Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Túlnyomásos inhalációs oldat. Színtelen vagy sárgás színű oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL A tartály szelepén keresztül kilépő minden egyes adag tartalmaz: 100 mikrogramm beklometazon-dipropionátot és 6 mikrogramm formoterol-fumarát-dihidrátot. Ez 84,6 mikrogramm beklometazon-dipropionát és 5,0 mikrogramm formoterol-fumarát-dihidrát belélegezhető (szájfeltétből kijutó) mennyiségnek felel meg adagonként. Ismert hatású segédanyag: Ez a készítmény 6,9 mg alkoholt (vízmentes etanolt) tartalmaz adagonként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása vízmentes etanol injekcióhoz való víz maleinsav norflurán (HFC-134a) Javallat4.1 Terápiás javallatok Asztma A Vivaire az asztma rendszeres kezelésére javallt, minden olyan esetben, ahol kombinált készítmény (inhalációs kortikoszteroid és hosszú hatású béta2-agonista) alkalmazása megfelelő terápiának bizonyult: * azoknál a betegeknél, akiknek az állapota nem stabilizálható kortikoszteroidokkal és "szükség szerinti", gyors hatású béta2-agonistákkal, vagy * azoknál a betegeknél, akiket már megfelelő módon kezelnek inhalációs kortikoszteroidokkal és hosszú hatású béta2-agonistákkal. Krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD) Súlyos krónikus obstruktív tüdőbetegségben szenvedő betegek (a FEV1-érték kisebb, mint a várható normálérték 50%-a) tüneti kezelésére, akiknek a kórtörténetében ismételt exacerbációk szerepelnek, és akiknél a rendszeres hosszúhatású hörgőtágító terápia ellenére is kifejezett tünetek állnak fenn. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás ASZTMA A Vivaire az asztma kezdeti kezelésére nem javasolt. A Vivaire hatóanyagainak dózisa egyedi, az alkalmazást a betegség súlyossági fokához kell igazítani. Ezt nemcsak a kombinációs kezelés kezdetén kell figyelembe venni, hanem akkor is, amikor az adagon módosítanak. Ha egy adott beteg a kombinációs inhalátor dózisától eltérő dózist igényel, akkor felírható külön-külön a megfelelő dózisú béta2-agonistát, és/vagy kortikoszteroidot tartalmazó inhalátor. A Vivaire-ben lévő beklometazon-dipropionát extra finomságú részecskeméretű, így hatásosabb, mint a nem extrafinom részecskeméretű anyag (a Vivaire-ben lévő 100 mikrogramm beklometazon-dipropionát ekvivalens 250 mikrogramm nem extrafinom részecskeméretű beklometazon-dipropionáttal). Ennek következtében, a Vivaire-vel bevitt teljes napi adag beklometazon-dipropionátnak kisebb mennyiségűnek kell lennie, mint a nem extrafinom részecskeméretű beklometazon-dipropionátot tartalmazó készítmény dózisa. Ezt figyelembe kell venni, a beteg átállításánál a nem extrafinomságú részecskeméretű beklometazon-dipropionátot tartalmazó készítményről a Vivaire-re. Ilyenkor a beklometazon-dipropionát dózisának alacsonyabbnak kell lennie és a beteg egyéni szükségletei szerint kell megállapítani. Kétféle kezelési stratégia választható: A. Fenntartó terápia: A Vivaire rendszeresen, fenntartó terápiaként alkalmazható, szükség esetén gyors hatású bronchodilatátorral kiegészítve. B. Fenntartó és rohamoldó terápia: A Vivaire rendszeres, fenntartó terápiaként történő alkalmazás mellett az asztma tüneteinek enyhítésére szükség szerint használható. A. Fenntartó terápia: A betegek figyelmét fel kell hívni, hogy mindig tartsák maguknál gyors hatású bronchodilatátorukat, amit asztmás roham esetén bármikor használhatnak. Javasolt adagolás 18 éves és idősebb felnőtteknek: 1 vagy 2 belégzés naponta kétszer. A maximális adag napi 4 belégzés. B. Fenntartó és rohamoldó terápia: A betegek az állandó napi fenntartó Vivaire-adagjukat használják, emellett az asztma tünetek rosszabbodása esetén további, szükség szerinti, Vivaire-adagokat alkalmazhatnak. A betegek figyelmét fel kell hívni, hogy mindig tartsanak maguknál Vivaire-t, hogy szükség esetén rohamoldóként is tudják alkalmazni. A Vivaire fenntartó és rohamoldó terápia alkalmazása különösen megfontolandó azoknál a betegeknél: * akiknek nem teljesen kontrollált az asztmájuk és rohamoldó