Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Antidiabetikus terápia, Dipeptidil-peptidáz-4- (DPP-4) inhibitorok, ATC kód: A10BH01

Hatásmechanizmus
A szitagliptin a dipeptidil-peptidáz-4- (DPP-4) inhibitorként ismert orális antidiabetikumok osztályának a tagja. A glykaemiás kontroll e gyógyszer alkalmazása mellett megfigyelt javulása az aktív inkretin hormonok szintjének növelésével állhat összefüggésben. Az inkretin hormonokat - beleértve a glükagonszerű peptid-1-et (GLP-1) és a glükózdependens inzulinotróp polipeptidet (GIP) - a bél egész nap termeli, és szintjük az étkezést követően megnő. Az inkretinek a glükózhomeosztázis fiziológiás szabályozásában szerepet játszó endogén rendszer részei. Normál vagy emelkedett vércukor-koncentráció esetén a GLP-1 és a GIP, a ciklikus AMP-vel működő intracelluláris jelátvitelen keresztül fokozzák a pancreas béta-sejtjeiben az inzulin termelését és felszabadulását. A GLP-1 vagy a DPP-4-inhibitorokkal történő kezelés a 2-es típusú diabeteses állatokkal végzett kísérletek során javította a béta-sejtek glükózzal szemben mutatott válaszkészségét, valamint stimulálta az inzulin bioszintézisét és felszabadulását. A magasabb inzulinszint mellett megélénkül a szövetek glükózfelvétele. A GLP-1 ezen kívül csökkenti a pancreas alfa-sejtjeinek glükagonkiválasztását. A csökkent glükagonkoncentráció és a magasabb inzulinszint a máj glükóztermelésének visszaeséséhez vezet, ami a vércukorszint csökkenését eredményezi. A GLP-1 és a GIP hatását tekintve glükózdependens, így alacsony vércukor-koncentráció esetén a GLP-1 nem stimulálja az inzulinfelszabadulást, és nem szupprimálja a glükagonelválasztást. Mind a GLP-1, mind a GIP esetében az inzulinfelszabadulás stimulálása felerősödik, ahogy a glükózkoncentráció a normál érték fölé emelkedik. Továbbá a GLP-1 a hypoglykaemiára adott normál glükagonválaszt nem gátolja. A GLP-1 és GIP aktivitását a DPP-4 enzim korlátozza, ami gyorsan inaktív termékekké hidrolizálja az inkretin hormonokat. A szitagliptin megakadályozza az inkretin hormonok DPP-4 általi hidrolízisét, ezáltal növelve az aktív GLP-1 és GIP plazmakoncentrációját. Az aktív inkretinek szintjének növelésével a szitagliptin glükózdependens módon növeli az inzulin felszabadulását, és csökkenti a glükagon szintjét. 2-es típusú diabetesben szenvedő, hyperglykaemiás betegeknél az inzulin és glükagon szintjének ezen változásai alacsonyabb hemoglobin A1c- (HbA1c) szinthez, valamint alacsonyabb éhomi és posztprandiális glükózkoncentrációhoz vezetnek. A szitagliptin glükózdependens mechanizmusa különbözik a szulfonilureák mechanizmusától, ami még alacsony glükózszint mellett is növeli az inzulinkiválasztást, ami 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél és egészséges személyeknél is hypoglykaemiához vezethet. A szitagliptin a DPP-4 enzim hatékony és igen szelektív inhibitora, és terápiás koncentrációban nem gátolja a nagyon hasonló DPP-8 és DPP-9 enzimeket.

Egy egészséges résztvevőkkel folytatott, kétnapos vizsgálat során, az önmagában adagolt szitagliptin növelte az aktív GLP-1-koncentrációkat, míg az önmagában adagolt metformin hasonló mértékben növelte mind az aktív GLP-1-koncentrációt, mind pedig a GLP-1 összkoncentrációt.
A szitagliptin metforminnal történő együttes adása additív hatással volt az aktív GLP-1-koncentrációkra. Az aktív GIP-koncentrációkat a szitagliptin növelte, de a metformin nem.

Klinikai hatásosság és biztonságosság
Összességében véve a szitagliptin 2-es típusú diabetesben szenvedő felnőtt betegeknél monoterápiában vagy kombinációs terápiában alkalmazva javította a glykaemiás kontrollt (lásd 2. táblázat).

