Mediris

Figyelmeztetés

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Nyomonkövethetőség
A biológiai készítmények nyomonkövethetőségének javítása érdekében, az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell feltüntetni.
Citokinfelszabadulási szindróma
Citokinfelszabadulási szindróma, beleértve az életveszélyes vagy végzetes kimenetelű reakciókat is, előfordulhat a TECVAYLI-t kapó betegeknél.
A citokinfelszabadulási szindróma okozta jelek és tünetek közé tartozhatnak, a teljesség igénye nélkül a láz, a hypoxia, a hidegrázás, a hypotonia, a tachycardia, a fejfájás és az emelkedett májenzimszintek. A CRS potenciálisan életveszélyes szövődményei közé tartozhatnak a cardialis dysfunctio, a felnőttkori respiratoricus distress szindróma, a neurológiai toxicitás, a vese- és/vagy májelégtelenség és a disszeminált intravascularis coagulatio (DIC).
A CRS kockázatának csökkentése érdekében a TECVAYLI-kezelést a felépítő adagolási rend szerint kell elkezdeni. A citokinfelszabadulási szindróma kockázatának csökkentése érdekében a premedikációs gyógyszereket (kortikoszteroidok, antihisztamin és lázcsillapítók) a felépítő adagolási rend szerinti TECVAYLI-kezelés minden egyes dózisa előtt be kell adni (lásd 4.2 pont).
Az alábbi betegeket arra kell utasítani, hogy maradjanak az egészségügyi intézmény közelében, és őket 48 órán át, naponta monitorozni kell:
Ha a beteg bármelyik, a TECVAYLI felépítő adagolási rend szerinti dózist megkapta (a CRS miatt).
Ha a beteg TECVAYLI-t kapott, miután 2. vagy magasabb fokozatú CRS-t észleltek nála.
Azoknak a betegeknek, akiknél citokinfelszabadulási szindrómát észlelnek az előző dózisuk után, a TECVAYLI következő dózisa előtt premedikációs gyógyszereket kell adni.
A betegeknek azt a tanácsot kell adni, hogy orvoshoz kell fordulniuk, ha a citokinfelszabadulási szindróma okozta jelek vagy tünetek alakulnak ki. A CRS első jele esetén a betegeknél azonnal meg kell fontolni a hospitalizációt. A súlyosság alapján szupportív kezelést, tocilizumab és/vagy kortikoszteroidok adását kell kezdeni, ahogy azt az alábbi, 4. táblázat mutatja. A myeloid növekedési faktorok, különösen a granulocyta-macrophag kolónia stimuláló faktor (GM-CSF) alkalmazását kerülni kell a CRS alatt, mivel súlyosbíthatják a CRS tüneteit. A TECVAYLI-kezelést fel kell függeszteni, amíg a CRS elmúlik, amint azt a 3. táblázat is mutatja (lásd 4.2 pont).
A citokinfelszabadulási szindróma kezelése
A citokinfelszabadulási szindrómát a klinikai megjelenése alapján kell azonosítani. A betegeket az egyéb okok előidézte láz, hypoxia és hypotonia észlelése érdekében is vizsgálni és kezelni kell.
Amennyiben CRS-ra van gyanú, akkor a TECVAYLI-kezelést a mellékhatás megszűnéséig fel kell függeszteni (lásd 3. táblázat). A CRS-t a 4. táblázatban lévő ajánlások szerint kell kezelni. CRS-ben szükség esetén szupportív kezelést kell adni (beleértve a lázcsillapító szereket, az intravénás folyadékpótlást, a vasopressorokat, az oxigén adását, stb.). A disszeminált intravascularis coagulatio (DIC), a haematologiai paraméterek, valamint a pulmonalis, cardialis, renalis és hepaticus funkciók monitorozása érdekében laboratóriumi vizsgálatok elvégzését kell mérlegelni.
4. táblázat: A citokinfelszabadulási szindróma tocilizumabbal és kortikoszteroidokkal történő kezelésére vonatkozó ajánlások