használatára szorulnak, * akiknek a kórelőzményében orvosi ellátást igénylő asztmaexacerbáció szerepel. Azoknál a betegeknél, akik gyakran alkalmazzák a Vivaire-t rohamoldóként, a dózisfüggő mellékhatásokat szorosan ellenőrizni kell. Javasolt adagolás 18 éves és idősebb felnőtteknek: A javasolt fenntartó adag 1 belégzés naponta kétszer (egy belégzés reggel és egy belégzés este). Az asztmás tünetek rosszabbodása esetén javasolt egy további adag belégzése. Amennyiben a tünetek néhány perc elteltével sem javulnak, egy további adag belégzése javasolt. A naponta maximálisan alkalmazható dózis 8 belégzés. Azoknak a betegeknek, akik gyakori rohamoldó gyógyszerhasználatra szorulnak, feltétlenül javasolni kell, hogy forduljanak orvoshoz. Állapotukat és a fenntartó kezelést újra kell értékelni. Javasolt adagolás gyermekeknek és 18 év alatti serdülőknek: A Vivaire biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és 18 év alatti serdülők esetében nem igazolták. 5-11 éves gyermekeknél, valamint 12-17 éves serdülőknél a beklometazon-dipropionát és formoterol fix kombinációjának használatáról rendelkezésre álló adatokat a 4.8, az 5.1 és az 5.2 bekezdések tartalmazzák, azonban adagolásra vonatkozó ajánlás nem állapítható meg. A kezelés ideje alatt rendszeres orvosi ellenőrzés szükséges, hogy a Vivaire adagolása optimális maradjon és változtatása kizárólag orvosi utasításra történjék. Az adagot arra a legalacsonyabb szintre kell beállítani, ami még hatékonyan enyhíti a tüneteket. Amennyiben a tünetek a legkisebb ajánlott adaggal is enyhíthetők, a következő dóziscsökkentő lépés lehet az áttérés egy csak kortikoszteroidot tartalmazó inhalátorra. Tanácsos, hogy a betegek a Vivaire-t mindennap, még tünetmentes állapotban is alkalmazzák. COPD Javasolt adagolás 18 éves és idősebb felnőtteknek: Naponta kétszer 2 belégzés. Különleges betegcsoportok: Idős betegeknél nincs szükség az adagolás módosítására. Vese- és májkárosodásban szenvedő betegeknél a beklometazon-dipropionát és formoterol fix kombinációjának alkalmazására vonatkozó klinikai adatok nem állnak rendelkezésre (lásd 5.2 pont). Az alkalmazás módja Inhalációs alkalmazásra. A gyógyszer megfelelő alkalmazásának biztosítása érdekében az orvosnak vagy más egészségügyi szakembernek be kell mutatnia az inhalátor helyes használatát a beteg számára. A túlnyomásos inhalációs készülék megfelelő alkalmazása elengedhetetlen a kezelés sikeressége érdekében. A beteg figyelmét fel kell hívni, hogy figyelmesen olvassa el a mellékelt betegtájékoztatót és kövesse az abban leírt utasításokat. A Vivaire túlnyomásos inhalációs oldatot tartalmazó inhalátor a készülék elején adagszámlálóval van ellátva, amely jelzi a megmaradt adagok számát. A 120 adagot tartalmazó kiszerelés esetében minden alkalommal, amikor a beteg megnyomja a tartályt, felszabadítva ezzel egy adagot, a számláló visszaszámol egyet, viszont az adagszámlálón csak húszasával (pl.: 120, 100, 80 stb.) van feltüntetve a még megmaradt adagok száma. A beteg figyelmét fel kell hívni, hogy ne ejtse le az inhalátort, mivel az a számláló visszaszámolását okozhatja. Az inhalátor ellenőrzése A készülék első használata előtt, a betegnek három adagot a levegőbe kell permeteznie, illetve amennyiben 14 vagy több napig nem volt használatban, a betegnek egy adagot a levegőbe kell permeteznie, hogy meggyőződjön a készülék hibátlan működéséről. Az inhalátor első alkalommal történő ellenőrzését követően az adagszámlálónak a 120-as számot kell mutatnia. Amennyiben lehetséges, a betegnek ülő vagy álló helyzetben, egyenes testtartásban kell elhelyezkednie a készülék használata közben. Az inhalátor használata: 1. A betegnek el kell távolítania a szájfeltét védőkupakját és meg kell győződnie arról, hogy a szájfeltét tiszta, mindenféle portól, szennyeződéstől és idegen anyagtól mentes. 2. A betegnek a lehető leglassabban és mélyen kell kilélegeznie. 3. Tartsa a beteg a készüléket függőlegesen, a tartállyal felfelé, és helyezze a szájfeltétet az ajkai közé anélkül, hogy ráharapna a szájfeltétre. 