A szitagliptin-monoterápia hatásosságát és biztonságosságát két vizsgálat során értékelték. A két, egyenként 18 és 24 hetes vizsgálatban a napi egyszeri 100 mg szitagliptinnel történő monoterápiás kezelés a placebóval összehasonlítva jelentős mértékben javította a HbA1c, az éhomi plazma-glükóz ("fasting plasma glucose" - FPG) és az étkezést követő 2 órán belül mért glükóz (2 órás "post-prandial glucose" - PPG) szintjét. Javulás mutatkozott a bétasejt-funkcióra utaló helyettes markerek, köztük a HOMA-ß ("Homeostasis Model Assessment-ß"), a proinzulin-inzulin arány, valamint a gyakori mintavétellel végzett étkezési toleranciateszt során mért bétasejt-válaszkészség terén. A szitagliptinnel kezelt betegek között előforduló hypoglykaemiás esetek előfordulási gyakorisága hasonló volt a placebóval kezeltek közt megfigyelthez. A szitagliptin-terápia mellett - a placebóval kezelt betegek enyhe testtömegcsökkenésével összehasonlítva - egyik vizsgálatban sem nőtt a kiindulási testtömeg.

Két 24 hetes vizsgálatban, melyek során a napi egyszer 100 mg szitagliptint hozzáadott terápiaként metforminnal, illetve pioglitazonnal kombinációban alkalmazták, a glykaemiás paraméterek jelentős javulását figyelték meg. A testtömegben a vizsgálat megkezdése óta bekövetkezett változás a szitagliptinnel kezelt betegek esetén a placebóhoz viszonyítva hasonló volt. E vizsgálatokban hasonló arányban jelentettek hypoglykaemiát a szitagliptinnel és a placebóval kezelt betegek között.

Az egyedül glimepiridhez, illetve glimepirid és metformin kombinációjához adott (napi egyszer 100 mg) szitagliptin hatásosságának és biztonságosságának értékelésére egy 24 hetes, placebokontrollos vizsgálatot végeztek. Az egyedül glimepiridhez vagy glimepirid és metformin kombinációjához adott szitagliptin jelentős javulást eredményezett a glykaemiás paraméterek terén. A szitagliptinnel kezelt betegek a placebót kapókhoz képest enyhe testtömeg-növekedést mutattak.

Pioglitazon és metformin kombinációjához adott (napi egyszer 100 mg) szitagliptin hatásosságának és biztonságosságának értékelésére egy 26 hetes, placebokontrollos vizsgálatot terveztek. A pioglitazon és metformin kombinációjához adott szitagliptin a glykaemiás paraméterek jelentős javulását eredményezte. A kiindulási testtömegértékekben bekövetkező változás hasonló volt a szitagliptinnel kezelt betegek és a placebót kapó betegek esetében. A hypoglykaemia előfordulási gyakorisága szintén hasonló volt a szitagliptinnel kezelt betegek és a placebót kapó betegek esetében.

Egy 24 hetes, placebokontrollos vizsgálatot állítottak össze a (legalább 1500 mg) metforminnal vagy anélkül alkalmazott (legalább 10 hete állandó dózisú) inzulin mellé adott szitagliptin (100 mg naponta egyszer) hatásosságának és biztonságosságának értékelésére. Az előkevert inzulint alkalmazó betegeknél az átlagos napi dózis 70,9 E volt. A nem előkevert (közepes/hosszú hatású) inzulint alkalmazó betegeknél az átlagos napi dózis 44,3 E volt. Szitagliptin inzulinhoz történő hozzáadása a glykaemiás paraméterek szignifikáns javulását eredményezte. A vizsgálat megkezdésekor mért testtömegben egyik csoportban sem következett be jelentős változás.

A kezdő kezelés egy 24 hetes, placebokontrollos, faktoriális elrendezésű vizsgálata során a metforminnal (napi kétszer 500 mg vagy 1 000 mg) kombinációban adott napi kétszer 50 mg szitagliptin bármelyik monoterápiával összehasonlítva jelentős javulást eredményezett a glykaemiás paraméterekben. A szitagliptin és metformin kombinációjával elért testtömegcsökkenés hasonló volt a csak metformin vagy placebó alkalmazása mellett megfigyelthez, míg a szitagliptin önmagában történő alkalmazásakor az alapértékekben nem mutatkozott változás. A hypoglykaemia az egyes kezelési csoportokban hasonló arányban fordult elő.

