Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Retard tabletta. Xuvelex XR 500 mg retard tabletta Fehér vagy csaknem fehér, kerek, mindkét oldalán domború tabletta, egyik oldalán "500" mélynyomással, másik oldala sima. Átmérő: körülbelül 12,15 mm. Xuvelex XR 750 mg retard tabletta Fehér vagy csaknem fehér, kapszula alakú, mindkét oldalán domború tabletta, egyik oldalán "750" mélynyomással, másik oldala sima. Hosszúság: körülbelül 20,0 mm, szélesség: körülbelül: 9,6 mm. Xuvelex XR 1000 mg retard tabletta Fehér vagy csaknem fehér, kapszula alakú, mindkét oldalán domború tabletta, egyik oldalán "1000" mélynyomással, másik oldala sima. Hosszúság: körülbelül 22,6 mm, szélesség: körülbelül 10,6 mm. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóEGIS Gyógyszergyár Zrt. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Xuvelex XR 500 mg retard tabletta 500 mg metformin-hidrokloridot tartalmaz retard tablettánként, ami megfelel 389,938 mg metforminnak. Xuvelex XR 750 mg retard tabletta 750 mg metformin-hidrokloridot tartalmaz retard tablettánként, ami megfelel 584,907 mg metforminnak. Xuvelex XR 1000 mg retard tabletta 1000 mg metformin-hidrokloridot tartalmaz retard tablettánként, ami megfelel 779,876 mg metforminnak. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása povidon K-90F vízmentes kolloid szilícium-dioxid karboximetilcellulóz-nátrium (2500-3500 mPa.s) hipromellóz (100 000 cps) mikrokristályos cellulóz (Ceolus KG-1000) magnézium-sztearát Javallat4.1 Terápiás javallatok 2-es típusú diabetes mellitus kezelésére felnőttek esetén, főleg túlsúlyos betegeknél, amikor a diéta és a fizikai aktivitás önmagában nem eredményez megfelelő glykaemiás kontrollt. A Xuvelex XR alkalmazható monoterápiában, valamint más orális antidiabetikumokkal vagy inzulinnal kombinálva. A diabéteszes szövődmények csökkenését mutatták ki felnőtt, túlsúlyos, 2-es típusú diabéteszben szenvedő betegeknél, akik a diéta sikertelenségét követően elsővonalbeli kezelésként metformin-terápiában részesültek (lásd 5.1 pont). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Normál veseműködésű felnőttek (GFR ? 90 ml/perc) Monoterápiaként 2-es típusú diabetes mellitus esetén és egyéb orális antidiabetikumokkal kombinálva * Az ajánlott kezdő dózis naponta egyszer 500 mg. * 10-15 nap után a dózist a vércukorszintmérések eredményei alapján kell módosítani. A lassú dózisemelés javíthatja a gasztrointesztinális toleranciát. A javasolt maximális dózis napi 2000 mg. * A dózist 10-15 naponként 500 mg-mal kell emelni, legfeljebb napi egyszeri 2000 mg-ig, az esti étkezéssel bevéve. Amennyiben a 2000 mg metformin-hidroklorid napi egyszeri alkalmazásával nem érhető el a glykaemiás kontroll, akkor a Xuvelex XR 1000 mg napi kétszeri adagolását kell megfontolni, mindkét dózis étkezés közben történő bevételével. Ha a glykaemiás kontroll továbbra sem érhető el, a betegek napi maximum 3000 mg dózisú standard metformin tablettára állíthatóak át. * A már metformin tablettával kezelt betegeknél a Xuvelex XR kezdő dózisának azonosnak kell lennie az azonnali hatóanyag-leadású metformin tabletta napi dózisával. A 2000 mg napi dózisnál nagyobb dózisú metforminnal kezelt betegek esetén nem javasolt a metformin-hidroklorid retard tablettákra való átállítás. * Ha egy másik orális antidiabetikumról tervezik az átállást, a másik gyógyszer alkalmazását