Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos injekció. Színtelen vagy majdnem színtelen, steril, vizes oldat. A Gadovist 1,0 mmol/ml oldatos injekció fizikai-kémiai sajátosságai: Ozmolaritás 37°C-on: 1117 mOsm/l oldat Ozmolalitás 37°C-on: 1603 mOsm/kg víz Oldat pH-ja: 6,6-8,0 Viszkozitás 37°C-on: 4,96 mPas 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Az oldatos injekció 604,72 mg gadobutrolt tartalmaz milliliterenként (ez 1,0 mmol gadobutrolnak felel meg, amely 157,25 mg gadolíniumot tartalmaz). Gadovist 1,0 mmol/ml oldatos injekció - 2 ml: 1209,4 mg gadobutrolt tartalmaz injekciós üvegenként (ami megfelel 314,5 mg gadolíniumnak). Gadovist 1,0 mmol/ml oldatos injekció - 7,5 ml: 4535,4 mg gadobutrolt tartalmaz injekciós üvegenként (ami megfelel 1179,4 mg gadolíniumnak). Gadovist 1,0 mmol/ml oldatos injekció - 15 ml: 9070,8 mg gadobutrolt tartalmaz injekciós üvegenként (ami megfelel 2358,8 mg gadolíniumnak). Gadovist 1,0 mmol/ml oldatos injekció - 30 ml: 18141,6 mg gadobutrolt tartalmaz injekciós üvegenként (ami megfelel 4717,6 mg gadolíniumnak). A segédanyagok teljes listáját lásd 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Sósav 1N (pH beállításához), kalcium-nátrium-butrol, trometamol, injekcióhoz való víz. Javallat4.1 Terápiás javallatok Ez a gyógyszer kizárólag diagnosztikai célra, intravénásan alkalmazható. A Gadovist felnőtteknél, serdülőknél és bármilyen korú gyermekeknél (beleértve az időre született újszülötteket is) alkalmazható a következő célokra: 1. Kontraszterősítés cranialis és spinalis mágneses rezonanciás képalkotó vizsgálatokhoz (MRI-hez): A Gadovist injekciót követően a natív MRI scanhez képest kedvezőbb diagnosztikus információ nyerhető olyan területekről, ahol a keringés megváltozása, illetve az extracellularis tér növekedése folytán a vér-agy gát átjárható vagy megszűnik (pl. primer és szekunder tumorok, gyulladások, demyelinisatióval járó betegségek). Különleges indikációk spinalis MRI-vizsgálatoknál: Intra- és extramedullaris daganatok elkülönítése, szolid tumoros területek kimutatása már ismert syrinxben, intramedullaris tumorpropagáció meghatározása. Nagy dózis javallatai: Minden olyan esetben, amikor a további gócok kimutatása befolyásolhatja a beteg kezelését, valamint igen kis elváltozások detektálására, illetve olyan elváltozások láthatóvá tételére, amelyek csekély mértékben vesznek fel kontrasztanyagot. A Gadovist 1,0 mmol/ml iv. injekció alkalmas perfúziós vizsgálatokra is: Stroke diagnózisára, valamint fokális cerebralis ischaemia és tumor-perfúzió detektálására. 2. A máj és vese kontraszterősített MRI-vizsgálatában olyan betegek esetében, akiknél fokális léziók gyanúja jelentősen megalapozott vagy egyértelmű, ezen léziók beningus vagy malignus meghatározására. 3. Kontraszterősítés mágneses rezonanciával végzett angiográfiában (CE-MRA) A Gadovist a teljes test patológiájának MRI-vizsgálatára is alkalmazható. A Gadovist elősegíti az abnormális struktúrák és léziók felismerését, valamint az egészséges és patológiás szövetek megkülönböztetését. A Gadovist csak abban az esetben alkalmazható, ha az általa kapott diagnosztikai információ nélkülözhetetlen, és kontrasztanyag nélküli mágneses rezonanciás képalkotó vizsgálattal (MRI) nem biztosítható. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A Gadovist kontrasztanyagot csak a klinikai MRI-gyakorlattal rendelkező egészségügyi szakemberek adhatják be. Az alkalmazás módja Kizárólag intravénás alkalmazásra. A készítmény kezelésével kapcsolatos információkat lásd a 6.6 pontban. Beadás után a beteget legalább fél óráig megfigyelés alatt kell tartani, mivel a gyakorlat azt mutatja, hogy a nemkívánatos hatások nagy része ebben az időszakban történik (lásd 4.4 pont). A szükséges adagot intravénás bolus injekció formájában kell beadni. Agyi perfúziós vizsgálatok esetén injektor használata javasolt. A kontraszterősítéses MRI-vizsgálat közvetlenül ez után kezdődhet (röviddel az injekciót követően, annak függvényében, milyen pulzusszekvenciát és vizsgálati protokollt használnak). Az optimális jelerősítés CE-MRA esetén a Gadovist injekció beadását követő első artériás fázisban, más indikációban végzett MRI-vizsgálat esetén általában a Gadovist injekció beadását követő 15 percben észlelhető, attól függően, milyen típusú elváltozást vagy szövetet vizsgálnak. Elsősorban T1-súlyozott szekvenciák alkalmasak a kontraszterősítéses vizsgálat végzésére. A mágneses rezonanciás képalkotásra vonatkozó szokásos előírásokat be kell tartani, például cardialis pacemaker és ferromágneses implantátum meglétét ki kell zárni. Kontrasztanyagok intravascularis