Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Antithromboticus gyógyszerek, direkt Xa-faktor inhibitorok, ATC kód: B01AF01

Hatásmechanizmus
A rivaroxabán a Xa faktor nagy szelektivitású közvetlen inhibitora, orális biohasznosulással.
A Xa faktor gátlása megszakítja az intrinsic és extrinsic véralvadási kaszkád útvonalakat, gátolva mind a thrombintermelést, mind a vérrögök kialakulását. A rivaroxabán nem gátolja a thrombint (aktivált II. faktor) és nem mutatták ki a vérlemezkékre gyakorolt hatását.

Farmakodinámiás hatások
Embernél a Xa-faktor aktivitás dózisfüggő gátlását figyelték meg. A rivaroxabán - szoros összefüggésben a plazmakoncentrációkkal (r érték egyenlő 0,98) - dózisfüggő módon befolyásolja a prothrombinidőt (PI), ha Neoplastint használnak a vizsgálathoz. Más reagensek ettől eltérő eredményt adhatnak. A PI eredményét másodpercekben kell megadni, mivel az INR csak a kumarin-származékokra kalibrálható és validálható, és nem alkalmazható egyéb antikoagulánsokra.
Egy egészséges felnőttekkel (n = 22) végzett klinikai farmakológiai vizsgálat során a rivaroxabán farmakodinámiás hatásának reverzíbilitását az egyszeri dózisok (50 NE/ttkg) két különböző típusú prothrombinkomplex-koncentrátumra (PCC), egy 3 faktoros prothrombinkomplex-koncentrátumra (II., IX. és X. faktorok) és egy 4 faktoros prothrombinkomplex-koncentrátumra (II., VII., IX. és X. faktorok) gyakorolt hatásának tanulmányozásával vizsgálták. A 3 faktoros PCC a Neoplastin reagenssel meghatározott PI középértékeket 30 percen belül körülbelül 1,0 másodperccel csökkentette a 4 faktoros prothrombinkomplex-koncentrátum esetében megfigyelt, körülbelül 3,5 másodperces csökkenéshez képest. A 3 faktoros prothrombinkomplex-koncentrátum (PCC) ugyanakkor nagyobb és gyorsabb általános hatást fejtett ki az endogén thrombinképződés reverziójára, mint a 4 faktoros PCC (lásd 4.9 pont).
Az aktivált parciális thromboplasztinidő (aPTI) és a HepTest megnyúlása szintén dózisfüggő; ezek azonban nem javasoltak a rivaroxabán farmakodinámiás hatásának értékelésére. A rivaroxabán-kezelés során nem szükséges a véralvadási paraméterek monitorozása a klinikai gyakorlatban. Ugyanakkor - amennyiben klinikailag szükséges - a rivaroxabán-szinteket kalibrált kvantitatív anti-Xa-faktor tesztekkel lehet mérni (lásd 5.2 pont).

Klinikai hatásosság és biztonságosság

ACS
A rivaroxabán klinikai programot arra tervezték, hogy kimutassa a rivaroxabán hatásosságát a cardiovascularis (CV) halálozás, a myocardialis infarctus (MI) vagy a stroke megelőzésében, a közelmúltban ACS-t (ST-elevációs myocardialis infarctust [STEMI], nem ST-elevációs myocardialis infarctust [NTSEMI] vagy instabil anginát [UA]) elszenvedett betegeknél. A pivotális, kettős vak ATLAS ACS2 TIMI 51 vizsgálatban 15 526 beteget randomizáltak 1:1:1 arányban a három kezelési csoport valamelyikébe: nevezetesen rivaroxabán 2,5 mg napi kétszer, szájon át, 5 mg napi kétszer, szájon át, vagy placebo napi kétszer csak ASA-val vagy ASA-val és tienopiridinnel (klopidogrellel vagy tiklopidinnel) együtt adva. A betegek 55 évesnél fiatalabb, ACS-t elszenvedett, és korábban már vagy diabetes mellitusban szenvedő vagy korábban MI-n átesett betegek voltak. A kezelés medián időtartama 13 hónap, míg a kezelés teljes időtartama közel 3 év volt. A betegek 93,2%-a kapott egyidejűleg ASA- és tienopiridin-kezelést, míg 6,8% csak ASA-t. Azon betegek közül, akik kettős antithrombocyta-kezelésben részesültek, 98,8% kapott klopidogrelt, míg 0,9% tiklopidint és 0,3% prazugrélt. A betegek a kórházi felvételt követően leghamarabb 24 órával, de legkésőbb 7 nappal (átlagosan 4,7 nap), az ACS esemény stabilizálását követően - ideértve a revascularisatiós eljárásokat is - a lehető leghamarabb kapták meg az első rivaroxabán dózist, akkor, amikor a parenteralis antikoaguláns kezelést egyébként is elhagyták volna.