4. Ezzel egy időben a beteg lélegezzen be lassan és mélyen szájon át. Miután megkezdte a belégzést meg kell nyomnia a készülék felső részét, felszabadítva ezzel egy adagot. 5. A betegnek bent kell tartania a levegőt, ameddig csak tudja, és végül ki kell vennie a szájából az inhalátort, és nagyon lassan kell kilélegeznie. A betegnek nem szabad az inhalátorba lélegezni. Ha a betegnek további befújásra van szüksége, az inhalátort függőleges helyzetben kell tartania körülbelül fél percig, majd meg kell ismételnie a műveleteket a 2. ponttól az 5. pontig. FONTOS: a betegeknek nem szabad a 2-tól 5-ig tartó lépéseket túl gyorsan végrehajtaniuk. Használat után a betegnek vissza kell helyeznie a szájfeltét védőkupakját és ellenőriznie kell az adagszámlálót. A beteg figyelmét fel kell hívni arra, hogy új inhalátorra van szüksége, amennyiben az adagszámláló a 20-as számot jelzi. Nem szabad használniuk az inhalátort, ha az adagszámláló 0-t mutat, mivel az eszközben maradó kifújható adag nem elelegendő egy teljes adag felszabadításához. Ha a belégzést követően a permet egy része "szökik" az inhalátorból vagy a száj szélénél, akkor meg kell ismételni a műveletet a 2. ponttól. Gyenge szorítóerővel rendelkező betegeknek könnyebb lehet két kézzel tartani az inhalátort, ez esetben a készülék felső részét a két mutatóujjal, alsó részét pedig a két hüvelykujjal kell tartani. Fontos, hogy a beteg a készülék minden használata után öblítse ki a száját vízzel, vagy gargalizáljon, vagy mosson fogat (lásd 4.4 pont). Tisztítás A betegeknek javasolni kell, hogy figyelmesen olvassák el a mellékelt betegtájékoztatóban a készülék tisztítására vonatkozó információkat. Az inhalátor rendszeres tisztításához távolítsa el a védőkupakot a szájfeltétről és a szájfeltét külső, és belső részét törölje meg egy száraz ruhával. Ne vegye ki a tartályt az eszközből és soha ne használjon vizet vagy egyéb folyadékot a szájfeltét tisztítására. Azok a betegek, akiknek nehézséget okoz az aeroszol működtetésének és a belégzésnek a szinkronizálása, alkalmazhatják az AeroChamber Plus közbeiktatott eszközt. Ezen betegeknek az orvos, a gyógyszerész, vagy az ápoló meg kell, hogy tanítsa az inhalátor és a közbeiktatott eszköz helyes használatát és gondozását, és ellenőrizni kell az alkalmazást, hogy a belélegzett gyógyszer optimális tüdőbe jutása biztosítva legyen. Ez az AeroChamber Plus-t alkalmazó betegek számára úgy érhető el, hogy az eszközön keresztül egy folyamatos, lassú, mély lélegzetet vesznek, anélkül, hogy a beadás és a belélegzés között bármilyen késés lenne. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A Vivaire-t csak fokozott óvatossággal (ami jelentheti a beteg szoros monitorozását is) szabad alkalmazni azon betegeknél, akiknél fennáll a szívritmuszavar, harmadfokú atrioventricularis blokk, tachyarrhythmia (felgyorsult, és/vagy szabálytalan szívverés), idiopathiás subvalvularis aortastenosis, hypertrophiás obstructiv cardiomyopathia, súlyos szívbetegség, különösen akut myocardialis infarctus, ischaemiás szívbetegség, congestiv szívelégtelenség, elzáródásos érbetegségek, különösen arteriosclerosis, artériás magas vérnyomás és aneurysma. Fokozott óvatosság szükséges a QTc-szakasz ismert vagy feltételezett - pl. congenitalis vagy gyógyszer által okozott - megnyúlással (QTc > 0,44 másodperc) kezelt betegek esetében. A formoterol önmagában is indukálhatja a QTc-szakasz megnyúlását. A Vivaire csak különleges elővigyázatossággal alkalmazható thyreotoxicosisban, diabetes mellitusban, phaeocromocytomában, és nem kezelt hypokalaemiában. A béta2-agonistákkal történő kezelés súlyos hypokalaemiát eredményezhet. Súlyos asztma esetén fokozott óvatosság ajánlott, mivel ezt a hatást a hypoxia fokozhatja. Az egyéb, potenciálisan hypokalaemiát okozó gyógyszerekkel, mint például xantin-származékokkal, szteroidokkal vagy diuretikumokkal való együttes kezelés fokozhatja a hypokalaemia kialakulásának veszélyét (lásd 4.5 pont). Ugyancsak óvatosság szükséges nem stabil asztmánál, amikor különböző gyors hatású hörgőtágítókat