelenség Nem ismert Toxicus nephropathia* A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Ritka Nemi szervek viszketése Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori Helyi reakció az infúzió beadásának helyén Nem gyakori Gyulladás az infúzió beadásának helyén, fájdalom és gyulladás az im. vagy iv. injekció beadásának helyén, láz Ritka Hidegrázás Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Nagyon gyakori Pozitív Coombs-teszt Gyakori emelkedett alkalikusfoszfatáz-, GPT- és GOT-szint, bilirubinaemia, prothrombinidő megnyúlása, aktivált parciális tromboplasztinidő megnyúlása Nem gyakori Vér-karbamidnitrogén-szint átmeneti emelkedése, emelkedett kreatininszint Nagyon ritka Phosphatemia csökkenése Nem ismert Álpozitív glycosuria-vizsgálati eredmény* * Általában a cefalosporin gyógyszercsoport más tagjainak tulajdonított mellékhatások. **A béta-laktám antibiotikumok alkalmazása az encephalopathia kockázatával járhat (zavartság, tudatzavar, epilepszia vagy abnormális mozgások), különösen túladagolás és/vagy vesekárosodás esetében, jellemzően időseknél (lásd 4.9 pont). A neurotoxicitás tünetei javulnak a kezelés leállítása után és /vagy haemodialízist követően. Halálos kimenetelű esetekről is beszámoltak. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Egyéb béta-laktám antibiotikumok, negyedik generációs cefalosporinok ATC kód: J01DE01 Klinikai hatásosság és biztonságosság Lázas neutropéniás betegek Az empirikus cefepim-monoterápia hatásosságát és biztonságosságát lázas neutropéniás betegek kezelésében két multicentrikus, randomizált klinikai vizsgálatban értékelték, amelyekben a cefepim-monoterápiát (2 g-os iv. dózis 8 óránként adva) a ceftazidim-monoterápiával (2 g-os iv. dózis 8 óránként adva) hasonlították össze. Ezekbe a vizsgálatokba 317 beteget vontak be. 1. táblázat: A vizsgálatba bevont betegpopuláció jellemzői Értékelhető betegek demográfiai adatai (kizárólag 1. epizód) Betegek száma összesen Cefepim Ceftazidim 164 153 Átlagéletkor (év) 56,0 (tartomány: 18-82) 55,0 (tartomány: 16-84) Férfi 86 (52%) 85 (56%) Nő 78 (48%) 68 (44%) Leukaemia 65 (40%) 52 (34%) Egyéb hematológiai malignitás 43 (26%) 36 (24%) Szolid tumor 54 (33%) 56 (37%) Abszolút neutrophilszám legkisebb értékének (nadir) mediánja (sejt/µl) 20,0 (tartomány: 0-500) 20,0 (tartomány: 0-500) Neutropenia medián időtartama (nap) 6,0 (tartomány: 0-39) 6,0 (tartomány: 0-32) Beültetett vénás kanül 97 (59%) 86 (56%) Profilaktikus antibiotikum-kezelés 62 (38%) 64 (42%) Csontvelő-transzplantáción átesett betegek 9 (5%) 7 (5%) SBP <90 Hgmm a vizsgálatba bevonáskor 7 (4%) 2 (1%) SBP = szisztolés vérnyomás 2. táblázat: Megfigyelt klinikai válaszarányok. A cefepim terápiásan a ceftazidimmel egyenértékű volt az összes kiértékelt paraméter tekintetében. Terápiás válasz lázas neutropenia empirikus kezelése során Válaszarány (%) Értékelt paraméterek Cefepim (n = 164) Ceftazidim (n = 153) Az elsődleges epizód a kezelés módosítása nélkül rendeződött, új lázas epizód vagy fertőzés előfordulása nélkül és a terápia orális antibiotikum-kezeléssel való befejezésével 51 55 Az elsődleges epizód a kezelés módosítása nélkül rendeződött, új lázas epizód vagy fertőzés előfordulása nélkül és a kezelést követő orális antibiotikum-kezelés nélkül 34 39 Túlélés, bármilyen kezelésmódosítás 93 97 Az elsődleges epizód a kezelés módosítása nélkül rendeződött a terápia orális antibiotikum-kezeléssel való befejezésével 62 67 Az elsődleges epizód a kezelés módosítása nélkül rendeződött a kezelést követő orális antibiotikum-kezelés nélkül 46 51 Nincsen elegendő adat a cefepim-monoterápia