abba kell hagyni, és el kell kezdeni a Xuvelex XR szedését a fent leírt dózisban. * A Xuvelex XR 750 mg és a Xuvelex XR 1000 mg olyan betegek számára javasolt, akiket már (retard vagy azonnali felszabadulású) metformin tablettával kezelnek. * A Xuvelex XR 750 mg vagy a Xuvelex XR 1000 mg dózisának meg kell egyeznie a (retard vagy azonnali felszabadulású) metformin tabletta napi dózisával, a Xuvelex XR 750 mg esetén legfeljebb 1500 mg, a Xuvelex XR 1000 mg esetén legfeljebb 2000 mg maximális dózisig, az esti étkezéssel együtt adva. Inzulinnal együtt történő alkalmazás A metformin és az inzulin alkalmazható kombinált terápiában a vércukorszint jobb beállítása érdekében. A Xuvelex XR ajánlott kezdő dózisa napi egyszer egy 500 mg-os retard tabletta, míg az inzulin mennyiségét a vércukorszintmérések alapján kell beállítani. A már kombinációs terápiában metforminnal és inzulinnal kezelt betegeknél a Xuvelex XR 750 mg vagy Xuvelex XR 1000 mg dózisának meg kell egyeznie a metformin tabletta napi dózisával, a Xuvelex XR 750 mg esetén legfeljebb 1500 mg, a Xuvelex XR 1000 mg esetén legfeljebb 2000 mg maximális dózisig, az esti étkezéssel együtt adva, míg az inzulin adagját a vércukorszintmérések alapján kell beállítani. Idősek Időseknél a vesekárosodás lehetősége miatt a metformin adagolását a vesefunkció alapján kell beállítani. A vesefunkció rendszeres ellenőrzése szükséges (lásd 4.4 pont). Vesekárosodás A GFR értékét a metformin-tartalmú készítményekkel történő kezelés megkezdése előtt, valamint a kezelés során legalább évente ellenőrizni kell. A vesekárosodás további romlása szempontjából fokozott kockázatnak kitett betegeknél és az időseknél a veseműködés gyakoribb, például 3-6 havonta történő ellenőrzése szükséges. GFR (ml/perc) Maximális napi összdózis További megfontolások 60-89 2000 mg A vesekárosodás mértéke alapján megfontolandó a dózis csökkentése. 45-59 2000 mg A laktátacidózis kockázatát esetlegesen növelő tényezőket (lásd 4.4 pont) figyelembe kell venni, mielőtt a metformin-kezelés megkezdése felmerül. A kezdő dózis legfeljebb a maximális dózis fele. 30-44 1000 mg < 30 - A metformin ellenjavallt. Gyermekek és serdülők Rendelkezésre álló adatok hiányában a metformin-hidroklorid alkalmazása nem javasolt gyermekeknél és serdülőknél. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A tablettát egészben, egy pohár vízzel kell bevenni, nem szabad összetörni vagy szétrágni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok * A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. * Akut metabolikus acidózis bármely formája (például laktátacidózis, diabéteszes ketoacidózis). * Diabéteszes prekóma. * Súlyos vesekárosodás (GFR < 30 ml/perc). * Akut állapotok, melyek a veseműködést megváltoztathatják, mint pl.: - dehidráció; - súlyos infekció; - sokk. * Olyan betegségek, melyek szöveti hypoxiát okozhatnak (különösen akut betegség, vagy krónikus betegség rosszabbodása), mint pl.: - dekompenzált szívelégtelenség; - légzési elégtelenség; - nemrégiben lezajlott myocardialis infarctus; - sokk. * Májelégtelenség, akut alkoholintoxikáció, alkoholizmus. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Laktátacidózis A laktátacidózis, mely egy nagyon ritka, de súlyos metabolikus szövődmény, leggyakrabban a vesefunkció akut romlásakor, szív- és légzőszervi megbetegedésben vagy szepszisben lép fel. A vesefunkció akut romlásakor a metformin felhalmozódása következik be, ami növeli a laktátacidózis kockázatát. Dehidráció (súlyos hasmenés vagy hányás, láz, vagy csökkent folyadékbevitel) esetén a metformin adagolását átmenetileg fel kell függeszteni, és ajánlott felvenni a kapcsolatot egészségügyi szakemberrel. Metforminnal kezelt betegeknél a veseműködést esetlegesen akutan károsító gyógyszerek (például vérnyomáscsökkentők, vízhajtók és NSAID-ok) alkalmazásának megkezdésekor elővigyázatosság szükséges. A laktátacidózis egyéb kockázati tényezői a túlzott alkoholfogyasztás, májelégtelenség, nem megfelelően kontrollált diabétesz, ketózis, tartós éhezés, és bármilyen, hypoxiával társuló állapot, valamint a laktátacidózist kiváltani képes gyógyszerek egyidejű alkalmazása (lásd 4.3 és 4.5 pont). A betegeket és/vagy gondozóikat tájékoztatni kell a laktátacidózis kockázatáról. A laktátacidózisra jellemző az acidotikus dyspnoe, a hasi fájdalom, az izomgörcsök, az asthenia és a hypotermia, amit kóma követ. A feltételezett tünetek esetén a betegnek abba kell hagynia a metformin szedését, és azonnal orvoshoz kell fordulnia. Diagnosztikus laboratóriumi eredmények a vér csökkent pH értéke (< 7,35), az emelkedett plazmalaktátszint (> 5 mmol/l), valamint az emelkedett anionrés és laktát/piruvát arány. Veseműködés A GFR-értéket a kezelés megkezdése előtt valamint azt követően rendszeresen ellenőrizni kell (lásd 4.2 pont). A metformin ellenjavallt azoknál a betegeknél, akiknél a GFR < 30 ml/perc, és adását átmenetileg fel kell függeszteni olyan állapotokban, amelyek a veseműködést módosítják (lásd 4.3 pont). Szívműködés Szívelégtelenségben szenvedő betegek a hypoxia és a vesekárosodás fokozott kockázatának vannak kitéve. Stabil, krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegeknek a metformin rendszeres szív- és vesefunkció-ellenőrzés mellett adható. Akut és instabil szívelégtelenségben szenvedő betegeknél a metformin adása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Jódtartalmú kontrasztanyagok alkalmazása Jódtartalmú kontrasztanyagok intravaszkuláris alkalmazása kontrasztanyag-indukált nephropathiához vezethet, ami a metformin felhalmozódásával és a laktátacidózis kockázatának növekedésével jár. A metformin adását fel kell függeszteni a képalkotó vizsgálatot megelőzően vagy a vizsgálat idejére, és legalább 48 óra elteltéig nem adható újra, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult (lásd 4.2 és 4.5 pont). Sebészeti beavatkozások A metformin alkalmazását az általános, spinális vagy epidurális anesztéziával járó műtét idejére fel kell függeszteni. A készítmény leghamarabb 48 órával a műtét vagy a per os táplálásra való visszatérés után adható újra, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult. Egyéb óvintézkedések Minden betegnek folytatnia kell a napi szénhidrátbevitel megfelelő elosztását biztosító diétáját. A túlsúlyos betegeknek tartaniuk kell az energiaszegény diétát. A diabetes monitorozására szolgáló szokásos laboratóriumi vizsgálatokat rendszeresen el kell végezni. A metformin csökkentheti a B12-vitamin szérumszintjét. Az alacsony B12-vitamin-szint kockázata növekszik a metformin dózisának, valamint a kezelés időtartamának növelésével és/vagy azoknál a betegeknél, akiknél ismert, hogy B12-vitamin-hiányt okozó kockázati tényezők állnak fenn. B12-vitamin-hiány gyanúja (például anaemia vagy neuropathia) esetén ellenőrizni kell a B12-vitamin szérumszintjét. Rendszeres B12-vitaminszint-ellenőrzésre lehet szükség a B12-vitamin-hiány kockázati tényezőivel rendelkező betegeknél. A metformin-kezelést addig kell folytatni, ameddig az tolerálható és nem ellenjavallt, valamint a B12-vitamin-hiány megfelelő korrekciós kezelését kell biztosítani az aktuális klinikai irányelveknek megfelelően. A metformin önmagában soha nem okoz hypoglykaemiát; ugyanakkor elővigyázatosság ajánlott, ha a gyógyszert inzulinnal vagy más orális antidiabetikumokkal (pl. szulfonilureákkal vagy meglitinidekkel) kombinációban adják. A tabletta külső bevonata megjelenhet a székletben. A beteget fel kell világosítani arról, hogy ez normális jelenség. A Xuvelex XR nátriumot tartalmaz A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz retard tablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A metformin-monoterápia nem okoz hypoglykaemiát, ezért nem befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegeket azonban figyelmeztetni kell a hypoglykaemia kockázatára, ha a metformint más antidiabetikumokkal (például szulfonilureákkal, inzulinnal, meglitinidekkel) kombinációban alkalmazzák. 4.9 Túladagolás Nem észleltek hypoglykaemiát 85 g-os metformin dózisoknál, de ilyen esetekben laktátacidózis kialakult. A metformin jelentős túladagolása, vagy az egyidejű rizikófaktorok laktátacidózishoz vezethetnek. A laktátacidózis sürgősségi állapot, és kórházban kezelendő. A laktát és a metformin leghatékonyabb eltávolítási módja a hemodialízis. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Együttadása nem ajánlott Alkohol Az alkoholintoxikáció fokozza a laktátacidózis kockázatát, különösen éhezés, alultápláltság vagy májkárosodás esetén. Jódtartalmú kontrasztanyagok A metformin adását fel kell függeszteni a képalkotó vizsgálatot megelőzően vagy a vizsgálat idejére, és legalább 48 óra elteltéig nem adható újra, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult (lásd 4.2 és 4.4 pont). Elővigyázatossággal adható kombinációk Egyes gyógyszerek károsan befolyásolhatják a veseműködést, és ezáltal növelhetik a laktátacidózis kockázatát, mint például az NSAID-ok, köztük a szelektív ciklooxigenáz(COX)-2-inhibitorok, az ACE-gátlók, az angiotenzin-II-receptor-antagonisták, valamint a vízhajtók, különösen a kacsdiuretikumok. Ezen készítmények metforminnal való kombinált alkalmazásának megkezdésekor, illetve az alkalmazás során a veseműködés szoros ellenőrzése szükséges. Intrinsic hyperglykaemiás aktivitással rendelkező gyógyszerek (például glükokortikoidok [szisztémás vagy lokális alkalmazás mellett] és szimpatomimetikumok) Gyakoribb vércukorszint-ellenőrzésre lehet szükség, különösen a kezelés kezdetekor. Amennyiben szükséges, a metformin dózisát módosítani kell a gyógyszerrel folytatott terápia alatt és annak abbahagyása esetén. Organikus kationtranszporterek (Organic Cation Transporters, OCT) A metformin mind az OCT1, mind az OCT2 transzporter szubsztrátja. Metforminnal történő együttadás esetén: - Az OCT1 inhibitorok (mint például a verapamil) csökkenthetik a metformin hatásosságát. - Az OCT1 induktorok (mint például a rifampicin) fokozhatják a metformin gastrointestinalis felszívódását és hatásosságát. - Az OCT2 inhibitorok (mint például a cimetidin, dolutegravir, ranolazin, trimetoprim, vandetanib, izavukonazol) csökkenthetik