alkalmazása mindig a beteg fekvő testhelyzetében történjék, ha lehetséges. Adagolás A diagnosztikai célnak megfelelő kontrasztfokozást biztosító legalacsonyabb dózist kell alkalmazni. A dózist a beteg testtömege alapján kell kiszámítani, és az nem haladhatja meg az ebben a pontban részletezett, testtömeg-kilogrammonkénti ajánlott dózist. Felnőttek: * Cranialis és spinalis MRI Az ajánlott adag felnőttek számára 0,1 mmol testtömeg-kilogrammonként (mmol/ttkg). Ez ttkg-onként 0,1 ml 1,0 M-os Gadovist injekciónak felel meg. A kontrasztanyagos MRI-vizsgálat negativitása ellenére, ha klinikailag megalapozott valamely elváltozás fennállásának gyanúja, illetve ha a léziók számára, méretére, kiterjedésére vonatkozó pontosabb információ befolyásolhatja a beteg kezelését, további Gadovist injekció alkalmazható az első injekció beadását követő 30 percen belül. Az alkalmazott dózis 0,1-0,2 ml/ttkg Gadovist lehet, amely növelheti a vizsgálat diagnosztikus pontosságát. Tumormetastasis vagy recidiva kizárása céljából 0,3 ml/ttkg Gadovist injekció alkalmazása gyakran nagyobb diagnosztikus biztonsághoz vezet. Ez elsősorban olyan eltérésekre vonatkozik, melyek hypovascularizáltak és/vagy kicsi az extracellularis tér, illetve kevésbé erősen T1-súlyozott szekvenciák használatakor. Agyi perfúziós vizsgálatokhoz injektor alkalmazása javasolt. Az ajánlott dózis: 0,1-0,3 ml/ttkg Gadovist (3-5 ml/s). A központi idegrendszer vizsgálata során alkalmazható 0,075 mmol/ttkg-os adagban: ez az adható legalacsonyabb kontrasztanyag-mennyiség, és megfelel 0,075 ml/ttkg Gadovist oldatnak (lásd még 5.1 pont). * Teljestest-MRI (kivéve MRA): Általában testtömeg-kilogrammonként 0,1 ml Gadovist alkalmazása elegendő a klinikai kérdés megválaszolásához. * Kontraszterősített, mágneses rezonanciás angiográfia (CE-MRA) Egy látómező ábrázolására: 7,5 ml, a 75 kg-nál kisebb testtömegű beteg esetén, 10 ml, a 75 kg-os, vagy annál nagyobb testtömegű beteg esetében. (ez megfelel 0,1-0,15 mmol/ttkg mennyiségnek). Egynél több látómező ábrázolására: 15 ml, a 75 kg-nál kisebb testtömegű beteg esetén, 20 ml, a 75 kg-os, vagy annál nagyobb testtömegű beteg esetében. (ez megfelel 0,2-0,3 mmol/ttkg mennyiségnek). Különleges betegcsoportok Vesekárosodás: A Gadovist súlyos vesekárosodás (GFR < 30 ml/perc/1,73m2) esetén, és a májtranszplantált betegeknél a perioperativ időszakban csak az előny/kockázat gondos mérlegelése után alkalmazható, és csak akkor, ha a diagnosztikus információ alapvető fontosságú, és nem kontrasztanyagos MRI-vizsgálattal nem szerezhető meg (lásd 4.4 pont). Ha a Gadovist alkalmazása szükséges, a dózis nem haladhatja meg a 0,1 mmol/ttkg-ot. A felvétel készítése során nem adható egynél több adag. Az ismételt alkalmazásra vonatkozó adatok hiányában a Gadovist injekció nem ismételhető, kivéve, ha a két beadás között legalább 7 nap eltelt. Gyermekek és serdülők: Bármilyen korú gyermek (beleértve az időre született újszülöttet is), valamint serdülő esetében az ajánlott dózis 0,1 mmol/ttkg gadobutrol (ez 0,1 ml/ttkg Gadovisttal egyenértékű) minden indikációban (lásd 4.1. pont). Újszülöttek 4 hetes korig és kisgyermekek 1 éves korig A 4 hetesnél fiatalabb újszülöttek és az 1 évesnél fiatalabb kisgyermekek vesefunkciója még éretlen, ezért a Gadovist alkalmazása ezeknél a betegeknél csak körültekintő mérlegelést követően és legfeljebb 0,1 mmol/ttkg dózisban alkalmazható. A felvétel készítése során nem adható egynél több adag. Az ismételt alkalmazásra vonatkozó adatok hiányában a Gadovist injekció nem ismételhető, kivéve, ha a két beadás között legalább 7 nap eltelt. Idősek (65 éves vagy idősebb): Dózismódosításra nincs szükség. Idős betegeknek elővigyázatossággal adandó (lásd 4.4 pont). Májkárosodás: Mivel a gadobutrol csak változatlan formában eliminálódik a vesén keresztül, ezért dózismódosításra nincs szükség (lásd 5.2 pont). Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Különleges figyelmeztetések A kifejezett izgalmi állapot, a szorongás és a fájdalom növelhetik a mellékhatások kockázatát vagy fokozhatják a kontrasztanyaggal összefüggésbe hozható reakciókat. A Gadovist szűk lumenű vénákba történő befecskendezése közben mellékhatások jelentkezhetnek, mint pl. bőrpír és duzzanat. A mágneseses rezonancián alapuló képalkotó eljárások során általánosan alkalmazott biztonsági óvintézkedések, különösképpen a ferromágneses anyagok kizárására vonatkozó óvintézkedés, a Gadovist alkalmazása során is érvényesek. Hiperszenzitivitás A Gadovist vagy bármely összetevője ellen ismerten túlérzékeny betegek esetében az alkalmazás előtt az előny/kockázat arány különösen körültekintő mérlegelése