Mind a napi kétszer alkalmazott 2,5 mg, illetve 5 mg rivaroxabán is hatásos volt a CV események incidenciájának további csökkentésében a hagyományos antithrombocyta-kezelés nyújtotta előnyön túlmenően. A napi kétszer alkalmazott 2,5 mg csökkentette a mortalitást, továbbá arra is van bizonyíték, hogy az alacsonyabb dózis alacsonyabb vérzési kockázattal jár, ezért a napi kétszer alkalmazott 2,5 mg rivaroxabán önmagában adott acetilszalicilsavval (ASA), vagy ASA-val és klopidogrellel vagy tiklopidinnel együtt alkalmazva ajánlott az atherothromboticus események megelőzésére olyan felnőttek esetében, akik a cardialis biomarkerek szintjének emelkedésével járó ACS-t szenvedtek el.
A placebóhoz képest a rivaroxabán szignifikánsan csökkentette a CV halálozás, MI vagy stroke által alkotott elsődleges összetett végpont előfordulását. Az előny a cardiovascularis halálozás és MI csökkenéséből származott, korán mutatkozott, és mint konstans terápiás hatás, az egész terápia alatt jelen volt (lásd 4. táblázat és 1. ábra). Továbbá az első másodlagos végpont (összhalálozás, MI vagy stroke) előfordulása is szignifikánsan csökkent. Egy további retrospektív elemzés azt mutatta, hogy névlegesen szignifikáns csökkenés volt észlelhető a stent thrombosis incidenciájában a placebo csoporthoz képest (lásd 4. táblázat). Az elsődleges biztonságossági végpont (nem coronaria bypass graft (non-CABG) TIMI jelentős vérzéses események) incidenciája magasabb volt a rivaroxabánnal kezelt betegeknél, mint azoknál, akik placebót kaptak (lásd 6. táblázat). Ugyanakkor a rivaroxabán és placebo csoportokban észlelt incidenciák hasonlóak voltak a halálos vérzéses események, intravénás inotróp szerek alkalmazását megkövetelő alacsony vérnyomás és aktuálisan zajló vérzéses esemény miatti műtéti beavatkozás tekintetében.

Az 5. táblázatban bemutatott, a hatásosságra vonatkozó eredmények a percutan coronaria intervención (PCI) átesett betegekből származnak. Ebből a PCI-n átesett betegekből álló alcsoportból származó biztonságossági adatok összevethetők voltak az átfogó biztonságossági adatokkal.

Azok a betegek, akiknél emelkedett biomarker értékeket (troponin vagy CK-MB) tapasztaltak megelőző stroke/TIA nélkül, a vizsgálati populáció 80%-át tették ki. Ebből a betegpopulációból származó adatok szintén konzisztensek voltak az átfogó hatásossági és biztonságossági eredményekkel.