a metformin vesén keresztül történő kiválasztását és ez a metformin plazmakoncentrációjának emelkedéséhez vezethet. - Az OCT1 és OCT2 inhibitorok (mint például a krizotinib és olaparib) megváltoztathatják a metformin hatásosságát és vesén keresztüli eliminációját. Ezért elővigyázatosság ajánlott, különösen vesekárosodásban szenvedő betegeknél, ezeknek a gyógyszereknek metforminnal történő együttadásakor, mert a metformin plazmakoncentrációja megemelkedhet. Ha szükséges, megfontolandó a metformin dózisának módosítása, mivel az OCT inhibitorok/induktorok megváltoztathatják a metformin hatásosságát. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A forgalomba hozatalt követő adatok és a kontrollos klinikai vizsgálatok során a metformin retard tablettával kezelt betegeknél jelentett mellékhatások jellegüket és súlyosságukat tekintve hasonlóak voltak, mint amiket az azonnali hatóanyag-leadású metformin tablettával kezelt betegeknél jelentettek. A kezelés kezdetekor a leggyakoribb mellékhatások a hányinger, hányás, hasmenés, hasi fájdalom és étvágytalanság, amelyek a legtöbb esetben maguktól elmúlnak. A következő mellékhatások jelentkezhetnek metformin-terápia mellett. Az előfordulási gyakoriságot a következőképpen határozzák meg: nagyon gyakori: ? 1/10; gyakori: ? 1/100 - < 1/10; nem gyakori: ? 1/1000 - < 1/100; ritka: ? 1/10 000 - < 1/1000; nagyon ritka: < 1/10 000; nem ismert: a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg. Az egyes gyakorisági kategórián belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek felsorolásra. Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Gyakori * csökkent B12-vitamin-szint, vagy B12-vitamin-hiány (lásd 4.4 pont). Nagyon ritka * laktátacidózis (lásd 4.4 pont) Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori * megváltozott ízérzés Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori * gyomor-bélrendszeri zavarok, mint a hányinger, hányás, hasmenés, hasi fájdalom, és étvágytalanság. Ezek a mellékhatások leggyakrabban a terápia kezdetekor jelentkeznek, és a legtöbb esetben spontán rendeződnek. A dózis lassú emelése szintén javíthatja a gastrointestinalis tolerálhatóságot. Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nagyon ritka * májfunkciós eltérések, valamint hepatitis izolált esetei, amelyek a metformin elhagyását követően megszűnnek A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nagyon ritka * bőrreakciók, mint erythema, pruritus, urticaria Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Antidiabetikus terápia, biguanidok ATC kód: A10BA02 A metformin egy antihyperglykaemiás hatású biguanid, ami egyaránt csökkenti a bazális és a posztprandiális vércukorszintet. Nem serkenti az inzulinszekréciót, ezért nem okoz hypoglykaemiát. Hatásmechanizmus A metformin három módon fejtheti ki a hatását: * a máj glükóztermelésének csökkentésével a glükoneogenezis és a glikogenolízis gátlása által; * az izomban az inzulinérzékenység növelésével, a perifériás glükózfelvétel és felhasználás javításával; * és a glükóz bélből történő felszívódásának késleltetésével. A metformin serkenti az intracelluláris glikogénszintézist a glikogén-szintázra gyakorolt hatás által. A metformin fokozza az összes típusú membrán glükóztranszporter (glucose transporter, GLUT) szállítókapacitását. Farmakodinámiás hatások Klinikai