hatásosságának alátámasztására azon betegeknél, akiknél fokozottan fennáll a súlyos fertőzés kockázata (beleértve azon betegeket, akik nemrég csontvelő-transzplantáción estek át, vagy alacsony vérnyomásban, rosszindulatú hematológiai betegségben, illetve súlyos vagy hosszan tartó neutropeniában szenvednek. Nincsenek adatok szeptikus sokkban szenvedő betegeket illetően. Farmakokinetikai/farmakodinamiás összefüggés(ek) A hatásosság leginkább azon időtartam függvénye, amely alatt a gyógyszerkoncentráció meghaladja a szóban forgó kórokozó mikroorganizmus minimális gátló koncentrációját (MIC). A rezisztencia mechanizmusa A cefepim alacsony affinitással rendelkezik a kromoszomálisan kódolt béta-laktamázokkal szemben és fokozottan ellenáll a legtöbb béta-laktamáz általi hidrolízisnek. A cefepimmel szembeni bakteriális rezisztenciáért az alábbi mechanizmusok közül egy vagy több lehet a felelős: * a penicillin-kötő fehérjék csökkent affinitása a cefepim iránt, * a cefepim hatékony hidrolízisére képes ß-laktamázok termelése (pl. kiterjesztett spektrumú és kromoszomálisan kódolt ß-laktamázok közül több), * a külső membrán impermeabilitása, amely korlátozza a cefepim hozzáférését a penicillin-kötő proteinekhez a Gram-negatív mikroorganizmusokban, * effluxpumpák. A cefepim és egyéb cefalosporinok, illetve penicillinek között részleges vagy teljes keresztrezisztencia alakul ki. A cefepim vizsgálata a szokásos hígítási sorral történik. Az érzékeny és rezisztens törzsekre az alábbi minimális gátló koncentrációkat állapították meg: Az EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing - Az Antimikrobás Érzékenység Vizsgálatával Foglalkozó Európai Bizottság) által meghatározott határértékek (2022. január 1., 12.0 verzió) Kórokozó Érzékeny (mg/l) Rezisztens (mg/l) Enterobacterales ? 1 > 4 Pseudomonas spp. ? 0,001 > 8 Staphylococcus spp. megjegyzés1 megjegyzés1 Streptococcus A, B, C és G csoport megjegyzés2 megjegyzés2 Streptococcus pneumoniae ? 1 > 2 Streptococcus viridans csoport ? 0,5 > 0,5 Haemophilus influenzae ? 0,25 > 0,25 Moraxella catarrhalis ? 4 > 4 PK/PD (fajtól független) határértékek ? 4 > 8 Aeromonas spp. ? 1 > 4 1 A Staphylococcusok cefalosporinokkal szembeni érzékenysége a cefoxitin-érzékenységből következtethető. 2 Az A, B, C és G csoportú Streptococcusok cefalosporinokkal szembeni érzékenysége a benzilpenicillin-érzékenységből következtethető. Érzékenység Az egyes fajok esetén a rezisztencia prevalenciája földrajzilag és időben is eltérő lehet, ezért ajánlatos a rezisztenciára vonatkozó helyi információkat beszerezni, különösen súlyos fertőzés kezelése esetén. Ennek megfelelően szakértő véleményét kell kikérni, ha a helyi rezisztencia-prevalencia olyan mértékű, hogy a hatóanyag hasznossága legalábbis néhány fertőzéstípus esetében megkérdőjelezhető. Általában érzékeny fajok Aerob Gram-pozitív mikroorganizmusok Staphylococcus aureus (meticillin-érzékeny) Streptococcus pneumoniae (beleértve a penicillin-rezisztens törzseket is)° Streptococcus pyogenes ° Aerob Gram-negatív mikroorganizmusok Citrobacter freundii Enterobacter aerogenes Haemophilus influenzae° Moraxella catarrhalis° Morganella morganii Proteus mirabilis% Proteus vulgaris ° Serratia liquefaciens° Serratia marcescens Fajok, amelyeknél a szerzett rezisztencia problémát jelenthet Aerob Gram-pozitív mikroorganizmusok Staphylococcus aureus 3 Staphylococcus epidermidis + Staphylococcus haemolyticus + Staphylococcus hominis + Aerob Gram-negatív mikroorganizmusok Acinetobacter baumannii Enterobacter cloacae Escherichia coli % Klebsiella oxytoca % Klebsiella pneumoniae % Pseudomonas aeruginosa Eredendően rezisztens fajok Aerob Gram-pozitív mikroorganizmusok Enterococcus spp. Listeria monocytogenes Staphylococcus aureus (meticillin-érzékeny) Aerob Gram-negatív mikroorganizmusok Stenotrophomonas maltophilia Anaerob mikroorganizmusok Bacteroides fragilis Clostridioides difficile Egyéb mikroorganizmusok Chlamydia spp. Chlamydophila spp. Legionella spp. Mycoplasma spp. ° A táblázat közzététele időpontjában nem álltak rendelkezésre aktuális adatok. Az elsődleges szakirodalmi adatok, az előírt mennyiségek és kezelési ajánlások alapján feltételezhető az érzékenység. + A rezisztencia gyakorisága legalább egy régióban meghaladja az 50%-ot. % A kiterjesztett spektrumú béta-laktamázt (ESBL) termelő törzsek mindig rezisztensek. 3 A járóbeteg-ellátásban a rezisztencia gyakorisága kevesebb, mint 10%. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A cefepim farmakokinetikai paraméterei lineárisak az iv. 250 mg-2 g és im. 500 mg-2 g tartományban; a kezelés során változatlanok. Felszívódás A cefepim im. alkalmazás után gyorsan és teljes mértékben felszívódik. Eloszlás 250 mg, 500 mg, 1 g vagy 2 g cefepim egyszeri 30 perces iv. infúzióban történő, és 500 mg, 1 g vagy 2 g cefepim egyszeri im. injekcióban történő adását követően felnőtt férfiaknál a különböző időpontokban mért átlagos plazmakoncentrációkat az alábbi táblázat összegzi: Átlagos cefepim-plazmakoncentrációk (µg/ml) Cefepim-dózis 0,5 óra 1,0 óra 2,0 óra 4,0 óra 8,0 óra 12,0 óra 250 mg iv. 20,1 10,9 5,9 2,6 0,5 0,1 500 mg iv. 38,2 21,6 11,6 5,0 1,4 0,2 1 g iv. 78,7 44,5 24,3 10,5 2,4 0,6 2 g iv. 163,1 85,8 44,8 19,2 3,9 1,1 500 mg im. 8,2 12,5 12,0 6,9 1,9 0,7 1 g .im. 14,8 25,9 26,3 16,0 4,5 1,4 2 g im. 36,1 49,9 51,3 31,5 8,7 2,3 A szövetekben és testfolyadékokban mért cefepim-koncentrációkat az alábbi táblázat mutatja: Átlag cefepim koncentrációk szövetekben és testfolyadékokban Szövetek vagy testfolyadékok Dózis/ alkalmazás módja Mintavétel: átlagos idő intervallum (óra) Átlagkoncentráció szövetekben (µg/g) és biológiai folyadékokban(µg/ml) Átlag plazma koncentráció (µg/ml) Vizelet 500 mg iv. 0-4* 292 4,9** 1 g iv. 0-4* 926 10,5** 2 g iv. 0-4* 3120 20,1** Epe 2 g iv. 9 11,2 9,2 Peritonealis folyadék 2 g iv. 4,4 18,3 24,8 Interstitialis folyadék 2 g iv. 1,5 81,4 72,5 Bronchusnyák 2 g iv. 4,8 24,1 40,4 Appendix 2 g iv. 5,7 5,2 17,8 Epehólyag 2 g iv. 9,6 8,1 8,5 *A vizeletet a beadást követően 0-4 óra időtartam alatt gyűjtötték **A plazmát a beadás után 4 órával gyűjtötték A cefepim szöveti eloszlása nem változik a beadott dózis függvényében a 250 mg-tól 2 g-ig terjedő dózistartományban. Az átlag eloszlási térfogat dinamikus egyensúlyi állapotban 18 l. A cefepim átlagos eliminációs felezési ideje 2 óra. 9 napon keresztül 2 g-os iv. dózist 8 óránként adva akkumuláció az vizsgálati alanyoknál nem volt észlelhető. A cefepim kötődése a szérumfehérjékhez kevesebb, mint 19%, és független a cefepim szérumkoncentrációjától. Az eliminációs felezési idő veseelégtelenségben hosszabb. Biotranszformáció A cefepim kismértékben metabolizálódik. Metabolitja, az N-metil-pirrolidin-N-oxid, a vizelettel távozik, ami mindössze a bevitt dózis 7%-a. Elimináció Az átlagos teljestest-clearance 120 ml/perc. A cefepim átlagos vese-clearance-e 110 ml/perc. Szinte teljes mértékben vesén keresztül ürül, elsősorban glomerulusfiltráció révén. A beadott dózis 85%-a változatlan formában található a vizeletben. 