Mediris

Kölcsönhatás

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Ellenjavallatok

Ciklosporin: A rozuvasztatin miatt Rosuvastatin/Ezetimibe Sandoz és ciklosporin egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Ciklosporin és rozuvasztatin egyidejű alkalmazásakor a rozuvasztatin AUC értéke átlagosan 7-szer magasabb volt annál, mint amit az egészséges önkénteseknél mértek (lásd 4.3 pont). Az egyidejű alkalmazás nem befolyásolta a ciklosporin plazmakoncentrációját.

Nyolc, veseátültetés után lévő, állandó dózisú ciklosporinnal kezelt betegekkel (kreatitin-clearance ? 50 ml/perc) végzett vizsgálatban, az ezetimib 10 mg-os dózisának egyszeri alkalmazását követően az össz-ezetimibre vonatkozó átlagos AUC mintegy 3,4-szer (2,3-7,9-szeres tartományban) nagyobb volt, mint egy másik vizsgálatban részt vevő egészséges alanyoknál (n = 17), akik csak ezetimibet kaptak. Egy másik vizsgálatban, veseátültetés után lévő, súlyos veseelégtelenségben szenvedő, több gyógyszerrel, egyebek mellett ciklosporinnal is kezelt beteg össz-ezetimib expozíciója 12-szeresre nőtt a csak ezetimibbel kezelt párhuzamos kontrollokhoz képest. Egy, két periódusú, keresztezett elrendezésű vizsgálatban tizenkét egészséges önkéntes 8 napon át napi 20 mg ezetimibet kapott, a 7. napon pedig egyszeri 100 mg ciklosporint, aminek következményeként a ciklosporin AUC átlagosan 15%-os növekedését figyelték meg (10%-os csökkenés és 51%-os növekedés tartományban) a kizárólag napi egyszeri 100 mg ciklosporin alkalmazásával összehasonlítva. Vesetranszplantált betegek esetében az ezetimibbel együttesen alkalmazott ciklosporin expozíciójának hatásáról kontrollos vizsgálatot nem végeztek.

Nem javasolt kombinációk

Proteáz-inhibitorok: Habár az interakció pontos mechanizmusa nem ismert, proteáz-inhibitorok egyidejű alkalmazásakor a rozuvasztatin-expozíció erőteljesen megnövekedhet (lásd táblázat a 4.5 pontban). Például, egy farmakokinetikai vizsgálatban 10 mg rozuvasztatin és két proteáz-inhibitort tartalmazó kombinációs készítmény (300 mg atazanavir/100 mg ritonavir) együttadása egészséges önkénteseknél, a rozuvasztatin AUC-értékének kb. háromszorosára és Cmax-értékének kb. hétszeresére emelkedését okozta. A rozuvasztatin és néhány proteáz-inhibitor kombinációjának egyidejű alkalmazása megfontolható a rozuvasztatin dózismódosítás gondos mérlegelése után, mely a rozuvasztatin-expozíció várható megnövekedésén alapul (lásd 4.2, 4.4 pont, valamint táblázat a 4.5 pontban).

A kombinációs készítmény nem alkalmas kezdeti terápiára. A terápia megkezdése, illetve a szükséges dózismódosítás csak a monokomponensű készítményekkel végezhető el és a megfelelő dózisok beállítása után lehet a fix dózisú kombináció megfelelő hatáserősségére váltani.

Transzportprotein-inhibitorok: A rozuvasztatin különböző transzportfehérjék szubsztrátja, beleértve az hepatikus OATP1B1 uptake transzportert és a BCRP efflux transzportert. A Rosuvastatin/Ezetimibe Sandoz egyidejű alkalmazása olyan gyógyszerekkel, amelyek ezeknek a transzportfehérjéknek a gátlói, a rozuvasztatin fokozott plazmakoncentrációját és a myopathia megnövekedett kockázatát okozhatja (lásd 4.2, 4.4 pont és a táblázat a 4.5 pontban).