2. táblázat: A placebokontrollos monoterápiát és kombinációs terápiát alkalmazó vizsgálatokban mért HbA1c eredmények*

Vizsgálat
Átlagos kiindulási HbA1c (%)
A kiindulási HbA1c (%) értékekhez képest mutatkozó átlagos eltérés
A placebóra korrigált HbA1c (%) értékek terén mutatkozó átlagos eltérés
(95%-os CI)
Monoterápiás vizsgálatok
Napi egyszer 100 mg szitagliptin§
(n = 193)
8,0
-0,5
-0,6
(-0,8, -0,4)
Napi egyszer 100 mg szitagliptin??
(n = 229)
8,0
-0,6
-0,8
(-1,0, -0,6)
Kombinációs terápiás vizsgálatok
Napi egyszer 100 mg szitagliptin a folyamatban lévő metformin-terápiához adva??
(n = 453)
8,0
-0,7
-0,7
(-0,8, -0,5)
Napi egyszer 100 mg szitagliptin a folyamatban lévő pioglitazon-terápiához adva??
(n = 163)
8,1
-0,9
-0,7
(-0,9, -0,5)
Napi egyszer 100 mg szitagliptin a folyamatban lévő glimepirid-terápiához adva??
(n = 102)
8,4
-0,3
-0,6
(-0,8, -0,3)
Napi egyszer 100 mg szitagliptin a folyamatban lévő glimepirid + metformin-terápiához adva??
(n = 115)
8,3
-0,6
-0,9
(-1,1, -0,7)
Napi egyszer 100 mg szitagliptin a folyamatban lévő pioglitazon + metformin-terápiához adva#M
(n = 152)
8,8
-1,2
-0,7
(-1,0, -0,5)
Kezdő terápia (naponta kétszer)??:
szitagliptin 50 mg + metformin 500 mg
(n = 183)
8,8
-1,4
-1,6
(-1,8, -1,3)
Kezdő terápia (naponta kétszer)??:
szitagliptin 50 mg + metformin 1 000 mg
(n = 178)
8,8
-1,9
-2,1
(-2,3, -1,8)
Napi egyszer 100 mg szitagliptin folyamatban lévő inzulin- (+/- metformin) terápiához adva??
(n = 305)
8,7
-0,6ś
-0,6
(-0,7, -0,4)
* A kezelt populáció minden betege (beválasztás szerinti analízis).
Az előzőleg adott antihyperglykaemiás terápiás státuszhoz és a vizsgálatba történő belépéskor mért értékhez igazított legkisebb négyzetek módszere.
p< 0,001 a placebóval vagy placebo + kombinációs kezeléssel összehasonlítva.
§ A 18. héten mért HbA1c (%).
?? A 24. héten mért HbA1c (%).
#M A 26. héten mért HbA1c (%).
ś Az 1. vizitkor alkalmazott metforminra (igen/nem), az 1. vizitkor alkalmazott inzulinmennyiségre (előkevert, illetve nem előkevert [közepes vagy hosszú hatástartamú]), illetve a kiindulási vizit értékére korrigált legkisebb négyzetek átlaga. A terápiás alcsoportok (metformin és inzulin alkalmazása) esetén észlelt interakciók nem voltak szignifikánsak (p> 0,10).

Egy 24 hetes aktív- (metformin) kontrollos vizsgálatot állítottak össze a napi egyszer adott 100 mg szitagliptin (n = 528) hatásosságának és biztonságosságának kiértékelésére a metforminnal (n = 522) összehasonlítva, diéta és testmozgás mellett nem megfelelő glykaemiás kontrollal rendelkező betegeknél, akik nem részesültek antihyperglykaemiás kezelésben (legalább 4 hónapja nem kaptak kezelést). A metformin átlagos dózisa hozzávetőleg naponta 1900 mg volt. A HbA1c csökkenése a kiinduláskor mért 7,2%-os átlagértékhez képest a szitagliptinnél -0,43% és a metforminnál pedig -0,57% volt (protokoll szerinti elemzés). A gyógyszerrel összefüggőnek tartott gasztrointesztinális mellékhatások összesített előfordulási gyakorisága a szitagliptinnel kezelt betegeknél 2,7% volt, szemben a metforminnal kezelt betegeknél megfigyelt 12,6%-kal. A hypoglykaemia előfordulási aránya a két kezelési csoportban nem különbözött jelentős mértékben (szitagliptin: 1,3%, metformin: 1,9%). A testtömeg a kiindulási értékhez képest mindkét csoportban csökkent (szitagliptin: -0,6 kg, metformin: -1,9 kg).