vizsgálatokban a metformin legjelentősebb, fő non-glykaemiás hatása a testtömeg-stabilizálódás vagy mérsékelt testtömegcsökkenés volt. Embernél - a vércukorszintet befolyásoló hatástól függetlenül - az azonnali hatóanyag-leadású metformin-készítmény alkalmazásának kedvező hatása van a lipidmetabolizmusra. Ez terápiás dózissal végzett kontrollos, közép és hosszú távú klinikai vizsgálatokban igazolódott: az azonnali hatóanyag-leadású metformin-készítmény alkalmazása csökkenti az összkoleszterin-, az LDL-koleszterin- és a trigliceridszinteket. Hasonló hatás a retard gyógyszerformánál nem mutatkozott, valószínűleg az esti adagolás miatt; és trigliceridszint-emelkedés is bekövetkezhet. Klinikai hatásosság és biztonságosság 2-es típusú diabetes mellitus kezelése A prospektív, randomizált (UKPDS) vizsgálat kimutatta a 2-es típusú diabéteszben szenvedő, túlsúlyos betegek intenzív vércukorkontrolljának hosszú távú előnyeit az elsővonalbeli terápiaként alkalmazott azonnali hatóanyag-leadású metformin-készítménynél, a diéta sikertelenségét követően. A csak diéta tartásának elégtelensége után metforminnal kezelt túlsúlyos betegek eredményeinek értékelése a következőket mutatta: * a metformin-csoportban bármilyen, diabétesszel összefüggő szövődmény abszolút kockázatának szignifikáns csökkenése (29,8 eset/1000 betegév), összevetve a csak diétázókkal (43,3 eset/1000 betegév), p = 0,0023; és összehasonlítva a kombinált szulfonilurea és inzulin monoterápiás csoportokkal (40,1 eset/1000 betegév), p = 0,0034, * a diabétesszel összefüggő mortalitás abszolút kockázatában szignifikáns csökkenése: a metforminnál 7,5 eset/1000 betegév, a csak diétázóknál 12,7 eset/1000 betegév, p = 0,017. * az összmortalitás abszolút kockázatában szignifikáns csökkenése: a metforminnál, 13,5 eset/1000 betegév; összevetve a csak diétázóknál 20,6 eset/1000 betegév (p = 0,011); valamint összehasonlítva a kombinált szulfonilurea és inzulin monoterápiás csoportoknál 18,9 eset/1000 betegév (p = 0,021), * a myocardialis infarctus abszolút kockázatának szignifikáns csökkenése: a metforminnál 11 eset/1000 betegév, a csak diétázóknál 18 eset/1000 betegév (p = 0,01). A másodvonalbeli terápiaként, szulfonilureával kombinációban adott metformin esetén nem volt kimutatható előnyös hatás. Az 1-es típusú diabetes mellitusban a metformin és az inzulin kombinációját alkalmazták kiválasztott betegeknél, de ennek a kombinációnak a klinikai előnye hivatalosan nem igazolódott. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A metformin retard tabletta per os alkalmazását követően a felszívódás jelentősen megnyúlt az azonnali hatóanyag-leadású tablettához képest, a tmax ideje 7 óra (az azonnali hatóanyag-leadású tablettánál a tmax 2,5 óra). Dinamikus egyensúlyi (steady state) állapotban, hasonlóan az azonnali hatóanyag-leadású tablettához, a Cmax és az AUC nem az alkalmazott dózissal arányosan emelkedik. Az AUC egyszeri 2000 mg metformin retard tabletta per os alkalmazása után hasonló az 1000 mg azonnali hatóanyag-leadású tabletta napi kétszeri bevételének megfelelő eredményéhez. A retard metformin tabletta Cmax és AUC intraindividuális variabilitása hasonló az azonnali hatóanyag-leadású tablettánál észleltekhez. A retard tabletta éhgyomorra történő bevételekor az AUC 30%-kal csökken (a Cmax és a tmax nem változik). A retard gyógyszerformából történő átlagos