szükséges. Egyéb intravénásan alkalmazott kontrasztanyagokhoz hasonlóan, a Gadovist anaphylaxiás/ túlérzékenységi vagy egyéb, cardiovascularis, respiratiós vagy a bőrön jelentkező, esetenként súlyos tünetekben, akár shockban is megnyilvánuló, idioszinkráziás reakciókat válthat ki. Általában a cardiovascularis betegségben szenvedő betegek fogékonyabbak a súlyos, akár halálos kimenetelű súlyos túlérzékenységi reakciókra. A túlérzékenységi reakció kockázata fokozott az alábbi esetekben: * korábbi érzékenység kontrasztanyagra; * a kórtörténetben szereplő asthma bronchiale; * a kórtörténetben szereplő allergiás megbetegedés. Allergiás hajlamú betegek esetén a Gadovist alkalmazása előtt gondosan mérlegelni kell a vizsgálati előny/kockázat arányát. Általában ezek a reakciók a kontrasztanyag beadása utáni első fél órában jelentkeznek, ezért javasolt a betegek kezelés utáni megfigyelése. Készenlétben kell tartani a túlérzékenységi reakciók kezelésére szolgáló gyógyszereket, és fel kell készülni - szükség esetén - sürgősségi beavatkozásra (lásd 4.2 pont). Ritka esetben megfigyeltek késői típusú (órákkal vagy napokkal később fellépő) allergiás reakciókat (lásd 4.8 pont). Figyelembe kell venni, hogy béta-blokkoló szert szedő betegek esetleg nem reagálnak a túlérzékenységi reakciók szokásos, béta-agonistákkal végzett kezelésére. Különleges óvintézkedések Vesekárosodás A Gadovist alkalmazása előtt valamennyi betegnél ajánlott laboratóriumi vizsgálatot végezni az esetleges vesekárosodás kiszűrésére. Súlyos akut, vagy krónikus vesekárosodásban szenvedő betegek esetében (GFR < 30 ml/perc/1,73m2) egyes gadolínium-tartalmú kontrasztanyagok alkalmazásával összefüggésben nephrogen szisztémás fibrosis (NSF) kialakulásáról számoltak be. A májtranszplantált betegek különösen veszélyeztetettek, mivel a Gadovist alkalmazása esetén az akut veseelégtelenség előfordulási aránya magas ebben a betegcsoportban. Mivel a Gadovist alkalmazása esetén fennáll az NSF lehetősége, a készítmény súlyos vesekárosodás esetén, és a májtranszplantáció perioperatív szakaszában kizárólag az előny/kockázat arány gondos mérlegelése után alkalmazható, és kizárólag akkor, ha a diagnosztikus információ alapvetően fontos, és nem kontraszterősítéses MRI-vizsgálattal nem szerezhető meg. A Gadovist alkalmazását követően rövid idővel végzett hemodialízis hasznos lehet a Gadovist szervezetből való eltávolítása szempontjából. Nincs olyan bizonyíték azonban, mely indokolná a hemodialízis alkalmazását az NSF megelőzése vagy kezelése érdekében olyan betegeknél, akik még nem állnak hemodialízis-kezelés alatt. Újszülöttek és kisgyermekek A 4 hetesnél fiatalabb újszülöttek és az 1 évesnél fiatalabb kisgyermekek vesefunkciója még éretlen, ezért a Gadovist alkalmazása ezeknél a betegeknél csak körültekintő mérlegelést követően alkalmazható. Idősek Mivel a gadobutrol vese-clearance-értéke idős betegeknél csökkent lehet, ezért a 65 éves életkorukat betöltött betegek esetében különösen fontos a veseműködési zavar kiszűrése. Görcsrohammal járó betegségek Fokozott görcskészségű betegek esetében - hasonlóan egyéb gadolínium-kelátot tartalmazó kontrasztanyagokhoz - a Gadovist alkalmazásakor is különös elővigyázatosság szükséges. Segédanyagok A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag nátriummentes. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességre Nincs ismert hatása. 4.9 Túladagolás Egyszeri adag (maximum 1,5 mmol/ttkg) gadobutrol jól tolerálható. A klinikai használat során túladagolás okozta intoxikációt eddig még nem jelentettek. Véletlen túladagolás esetében elővigyázatosssági intézkedésként a cardiovascularis monitorozás (közöttük EKG készítése) és veseműködés ellenőrzése javasolt. A Gadovist a veseelégtelenségben szenvedő betegeknél hemodialízissel eltávolítható. Három dialíziskezelés után a kontrasztanyag körülbelül 98%-a kiürül a szervezetből. Ugyanakkor, nincs olyan bizonyíték, mely alátámasztaná, hogy a hemodialízis alkalmas lenne a nephrogen szisztémás fibrosis (NSF) megelőzésére. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. 6.2 Inkompatibilitások Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A Gadovist átfogó biztonságossági profiljának alapját a klinikai vizsgálatban részt vevő több mint 6300 betegre vonatkozó adat, valamint a forgalomba hozatalt követő jelentések képezik. A leggyakrabban megfigyelt mellékhatások (? 