Fokozate
Jelentkező tünetek
Tocilizumaba
Kortikoszteroidokb
1. fokozat
Testhőmérséklet ?38 °Cc
Mérlegelhető
Nem indokolt
2. fokozat
Testhőmérséklet ?38 °Cc, az alábbiak valamelyikével:
folyadékpótlásra reagáló hypotonia, ami nem
igényel vazopresszorokat vagy
alacsony áramlású, nasalis kanülönd vagy nyitott arcmaszkon át adott oxigénpótlás szükségessége
Adjon 8 mg/ttkg tocilizumabotb intravénásan 1 óra alatt (nem haladhatja meg a 800 mg-ot).
Szükség szerint
8 óránként ismételje meg a tocilizumab alkalmazását, ha nem reagál az intravénás folyadékpótlásra vagy nő a kiegészítésként adott oxigén mennyisége.
Egy 24 órás időszak alatt a dózisok számát maximálisan 3-ra kell korlátozni. Összesen legfeljebb 4 dózis alkalmazható.
Ha a tocilizumab-kezelés elkezdését követő 24 órán belül nincs javulás, adjon intravénásan 1 mg/ttkg metilprednizolont,
naponta kétszer, vagy 10 mg dexametazont intravénásan, 6 óránként.
Folytassa a kortikoszteroidok alkalmazását, amíg az esemény 1. fokozatú vagy alacsonyabb nem lesz, majd 3 nap alatt fokozatosan építse azt le.
3. fokozat
Testhőmérséklet ?38 °Cc, az alábbiak valamelyikével:
egy vazopresszor adását igénylő hypotonia, vazopresszinnel vagy anélkül, vagy
magas áramlású, nasalis kanülönd, arcmaszkon, nem visszalégző maszkon vagy Venturi maszkon át adott oxigénpótlás szükségessége
Adjon 8 mg/ttkg tocilizumabot intravénásan, 1 óra alatt (nem haladhatja meg a 800 mg-ot).
Szükség szerint
8 óránként ismételje meg a tocilizumab alkalmazását, ha nem reagál az intravénás folyadékpótlásra vagy nő a kiegészítésként adott oxigén mennyisége.
Egy 24 órás időszak alatt a dózisok számát maximálisan 3-ra kell korlátozni. Összesen legfeljebb 4 dózis alkalmazható.
Ha nincs javulás, adjon intravénásan 1 mg/ttkg metilprednizolont naponta kétszer, vagy 10 mg dexametazont intravénásan 6 óránként.
Folytassa a kortikoszteroidok alkalmazását, amíg az esemény 1. fokozatú vagy alacsonyabb nem lesz, majd 3 nap alatt fokozatosan építse azt le.
4. fokozat
Testhőmérséklet ?38 °Cc, az alábbiak valamelyikével:
többféle vazopresszort igénylő hypotonia (kivéve a vazopresszint), vagy
pozitív nyomású oxigénpótlás (pl.
folyamatos pozitív légúti nyomás - continuous positive airway pressure [CPAP], kétfázisú pozitív légúti nyomás - bilevel positive airway pressure [BiPAP], intubáció és gépi lélegeztetés) szükségessége
Adjon 8 mg/ttkg tocilizumabot intravénásan 1 óra alatt (nem haladhatja meg a 800 mg-ot).
Szükség szerint
8 óránként ismételje meg a tocilizumab alkalmazását, ha nem reagál az intravénás folyadékpótlásra, vagy nő a kiegészítésként adott oxigén mennyisége.
Egy 24 órás időszak alatt a dózisok számát maximálisan 3-ra kell korlátozni. Összesen legfeljebb 4 dózis alkalmazható.
Mint fent, vagy naponta
1000 mg
metilprednizolon adandó intravénásan 3 napig, az orvos megítélése alapján.
Ha nincs javulás, vagy az állapot romlik, más immunszuppresszánsok
alkalmazása mérlegelendőb.
a
Részletekért olvassa el a tocilizumab alkalmazási előírását.