4. táblázat: Az ATLAS ACS 2 TIMI 51 III. fázisú vizsgálat hatásossági eredményei
Vizsgálati populáció
Nemrégiben akut coronaria szindrómát elszenvedett betegeka)
Terápiás dózis
rivaroxabán 2,5 mg, napi kétszer,
N = 5114
n (%)
Relatív hazárd (HR) (95%-os CI) p-érték b)
Placebo
N = 5113
n (%)
Cardiovascularis halálozás, MI vagy stroke
313 (6,1%)
0,84 (0,72; 0,97) p = 0,020*
376 (7,4%)
Összhalálozás, MI vagy stroke
320 (6,3%)
0,83 (0,72; 0,97) p = 0,016*
386 (7,5%)
Cardiovascularis halálozás
94 (1,8%)
0,66 (0,51; 0,86) p = 0,002**
143 (2,8%)
Összhalálozás
103 (2,0%)
0,68 (0,53; 0,87) p = 0,002**
153 (3,0%)
MI
205 (4,0%)
0,90 (0,75; 1,09) p = 0,270
229 (4,5%)
Stroke
46 (0,9%)
1,13 (0,74; 1,73) p = 0,562
41 (0,8%)
Stent thrombosis
61 (1,2%)
0,70 (0,51; 0,97) p = 0,033**
87 (1,7%)
a) módosított kezelési szándék szerint elemzett csoport (kezelési szándék szerint elemzett teljes stent thrombosis populáció)
b) placebóhoz képest; log-rank p-érték
* statisztikailag jobb
** névlegesen szignifikáns

5. táblázat: Az ATLAS ACS 2 TIMI 51 III. fázisú vizsgálat hatásossági eredményei, PCI-n átesett betegekben
Vizsgálati populáció
Nemrégiben akut coronaria szindrómát elszenvedett, PCI-n átesett betegeka)
Terápiás adag
rivaroxabán 2,5 mg, napi kétszer,
N = 3114 (%)
HR (95%-os CI) p-értékb)
Placebo
N = 3096
n (%)
Cardiovascularis halálozás, MI vagy stroke
153 (4,9%)
0,94 (0,75; 1,17) p = 0,572
165 (5,3%)
Cardiovascularis halálozás
24 (0.8%)
0,54 (0,33; 0,89) p = 0,013**
45 (1,5%)
Bármely okból bekövetkező halálozás
31 (1,0%)
0,64 (0,41; 1,01) p = 0,053
49 (1,6%)
MI
115 (3,7%)
1,03 (0,79; 1,33) p = 0,829
113 (3,6%)
Stroke
27 (0,9%)
1,30 (0,74; 2,31) p = 0,360
21 (0,7%)
Stent thrombosis
47 (1,5%)
0,66 (0,46; 0,95) p = 0,026**
71 (2,3%)
a) módosított kezelési szándék szerint elemzett csoport (kezelési szándék szerint elemzett teljes stent thrombosis populáció)
b) placebóhoz képest; log-rank p-érték
** névlegesen szignifikáns

6. táblázat: Az ATLAS ACS 2 TIMI 51 III. fázisú vizsgálat biztonságossági eredményei
Vizsgálati populáció

Nemrégiben akut coronaria szindrómán átesett betegeka)
Terápiás dózis
rivaroxabán 2,5 mg, napi kétszer,
N = 5115
n (%)
HR (95%-os CI) p-értékb)
Placebo
N = 5125
n (%)
Nem CABG TIMI major vérzéses esemény
65 (1,3%)
3,46 (2,08; 5,77) p = < 0,001*
19 (0,4%)
Halálos vérzéses esemény
6 (0,1%)
0,67 (0,24; 1,89) p = 0,450
9 (0,2%)
Tünetekkel járó koponyaűri vérzés
14 (0,3%)
2,83 (1,02; 7,86) p = 0,037
5 (0,1%)
Alacsony vérnyomás, amely intravénás inotróp szerekkel való kezelést igényelt
3 (0,1%)
3 (0,1%)
Vérzéses esemény miatti műtéti beavatkozás
7 (0,1%)
9 (0,2%)
Több mint 4 egység vér transzfúziója 48 óra alatt
19 (0,4%)
6 (0,1%)
a) biztonságossági populáció, kezelés alatt
b) placebóhoz képest; log-rang p-érték
* statisztikailag szignifikáns