0,5%) azon betegek körében, akiknél Gadovist kontrasztanyagot alkalmaztak, a fejfájás, hányinger és szédülés volt. A legsúlyosabb mellékhatások azon betegek körében, akiknél Gadovist kontrasztanyagot alkalmaztak, a szívmegállás és súlyos anaphylactoid reakciók (beleértve légzésleállás és anaphylaxiás shock) voltak. Késői típusú (órákkal vagy napokkal később fellépő) allergiás reakciókat ritkán figyeltek meg. A nemkívánatos hatások legnagyobb része enyhe-közepes súlyosságú. A mellékhatások összefoglalása táblázatban A Gadovist alkalmazásakor megfigyelt mellékhatásokat a következő táblázat tartalmazza a MedDRA szervrendszeri osztályozása szerint. Az adott reakció, szinonimái és a vele összefüggő tünetek leírására a legmegfelelőbb MedDRA-kifejezés szerepel a táblázatban. A klinikai vizsgálatokból származó mellékhatások a gyakoriságuk alapján kerültek besorolásra. A gyakorisági csoportok definíciója a következő: gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), ritka (? 1/10 000 - < 1/1000). A forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatások, amelyek gyakorisága nem becsülhető meg, a "nem ismert" oszlopban szerepelnek. Adott gyakorisági csoportba tartozó nemkívánatos hatások csökkenő súlyosság szerint vannak feltüntetve. 1. Táblázat: Klinikai vizsgálatok során megfigyelt és forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatások a Gadovist alkalmazásával összefüggésben Szervrendszer Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenység/ anaphylactoid reakció,1,2, (pl. anaphylactoid shock1,3, keringési collapsus1,3, légzésleállás1,3, pulmonalis oedema1,3 bronchospasmus3, cyanosis3, oropharyngealis dysphagia1,3, laryngealis oedema3, hypotensio1, vérnyomás-emelkedés3, mellkasi fájdalom3, urticaria, arc-oedema, angiooedema3, conjunctivitis3, szemhéj-oedema, kipirulás, hyperhidrosis3, köhögés3, tüsszögés3, égő érzés3, pallor3) Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás Szédülés Dysgeusia Paraesthesia Eszméletvesztés1 Convulsio Parosmia Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Tachycardia Palpitatio Szívmegállás1 Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Dyspnoea1 Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hányinger Hányás Szájszárazság A bőr és a bőr alatti szövetek betegségei és tünetei Erythema Pruritus (beleértve generalizált pruritus) Bőrkiütés (beleértve generalizált, macularis, papularis, pruriticus bőrkiütés) Nephrogen szisztémás fibrosis (NSF) Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Az injekció beadásának helyén fellépő reakció4 Melegérzet Rossz közérzet Hidegérzet 1 életveszélyes és/vagy halálos eseteket is jelentettek a mellékhatás következményeként 2 a klinikai vizsgálatok során a "túlérzékenység/anaphylactoid reakció" alatt felsorolt egyes tünetek gyakorisága soha nem volt nagyobb, mint ritka gyakoriságú (kivéve az urticaria-t) 3 túlérzékenység/anaphylactoid reakció forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatások (nem ismert) 4 az injekció beadásának helyén fellépő reakció (különböző típusai) a következő kifejezéseket foglalja magában: a beadás helyén fellépő extravasatio, a beadás helyén fellépő égő érzés, a beadás helyén fellépő hidegérzet, a beadás helyén fellépő melegérzet, a beadás helyén fellépő erythema vagy bőrkiütés, a beadás helyén fellépő fájdalom, a beadás helyén fellépő haematoma. Azok a betegek, akik allergiás hajlamúak, gyakrabban szenvednek túlérzékenységi reakciótól, mint mások (lásd 4.4 pont). A Gadovist alkalmazásával összefüggésben, egyes esetekben, nephrogen szisztémás fibrosis (NSF) előfordulásáról számoltak be olyan betegeknél, akik egyidejűleg más gadolínium-tartalmú kontrasztanyagokat is kaptak (lásd 4.4 pont). A vesefunkciós paraméterek változását - beleértve a szérumkreatinin emelkedést - figyelték meg a Gadovist beadása után. Gyermekek és serdülők Két egyszeres dózisú, I/III-as fázisú klinikai vizsgálat alapján, mely 138 fő 2-17 éves korú, illetve 44 fő 0-<2 éves korú gyermekbetegre terjedt ki (lásd 5.1 pont), a mellékhatások előre várt gyakorisága, típusa és súlyossága bármely korú gyermeknél (beleértve az időre született újszülötteket is) hasonló a felnőttekre vonatkozó ismert mellékhatásprofilhoz. Mindezt egy több mint 1100 gyermek és serdülő bevonásával lezajlott IV-es fázisú vizsgálat eredményei és a forgalomba hozatalt követő megfigyelések támasztják alá. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: paramágneses kontrasztanyagok; ATC-kód: V08CA09 Hatásmechanizmus A Gadovist a mágneses rezonanciás tomográfiához használatos paramágneses kontrasztanyag. A kontrasztfokozó hatást a gadobutrol közvetíti, amely a gadolínium (III) és a makrociklusos dihidroxi-hidroximetilpropil-tetraazaciklododekán-triecetsav (butrol) semleges (nem ionos) vegyülete. A magmágneses rezonanciás képalkotásnál alkalmazott T1-súlyozott szekvenciák esetén a gerjesztett atommagok gadolíniumion-indukált spin-rács relaxációs idejének lerövidülése a jelintenzitás megnövekedését eredményezi, ennélfogva bizonyos szövetek képi kontrasztja is megnő. T2-súlyozott szekvenciák esetén azonban, nagy koncentráció esetén (bolus injekció alkalmazása során), a nagy mágneses momentumú gadolínium által a lokális mágneses térben indukált inhomogenitások jelcsökkenéshez vezetnek. Farmakodinámiás hatások A gadobutrol paramágneses hatásának (relaxivitás) - in vitro, humán vérben/plazmában, fiziológiás körülmények között és klinikailag releváns (1,5 és 3,0 T) mágneses erőtérnél mért értéke 3,47 - 4,97 l/mmol/másodperc tartományban van. Klinikai dózisban alkalmazva a gadobutrol kifejezett relaxivitása a sejtközötti folyadéktérben található protonok relaxációs idejének rövidülését eredményezi. A gadobutrol-komplex stabilitását in vitro, fiziológiás körülmények között (natív humán szérumban, pH=7,4 és 37°C mellett) 15 napos időtartamú vizsgálat során tanulmányozták. A gadobutrolból felszabadult gadolíniumion mennyisége a meghatározási határérték (azaz a teljes gadolínium 0,1 mol%-a) alatt volt, ami a gadobutrol-komplex vegyületének - vizsgált körülmények mellett fennálló - nagyfokú stabilitását igazolja. A makrociklusos ligandum igen magas in vivo és in vitro stabilitású komplexet alkot a paramágneses gadolíniumionnal (termodinamikai stabilitási állandó: log K = 21-22). A gadobutrol vízben igen könnyen oldódó, erősen hidrofil vegyület, amelynek megoszlási koefficiense n-butanol és puffer között 7,6 pH-értéknél kb. 0,006. A vegyület nem lép gátló interakcióba enzimekkel. Gyermekek és serdülők Két, egyszeres dózisú, I/III-as fázisú klinikai vizsgálatot végeztek: 138 beteg bevonásával a központi idegrendszer, a máj és a vesék CE-MRI-vizsgálatát, illetve 44, 0-<2 éves korú gyermek (beleértve az időre született újszülötteket is) bevonásával bármely testtájék CE-MRA-vizsgálatát. A vizsgálatok során értékelt valamennyi paraméter igazolta a diagnosztikai hatékonyságot, valamint a diagnosztikai bizonyosság fokozódását. Az egyes pediátriai korcsoportok között nem mutatkoztak különbségek a felnőttcsoporthoz képest. A Gadovist jól tolerálható volt ezen vizsgálatok során, a gadobutrol biztonságossági profilja megegyezett a felnőtt betegekével. Klinikai hatásosság Egy egyénen belüli, keresztezett (crossover) összehasonlítás céljából 132 betegen végzett klinikai vizsgálatban, agyi neoplasticus, kontraszthalmozó elváltozások megjelenítésére a Gadovist-et a gadoterát-megluminhoz hasonlították (a dózis mindkét esetben 0,1 mmol/ttkg volt). Az elsődleges hatásossági végpont az volt, hogy az értékelést vakon végző értékelők (blinded reader) mediánja összességében a Gadovist-et vagy a gadoterát-meglumint részesíti-e előnyben. A Gadovist szuperioritását a p= 0,0004 érték mutatta. Részletezve az eredményeket, a Gadovist-et 42 beteg (32%) esetében találták előnyösnek, összehasonlítva a gadoterát-megluminnal, ami 16 beteg esetében (12%) bizonyult előnyösebbnek. 74 betegnél (56%) nem preferálták egyik kontrasztanyagot sem a másikkal szemben. A másodlagos változóként vizsgált lézió agyszövethez viszonyított kontraszthalmozása (lesion-to-brain ratio) statisztikailag szignifikánsan magasabb volt a Gadovist esetén (p< 0,0003). A jelerősítés százaléka magasabb volt a Gadovist esetén a gadoterát-megluminhoz képest, az eltérés az értékelést vakon végző szakértők alapján statisztikailag szignifikáns volt (p< 0,0003). A kontraszt/zaj arány magasabb átlagértéket mutatott a Gadovist alkalmazása után (129), mint a gadoterát-meglumin esetén (98). Az eltérés nem volt statisztikailag szignifikáns. Egy egyénen belüli, keresztezett összehasonlításra tervezett vizsgálatban a gadobutrolt csökkentett, 0,075 mmol/ttkg-os dózisban történő alkalmazás mellett hasonlították össze a 0,1 mmol/ttkg-os standard dózisú gadoterát-megluminnal, a központi idegrendszer CE-MRI-vizsgálata során 141 olyan betegnél, akiknél növekvő központi idegrendszeri elváltozásokat mutattak ki gadoterát-meglumin kontrasztanyag mellett végzett MRI-vizsgálatban. Az elsődleges változók közé tartozott a lézió kontrasztjának fokozása, a lézió morfológiája és a lézió határvonalának meghatározása. A felvételeket három független, az értékelést vakon végző szakértő elemezte (hármasvak elemzés). A szakértői átlag szerint mindhárom elsődleges változó tekintetében bebizonyosodott, hogy a képminőség javulásának mértéke natív képalkotáshoz képest nem rosszabb, mint a gadoterát-meglumin alkalmazása mellett (azaz a kontrasztfokozó hatás legalább 80%-a megmaradt). A gadobutrol használata mellett