Gemfibrozil és egyéb lipidszintcsökkentő gyógyszerek: A kezelőorvosnak tudatában kell lennie annak, hogy azoknál a betegeknél, akik az ezetimibet fenofibráttal egyidejűleg kapják, fennáll a cholelithiasis és az epebetegség kialakulásának veszélye (lásd 4.4 és 4.8 pont). Ezetimibet és fenofibrátot egyidejűleg szedő betegeknél felmerülő cholelithiasis gyanúja esetén epehólyag-vizsgálatokra van szükség és a terápiát le kell állítani (lásd 4.8 pont). Fenofibrát, valamint gemfibrozil egyidejű alkalmazása kismértékben megemelte az össz-ezetimib koncentrációt (a fenofibrát kb. 1,5-szeresére, illetve a gemfibrozil kb. 1,7-szeresére).
Ezetimib és más fibrátok együttadását nem vizsgálták. A fibrátok fokozhatják a koleszterin epével történő kiválasztását, ami cholelithiasishoz vezethet. Állatokon végzett vizsgálatokban az ezetimib bizonyos esetekben fokozta az epehólyagban lévő epe koleszterintartalmát, de nem minden fajnál (lásd 5.3 pont). Az ezetimib terápiás alkalmazásával összefüggő litogén kockázat nem zárható ki.

Rozuvasztatin és gemfibrozil egyidejű alkalmazásakor a rozuvasztatin Cmax- és AUC-értékei kétszeresére növekedtek (lásd 4.4 pont).
Specifikus gyógyszer-interakciós vizsgálatok során nyert adatok alapján nem várható farmakokinetikai vonatkozású interakció a rozuvasztatin és a fenofibrát között, bár farmakodinániás kölcsönhatás kialakulhat.
A gemfibrozil, a fenofibrát, egyéb fibrátok, vagy a niacin (nikotinsav) lipidcsökkentő dózisai (? 1 g/nap) HMG-CoA-reduktáz-inhibitorokkal együttadva növelik a myopathia kockázatát, valószínűleg azért, mert ezek a készítmények monoterápiában alkalmazva is myopathiát okozhatnak.
A 40 mg/10mg-os dózis ellenjavallt fibrátok egyidejű alkalmazásakor (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Fuzidinsav: Rozuvasztatinnal és fuzidinsavval nem végeztek interakciós vizsgálatokat. A myopathia (beleértve a rhabdomyolysist is) kockázata nőhet fuzidinsav és sztatinok egyidejű, szisztémás alkalmazásakor. Ennek a kölcsönhatásnak a mechanizmusa (farmakodinámiás, farmakokinetikai vagy esetleg mindkét kölcsönhatás) még nem ismert. Rhabdomyolysis eseteiről számoltak be (melyek némelyike halálos kimenetelű volt) olyan betegeknél, akik ilyen kombinációt kaptak.
Amennyiben szisztémás fuzidinsav-kezelés szükséges, a rozuvasztatin-kezelést a fuzidinsav-kezelés teljes időtartamára le kell állítani. Lásd még 4.4 pont.

Egyéb interakciók

Antacidok: Rozuvasztatin, valamint egy alumínium- és magnézium-hidroxid-tartalmú antacid szuszpenzió együttadása a rozuvasztatin plazmakoncentráció megközelítőleg 50%-os csökkenését okozta. Ez a hatás mérséklődött, amikor az antacidumot a rozuvasztatin bevétele után 2 órával alkalmazták. Ennek az interakciónak a klinikai jelentőségét nem vizsgálták.
Antacidok együttes alkalmazása lassítja az ezetimib felszívódásának ütemét, de nincs hatással az ezetimib biohasznosulására. Ezt a csökkent mértékű felszívódási sebességet nem tartják klinikailag jelentősnek.

Eritromicin: Rozuvasztatin és eritromicin együttadása a rozuvasztatin AUC(0-t)-értékének 20%-os, és a Cmax-értékének 30%-os csökkenését okozta. Az interakció az eritromicin által kiváltott fokozott béltraktus-mozgás következménye lehet.