alkalmaznak. Ezekben az esetekben a szérum káliumszintet ajánlott monitorozni. A formoterol inhalálása a vércukorszint emelkedését okozhatja. Ezért a vércukorszintet szorosan monitorozni kell cukorbetegeknél. Amennyiben halogénezett anesztetikummal terveznek altatást, meg kell bizonyosodni arról, hogy a beteg nem használt Vivaire-t legalább 12 órával az érzéstelenítés megkezdése előtt, mivel ilyen esetekben fennállhat az arrhythmia kockázata. A Vivaire-kezelést körültekintően kell végezni aktív vagy inaktív tuberkulózisban, illetve légúti gombás és vírusos fertőzésekben szenvedő betegeknél. Nem javasolt a Vivaire-vel történő kezelés hirtelen abbahagyása. Amennyiben a beteg a kezelést hatástalannak találja, a kezelőorvoshoz kell fordulnia. Az akut hörgőtágítók gyakoribb használata az állapot rosszabbodására utal, ezért ilyenkor az asztma-terápiát felül kell vizsgálni. Az asztma- vagy COPD-kontrollban bekövetkező hirtelen és progresszív rosszabbodás potenciálisan életveszélyes és azonnali orvosi beavatkozást igényel. Meg kell fontolni a kortikoszteroid-adag növelését akár inhalációs, akár orális formában, illetve fertőzés gyanúja esetén az antibiotikus kezelés megkezdését. Az asztma fellángolása, illetve jelentős vagy akut rosszabbodása alatt nem javasolt a Vivaire-kezelés megkezdése. A Vivaire-kezelés alatt asztmával összefüggő, súlyos mellékhatások és fellángolások fordulhatnak elő. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy ha a Vivaire-kezeléssel az asztma tünetei nem stabilizálhatók vagy rosszabbodnak, folytassák a kezelést, de mindenképpen keressék fel kezelőorvosukat. Előfordulhat paradox bronchospasmus, ami közvetlenül az adag belégzése után fokozódó sípoló légzéssel és légszomjjal jelentkezik. Ezt azonnal gyors hatású inhalációs hörgőtágítóval kell kezelni. Ilyen esetekben a Vivaire-kezelést azonnal fel kell függeszteni, fel kell mérni a beteg állapotát, és szükség szerint alternatív terápiát kell beállítani. A Vivaire nem alkalmazható az asztma kezdeti kezelésében. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy mindig tartsák maguknál az akut asztmás roham kezelésére alkalmas gyors hatású hörgőtágítójukat, akár a Vivaire-t (azok a betegek, akik a Vivaire-t fenntartó és rohamoldó terápiaként is alkalmazzák), akár egy másik gyors hatású bronchodilatátort (azok a betegek, akik a Vivaire-t csak fenntartó terápiaként alkalmazzák). A betegeket figyelmeztetni kell, hogy a Vivaire-t mindennap az előírás szerint alkalmazzák, még akkor is, ha tünetmentesek. A rohamoldó Vivaire-adagokat csak meglévő tünetek esetén szabad belélegezni, és nem alkalmazhatók rendszeresen, megelőzés céljából, pl. fizikai terhelés előtt. Ilyen esetekben külön gyors hatású hörgőtágító alkalmazása megfontolandó. Amint sikerül az asztma tüneteket kontrollálni, meg lehet fontolni a Vivaire dózisának fokozatos csökkentését. Az adag csökkentése alatt nagyon fontos a betegek rendszeres ellenőrzése. A Vivaire legalacsonyabb hatásos dózisát kell alkalmazni (lásd 4.2 pont). Szisztémás mellékhatások minden inhalációs kortikoszteroid esetében előfordulhatnak, különösen, ha azokat nagy dózisban hosszú időn keresztül alkalmazzák. E hatások előfordulásának valószínűsége sokkal kisebb inhalációs terápia esetén, mint orálisan adott kortikoszteroidok esetén. A lehetséges szisztémás mellékhatások közé tartoznak a Cushing-szindróma, a cushingoid küllem, a mellékvesekéreg-szuppresszió, a csontok ásványianyag-sűrűségének csökkenése, a gyermekek és serdülők növekedésbeli visszamaradása, a cataracta, a glaucoma, és ritkábban egy sor pszichológiai vagy magatartásbeli hatás, beleértve a pszichomotoros hiperaktivitást, alvászavart, szorongást, depressziót vagy agressziót (különösen gyermekeknél). Ezért fontos, hogy a betegeket rendszeresen ellenőrizzék, és az inhalációs kortikoszteroid adagját arra a lehető legalacsonyabb hatásos dózisra titrálják, amellyel az asztma tünetei jól kontrollálhatók. Az egyszeri adag utáni farmakokinetikai adatok azt mutatták (lásd 5.2 pont), hogy a