b
A kezelésre nem reagáló CRS-t az intézeti ajánlások szerint kell kezelni.
c
A CRS-nek tulajdonítható. Láz nem mindig van jelen a hypotoniával vagy a hypoxiával egyidejűleg, mivel azt elfedhetik a beavatkozások, például a lázcsillapítók vagy a citokinellenes kezelés (pl. tocilizumab vagy kortikoszteroidok).
d
Az alacsony-áramlású nasalis kanül ?6 l/perc, a magas áramlású nasalis kanül >6 l/perc.
e
Az ASTCT CRS osztályozása alapján (Lee és munkatársai, 2019).
Neurológiai toxicitások, beleértve az ICANS-t is
A TECVAYLI-kezelés után súlyos vagy életveszélyes neurológiai toxicitások fordultak elő, köztük immuneffektorsejtes neurotoxicitási szindróma (ICANS) is.
A betegeket a kezelés alatt monitorozni kell a neurológiai toxicitásokra utaló jelek és tünetek észlelése érdekében, és azokat azonnal kezelni kell.
A betegeknek azt a tanácsot kell adni, hogy orvoshoz kell fordulniuk, ha neurológiai toxicitások okozta jelek vagy tünetek alakulnak ki. A neurológiai toxicitás első jelére, beleértve az ICANS-t is, a betegeket azonnal vizsgálni, és a súlyosság alapján kezelni kell. Azokat a betegeket, akiknél 2. vagy magasabb fokozatú ICANS-t észlelnek, vagy akiknél a TECVAYLI előző adagja után 3. fokozatú ICANS első megjelenését észlelik, arra kell utasítani, hogy maradjanak az egészségügyi intézmény közelében, és 48 órán át naponta monitorozni kell őket a jelek és tünetek észlelése érdekében.
ICANS és egyéb neurológiai toxicitások esetén a TECVAYLI-kezelést fel kell függeszteni, amint azt a 3. táblázat mutatja (lásd 4.2 pont).
Az ICANS lehetősége miatt a betegeknek azt kell javasolni, hogy ne vezessenek gépjárművet vagy ne kezeljenek munkagépeket a felépítő adagolási rend szerint adott TECVAYLI-kezelés alatt, és a felépítő adagolási rend szerinti TECVAYLI-kezelés befejezését követő 48 órán át, valamint abban az esetben, ha bármilyen, újonnan megjelenő neurológiai tünetük van (lásd 4.7 pont).
A neurológiai toxicitások kezelése
A neurológiai toxicitás, beleértve az ICANS-t is, első jeleinél mérlegelni kell a beteg neurológiai vizsgálatát. A neurológiai tünetek egyéb okait ki kell zárni. A TECVAYLI-kezelést a mellékhatás megszűnéséig fel kell függeszteni (lásd 3. táblázat). A súlyos vagy életveszélyes neurológiai toxicitások esetén intenzív osztályos ellátást és szupportív terápiát kell biztosítani. A neurológiai toxicitások (pl. ICANS, egyidejűleg zajló CRS-sel vagy anélkül) kezelését az 5. táblázat foglalja össze.
5. táblázat: Az immun-effektorsejtes neurotoxicitási szindróma (ICANS) kezelésére vonatkozó ajánlások
Fokozat
Jelentkező tüneteka
Egyidejű CRS
Nincs egyidejű CRS
1. fokozat
ICE-pontszám 7-9b
Vagy csökkent tudatszintc: a beteg spontán ébred.
A CRS kezelése a 4. táblázat szerint.
A neurológiai tünetek monitorozása és neurológiai konzílium és vizsgálat mérlegelése, az orvos megítélése alapján.
A neurológiai tünetek monitorozása és neurológiai konzílium és vizsgálat mérlegelése, az orvos megítélése alapján.