Egy vizsgálatban, ami a hozzáadott napi egyszeri 100 mg szitagliptin vagy glipizid (szulfonilurea) hatásosságát és biztonságosságát vizsgálta a metformin-monoterápia mellett nem kielégítő glykaemiás kontrollal rendelkező betegeknél, a szitagliptin hasonló volt a glipizidhez a HbA1c csökkentése terén. A komparátor-csoportban a glipizid átlagos dózisa napi 10 mg volt, a vizsgálat alatt a betegek körülbelül 40%-ának volt szüksége naponta ? 5 mg-os glipizid dózisra. A szitagliptin-csoportban azonban több beteg hagyta abba a kezelést a gyógyszer hatásosságának hiánya miatt, mint a glipizid-csoportban. A szitagliptinnel kezelt betegek testtömege a kiindulási állapothoz képest jelentős mértékű átlagos csökkenést (-1,5 kg) mutatott a glipiziddel kezelt betegek jelentős testtömeg-növekedésével (+1,1 kg) szemben. Ebben a vizsgálatban a proinzulin-inzulin arány, ami az inzulinszintézis és -felszabadulás hatásosságának markere, a szitagliptin-kezelés hatására javult, míg a glipizid-kezelés hatására romlott. A hypoglykaemiás esetek előfordulási aránya a szitagliptin-csoportban jelentősen alacsonyabb volt (4,9%), mint a glipizid-csoportban (32,0%).

Egy 24 hetes, placebokontrollos, 660 beteg bevonásával végzett vizsgálatot úgy terveztek meg, hogy értékelje a (legalább 1500 mg) metforminnal vagy anélkül alkalmazott glargin inzulinhoz adott (napi egyszer 100 mg) szitagliptin inzulincsökkentő hatásosságát és biztonságosságát az inzulin-terápia intenzifikálása idején. A HbA1c kiindulási értéke 8,74% volt, míg az inzulin kiindulási dózisa napi 37 NE volt. A betegeket arra utasították, hogy glargin inzulin dózisukat az ujjbegyből vett vérminták éhomi glükózértékei alapján határozzák meg. A 24. héten a napi inzulindózis növekedése a szitagliptinnel kezelt betegeknél napi 19 NE, míg a placebóval kezelt betegeknél napi 24 NE volt. A HbA1c csökkenése a szitagliptinnel és inzulinnal (metforminnal vagy anélkül) kezelt betegeknél -1,31% volt, összehasonlítva a placebóval és inzulinnal (metforminnal vagy anélkül) kezelt betegeknél megfigyelt -0,87%-kal, mely -0,45%-os különbséget (95%-os CI: -0,60, -0,29) mutat. A hypoglykaemia előfordulási gyakorisága a szitagliptinnel és inzulinnal (metforminnal vagy anélkül) kezelt betegeknél 25,2%, míg a placebóval és inzulinnal (metforminnal vagy anélkül) kezelt betegeknél 36,8% volt. A különbség főként annak tulajdonítható, hogy a placebocsoport betegei nagyobb arányban tapasztaltak 3 vagy ennél több hypoglykaemiás epizódot (9,4 vs. 19,1%). A súlyos hypoglykaemia gyakoriságát illetően nem mutatkozott különbség.

Közepesen súlyos/súlyos vesekárosodásban szenvedő betegekkel végeztek egy vizsgálatot, amelynek során naponta egyszer 25 mg vagy 50 mg szitagliptint hasonlítottak össze napi 2,5-20 mg glipiziddel. A vizsgálatba 423, krónikus vesekárosodásban szenvedő beteget (becsült glomerulusfiltrációs ráta < 50 ml/perc) vontak be. Ötvennégy hét után a HbA1c kiindulási értékének átlagos csökkenése -0,76% volt a szitagliptin, és -0,64% a glipizid alkalmazása mellett (protokoll szerinti analízis). Ebben a vizsgálatban a naponta egyszer alkalmazott 25 mg vagy 50 mg szitagliptin hatásossági és biztonságossági profilja általánosságban hasonló volt a normál vesefunkciójú betegeknél egyéb monoterápiás vizsgálatokban megfigyeltekhez. A hypoglykaemia előfordulási aránya a szitagliptin-csoportban lényegesen alacsonyabb volt (6,2%), mint a glipizid-csoportban (17,0%). Szintén jelentős különbség mutatkozott a csoportok között a kiindulási testtömeg változását illetően (szitagliptin: -0,6 kg, glipizid: +1,2 kg).

Egy másik, 129, végstádiumú vesebetegségben szenvedő, dializált beteggel végzett vizsgálat során napi 25 mg szitagliptint hasonlítottak össze napi 2,5-20 mg glipiziddel. Ötvennégy hét után a HbA1c kiindulási értékének átlagos csökkenése -0,72% volt a szitagliptin és -0,87% a glipizid alkalmazása mellett. Ebben a vizsgálatban a naponta egyszer alkalmazott 25 mg szitagliptin hatásossági és biztonságossági profilja általánosságban hasonló volt a normál vesefunkciójú betegeknél egyéb monoterápiás vizsgálatokban megfigyeltekhez. A hypoglykaemia előfordulási aránya nem különbözött lényegesen a kezelési csoportokban (szitagliptin: 6,3%, glipizid: 10,8%).