500 mg cefepim intravénás alkalmazását követően 12 óra elteltével a cefepim plazmakoncentrációja már nem mérhető, 16 óra után pedig a vizeletkoncentráció sem. Az átlagos vizeletkoncentráció az injekciót követő 12-16 óra időtartamban 17,8 µg/ml. 1 g vagy 2 g cefepim intravénás alkalmazását követően az átlagos vizeletkoncentráció 26,5 és 28,8 µg/ml a 12-24 óra időtartam alatt. A cefepim a plazmában 24 óra elteltével nem mutatható ki. Idősek A cefepim eloszlását idős (> 65 éves) betegeknél vizsgálták. Normál vesefunkciójúegyének esetében nincs szükség a dózis módosítására. Vesekárosodásban (glomerulusfiltráció <50 ml/perc) szenvedő egyéneknél az dózis módosítása szükséges a renalis elimináció csökkent sebességének kompenzálása érdekében (lásd 4.2 és 4.4 pont). Reverzibilis encephalopathia eseteit jelentették, amelyek többsége vesekárosodásban szenvedő, a javasolthoz képest nagyobb dózisokat kapó egyéneknél - jellemzően időseknél - fordult elő (lásd 4.8 és 4.9 pont) 2 hónapos és 12 éves kor közötti gyermekek A cefepim farmakokinetikája nem változik a 2 hónapos és 12 éves kor közötti gyermekeknél. Májkárosodás A cefepim farmakokinetikája nem változott májkárosodásban szenvedő betegeknél, akik egyszeri 1 g-os dózist kaptak. Ezért nincs szükség a dózis módosítására. Vesekárosodás Különböző fokú vesekárosodásban szenvedő betegekkel végzett vizsgálatokban a cefepim eliminációs felezési ideje jelentősen megnyúlt. Vesekárosodásban szenvedő betegeknél egyenes arányosság áll fenn az egyéni teljestest-clearance és a kreatinin-clearance között (lásd 4.2 pont). Az eliminációs felezési idő dialíziskezelésben (hemodialízis vagy folyamatos ambuláns peritoneális dialízis) részesülő betegeknél 13-17 óra. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A karcinogén potenciál értékelésére hosszú távú állatkísérleteket nem végeztek. In vitro és in vivo genotoxicitási vizsgálatokban hogy a cefepim nem volt genotoxicus. Patkányoknál nem mutattak ki fertilitás-csökkenést Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Cefepim AptaPharma 1 g por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz 20 ml-es I-es típusú átlátszó injekciós üveg 20 mm-es szürke brómbutil gumidugóval és lazac színű lepattintható védőlappal ellátott alumínium kupakkal lezárva, dobozban. Cefepim AptaPharma 2 g por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz 20 ml-es I-es típusú átlátszó injekciós üveg 20 mm-es szürke brómbutil gumidugóval és barna színű lepattintható védőlappal ellátott alumínium kupakkal lezárva, dobozban. Kiszerelés: 1 db, 10 db vagy 25 db injekciós üveg dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Intravénás alkalmazás A cefepim feloldható injekcióhoz való vízzel vagy egyéb kompatibilis oldószerrel (lásd a kompatibilitási bekezdést lentebb). Az oldat beadás előtti elkészítése (térfogatok) Injekciós üveg cefepim-tartalma és az alkalmazás módja Hozzáadandó oldószer mennyisége (ml) Hozzávetőleges felszívható térfogat az injekciós üvegben (ml) Hozzávetőleges koncentráció (mg/ml) 1 g iv. 10,0 11,4 90 2 g iv. 10,0 12,8 160 Az elkészített, intravénás alkalmazásra való oldat beadható közvetlenül a vénába lassú intravénás injekcióban (3-5 perc alatt) fecskendővel vagy infúziós kanülön keresztül, vagy hozzáadható egy kompatibilis infúziós oldathoz, amit 30 perc alatt kell beadni. Intramuscularis alkalmazás 1 g cefepimet injekcióhoz való vízzel vagy 5 mg/ml-es (0,5%-os) vagy 10 mg/ml-es (1%-os) lidokain-hidroklorid-oldattal kell feloldani. Az oldat beadás előtti elkészítése (térfogatok) Injekciós üveg cefepim-tartalma és az alkalmazás módja Hozzáadandó oldószer mennyisége (ml) Hozzávetőleges felszívható térfogat az injekciós üvegben (ml) Hozzávetőleges koncentráció (mg/ml) 1 g im. 3,0 4,4 230 Kompatibilitás A