észlelt elváltozások számának átlaga (2,14) és a gadoterát mellett észlelteké (2,06) hasonló volt. Klinikai biztonságosság: A Gadovist különböző indikációkban történő alkalmazását követően észlelt nemkívánatos események típusát és gyakoriságát széleskörű, nemzetközi, előre tervezett, beavatkozással nem járó vizsgálatban (GARDIAN) értékelték. A gyógyszerbiztonságossági populáció 23 708 betegből állt, amelyben minden korosztály képviselve volt, beleértve a gyermekeket (n = 1142; 4,8%) és az időseket (n = 4330; 18,3% 65-<80 éves és n = 526; 2,2% 80 év vagy a fölött). A medián életkor 51,9 év volt. Kétszázkét (202) beteg (0,9%) összesen 251 nemkívánatos eseményről (AE) számolt be, és 170 fő (0,7%) jelentett 215 olyan eseményt, amelyeket mellékhatásnak (ADR) minősítettek. Ez utóbbiak többsége (97,7%) enyhe vagy közepes intenzitású volt. A leggyakoribb dokumentált mellékhatás a hányinger (0,3%), hányás (0,1%) és szédülés (0,1%) volt. A mellékhatások aránya nőknél 0,9%, férfiaknál 0,6% volt. Nem volt különbség a mellékhatásarányban a gadobutrol dózisa alapján. A 170, mellékhatást tapasztaló betegből négynél (0,02%) alakult ki súlyos mellékhatás; egy esemény (anafilaxiás sokk) halálos kimenetelű volt. A gyermekgyógyászati populációban 1142 gyermekből 8-nál (0,7%) jelentettek nemkívánatos eseményt (AE). Hat gyermek esetében (0,5%) ezeket gyógyszermellékhatásnak (ADR) minősítették. Vesekárosodás: Egy előre tervezett, farmako-epidemiológiai vizsgálatban (GRIP), amelynek célja a nephrogen szisztémás fibrosis (NSF) vesekárosodásban szenvedő betegeknél való kialakulása kockázati mértékének tanulmányozása volt, 908 - különböző mértékű vesekárosodásban szenvedő - betegnél alkalmaztak az engedélyezett, szokásos dózisban Gadovist-et kontraszterősítéses MR-vizsgálatok kivitelezéséhez. Minden beteg, beleértve a súlyos vesekárosodásban (eGFR <30 ml/perc/1,73 m2) szenvedő 234 főt, akik korábban nem kaptak más gadobutrol-hatóanyagtartalmú (GBCA) készítményt, két éven keresztül utánkövetésben vettek részt az NSF-re utaló jelek és tünetek kialakulásának észlelése érdekében. A vizsgálatba bevont betegek egyikénél sem alakult ki NSF. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Általános bevezetés A gadobutrol a szervezetben úgy viselkedik, mint egyéb hasonló vegyületek, amelyek igen hidrofilek, biológiailag semlegesek és a vesén át választódnak ki. (pl. mannitol vagy inulin). Eloszlás A gadobutrol gyorsan eloszlik az extracelluláris térben. Fehérjékhez való kötődése elhanyagolható mértékű. Humán vizsgálatokban 0,1 mmol/ttkg-os gadobutrol-adagnál, 2 perccel az injekció beadását követően átlagosan 0,59 mmol/l gadobutrol-koncentráció, míg 60 perccel az injekció beadását követően 0,3 mmol/l gadobutrol-koncentráció volt mérhető a plazmában. Biotranszformáció A gadobutrol nem metabolizálódik. Elimináció A gadobutrol 1,81 órás átlagos felezési idővel eliminálódik (1,33-2,13 órás tartományon belül) a plazmából. A gadobutrol változatlan formában választódik ki a vesén keresztül. Az extrarenalis elimináció elhanyagolható mértékű. Egészséges egyéneknél a gadobutrol vese-clearance-értéke 1,1-1,7 ml/perc/kg, ez így összevethető az inulin vese-clearance-értékével, amely azt támasztja alá, hogy a gadobutrol glomerulus filtratióval eliminálódik. Az alkalmazott adagnak több mint 50%-a az intravénás alkalmazást követő 2 órán belül távozott a vizelettel. 24 órán belül a gadobutrol teljesen kiválasztódott. A széklettel kevesebb mint 0,1%-a eliminálódott. Linearitás/nem-linearitás A gadobutrol farmakokinetikája dózisarányos (pl. cmax, AUC), illetve dózisfüggetlen (pl. vss, t1/2). Különleges betegcsoportok Idősek (65 éves, vagy idősebb) A vesefunkció korral járó fiziológiás változásai következtében az egészséges idős (65 éves, vagy idősebb) önkéntesek szisztémás expozíciója férfiak esetében megközelítőleg 33%-kal, nők esetében megközelítőleg 54%-kal növekedett, a terminális felezési idő férfiak esetében megközelítőleg 33%-kal, nők esetében megközelítőleg 58%-kal növekedett. A plazma-clearance férfiak esetében megközelítőleg 25%-kal, nők esetében megközelítőleg 35%-kal csökkent. A vizeletből a beadott dózis 24 órán belül kinyerhető. Nem volt különbség az idős és a nem idős egészséges önkéntesek között. Gyermekek és serdülők A gadobutrol általános farmakokinetikai (PK) profilja a 18 év alatti gyermekek és serdülők esetében megegyezik a felnőttekével (lásd 4.2 pont). Két egyszeres dózisú I./III. fázisú klinikai vizsgálatot végeztek 18 év alatti pediátriai betegeken: 130 fő 2-<18 éves gyermek/serdülő és 43 fő 0-<2 éves korú gyermek (beleértve az időre született újszülötteket is) farmakokinetikai adatait értékelték. A gadobutrol farmakokinetikai (PK) profilja a gyermekek minden korosztályában hasonló a felnőttekéhez, így a görbe alatti terület (AUC), a testtömegre normalizált plazma-clearance (CLtot), a megoszlási térfogat (Vss). az eliminációs felezési idő és a kiürülési ráta hasonló értékeket mutattak. A beadott dózis körülbelül 99%-a (középérték) választódott ki a vizeletbe 6 órán belül (ez az adat a 2-<18 éves korosztály adataiból származik). Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegeknél a gadobutrol szérum-felezésiideje a csökkent glomerulusfiltráció következtében meghosszabbodik. Az átlagos terminális felezési idő 5,8 órára hosszabbodott közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (80 > CLCR > 30 ml/perc), míg a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek (CLCR < 30 ml/perc) esetében, akik nem részesülnek hemodialízis-kezelésben, 17,6 órára hosszabbodott. A szérum-clearance az enyhe és közepes vesekárosodásban szenvedő betegeknél (80 > CLCR > 30 ml/perc) 0,49 ml/perc/kg értékre, míg a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek (CLCR < 30 ml/perc) esetében, akik nem részesülnek hemodialízis-kezelésben, 0,16 ml/perc/kg értékre csökkent. A vizeletből a kontrasztanyag teljes mennyiségének visszanyerése enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél 72 órán belül következett be. A súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetében 5 napon belül a beadott adagnak körülbelül a 80%-át nyerték vissza a vizeletből (lásd 4.2 és 4.4 pont). Azon betegek esetén, akiknél szükséges hemodialízis-kezelés, a harmadik hemodialízis-kezelést követően a gadobutrol szinte teljesen kiürült a szérumból. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási és genotoxicitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat veszély nem várható. Állatokon végzett farmakokinetikai vizsgálatok Patkányoknál kimutatták, hogy a gadobutrol nem lép át az ép vér-agy gáton. Nyulaknál a placentaris transzportja igen csekély mértékű, a magzatokba a beadott dózis 0,01%-a jutott be. Szoptató patkányoknál a beadott dózisnak kevesebb mint 0,1%-a választódott ki az anyatejbe. Patkányoknál per os beadást követő abszorpció nagyon alacsony mértékű volt, értéke 5% körüli a vizelettel kiválasztott dózis alapján. Enterohepaticus körforgást nem tapasztaltak. Szisztémás tolerancia Állatkísérletekben végzett szisztémás toleranciavizsgálatok során - a Gadovist ismételt napi intravénás adagolását követően - nem találtak semmi olyan adatot, amely ellenjavallatát képezhetné a Gadovist embernél történő egyszeri diagnosztikus alkalmazásának. Az akut toxicitási vizsgálatok eredményei alapján az akut intoxikáció veszélye a Gadovist-tel igen valószínűtlen. Reprodukciós toxicitás Reprodukciós toxikológiai vizsgálatokban az ismételt intravénás adagolás patkányoknál és nyulaknál az embryonalis fejlődés retardációját, patkányoknál, nyulaknál és majmoknál az embryoletalitás növekedését okozta a humán diagnosztikus adag 8-16-szoros (testfelszínre vonatkoztatva) vagy 25-50-szeres (testtömegre vonatkoztatva) dózisszintjei esetében. Nem ismert azonban, hogy ezek a hatások az egyszeri alkalmazás esetén is fellépnek-e. Az újszülött és fiatal patkányokon végzett egyszeri és ismételt dózistoxicitási vizsgálatok nem utaltak kifejezett kockázatra semelyik gyermekkorcsoportban sem, beleértve az időre született újszülötteket és a kisgyermekeket is. A Gadovist nem volt embryotoxicus az organogenesis alatti ismételt adagolás során, a javasolt egyszeri humán dózis testfelszínre vonatkoztatott kétszeres (patkányok és majmok), illetve ötszörös (nyulak), vagy testtömegre vonatkoztatott hatszoros (majmok), illetve 15-szörös (patkányok és nyulak) dózisszintjei esetében. A Gadovist nem mutatott teratogén hatást patkányoknál, nyulaknál és majmoknál, az organogenesis alatti ismételt adagolás során, a javasolt egyszeri humán dózist meghaladó, testfelszínre vonatkoztatott 8-32-szeres, vagy testtömegre vonatkoztatott 25-100-szoros maximális tesztelési dózisszintek esetében. Genotoxicitás A Gadovist genotoxikus hatásaival foglalkozó vizsgálatok (gén-, kromoszóma- és genommutációs tesztek) in vivo és in vitro nem igazoltak mutagén potenciált. Daganatkeltő hatását nem vizsgálták. Ezt nem tekintették szükségesnek, mivel a készítmény nem mutatott genotoxikus sajátosságokat és nem gyakorolt toxikus hatást a gyorsan proliferáló szövetekre. Lokális tolerancia és kontakt szenzitizáló potenciál A kontrasztanyag helyi tolerálhatóságára vonatkozó vizsgálatok egyszeri-, valamint ismételt intravénás adagolást, továbbá egyszeri