Egy másik vizsgálatban, amit 91, 2-es típusú diabetesben és krónikus vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 50 ml/perc) szenvedő beteg részvételével folytattak, a naponta egyszer 25 mg vagy 50 mg szitagliptin-kezelés biztonságossága és tolerálhatósága általánosságban hasonló volt a placebóéhoz. Ezenkívül 12 hét után a HbA1c (szitagliptin: -0,59%; placebo: -0,18%) és FPG (szitagliptin: -25,5 mg/dl; placebo: -3,0 mg/dl) átlagos csökkenése általánosságban hasonló volt a normál vesefunkciójú betegeknél egyéb monoterápiás vizsgálatokban megfigyeltekhez (lásd 5.2 pont).

A TECOS egy randomizált vizsgálat volt, amelynek beválasztás szerinti populációjában 14 671, ? 6,5-8,0% közötti HbA1c-értékkel rendelkező, igazolt CV betegségben szenvedő beteg vett részt, akik (7332-en) napi 100 mg (vagy ? 30 és < 50 ml/perc/1,73 m2 értékű kiindulási eGFR esetén napi 50 mg) szitagliptint vagy (7339-en) placebót kaptak a HbA1c és CV kockázati tényezőkre vonatkozó regionális standardokat célzó általános kezelés mellé. A < 30 ml/perc/1,73 m2 eGFR-értékkel rendelkező betegek nem voltak bevonhatóak a vizsgálatba. A vizsgálati populációba 2004, ? 75 éves beteg és 3324, vesekárosodásban szenvedő beteg (eGFR < 60 ml/perc/1,73 m2) tartozott.

A vizsgálat folyamán a szitagliptin- és placebocsoportok közötti becsült átlagos összkülönbség (standard deviáció) 0,29% (0,01), 95%-os CI (-0,32, -0,27); p < 0,001 volt.

Az elsődleges cardiovascularis végpont az alábbi események első előfordulására vonatkozó összetett végpont volt: cardiovascularis halálozás, nem halálos kimenetelű myocardialis infarctus, nem halálos kimenetelű stroke, illetve instabil angina miatti hospitalizáció. A másodlagos cardiovascularis végpontok közé tartozott a cardiovascularis halálozás, nem halálos kimenetelű myocardialis infarctus vagy nem halálos kimenetelű stroke; az elsődleges összetett végpont egyes összetevőinek első előfordulása; az összhalálozás; valamint a pangásos szívelégtelenség miatti hospitalizáció.

A 3 éves medián időtartamú követés után a szokásos kezeléssel együtt adott szitagliptin, a szitagliptin nélkül adott szokásos kezeléssel összehasonlítva nem növelte a jelentősebb cardiovascularis nemkívánatos események kockázatát vagy a szívelégtelenség miatti hospitalizáció kockázatát a 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél (3. táblázat).

3. táblázat: Az összetett cardiovascularis végpontok és a főbb másodlagos végpontok arányai

Szitagliptin 100 mg
Placebo
Kockáza-ti arány (95%-os CI)
p-érték

n (%)
100 beteg- évre vonatkozó előfordu-lási arány*
n (%)
100 beteg- évre vonatkozó előfordu-lási arány*

A beválasztás szerinti populáció elemzése
A betegek száma
7332
7339
0,98
(0,89-1,08)
< 0,001
Elsődleges összetett végpont
(Cardiovascularis halálozás, nem halálos kimenetelű myocardialis infarctus, nem halálos kimenetelű stroke, illetve instabil angina miatti hospitalizáció)
839 (11,4)
4,1
851 (11,6)
4,2