1. ábra: Az elsődleges hatásossági végpont megjelenéséig eltelt idő (cardiovascularis halálozás, MI vagy stroke)

CAD/PAD
A III. fázisú COMPASS vizsgálat (27 395 beteg, 78,0% férfi, 22,0% nő) igazolta a rivaroxabán hatásosságát és biztonságosságát a CV halálozásból, MI-ből, stroke-ból álló összetett végpontban jelentkező események megelőzésében a CAD-ben vagy tünetekkel járó PAD-ben szenvedő, ischaemiás események tekintetében nagy kockázatnak kitett betegeknél. A betegek követési idejének mediánja 23 hónap, maximuma 3,9 év volt.

Azokat a vizsgálati alanyokat, akik nem igényeltek protonpumpagátlóval végzett folyamatos kezelést, pantoprazol vagy placebo alkalmazására randomizálták. Ezt követően az összes beteget randomizálták 1:1:1 arányban naponta kétszer 2,5 mg rivaroxabán/naponta egyszer 100 mg ASA, naponta kétszer 5 mg rivaroxabán vagy önmagában, naponta egyszer adott 100 mg ASA, illetve az ezen készítményeknek megfelelő placebók alkalmazására.

A CAD-ben szenvedő betegeknél több eret érintő CAD állt fenn és/vagy korábban MI-n estek át. A 65 évesnél fiatalabb betegek esetében előírt feltétel volt a legalább két érrendszert érintő atherosclerosis vagy legalább két további cardiovascularis kockázati tényező.

A PAD-ben szenvedő betegeknél korábbi beavatkozások történtek, például bypass műtét vagy percutan transluminalis angioplastica, vagy artériás érbetegség miatt végtag- vagy lábfej-amputáción estek át, vagy 0,90 alatti boka-kar indexszel járó claudicatio intermittens és/vagy jelentős perifériás artériastenosis állt fenn, vagy korábban carotisrevascularisatio történt, vagy tünetekkel nem járó ? 50%-os arteria carotis stenosis állt fenn.

A kizárási kritériumok közé a következők tartoztak: kettős thrombocytaaggregáció-gátló vagy egyéb, nem ASA típusú thrombocytaaggregáció-gátló vagy oralis antikoaguláns terápia szükségessége és nagy vérzési kockázatú betegek, illetve 30% alatti ejekciós frakcióval járó vagy a New York Heart Association szerinti III-as vagy IV-es stádiumú szívelégtelenség, illetve bármilyen ischaemiás, nem lacunaris stroke 1 hónapon belül vagy a kórelőzményben szereplő vérzéses vagy lacunaris stroke.

A naponta kétszer 2,5 mg rivaroxabán naponta egyszer 100 mg ASA-val együtt alkalmazva a CV halálozásból, MI-ből és stroke-ból álló elsődleges összetett végpont csökkentésében a 100 mg ASA-nál előnyösebbnek bizonyult (lásd 7. táblázat és 2. ábra).

Az elsődleges biztonságossági végpontban (a módosított ISTH szerinti jelentős vérzéses események) szignifikáns növekedés következett be azoknál a betegeknél, akiket naponta kétszer 2,5 mg rivaroxabánnal és naponta 100 mg ASA-val kombinációban kezeltek, azokhoz a betegekhez képest, akik csak 100 mg ASA-t kaptak (lásd 8. táblázat).