metformin-felszívódást az ételek összetétele alig befolyásolja. Ismételten alkalmazott retard metformin tabletta esetén napi 2000 mg-ig nem figyeltek meg akkumulációt. A 750 mg-os metformin-hidroklorid retard tabletta egyszeri 1500 mg-os per os bevételét követően 1193 ng/ml átlagos plazma-csúcskoncentráció alakult ki, 5 órás medián időérték alatt, 4-12 órás időtartományban. A 750 mg-os metformin-hidroklorid retard tabletta 1500 mg dózisa bioekvivalensnek bizonyult az 500 mg-os metformin-hidroklorid retard tabletta 1500 mg-os dózisával a Cmax és az AUC vonatkozásában, teltgyomrú és éhgyomri bevételt követően egészséges önkénteseknél. Az 1000 mg-os metformin-hidroklorid retard tabletta egyszeri per os, teltgyomrú állapotban történő bevételét követően 1214 ng/ml átlagos plazma-csúcskoncentrációt mutattak ki 5 órás medián időtartam múlva (időtartomány: 4-10 óra). Az 1000 mg-os metformin-hidroklorid retard tabletta bioekvivalensnek bizonyult az 500 mg-os metformin-hidroklorid retard tabletta 1000 mg-os dózisával a Cmax és az AUC vonatkozásában, teltgyomrú és éhgyomri bevételt követően egészséges önkénteseknél. Az 1000 mg-os retard tabletta teltgyomrú bevételekor az AUC 77%-kal nő (a Cmax 26%-kal emelkedik, a tmax kismértékben, kb. 1 órával megnyúlik). Eloszlás A plazmafehérjéhez való kötődés elhanyagolható. A metformin bejut az eritrocitákba. A vérben észlelt csúcskoncentráció kisebb, mint a plazmacsúcs, és hozzávetőlegesen azonos időben jelentkezik. A vörösvértestek valószínűleg másodlagos megoszlási teret jelentenek. Az átlagos megoszlási térfogat (Vd) 63 és 276 l közé esik. Biotranszformáció A metformin változatlan formában ürül a vizelettel. Embernél metabolit nem volt azonosítható. Elimináció A metformin renalis-clearance-e > 400 ml/perc, ami arra utal, hogy a metformin glomerulusfiltrációval és tubuláris szekrécióval választódik ki. Egyszeri per os dózist követően a látszólagos terminális eliminációs felezési idő megközelítően 6,5 óra. Vesekárosodás esetén a renális clearance a kreatinin arányában csökken, és így az eliminációs felezési idő megnyúlik, ami a metformin plazmaszintjének emelkedéséhez vezet. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás A rendelkezésre álló adatok közepesen súlyos vesekárosodásra vonatkozóan ritkák, és nem adnak megbízható becslést a metformin szisztémás expozíciójára ezen betegcsoport esetében, összehasonlítva a normál veseműködésű egyénekkel. Ezért a dózismódosítást a klinikai hatásossági/tolerabilitási szempontok alapján kell megtenni (lásd 4.2 pont). 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reproduktív toxicitási - vizsgálatokból származó, nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Xuvelex XR 500 mg retard filmtabletta: 20, 30, 60 vagy 90 darab tabletta PVC/PVdC//Al buborékcsomagolásban. Xuvelex XR 750 mg retard filmtabletta: 20, 30, 60 vagy 90 darab tabletta PVC/PVdC//Al buborékcsomagolásban. Xuvelex XR 1000 mg retard filmtabletta: 10, 30, 60 vagy 90 darab tabletta PVC/PVdC//Al buborékcsomagolásban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármely fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy keresztes) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Egis Gyógyszergyár Zrt. 1106 Budapest, Keresztúri út 30-38. Magyarország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI Xuvelex XR 500 mg retard tabletta