Másodlagos összetett végpont
(Cardiovascularis halálozás, nem halálos kimenetelű myocardialis infarctus vagy nem halálos kimenetelű stroke)
745 (10,2)
3,6
746 (10,2)
3,6
0,99
(0,89-1,10)
< 0,001
Másodlagos végpont
Cardiovascularis halálozás
380 (5,2)
1,7
366 (5,0)
1,7
1,03
(0,89-1,19)
0,711
Összes myocardialis infarctus (halálos és nem halálos)
300 (4,1)
1,4
316 (4,3)
1,5
0,95
(0,81-1,11)
0,487
Összes stroke (halálos és nem halálos)
178 (2,4)
0,8
183 (2,5)
0,9
0,97
(0,79-1,19)
0,760
Instabil angina miatti hospitalizáció
116 (1,6)
0,5
129 (1,8)
0,6
0,90
(0,70-1,16)
0,419
Összhalálozás
547 (7,5)
2,5
537 (7,3)
2,5
1,01
(0,90-1,14)
0,875
Szívelégtelenség miatti hospitalizáció
228 (3,1)
1,1
229 (3,1)
1,1
1,00
(0,83-1,20)
0,983
* A 100 betegévre vonatkozó előfordulási arány kiszámítása: 100 × (a beszámítható expozíciós időszak során ? 1 eseményt elérő betegek összesített száma elosztva a követés összes betegévének számával).
Egy régióra stratifikált Cox-modell alapján. Az összetett végpontoknál a p-értékek egy non-inferioritási tesztnek felelnek meg, mely azt volt hivatott kimutatni, hogy a relatív hazárd 1,3-nél alacsonyabb. Az összes többi végpontnál a p-értékek a relatív hazárdok közötti különbségek tesztjének felelnek meg.
A szívelégtelenség miatti hospitalizáció elemzését a kiinduláskor a kórelőzményben fennálló szívelégtelenségre korrigálva végezték el.

Gyermekek és serdülők
A naponta egyszer adott 100 mg szitagliptin hatásosságát és biztonságosságát egy 54 hetes, kettős vak vizsgálatban értékelték, 2-es típusú diabetesben szenvedő, 10 és 17 év közötti gyermekeknél és serdülőknél, akik legalább 12 hétig nem kaptak antihyperglykaemiás kezelést (HbA1c: 6,5%-10%) vagy legalább 12 hétig stabil dózisban kaptak inzulint (HbA1c: 7%-10%). A betegek a randomizációt követően 20 héten át napi 100 mg szitagliptint vagy placebót kaptak.

A vizsgálat elején az átlagos HbA1c-érték 7,5% volt. A 100 mg szitagliptinnel történő kezelés hatására a 20. héten nem mutatkozott jelentős javulás a HbA1c vonatkozásában. A szitagliptinnel kezelt betegeknél (n = 95) a HbA1c-értékének csökkenése 0,0% volt, a placebóval kezelt betegeknél (n = 95) megfigyelt 0,2%-kal összehasonlítva, ami -0,2%-os különbség (95%-os CI: -0,7; 0,3). Lásd 4.2 pont.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás
A szitagliptin 100 mg-os dózisa egészséges alanyoknál az orális alkalmazást követően gyorsan felszívódott, és a dózis bevételét követő 1-4 órán belül érte el a plazma csúcskoncentrációt (átlag tmax), a szitagliptin átlagos plazma AUC-értéke 8,52 ľM×óra, a Cmax értéke 950 nM volt. A szitagliptin abszolút biohasznosulása hozzávetőleg 87%. Mivel a szitagliptin magas zsírtartalmú ételekkel való egyidejű bevétele nincs kihatással a farmakokinetikára, a szitagliptin étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető.

A szitagliptin plazma AUC-értéke dózisarányosan növekedett. A dózisarányosságot a Cmax és C24h vonatkozásában nem állapították meg (a Cmax a dózisarányosságnál enyhén nagyobb mértékben nőtt, és a C24h a dózisarányosságnál enyhén kisebb mértékben nőtt).

Eloszlás
Egészséges embereknél a szitagliptin egyszeri 100 mg-os dózisának intravénás beadását követően az átlagos elosztási térfogat egyensúlyi állapotban hozzávetőleg 198 liter. A szitagliptin plazmafehérjékhez reverzibilisen kötődő része alacsony (38%).

Biotranszformáció
A szitagliptin elsősorban változatlan formában a vizelettel ürül, a metabolizmus kevésbé jellemző. A szitagliptin hozzávetőleg 79%-a ürül változatlan formában a vizelettel.

Egy dózis 14C izotóppal jelölt szitagliptin orális bevételét követően a radioaktivitás hozzávetőleg 16%-a ürült a szitagliptin metabolitjaként. Hat metabolitot tudtak nyomokban kimutatni, amelyek várhatóan nem járulnak hozzá a szitagliptin plazma DPP-4-gátló tevékenységéhez. Az in vitro vizsgálatok szerint a szitagliptin limitált metabolizmusáért felelős fő enzim a CYP3A4 volt a CYP2C8 közreműködésével.

In vitro adatok alapján a szitagliptin nem gátolja a CYP izoenzimeket (CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 vagy 2B6), és nem indukálja a CYP3A4-et valamint a CYP1A2-t.