Citokróm P450 enzimek: In vitro és in vivo vizsgálatokból származó eredmények azt mutatták, hogy a rozuvasztatin a citokróm P450 izoenzimeknek sem nem inhibitora, sem nem induktora. Továbbá a rozuvasztatin ezeknek az izoenzimeknek gyenge szubsztrátja. Így a citokróm P450 által mediált metabolizmus eredményeként gyógyszerinterakció nem várható. Nem figyeltek meg klinikai szempontból jelentős interakciót sem rozuvasztatin és flukonazol (CYP2C9- és CYP3A4-inhibitor), sem rozuvasztatin és ketokonazol (CYP2A6- és CYP3A4-inhibitor) között.
Preklinikai vizsgálatokban kimutatták, hogy az ezetimib nem indukálja a citokróm P450 gyógyszermetabolizáló enzimeket. Az ezetimib és a különféle ismert, az 1A2, 2D6, 2C8, 2C9, valamint a 3A4 citokróm P450 izoenzimeken, illetve az N-acetiltranszferáz enzimen keresztül metabolizálódó gyógyszerek között nem észleltek klinikailag szignifikáns interakciót.

K-vitamin-antagonisták: Hasonlóan az egyéb HMG-CoA-reduktáz-inhibitorokhoz, egyidejűleg K-vitamin-antagonistával (pl. warfarin vagy más, kumarin-típusú antikoaguláns) kezelt betegeknél a rozuvasztatin-terápia megkezdése, illetve a dózis emelése a nemzetközi normalizált arány (International Normalized Ratio, INR) megemelkedését okozhatja. A rozuvasztatin-terápia leállítása vagy a dózis csökkentése az INR-szint csökkenését okozhatja. Ilyen esetekben az INR megfelelő ellenőrzése szükséges.
Ezetimib (napi egyszeri 10 mg) egyidejű adása nem volt hatással a warfarin biohasznosulására és a protrombinidőre egy, tizenkét egészséges, felnőtt férfi bevonásával végzett vizsgálatban. A forgalomba hozatalt követően azonban beszámoltak a nemzetközi normalizált arány (INR) növekedéséről olyan betegek esetében, akiknél ezetimibet és warfarint, illetve fluindiont együttesen alkalmaztak. Amennyiben a Rosuvastatin/Ezetimibe Sandoz-t warfarinnal, egyéb kumarin-típusú véralvadásgátlóval vagy fluindionnal alkalmazzák egyidejűleg, az INR-értéket megfelelően monitorozni kell (lásd 4.4 pont).

Orális fogamzásgátlók/hormonpótló (HRT) terápia: Rozuvasztatin és orális fogamzásgátlók egyidejű alkalmazásakor az etinilösztradiol AUC-értéke 26%-kal, a norgesztrel AUC-értéke pedig 34%-kal emelkedett. Ezt a megemelkedett plazmaszintet figyelembe kell venni az orális fogamzásgátló dózisának megválasztásakor. Nincsenek farmakokinetikai adatok olyan nőkre vonatkozóan, akiknek együtt adtak rozuvasztatint és hormonpótló kezelést, így ilyen esetekben a hasonló hatás nem zárható ki. Ugyanakkor nagy beteglétszámú klinikai vizsgálatokban nőknél széles körben alkalmazták a kombinációt, amit betegek jól toleráltak.
Klinikai interakciós vizsgálatokban, az ezetimib nem befolyásolta az orális fogamzásgátlók (etinilösztradiol és levonorgesztrel) farmakokinetikáját.

Kolesztiramin: Kolesztiraminnal való együttes alkalmazás körülbelül 55%-kal csökkentette az össz-ezetimib (ezetimib és ezetimib-glükuronid) AUC átlagértékét. Az ezetimib és a kolesztiramin kombinációjától várható nagyobb mértékű, alacsony denzitású lipoproteinszintet (LDL-C) csökkentő hatás ezen interakció miatt csökkenhet (lásd 4.2 pont).