Nem szedáló, görcsroham elleni gyógyszerek (pl. levetiracetám) adásának mérlegelése, görcsroham megelőzés céljából.
2. fokozat
ICE-pontszám 3-6b
Vagy csökkent tudatszintc: a beteg hangra ébred.
A CRS kezelésére adjon tocilizumabot a 4. táblázat szerint. Ha a tocilizumab-kezelés elkezdése után nincs javulás, adjon 6 óránként 10 mg dexametazontd intravénásan, ha már nem szed más kortikoszteroidot. Folytassa a dexametazon alkalmazását az 1. vagy alacsonyabb fokozatúra történő javulásig, majd fokozatosan építse le.
Adjon 6 óránként 10 mg dexametazontd intravénásan.
Folytassa a dexametazon alkalmazását az 1. vagy alacsonyabb fokozatúra történő javulásig, majd fokozatosan építse le.

Nem szedáló, görcsroham elleni gyógyszerek (pl. levetiracetám) adásának mérlegelése, görcsroham megelőzés céljából. Szükség szerint neurológiai és egyéb szakorvosi konzílium és további vizsgálatok mérlegelése.
3. fokozat
ICE-pontszám 0-2b
Vagy csökkent tudatszintc: a beteg kizárólag taktilis ingerekre ébred, vagy
görcsrohamokc, az alábbiak valamelyikével:
bármilyen (fokális vagy generalizált) görcsroham, ami gyorsan megszűnik, vagy
convulsióval nem járó görcsroham az elektroenkefalogramon (EEG), ami beavatkozás hatására megszűnik, vagy
emelkedett intracranialis nyomás: fokális/lokális oedema látható az idegrendszeri képalkotó vizsgálattalc.
A CRS kezelésére adjon tocilizumabot a 4. táblázat szerint. Emellett adjon 10 mg dexametazontd intravénásan a tocilizumab első dózisa mellé, és 6 óránként adjon újabb dózist. Folytassa a dexametazon alkalmazását az 1. vagy alacsonyabb fokozatúra történő javulásig, majd fokozatosan építse le.
Adjon 6 óránként 10 mg
dexametazontd intravénásan.
Folytassa a dexametazon alkalmazását az 1. vagy alacsonyabb fokozatúra történő javulásig, majd fokozatosan építse le.

Nem szedáló, görcsroham elleni gyógyszerek (pl. levetiracetám) adásának mérlegelése, görcsroham megelőzés céljából. Szükség szerint neurológiai és egyéb szakorvosi konzílium és további vizsgálatok mérlegelése.
4. fokozat
ICE-pontszám 0b
Vagy csökkent tudatszint, az alábbiak valamelyikével:
a beteg nem ébreszthető, vagy erőteljes vagy ismétlődő taktilis ingereket igényel az ébresztéshez, vagy ? stupor vagy coma, vagy
görcsrohamokc, az alábbiak valamelyikével:
életveszélyes, tartós görcsroham (> 5 perc), vagy
ismétlődő, klinikailag vagy az agyi elektromos aktivitásban észlelhető görcsroham, a rohamok között a kiindulási állapotra történő visszatérés nélkül, vagy
motoros eltérésekc:
mély, fokális motoros gyengeség, mint például a hemiparesis vagy paraparesis, vagy
emelkedett intracranialis nyomás/cerebralis oedemac, jelekkel és tünetekkel, mint például:
diffúz cerebralis oedema látható az idegrendszeri
képalkotó vizsgálaton, vagy
decerebrált vagy
decorticált tartás, vagy
a VI. agyideg bénulása, vagy
papilla oedema, vagy ? Cushing-triász.
A CRS kezelésére adjon tocilizumabot a 4. táblázat szerint.
Mint fent, vagy naponta 1000 mg metilprednizolon intravénás adása mérlegelendő az első dózis tocilizumab mellé, és folytassa a napi 1000 mg metilprednizolon intravénás adását 2 vagy több napig.
Mint fent, vagy naponta 1000 mg metilprednizolon intravénás adása mérlegelendő 3 napig. Ha javulás van, akkor kezelje a fentiek szerint.