Elimináció
Egy dózis 14C izotóppal jelölt szitagliptin egészséges résztvevőknek történő orális beadását követően az alkalmazott radioaktivitás megközelítőleg 100%-a ürült a széklettel (13%) vagy a vizelettel (87%) a dózis beadását követő egy héten belül. A szitagliptin 100 mg-os orális dózisát követő látszólagos terminális t1/2 hozzávetőleg 12,4 óra volt. A szitagliptin többszörös dózisok esetén csak minimális mértékben halmozódik fel. A renális clearance megközelítőleg 350 ml/perc volt.

A szitagliptin elsősorban a vesén keresztül ürül, aktív tubuláris szekrécióval. A szitagliptin a humán organikus aniontranszporter-3 (hOAT-3) szubsztrátja, ami a szitagliptin renális kiválasztódásában játszhat szerepet. A hOAT-3 klinikai jelentőségét a szitagliptin-transzport terén még nem állapították meg. A szitagliptin egyben a renális kiválasztódásában esetlegesen közvetítőszerepet játszó p-glikoprotein szubsztrátja is. A p-glikoprotein-inhibitornak minősülő ciklosporin azonban nem csökkentette a szitagliptin renális clearance-ét. A szitagliptin nem szubsztrátja az OCT2 vagy OAT1, illetve a PEPT1/2 transzportereknek. A szitagliptin in vitro nem gátolta az OAT3 (IC50 = 160 ľM) vagy a p-glikoprotein (legfeljebb 250 ľM) által közvetített transzportot a kezelés szempontjából releváns plazmakoncentrációban. Egy klinikai vizsgálatban a szitagliptin csekély mértékben befolyásolta a plazma digoxin koncentrációját, ami azt jelzi, hogy a szitagliptin a p-glikoproteint enyhén gátolhatja.

Különleges betegcsoportok
A szitagliptin farmakokinetikája általában véve hasonló volt az egészséges alanyok és a 2-es típusú diabetesben szenvedő betegek esetében.

Vesekárosodás
Egy nyílt elrendezésű, egyszeri dózist alkalmazó vizsgálatot folytattak a csökkentett dózisú szitagliptin (50 mg) farmakokinetikájának értékelése céljából, különböző fokú krónikus vesekárosodásban szenvedő betegek és egészséges kontrollok összehasonlításával. A vizsgálatot enyhe, közepesen súlyos és súlyos vesekárosodásban, valamint végstádiumú vesebetegségben (ESRD) szenvedő, hemodialízisre szoruló betegek bevonásával végezték. Ezenkívül populációs farmakokinetikai elemzésekkel értékelték a vesekárosodás hatását a szitagliptin farmakokinetikájára 2-es típusú diabetesben és enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban (beleértve az ESRD-t is) szenvedő betegeknél.

Az egészséges kontrollokhoz képest az enyhe vesekárosodásban (GFR ? 60 - < 90 ml/perc) szenvedő betegeknél a szitagliptin plazma AUC-értéke hozzávetőleg 1,2-szeresére, míg a közepes fokú vesekárosodásban (GFR ? 45 - < 60 ml/perc) szenvedő betegeknél hozzávetőleg 1,6-szeresére emelkedett. Mivel az ilyen mértékű emelkedés klinikailag nem jelentős, ezeknél a betegeknél nincs szükség a dózis módosítására.

A közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (GFR ? 30 - < 45 ml/perc) a szitagliptin plazma AUC-értéke hozzávetőleg 2-szeresére emelkedett, míg a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (GFR < 30 ml/perc), beleértve az ESRD-ben szenvedő, hemodialízisre szoruló betegeket is, hozzávetőleg 4-szeresére emelkedett. A szitagliptin közepes mértékben volt hemodialízis útján eltávolítható (13,5% egy 3-4 órás, 4 órával a bevételt követően megkezdett hemodialízis-kezelés során). A normál vesefunkciójú betegeknél megfigyeltekhez hasonló szitagliptin-plazmakoncentrációk eléréséhez kisebb dózisok javasoltak GFR < 45 ml/perc értékkel rendelkező betegeknél (lásd 4.2 pont).

Májkárosodás
Az enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban (Child-Pugh érték ? 9) szenvedő betegek esetében nincs szükség az szitagliptin dózismódosítására. Súlyos májkárosodásban (Child-Pugh érték > 9) szenvedő betegeket illetően nem áll rendelkezésre klinikai tapasztalat. Mivel a szitagliptin elsősorban a vesén keresztül ürül ki, a súlyos májkárosodás várhatóan nem befolyásolja a szitagliptin farmakokinetikáját.

Idősek
Nincs szükség az életkor függvényében történő dózismódosításra. Az I. és II. fázisú adatokra támaszkodó populációs farmakokinetikai analízis alapján a szitagliptin farmakokinetikáját az életkor nem befolyásolta jelentős mértékben. A fiatalabb résztvevőkkel összehasonlítva az idős (65-80 éves) résztvevők szitagliptin-plazmakoncentrációja hozzávetőleg 19%-kal volt magasabb.