Sztatinok: Nem figyeltek meg jelentős farmakokinetikai interakciókat, amikor az ezetimibet atorvasztatinnal, szimvasztatinnal, pravasztatinnal, lovasztatinnal vagy fluvasztatinnal adták együtt.

Ezetimib/rozuvasztatin: 10 mg rozuvasztatin és 10 mg ezetimib egyidejű alkalmazása a rozuvasztatin AUC értékének 1,2-szeres növekedését idézte elő a hypercholesterinaemiában szenvedő alanyoknál (lásd táblázat alább). A rozuvasztatin és ezetimib között létrejövő, mellékhatást okozó farmakodinámiás interakció nem zárható ki (lásd 4.4 pont).

Tikagrelor: A tikagrelor befolyásolhatja a rozuvasztatin vesén keresztüli kiválasztását, ezáltal növelheti a rozuvasztatin akkumulációjának kockázatát. Bár a pontos mechanizmus nem ismert, néhány esetben tikagrelor és rozuvasztatin együttes alkalmazása a vesefunkció romlásához, megnövekedett CPK-szinthez, és rhabdomyolysis kialakulásához vezetett.

Egyéb gyógyszerek: Specifikus gyógyszer-interakciós vizsgálatok során nyert adatok alapján a rozuvasztatin és a digoxin között nem várható klinikailag releváns interakció.
Klinikai interakciós vizsgálatokban, az ezetimib nem befolyásolta az együtt alkalmazott dapszon, dextrometorfán, digoxin, glipizid, tolbutamid vagy midazolám farmakokinetikáját. Az ezetimibbel együtt adott cimetidin nem befolyásolta az ezetimib biohasznosulását.

A rozuvasztatin dózis módosítását igénylő interakciók (lásd még az alábbi táblázat):
Amikor a rozuvasztatint olyan egyéb gyógyszerekkel kell együtt alkalmazni, amelyek ismerten növelik a rozuvasztatin-expozíciót, a rozuvasztatin dózisait módosítani kell. Napi egyszer 5 mg rozuvasztatin adaggal kell kezdeni, ha az expozíció (AUC) várható növekedése kb. 2-szeres vagy nagyobb. A maximális napi dózist úgy kell módosítani, hogy a várható rozuvasztatin-expozíció valószínűleg ne haladja meg azt az értéket, amely a napi 40 mg rozuvasztatin bevételekor alakul ki, interakciót kiváltó gyógyszer szedése nélkül, például 20 mg rozuvasztatin dózis gemfibrozillel (1,9-szeres növekedés) és 10 mg rozuvasztatin dózis ritonavir/atazanavir kombinációjával (3,1-szeres növekedés).

Amennyiben a megfigyelés alapján a gyógyszer a rozuvasztatin AUC értékét kevesebb mint kétszeresére növeli, úgy a kezdő dózist nem szükséges csökkenteni, de a rozuvasztatin dózis 20 mg fölé emelése elővigyázatosságot igényel.