beklometazon-dipropionát és formoterol fix kombinációjának, az AeroChamber Plus közbeiktatott eszközzel történő alkalmazása, összehasonlítva a standard adagoló használatával, nem növeli a formoterol teljes szisztémás expozícióját, csökkenti a beklometazon-17-monopropionát szisztémás expozícióját, míg a tüdőből a szisztémás keringésbe kerülő, változatlan beklometazon-dipropionát mennyisége növekszik; mivel a beklometazon-dipropionát és aktív metabolitjának összeadódó szisztémás expozíciója azonban nem változik, ezért a Vivaire alkalmazása a nevezett eszközzel nem növeli a szisztémás hatások kockázatát. A betegek elhúzódó, nagy dózisú inhalációs kortikoszterioddal történő kezelése mellékvesekéreg-szuppressziót és akut mellékvese-krízist okozhat. 16 évesnél fiatalabb gyermekek esetén a javasoltnál magasabb dózisú beklometazon-dipropionát alkalmazása különösen nagy kockázatot jelent. Akut mellékvese-krízist kiváltó állapot lehet a trauma, sebészeti beavatkozás, fertőzés vagy a dózis gyors csökkentése. A megjelenő tünetek általában bizonytalanok, előfordulhat pl. anorexia, hasi fájdalom, súlycsökkenés, fáradtság, fejfájás, hányinger, hányás, alacsony vérnyomás, csökkent éberségi szint, hypoglykaemia és görcsroham. Stressz, illetve elektív sebészeti beavatkozások idején mérlegelni kell a kezelés kiegészítését szisztémás kortikoszteroiddal. Nagyon gondosan kell eljárni a betegek Vivaire-terápiára történő átállításánál, különösen akkor, ha feltételezhető, hogy korábbi szisztémás szteroid-terápia mellékvese-károsodást okozott. Azoknál a betegeknél, akiket orális kortikoszteroid-terápiáról inhalációs terápiára állítanak át, még sokáig megmaradhat a mellékvesekéreg csökkent rezerv kapacitásának kockázata. Ez a kockázat azoknál a betegeknél is fennállhat, akik korábban nagy adagú sürgősségi kortikoszteriod-terápiában részesültek, vagy tartós kezelésként magas dózisú inhalációs kortikoszteroidot kaptak. A reziduális károsodás lehetőségére mindig gondolni kell sürgősségi helyzetekben vagy stresszel járó elektív szituációkban, ilyenkor mérlegelni kell a megfelelő kortikoszteroid adását. A mellékvese-károsodás mértékének megítéléséhez, elektív beavatkozások előtt szükség lehet specialista közreműködésére. Pneumonia COPD-s betegeknél Az inhalációs kortikoszteroid-kezelésben részesülő COPD-s betegeknél a pneumonia - beleértve a kórházi kezelést igénylő eseteket is - incidenciájának növekedését figyelték meg. Néhány bizonyíték a pneumonia megnövekedett kockázatára utal a nagyobb szteroid adagokat alkalmazó betegeknél, de ezt nem támasztotta alá egyértelműen az összes vizsgálat. Nincs egyértelmű klinikai bizonyíték arra, hogy az inhalációs kortikoszteroid gyógyszercsoporton belül a készítmények között különbség lenne a pneumonia kockázatának mértékében. A kezelőorvosoknak szem előtt kell tartaniuk a pneumonia lehetséges kialakulását COPD-s betegeknél, mert az ilyen fertőzések klinikai tüneteit a COPD exacerbációi elfedhetik. A pneumonia kockázati tényezői COPD-s betegeknél a dohányzás, előrehaladott kor, alacsony testtömegindex (BMI) és súlyos COPD. Az oropharyngealis candida-fertőzés kockázatának csökkentése érdekében a betegeket figyelmeztetni kell, hogy a felírt inhalációs mennyiség alkalmazása után öblítsék ki a szájukat vízzel, gargarizáljanak, vagy mossanak fogat. Ez a készítmény 7 mg alkoholt (etanolt) tartalmaz adagonként (58,14 mg). A készítmény egy adagjában (58,14 mg) található alkoholmennyiség kevesebb mint 174 mg (0,22 ml) sörnek vagy 58 mg (0,07 ml) bornak felel meg. A készítményben található kis mennyiségű alkohol semmilyen észlelhető hatást nem okoz. Látászavar A kortikoszteroidok szisztémás és helyi alkalmazásával kapcsolatosan látászavarról számolhatnak be. Amennyiben a beteg olyan tünetekkel jelentkezik, mint például a homályos látás vagy egyéb látászavarok, fontolóra kell venni a beteg szemész szakorvoshoz történő utalását a lehetséges okok kivizsgálása céljából, amelyek között szerepelhet a cataracta, a glaucoma vagy olyan ritka betegségek, mint a centralis serosus chorioretinopathia (CSCR), amelyeket a szisztémás és helyi kortikoszteroid alkalmazása után jelentettek. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Vivaire valószínűleg nem befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás A beklometazon-dipropionát és formoterol esetében egészen 12 halmozott dózisig vizsgálták a hatást asztmás betegeken (a teljes mennyiség 1200 mikrogramm beklometazon-dipropionát és 72 mikrogramm formoterol). Ez a kumulatív kezelés nem okozott abnormális hatást a vitális funkciók tekintetében és súlyos mellékhatások sem jelentkeztek. A formoterol túladagolása a következő hatásokhoz vezethet, ezek tipikus béta2-adrenerg agonista hatások: hányinger, hányás, fejfájás, tremor, aluszékonyság, palpitatio, tachycardia, ventricularis arrhythmia, megnyúlt QTc-intervallum, metabolikus acidózis, hypokalaemia, hyperglykaemia. A formoterol túladagolása esetén szupportív és tüneti kezelés javasolt. Súlyos esetben kórházi kezelés szükséges. Kardioszelektív béta-adrenerg-blokkoló adása megfontolható, de csak fokozott óvatossággal adható, mivel a béta-adrenerg-blokkoló szerek bronchospasmust válthatnak ki. A szérum káliumszintet monitorozni kell. A beklometazon-dipropionát akut inhalációja az ajánlott mennyiség felett, a mellékvese-funkciók átmeneti szuppressziójához vezethet. Emiatt nem szükséges sürgősségi kezelés mivel a mellékvese-működés néhány napon belül helyreáll, amit a plazma kortizol szintjének mérésével lehet ellenőrizni. Ezeknél a betegeknél a kezelést folytatni kell azzal az adaggal, amely elegendő az asztma-kontroll fenntartásához. Az inhalációs beklometazon-dipropionát krónikus túladagolása mellékvese-szuppressziót okozhat (lásd 4.4 pont). A mellékvese-kapacitás monitorozása szükséges lehet. A kezelést azzal a dózissal kell folytatni, amely megfelelően kontrollálja az asztmát. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Farmakokinetikai interakciók A beklometazon-dipropionát (BDP) az észteráz enzimek által elősegített nagyon gyors metabolikus folyamaton megy át. A beklometazon kevésbé függ a CYP3A metabolizmustól, mint néhány más kortikoszteroid, és általánosságban a gyógyszer-kölcsönhatások nem valószínűek; azonban az erős CYP3A-inhibitorok (például ritonavir, kobicisztát) egyidejű alkalmazása során a szisztémás hatások lehetősége nem zárható ki, ezért az ilyen szerek alkalmazása esetén óvatosság és megfelelő ellenőrzés tanácsolt. Farmakodinámiás interakciók Asztmás betegeknél a béta-blokkolók használata (beleértve a szemcseppeket is) kerülendő. Amennyiben a béta-blokkolók alkalmazása elkerülhetetlenül szükséges, a formoterol hatásossága csökken, vagy megszűnik. Ugyanakkor, egyéb béta-adrenerg készítmények adása potenciálisan additív hatású lehet, ezért a teofillin vagy más béta-adrenerg szerek formoterol melletti alkalmazása során fokozott óvatosság szükséges. Kinidin, dizopiramid, prokainamid, fenotiazinok, antihisztaminok, MAO-gátlók és a triciklikus antidepresszánsok alkalmazása QTc-szakasz megnyúlással és ventricularis arrhythmia fokozott kockázatával járhat. Ezenkívül az L-dopa, L-tiroxin, oxitocin és az alkohol gyengítheti a béta2-szimpatomimetikumokkal szembeni cardialis toleranciát. MAO-gátlókkal történő együttes alkalmazás, beleértve az olyan hasonló tulajdonságú vegyületeket, mint pl. furazolidon és prokarbazin, hipertenzív reakciókat válthat ki. Az arrhythmia fokozott kockázata állhat fenn azon betegek esetében, akik a terápia ideje alatt halogénezett szénhidrogénekkel végzett anesztéziában részesülnek. Xantin-származékok, szteroidok vagy diuretikumok egyidejű alkalmazása fokozhatja a béta2-agonisták lehetséges hypokalaemiát okozó hatását. (lásd 4.4 pont). A hypokalaemia digitálisz glikozidokkal kezelt betegeknél fokozhatja a szívritmuszavarokra való hajlamot. A Vivaire kis mennyiségű etanolt tartalmaz. Elméletileg bekövetkezhet interakció, főleg az erre érzékeny, diszulfirammal és metronidazollal kezelt betegeknél. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Mivel a Vivaire beklometazon-dipropionátot és formoterol-fumarát-dihidrátot tartalmaz, az egyes komponensekhez kapcsolódó mellékhatások típusa és a súlyossága előre jelezhető. A két vegyület egyidejű beadását követően nem volt tapasztalható további mellékhatások megjelenése. A beklometazon-dipropionát és a formoterol fix kombinációjához kapcsolódó, valamint a különálló komponensekre lebontott mellékhatások az alábbi táblázatban vannak szervrendszerek szerint összefoglalva. A mellékhatások gyakoriságának osztályozása a következő: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), ritka (? 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (? 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). A gyakori és nem gyakori mellékhatások asztmás és COPD-s betegekkel végzett klinikai vizsgálatokból származnak. Szervrendszer Mellékhatás Gyakoriság Fertőző betegségek és parazitafertőzések pharyngitis, szájüregi candidiasis, pneumonia* (COPD-s betegeknél) Gyakori influenza, orális gombás infekciók, oropharyngealis candidiasis, oesophagealis candidiasis, vulvovaginalis candidiasis gastroenteritis, sinusitis, rhinitis Nem gyakori Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek granulocytopenia Nem gyakori thrombocytopenia Nagyon ritka Immunrendszeri betegségek és tünetek allergiás dermatitis Nem gyakori túlérzékenységi reakciók, beleértve ebbe az erythemát, az ajkak, arc, szem és garat ödémáját Nagyon ritka Endokrin betegségek és tünetek mellékvese-szuppresszió Nagyon ritka Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek hypokalaemia, hyperglykaemia Nem gyakori Pszichiátriai kórképek nyugtalanság Nem gyakori pszichomotoros hiperaktivitás, alvászavarok, szorongás, depresszió, agresszió, viselkedésbeli változások (predominánsan gyermekeknél). Nem ismert Idegrendszeri betegségek és tünetek fejfájás Gyakori tremor, szédülés Nem gyakori Szembetegségek és szemészeti tünetek glaucoma, cataracta Nagyon ritka homályos látás (lásd 4.4 pont) Nem ismert A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei otosalphyngitis Nem gyakori Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek palpitatio, EKG-n a QTc-szakasz megnyúlása, EKG-változás, tachycardia, tachyarrhythmia, pitvarfibrilláció* Nem gyakori ventricularis extrasystole, angina pectoris Ritka Érbetegségek és tünetek hyperaemia; kipirulás Nem gyakori Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek rekedtség Gyakori köhögés, produktív köhögés, torokirritáció, asztmás roham Nem gyakori paradox bronchospasmus Ritka nehézlégzés, asztma súlyosbodása Nagyon ritka Emésztőrendszeri betegségek és tünetek diarrhoea, szájszárazság, dyspepsia, dysphagia, égő érzés az ajkakon, hányinger, ízérzészavar Nem gyakori A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei viszketés, kiütés, túlzott verejtékezés, csalánkiütés Nem gyakori angiooedema Ritka A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei izomgörcs, izomfájdalom Nem gyakori növekedésbeli elmaradás gyermekeknél és serdülőknél Nagyon ritka Vese- és húgyúti betegségek és tünetek vesegyulladás Ritka Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók perifériás ödéma Nagyon ritka Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei megnövekedett C-reaktív proteinszint, vérlemezkeszám-emelkedés, szabad zsírsavszint-emelkedés, inzulinszint-emelkedés, emelkedett ketontestszint a vérben, a vér kortizolszintjének csökkenése* Nem gyakori a vérnyomás emelkedése vagy csökkenése Ritka csontsűrűség-csökkenés Nagyon ritka * A beklometazon-dipropionát és formoterol fix kombinációjával egy COPD-s betegeken végzett kulcsfontosságú (pivotális) klinikai vizsgálatban egy betegnél nem súlyos pneumoniával kapcsolatos esetet jelentettek. További mellékhatások, amelyeket a beklometazon-dipropionát és formoterol fix kombinációjával végzett COPD-s klinikai vizsgálatokban figyeltek meg: a vér kortizolszintjének csökkenése és pitvarfibrilláció. Mint más inhalációs terápiánál, itt is előfordulhat paradox bronchospasmus (lásd 4.4 pont). A megfigyelt mellékhatások között azok, amelyek