OGYI-T-24188/01 20× PVC/PVDC/Al buborékcsomagolás OGYI-T-24188/02 30× PVC/PVDC/Al buborékcsomagolás OGYI-T-24188/03 60× PVC/PVDC/Al buborékcsomagolás OGYI-T-24188/04 90× PVC/PVDC/Al buborékcsomagolás Xuvelex XR 750 mg retard tabletta OGYI-T-24188/05 20× PVC/PVDC/Al buborékcsomagolás OGYI-T-24188/06 30× PVC/PVDC/Al buborékcsomagolás OGYI-T-24188/07 60× PVC/PVDC/Al buborékcsomagolás OGYI-T-24188/08 90× PVC/PVDC/Al buborékcsomagolás Xuvelex XR 1000 mg retard tabletta OGYI-T-24188/09 10× PVC/PVDC/Al buborékcsomagolás OGYI-T-24188/10 30× PVC/PVDC/Al buborékcsomagolás OGYI-T-24188/11 60× PVC/PVDC/Al buborékcsomagolás OGYI-T-24188/12 90× PVC/PVDC/Al buborékcsomagolás 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2023. február 09. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2023. február 09. 6 11 OGYÉI/6966/2022 OGYÉI/6970/2022 OGYÉI/6975/2022 Várandósság,szopt.4.6 Termékenyég, terhesség és szoptatás Terhesség A fogamzás körüli (perikoncepcionális) időszakban és a terhesség alatt a nem kontrollált hyperglykaemia a veleszületett rendellenességek, a terhesség elvesztésének, a terhességi magas vérnyomás, a preeklampszia, és a perinatális mortalitás fokozott kockázatával jár. Fontos, hogy a terhesség alatt a vércukorszint a lehető legközelebb legyen a normálértékhez, ezáltal csökkentve a hyperglykaemiával összefüggő káros következmények kockázatát az anyára és gyermekére nézve. A metformin átjut a placentán, akár az anyai koncentrációkkal megegyező magas szinteket elérve. Egy regiszter alapú kohorszvizsgálatból, és publikált adatokból (metaanalízisek, klinikai vizsgálatok és nyilvántartások) származó, terhes nőkre vonatkozó nagy mennyiségű adat (több mint 1000 expozíciós kimenetel) azt mutatja, hogy a perikoncepcionális szakaszban és/vagy a terhesség alatt a metformin-expozíciót követően nem emelkedett sem a veleszületett rendellenességek, sem a magzati/újszülöttkori toxicitás kockázata. Korlátozott számú és nem egyértelmű bizonyítékok állnak rendelkezésre a metformin méhen belüli expozíciónak kitett gyermekek testtömegére gyakorolt hosszú távú hatásáról. Úgy tűnik, hogy a metformin nem befolyásolja 4 éves korig a motoros és szociális fejlődést a terhesség alatti expozíciónak kitett gyermekeknél, bár a hosszú távú eredményekre vonatkozó adatok korlátozottak. Klinikailag indokolt esetekben, a metformin alkalmazása megfontolható inzulin kiegészítéseként vagy alternatívájaként a terhesség alatt vagy a fogamzás időszakában. Szoptatás A metformin kiválasztódik az anyatejbe. Nem figyeltek meg mellékhatásokat anyatejjel táplált újszülöttek, illetve csecsemők esetében. Mindazonáltal, mivel csak korlátozott adat áll rendelkezésre, az anyatejjel való táplálás nem javasolt a metformin-kezelés alatt. Dönteni kell a szoptatás abbahagyásáról, számításba véve a szoptatás előnyeit és a gyermeknél előforduló mellékhatás lehetséges kockázatát. Termékenység A metformin nem befolyásolta a hím és a nőstény patkányok termékenységét 600 mg/ttkg/nap dózisban adagolva, ami a testfelületre számított maximális ajánlott humán dózis háromszorosa. Néhány klinikai vizsgálat arra utal, hogy a metformin növelheti az ovuláció mértékét azoknál a nőknél, akik policisztás ovárium szindrómában (PCOS) szenvednek. Azonban ezidáig nincs bizonyíték arra vonatkozóan, hogy a metformin növeli az élveszületések számát PCOS-ben szenvedő nőknél. | 