cefepim az alábbi oldószerekkel és oldatokkal kompatibilis: * 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldat (50 mg/ml-es [5%-os] glükóz-oldattal vagy glükóz-oldat nélkül) * 50 mg/ml-os (5%-os) glükóz-oldat * 100 mg/ml-es (10%-os) Ringer-laktát-oldat A cefepim beadható más antibiotikumokkal egy időben, de ugyanazt a fecskendőt, ugyanazt az infúziót vagy ugyanazt a beadási helyet tilos használni. Vizuális ellenőrzés Elkészítés után az oldat tiszta és látható részecskétől mentes. A parenteralis alkalmazásra való gyógyszereket a beadás előtt vizuálisan ellenőrizni kell a láthatórészecske-mentesség biztosítása érdekében. Látható részecskék észlelése esetén a gyógyszert tilos felhasználni. Más cefalosporinokhoz hasonlóan az elkészített oldat színe sárgás-borostyán színűvé válhat, ami azonban nem a hatásosság csökkenésének jele. Az elkészített oldat kizárólag egyszeri alkalmazásra szolgál. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ?? (két kereszt) Osztályozás: II./3 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I). 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolási hőmérsékletet. A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában. A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam Bontatlan injekciós üveg: 2 év Elkészített oldat: Intravénás injekciós, intramuscularis injekciós vagy (kompatibilis infúziós folyadékhoz való hozzáadást követően) infúziós alkalmazás során Az elkészített oldat kémiai és fizikai stabilitása 2 °C-8 °C-on (hűtve) tárolva 7 napon át, míg 25 oC-on 24 órán át igazolt. Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége, amely általános esetben 2 °C-8 °C-on tárolva nem haladhatja meg a 24 órát, kivéve, ha az oldat elkészítése ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között történt. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Apta Medica Internacional d.o.o. Likozarjeva ulica 6 1000 Ljubljana Szlovénia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) Cefepim AptaPharma 1 g por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz OGYI-T-24228/01 1×20 ml I-es típusú injekciós üveg OGYI-T-24228/02 10×20 ml I-es típusú injekciós üveg OGYI-T-24228/03 25×20 ml I-es típusú injekciós üveg Cefepim AptaPharma 2 g por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz OGYI-T-24228/04 1×20 ml I-es típusú injekciós üveg OGYI-T-24228/05 10×20 ml I-es típusú injekciós üveg OGYI-T-24228/06 25×20 ml I-es típusú injekciós üveg 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2023. április 26. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2023. április 26. 13 OGYÉI/70051/2021 OGYÉI/70053/2021 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Állatkísérletek nem igazoltak a cefepim esetében malformációt okozó vagy foetotoxicus hatásokat. Mivel terhes nőkre vonatkozóan nincsenek megfelelő kontrollos klinikai vizsgálatok, a cefepim terhes nőknél csak akkor alkalmazható, ha egyértelműen szükséges, és ha a terápiás előnyök meghaladják a potenciális kockázatot. Szoptatás A cefepim igen kis mennyiségben kiválasztódik a humán anyatejbe, de a szoptatott csecsemő által lenyelt mennyiség jóval alacsonyabb a terápiás dózisnál. Következésképpen, a cefepim szoptatás alatt kizárólag a várható előnyök és a potenciális kockázat nagyon alapos mérlegelését követően alkalmazható. Ha a csecsemőnél hasmenés, candidiasis vagy bőrkiütés jelentkezik, a szoptatást (vagy a kezelést) le kell állítani. Termékenység Patkányoknál nem tapasztalták a termékenység károsodását. A cefepim alkalmazásának humán fertilitásra gyakorolt hatásairól nem állnak rendelkezésre adatok. | 