intraarterialis adagolást követően sem vezettek helyi mellékhatásokhoz. A kontrasztanyag helyi tolerálhatóságára vonatkozó vizsgálatok egyszeri paravénás, subcutan, valamint intramuscularis adagolást követően azt igazolták, hogy a gyógyszer véletlen paravénás adagolása esetén enyhe, lokális intoleranciára utaló reakciók előfordulhatnak a beadás helyén. A kontakt szenzitizálásra vonatkozó tanulmányok sem mutatták a Gadovist szenzitizáló hatását. Biztonságossági farmakológia Preklinikai cardiovascularis biztonságossági farmakológiai vizsgálatokban - az alkalmazott dózis függvényében - átmeneti vérnyomás-emelkedést, valamint a szívizom kontraktilitásának fokozódását figyelték meg. Embereken ezek a hatások nem voltak megfigyelhetők. Környezeti kockázatbecslés A környezetvédelmi vizsgálatok azt mutatták, hogy a gadolínium-tartalmú kontrasztanyagok (GBCA-k) tartós jelenléte és mobilitása jelzi az ilyen hatóanyag vízoszlopban - és esetleg a talajvízben - történő eloszlásának lehetőségét. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Gadovist 1,0 mmol/ml oldatos injekció - 2 ml: kb. 2 ml oldat, klórbutil gumidugóval, rolnizott alumíniumkupakkal és lepattintható PP-védőkupakkal lezárt, színtelen, átlátszó, I-es típusú injekciós üvegbe töltve. 1 db vagy 3 db injekciós üveg dobozban. Gadovist 1,0 mmol/ml oldatos injekció - 7,5 ml: kb. 7,5 ml oldat, klórbutil gumidugóval, rolnizott alumíniumkupakkal és lepattintható PP-védőkupakkal lezárt, színtelen, átlátszó, I-es típusú injekciós üvegbe töltve. 1 db injekciós üveg dobozban. Gadovist 1,0 mmol/ml oldatos injekció - 15 ml: kb. 15 ml oldat, klórbutil gumidugóval, rolnizott alumíniumkupakkal és lepattintható PP-védőkupakkal lezárt, színtelen, átlátszó, I-es típusú injekciós üvegbe töltve. 1 db injekciós üveg dobozban. Gadovist 1,0 mmol/ml oldatos injekció - 30 ml: kb. 30 ml oldat, klórbutil gumidugóval, rolnizott alumíniumkupakkal és lepattintható PP-védőkupakkal lezárt, színtelen, átlátszó, I-es típusú injekciós üvegbe töltve. 1 db injekciós üveg dobozban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Vizuális ellenőrzés A kontrasztanyagot használat előtt vizuálisan meg kell vizsgálni. Jelentős elszíneződés, szemcsés anyag jelenléte (beleértve a kristályokat is) vagy hibás tárolóüveg esetén a kontrasztanyag nem használható. Injekciós üveg: A Gadovist kizárólag közvetlenül alkalmazás előtt szívható fel a fecskendőbe. A gumidugót soha nem szabad egynél többször átszúrni. Az egy vizsgálat során fel nem használt kontrasztanyagoldatot el kell dobni. Annak érdekében, hogy a felhasznált, gadolínium-tartalmú kontrasztanyag pontosan beazonosítható legyen, az injekciós üvegeken lévő, lehúzható betegkövető címkét be kell ragasztani a beteg dokumentációjába. A felhasznált adagot szintén dokumentálni kell. Elektronikus kórlap esetén a termék nevét, gyártási számát és a dózist rögzíteni kell a beteg kórlapjára. Megjegyzés: X (egy kereszt) Osztályozás: II./3 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 30°C-on tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam Lejárati idő: 3 év. Az egy vizsgálat során fel nem használt készítményt el kell dobni. Az injekciós üveg felbontása után a Gadovist oldata kémiai, fizikai és mikrobiológiai szempontból 20-25°C-on tárolva 24 óráig marad stabil. Mikrobiológiai szempontból a gyógyszert azonnal fel kell használni. Amennyiben az elkészített oldat nem kerül azonnali felhasználásra, a tárolás hossza és a tárolás körülményeinek biztosítása a felhasználó felelőssége. 7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Bayer AG 51368 Leverkusen Németország Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Terhes nőknél történő alkalmazásra nincs adat a gadobutrol tekintetében. Nagy dózisok ismételt adagolása mellett az állatokon végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). A Gadovist-et a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, kivéve, ha a nő klinikai állapota szükségessé teszi a gadobutrol alkalmazását. Állatkísérletek klinikailag releváns adagok ismételt beadása esetén reprodukciós toxicitást nem mutattak (lásd 5.3 pont). Szoptatás A gadolínium-tartalmú kontrasztanyagok igen kis mennyiségben választódnak ki az anyatejbe (lásd 5.3 pont). Az anyatejbe kiválasztódó kis mennyiség és a bélből történő kismértékű felszívódás miatt, a klinikai dózisok alkalmazása esetén nem kell számítani a csecsemőknél megjelenő hatással. A szoptatás folytatásáról, vagy a Gadovist beadása után 24 órára történő felfüggesztéséről az orvosnak és a szoptató anyának kell dönteni. Termékenység Az állatkísérletek nem mutatták a termékenység károsodását. | 