1. táblázat Az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek rozuvasztatin-expozícióra gyakorolt hatása (AUC; csökkenő nagyságrendben) a közölt klinikai vizsgálatok alapján
A rozuvasztatin AUC értékének 2-szeres vagy nagyobb mértékű növekedése
Interakcióba lépő gyógyszer adagolási rendje
Rozuvasztatin adagolási rendje
Rozuvasztatin AUC* változása
Szofoszbuvir/velpataszvir/voxilaprevir (400 mg-100 mg-100 mg) + voxilaprevir (100 mg) napi egyszer, 15 napig
10 mg egyszeri dózis
7,4 szeres ?
Ciklosporin 75 mg naponta kétszer - 200 mg naponta kétszer, 6 hónapig
10 mg naponta egyszer, 10 napig
7,1-szeres ?
Darolutamid 600 mg napi kétszer, 5 napig
5 mg egyszeri dózis
5,2-szeres ?
Regorafenib 160 mg napi egyszer, 14 napig
5 mg egyszeri dózis
3,8-szeres ?
Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg naponta egyszer, 8 napig
10 mg egyszeri dózis
3,1-szeres ?
Szimeprevir 150 mg naponta egyszer, 7 napig
10 mg egyszeri dózis
2,8-szeres ?
Velpataszvir 100 mg napi egyszer
10 mg egyszeri dózis
2,7-szeres ?
Ombitaszvir 25 mg/paritaprevir 150 mg/ ritonavir 100 mg napi egyszer/ daszabuvir 400 mg napi kétszer, 14 napig
5 mg egyszeri dózis
2,6-szeres ?
Grazoprevir 200 mg/elbasvir 50 mg napi egyszer, 11 napig
10 mg, egyszeri dózis
2,3-szeres ?
Glekaprevir 400 mg/pibrentaszvir 120 mg napi egyszer, 7 napig
5 mg napi egyszer, 7 napig
2,2 szeres ?
Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg naponta kétszer, 17 napig
20 mg naponta egyszer, 7 napig
2,1-szeres ?
Klopidogrél 300 mg-os telítő dózis, 75 mg-mal folytatva, 24 óránként
20 mg egyszeri dózis
2-szeres ?
A rozuvasztatin AUC értékének kevesebb, mint 2-szeres növekedése
Interakcióba lépő gyógyszer adagolási rendje
Rozuvasztatin adagolási rendje
Rozuvasztatin AUC* változása
Gemfibrozil 600 mg naponta kétszer, 7 napig
80 mg egyszeri dózis
1,9-szeres ?
Eltrombopag 75 mg naponta egyszer, 5 napig
10 mg egyszeri dózis
1,6-szeres ?
Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg naponta kétszer, 7 napig
10 mg naponta egyszer, 7 napig
1,5-szeres ?
Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg naponta kétszer, 11 napig
10 mg egyszeri dózis
1,4-szeres ?
Dronedaron 400 mg, naponta kétszer
Nem elérhető
1,4-szeres ?
Itrakonazol 200 mg naponta egyszer, 5 napig
10 mg egyszeri dózis
1,4-szeres ?**
Ezetimib 10 mg naponta egyszer, 14 napig
10 mg naponta egyszer 14 napig
1,2-szeres ?**
A rozuvasztatin AUC értékének csökkenése
Interakcióba lépő gyógyszer adagolási rendje
Rozuvasztatin adagolási rendje
Rozuvasztatin AUC* változása
Eritromicin 500 mg naponta négyszer, 7 napig
80 mg egyszeri dózis
20% ?
Baikalin 50 mg naponta háromszor, 14 napig
20 mg egyszeri dózis
47 % ?

*Az x-szeres változásként megadott adat az egyidejű alkalmazás és a rozuvasztatin önmagában történő alkalmazása közötti egyszerű arányszámot mutatja. A százalékban kifejezett változás a rozuvasztatin önmagában történő alkalmazásához képest mért relatív százalékos eltérést jelenti.
Növekedés "?", csökkenés "?".
**Számos interakciós vizsgálatot végeztek különböző rozuvasztatin dózisokkal, a táblázat a legszignifikánsabb arányt mutatja.

A következő gyógyszerek/kombinációk rozuvasztatinnal egyidejűleg alkalmazva nem befolyásolták klinikai szempontból szignifikánsan az AUC értékét:
Aleglitazár 0,3 mg, 7 napig; fenofibrát 67 mg napi háromszor, 7 napig; flukonazol 200 mg napi egyszer, 11 napig; fozamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg napi kétszer, 8 napig; ketokonazol 200 mg napi kétszer, 7 napig; rifampicin 450 mg napi egyszer, 7 napig; szilimarin 140 mg napi háromszor, 5 napig.

Gyermekek és serdülők
Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

A kombinációs készítmény nem alkalmas kezdő terápiára. A terápia megkezdése, illetve a szükséges dózismódosítás csak a monokomponensű készítményekkel végezhető el és a megfelelő dózisok beállítása után lehet a fix dózisú kombináció megfelelő hatáserősségére váltani.

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.