Az elsődleges hatásossági végpont tekintetében a napi kétszer 2,5 mg rivaroxabán és napi egyszer 100 mg ASA megfigyelt előnye a napi egyszer 100 mg ASA-val kezeltekhez képest HR = 0,89 volt (95%-os CI: 0,7-1,1) a 75 éves és idősebb betegeknél (incidencia: 6,3% illetve 7,0%), és HR = 0,70 (95%-os CI: 0,6-0,8) a 75 évesnél fiatalabb betegeknél (3,6% illetve 5,0%). A módosított ISTH szerinti jelentős vérzés tekintetében a megfigyelt kockázatnövekedés HR = 2,12 (95%-os CI: 1,5-3,0) volt a 75 éves és idősebb betegeknél (5,2% illetve 2,5%), és HR = 1,53 (95%-os CI: 1,2-1,9) volt a 75 évesnél fiatalabb betegeknél (2,6% illetve 1,7%).

Az antithromboticus vizsgálati gyógyszer melletti, napi 40 mg pantoprazol alkalmazása - olyan betegeknél, akiknek klinikai szempontból nincsen szükségük protonpumpa-gátlóra - nem jelentett előnyt az emésztőrendszer felső szakaszában bekövetkező események (mint például felső szakaszon kialakuló emésztőrendszeri vérzések, fekélyek, elzáródás, vagy perforatio) megelőzésében. Az emésztőrendszer felső szakaszát érintő események előfordulási gyakorisága a napi egyszer 40 mg pantoprazolt szedő csoportban 0,39/100 betegév, míg a napi egyszer placebót kapó csoportban 0,44/100 betegév volt.

7. táblázat: A III. fázisú COMPASS vizsgálat hatásossági eredményei
Vizsgálati populáció
CAD/PAD-ben szenvedő betegek a)
Terápiás dózis
Naponta kétszer 2,5 mg rivaroxabán naponta egyszer 100 mg ASA-val együtt
N = 9152
Naponta egyszer 100 mg ASA

N = 9126

Eseményen átesett betegek
KM%
Eseményen átesett betegek
KM%
HR
(95%-os CI)
p-érték b)

Stroke, MI vagy CV halálozás
379 (4,1%)
5,20%
496 (5,4%)
7,17%
0,76
(0,66; 0,86)
p = 0,00004*
- Stroke
83 (0,9%)
1,17%
142 (1,6%)
2,23%
0,58
(0,44; 0,76)
p = 0,00006
- MI
178 (1,9%)
2,46%
205 (2,2%)
2,94%
0,86
(0,70; 1,05)
p = 0,14458
- CV halálozás
160 (1,7%)
2,19%
203 (2,2%)
2,88%
0,78
(0,64; 0,96)
p = 0,02053

Összhalálozás
313 (3,4%)
4,50%
378 (4,1%)
5,57%
0,82
(0,71; 0,96)

Akut végtag-ischaemia
22 (0,2%)
0,27%
40 (0,4%)
0,60%
0,55
(0,32; 0,92)

a) kezelési szándék szerint elemzett csoport, elsődleges elemzések
b) 100 mg ASA-hoz képest; log-rank p-érték
* Az elsődleges hatásossági végpontban bekövetkezett csökkenés statisztikailag szuperior volt
CI: konfidencia intervallum; KM%: a Kaplan-Meier-módszerrel meghatározott kumulatív incidencia kockázat 900 napra vonatkoztatva a; CV; MI