Nem szedáló, görcsroham elleni gyógyszerek (pl. levetiracetám) adásának mérlegelése, görcsroham megelőzés céljából. Szükség szerint neurológiai és egyéb szakorvosi konzílium és további vizsgálatok mérlegelése. Emelkedett intracranialis nyomás/cerebralis oedema esetén kezelje az erre vonatkozó intézeti kezelési irányelvek szerint.
a
A kezelést a legsúlyosabb, olyan esemény határozza meg, ami semmilyen más oknak nem tulajdonítható.
b
Ha a beteg ébreszthető, és képes elvégezni az immuneffektorsejtes encephalopathia (Immune Effector Cell-Associated Encephalopathy - ICE) tesztet, értékelje: az orientációt (tudja az évet, hónapot, várost, kórházat = 4 pont); megnevezést (mutasson rá/ nevezzen meg 3 tágyat, pl. mutasson rá az órára, tollra, gombra = 3 pont); utasítások követését (pl. "mutassa fel 2 ujját" vagy "csukja be a szemét, és öltse ki a nyelvét" = 1 pont); íráskészséget, hogy írjon le egy standard mondatot = 1 pont); és figyelmet (számoljon vissza 100-tól tízesével = 1 pont). Ha a beteg nem ébreszthető, vagy nem képes megcsinálni az ICE tesztet (4. fokozatú ICANS) = 0 pont. c
Más oknak nem tulajdonítható.
d
Minden, dexametazon adására történő hivatkozás dexametazont vagy azzal egyenértékűt jelent.
Fertőzések
A TECVAYLI-t kapó betegeknél súlyos, életveszélyes vagy végzetes kimenetelű fertőzésekről számoltak be (lásd 4.8 pont). A TECVAYLI-kezelés alatt új vagy reaktiválódott vírusfertőzések fordultak elő. A TECVAYLI-kezelés alatt progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML) is előfordult.
A betegeket a TECVAYLI-kezelés előtt és alatt monitorozni kell a fertőzésekre utaló jelek és tünetek észlelése érdekében és azokat megfelelően kezelni kell. A helyi kezelési irányelveknek megfelelően profilaktikus antimikrobás szereket kell adni.
A TECVAYLI-kezelést, a felépítő adagolási rend szerint, nem szabad aktív fertőzésben szenvedő betegeknél alkalmazni. A későbbi dózisok esetén a TECVAYLI-kezelést fel kell függeszteni, amint azt a 3. táblázat mutatja (lásd 4.2 pont).
Hepatitis B-vírus reaktiválódás
Hepatitis B-vírus reaktiválódás fordulhat elő a B-sejtek ellen irányuló gyógyszerekkel kezelt betegeknél, és bizonyos esetekben ez fulmináns hepatitist, májelégtelenséget és halált okozhat.
Azoknál a betegeknél, akiknél a pozitív HBV-szerológia bizonyított, a TECVAYLI-kezelés alatt és a TECVAYLI-kezelés befejezése után még legalább 6 hónapig a HBV-reaktiválódás klinikai és laboratóriumi jeleit monitorozni kell.
Azoknál a betegeknél, akiknél a TECVAYLI-kezelés alatt HBV-reaktiválódás alakul ki, a
TECVAYLI-kezelést fel kell függeszteni, amint azt a 3. táblázat mutatja, és a helyi kezelési irányelvek szerint kell kezelni őket (lásd 4.2 pont).
Hypogammaglobulinaemia
A TECVAYLI-t kapó betegeknél hypogammaglobulinaemiáról számoltak be (lásd 4.8 pont).
A TECVAYLI-kezelés alatt az immunglobulinszinteket monitorozni kell. A hypogammaglobulinaemia kezelésére a betegek 39%-ánál intravénás vagy subcutan immunglobulinterápiát alkalmaztak. A betegeket a helyi kezelési irányelvek szerint kell kezelni, beleértve fertőzések elleni óvintézkedéseket, az antibiotikus vagy antiviralis profilaxist, és az immunglobulin pótlás adását is.
Védőoltások
A TECVAYLI adásakor a védőoltásokra adott immunválasz csökkenhet.
A TECVAYLI-kezelés során vagy azt követően alkalmazott élő vírusokat tartalmazó védőoltásokkal végzett immunizáció biztonságosságát nem vizsgálták. Az élő vírusokat tartalmazó védőoltásokkal való immunizálás nem ajánlott a kezelés elkezdése előtti legalább 4 hétben, a kezelés alatt és a kezelést követően legalább 4 hétig.
Neutropenia
A TECVAYLI-t kapott betegeknél neutropeniáról és lázas neutropeniáról számoltak be (lásd 4.8 pont).
A teljes vérképet monitorozni kell a vizsgálat megkezdésekor és a kezelés alatt rendszeresen. A helyi kezelési irányelveknek megfelelően szupportív kezelést kell biztosítani.
A neutropeniás betegeket monitorozni kell a fertőzésre utaló jelek észlelése érdekében.
A TECVAYLI-kezelést fel kell függeszteni, amint azt a 3. táblázat mutatja (lásd 4.2 pont).
Segédanyagok
A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz dózisonként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes".

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A TECVAYLI nagymértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
Az ICANS lehetősége miatt a TECVAYLI-t kapó betegeknél fennáll a csökkent tudatszint kialakulásának kockázata (lásd 4.8 pont). A betegeket, arra kell utasítani, hogy kerüljék a gépjárművezetést vagy a munkagépek vagy a potenciálisan veszélyes gépek kezelését a TECVAYLI felépítő adagolási rend szerinti kezelése alatt, és a TECVAYLI felépítő adagolási rend szerinti kezelésének befejezését követő 48 órán át, valamint abban az esetben, ha bármilyen, újonnan megjelenő neurológiai tünetük van (1. táblázat) (lásd 4.2 és 4.4 pont).

4.9 Túladagolás
Jelek és tünetek
A teklisztamab maximális tolerált dózisát nem határozták meg. A klinikai vizsgálatokban legfeljebb 6 mg/ttkg-os dózisokat alkalmaztak.
Kezelés
Túladagolás esetén a beteget monitorozni kell a mellékhatások okozta valamennyi jel és tünet észlelése érdekében, valamint megfelelő tüneti kezelés azonnali elkezdése szükséges.