Gyermekek és serdülők
A szitagliptin (50 mg, 100 mg vagy 200 mg egyszeri dózis) farmakokinetikáját 2-es típusú diabetesben szenvedő 10 és 17 év közötti gyermekeknél és serdülőknél vizsgálták. E populációban a szitagliptin dózishoz igazított plazma AUC-értéke hozzávetőleg 18%-kal alacsonyabb volt a 2-es típusú diabeteses felnőtteknél alkalmazott 100 mg-os dózis mellett megfigyelthez képest. Az 50 mg-os és 100 mg-os dózisok közötti egyenes PK/PD összefüggés alapján ez nem tekinthető klinikailag jelentős különbségnek a felnőtt betegekkel összehasonlítva. A szitagliptinnel 10 évesnél fiatalabb gyermekeknél nem végeztek vizsgálatokat.

Egyéb betegcsoportok
Nincs szükség a nem, rassz vagy testtömegindex (BMI) szerinti dózismódosításra. Az I. fázisú farmakokinetikai adatok összesített analízise, valamint az I. és II. fázisú adatok populációs farmakokinetikai analízise alapján a szitagliptin farmakokinetikájára ezen tényezők nem voltak klinikailag jelentős hatással.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A rágcsálóknál a humán szisztémás expozíciós szint 58-szorosánál vese- és májtoxicitást figyeltek meg, míg a hatással nem rendelkező dózisszint a humán expozíciós szint 19-szerese volt. A patkányoknál a klinikai expozíciós szint 67-szerese mellett metszőfog-rendellenességeket figyeltek meg. A patkányokkal végzett 14 hetes vizsgálat alapján e megfigyelés esetében a hatással nem rendelkező dózisszint 58-szoros volt. Nem ismert, hogy e megfigyelések milyen mértékben vonatkoznak az emberre. A kutyáknál a klinikai expozíciós szint hozzávetőleg 23-szorosánál a kezeléssel összefüggő, múló fizikai tüneteket figyeltek meg, amelyek közül néhány neurológiai toxicitásra utal, például: nyitott szájjal történő lélegzés, nyálzás, fehér habszerű hányás, ataxia, remegés, csökkent aktivitás és/vagy összegömbölyödött testtartás. Továbbá, olyan dózisok mellett, amelyek a humán expozíciós szint hozzávetőleg 23-szorosának megfelelő szisztémás expozíciós szintet eredményeztek, szövettanilag minimális vagy enyhe mértékű vázizom-degenerációt észleltek. Az ilyen hatással már nem rendelkező dózisszint a klinikai expozíciós szint 6-szorosa volt.

A szitagliptin a preklinikai vizsgálatok során nem bizonyult genotoxikusnak. A szitagliptin egereknél nem volt karcinogén. Patkányoknál a humán expozíciós szint 58-szorosa mellett megnövekedett a májadenoma és -karcinoma előfordulási gyakorisága. Mivel kimutatták, hogy a hepatotoxicitás a patkányok esetében korrelációt mutat a hepatikus neopláziák kialakulásával, a májtumorok ezen megnövekedett előfordulási aránya nagy valószínűséggel az ilyen nagy dózisnál fellépő krónikus hepatotoxicitás következménye. A magas biztonságossági küszöb (ennek a hatással nem rendelkező dózisszintnek a 19-szerese) miatt e neoplasztikus elváltozások emberek vonatkozásában nem tekintendőek relevánsnak.

Nem figyeltek meg a termékenységre gyakorolt nemkívánatos hatást, ha a hím és nőstény patkányoknak a párzási időszak előtt és közben adtak szitagliptint.

Egy a patkányok pre- és posztnatális fejlődésére irányuló vizsgálatban a szitagliptin nem okozott nemkívánatos hatásokat.

A reproduktív toxicitási vizsgálatok a kezeléssel összefüggő magzati borda-rendellenességek (hiányzó, hypoplasiás és lengőbordák) előfordulásának enyhe növekedését mutatták patkányok utódainál, a humán expozíciós szint 29-szeresét meghaladó szisztémás expozíciós szintnél. Nyulaknál anyai toxicitást figyeltek meg a humán expozíciós szint több mint 29-szeresénél. A magas biztonságossági határértékek miatt e megfigyelések nem utalnak hasonló kockázatra az emberi reprodukció terén. A szitagliptin a laktáló patkányok tejébe jelentős mértékben kiválasztódott (tej/plazma arány: 4:1).