8. táblázat: A III. fázisú COMPASS vizsgálat biztonságossági eredményei
Vizsgálati populáció
CAD/PAD-ben szenvedő betegek a)
Terápiás dózis
Naponta kétszer 2,5 mg rivaroxabán
naponta egyszer 100 mg ASA-val együtt
N = 9152
n (kum. kock. %)
Naponta egyszer 100 mg ASA
N = 9126
n (kum.kock. %)
Relatív hazárd (95%-os CI)
p-érték b
Módosított ISTH meghatározás szerinti jelentős vérzés
288 (3,9%)
170 (2,5%)
1,70 (1,40;2,05)
p < 0,00001
- Fatális vérzéses esemény
15 (0,2%)
10 (0,2%)
1,49 (0,67;3,33)
p = 0,32164
- Tünetekkel járó vérzés kritikus szervben (nem fatális)
63 (0,9%)
49 (0,7%)
1,28 (0,8;1,86)
p = 0,19679
- A műtéti terület reoperációt igénylő bevérzése (nem fatális, nem kritikus szervben)
10 (0,1%)
8 (0,1%)
1,24 (0,49;3,14)
p = 0,65119
- Hospitalizációhoz vezető vérzés (nem fatális, nem kritikus szervben, reoperációt nem igénylő)
208 (2,9%)
109 (1,6%)
1,91 (1,51;2,41)
p < 0,00001
- Éjszakai kórházi tartózkodással
172 (2,3%)
90 (1,3%)
1,91 (1,48;2,46)
p < 0,00001
- Éjszakai kórházi tartózkodás nélkül
36 (0,5%)
21 (0,3%)
1,70 (0,99;2,92)
p = 0,04983
Jelentős gastrointestinalis vérzés
140 (2,0%)
65 (1,1%)
2,15 (1,60;2,89)
p < 0,00001
Jelentős koponyaűri vérzés
28 (0,4%)
24 (0,3%)
1,16 (0,67;2,00)
p = 0,59858
a) kezelési szándék szerint végzett elemzés, elsődleges elemzések
b) 100 mg ASA-hoz képest; log-rank p-érték
CI: konfidenciaintervallum; kum. kock.: kumulatív incidencia kockázat (Kaplan-Meier-módszerrel meghatározva) 30 hónapra vonatkoztatva; ISTH: Nemzetközi Thrombosis és Haemostasis Társaság (International Society on Thrombosis and Haemostasis)
2. ábra: Az elsődleges hatásossági végpont (stroke, myocardialis infarctus, cardiovascularis halálozás) bekövetkezéséig eltelt idő a COMPASS vizsgálatban

Tünetekkel járó PAD miatt az alsó végtagon nemrégiben végzett revascularisatiós eljáráson átesett betegek
A pivotális, III. fázisú, kettős vak VOYAGER PAD vizsgálatban 6 564, tünetekkel járó PAD miatt az alsó végtagon nemrégiben végzett, sikeres revascularisatiós eljáráson (műtéti vagy endovascularis, beleértve a hibrid eljárásokat is) átesett beteget randomizáltak az alábbi két antithromboticus kezelési csoport egyikébe 1:1 arányban: naponta kétszer 2,5 mg rivaroxabán naponta egyszer 100 mg ASA-val együtt alkalmazva, vagy naponta egyszer alkalmazott 100 mg ASA. A betegek emellett legfeljebb 6 hónapig naponta egyszer kaphattak standard dózisban klopidogrelt. A vizsgálat célja az együttesen alkalmazott rivaroxabán és ASA hatásosságának és biztonságosságának bizonyítása volt a myocardialis infarctus, ischaemiás stroke, cardiovascularis halálozás, akut végtag-ischaemia és vascularis eredetű major amputáció megelőzésében olyan betegek esetén, akik nemrégiben estek át tünetekkel járó PAD miatt az alsó végtagon végzett, sikeres revascularisatiós eljáráson. Azon 50 éves vagy annál idősebb, dokumentáltan mérsékelt vagy súlyos, tünetekkel járó alsó végtagi atheroscleroticus PAD-ben szenvedő betegeket választották be a vizsgálatba, akiknél a betegség megléte az alábbiak mindegyikével alátámasztható volt: klinikailag (azaz funkcionális korlátok megléte), anatómiailag (azaz a PAD képalkotással bizonyított megléte a külső csípőartériától distalisan) és haemodinamikailag (boka-kar index [ankle-brachial-index, ABI] ? 0,80 vagy lábujj-kar index [toe-brachial-index, TBI] ? 0,60 azon betege