tipikusan a formoterol alkalmazáshoz kapcsolódnak: hypokalaemia, fejfájás, tremor, palpitatio, köhögés, izomgörcs és megnyúlt QTc-intervallum. A megfigyelt mellékhatások között azok, amelyek a beklometazon-dipropionát alkalmazás tipikus velejárói: orális gombás fertőzések, orális candidiasis, hangképzési zavarok, torokirritáció. A dysphonia és candidiasis elkerülhető, ha használat után a betegek vízzel kiöblítik a szájukat, gargarizálnak, vagy fogat mosnak. A tüneti candidiasis a Vivaire-kezelés folytatása mellett kezelhető helyi antifungális készítménnyel. A belélegzett kortikoszteroidoknak (pl.: beklometazon-dipropionát) lehetnek szisztémás hatásai, különösen nagy dózisok hosszabb ideig történő alkalmazása esetén, ilyenek a mellékvese-szuppresszió, csontsűrűség-csökkenés, növekedésbeli elmaradás gyermekeknél és serdülőknél, cataracta és glaucoma (lásd 4.4 pont). Túlérzékenységi reakciók, beleértve a kiütést, urticariát, pruritust, erythemát, a szem, arc, ajkak és garat ödémáját, szintén előfordulhatnak. Egy 12 hetes, asztmában szenvedő serdülőkön végzett vizsgálatban a beklometazon-dipropionát és a formoterol-fumarát biztonságossági profilja nem különbözött a beklometazon-dipropionát monoterápiáétól. A befújásonként 50 mikrogramm beklometazon-dipropionátot és 6 mikrogramm formoterol-fumarárot tartalmazó gyermekgyógyászati kísérleti gyógyszerformájú beklometazon-dipropionát és formoterol-fumarát biztonságossági profilja, az 5-11 éves asztmás gyermekeknek, több mint 12 hetes kezelési periódusban alkalmazva, a fogalomban lévő, engedélyezett monokomponensű formoterol és beklometazon-dipropionáthoz hasonlónak bizonyult. Ugyanakkor, ugyanezen 50 mikrogramm beklometazon-dipropionátot és 6 mikrogramm formoterol-fumarátot tartalmazó gyermekgyógyászati kísérleti gyógyszerformájának 5-11 éves asztmás gyermekeknél több mint 2 hetes alkalmazása az alsó végtagok lassúbb növekedési ütemét tekintve nem bizonyult rosszabbnak, mint a piaci forgalomban lévő monokomponensű formoterol és beklometazon-dipropionát szabad kombináció. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Obstruktív légúti betegségek elleni szerek. Adrenerg szerek, inhaláló szerek, Adrenerg szerek kombinációi kortikoszteroidokkal és egyéb szerekkel, kivéve anticholinerg szerek. ATC kód: R03A K08 Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások A Vivaire kétféle hatóanyagot, beklometazon-dipropionátot és formoterolt tartalmaz. Ezeknek a hatóanyagoknak a hatása különböző. Általában, mint más inhalációs kortikoszteroid és béta2-agonista kombinációi, összetett hatásuk révén az asztma súlyosbodását csökkentik. Beklometazon-dipropionát A beklometazon-dipropionát a javasolt adagban történő belégzés mellett a glükokortikoidokra jellemző gyulladáscsökkentő hatást fejt ki a tüdőben és ezáltal mérsékli az asztma tüneteit és az exacerbációkat, miközben kevesebb mellékhatás lép fel, mint szisztémás kortikoszteroid-kezelés esetén. Formoterol A formoterol szelektív béta2-adrenerg-agonista, amely reverzibilis obstruktív légúti betegségek esetén a bronchusok simaizomzatát ellazítja. A hatáskezdet rendkívül gyors, a belélegzést követő 1-3 percen belül megfigyelhető, és még az egyszeri adag inhalációja után 12 órával is tart. ASZTMA A beklometazon-dipropionát és formoterol fix kombinációval végzett fenntartó kezelés klinikai hatásossága Felnőttek részvételével végzett klinikai vizsgálatokban a formoterol beklometazon-dipropionáttal együtt adva javította az asztma tüneteit és a tüdő működését, valamint mérsékelte az exacerbációkat. Egy 24 hetes vizsgálat szerint a beklometazon-dipropionát és formoterol fix kombinációjának hatása a tüdő működésére legalább ugyanolyan volt, mint a beklometazon-dipropionát és formoterol szabad kombinációja, és jobb volt, mint a beklometazon-dipropionát egyedül. A beklometazon-dipropionát és formoterol fix kombinációval végzett fenntartó és rohamoldó kezelés klinikai hatásossága Egy 48 hetes, párhuzamos csoportos, összesen 1701 asztmás beteg részvételével végzett vizsgálat során a fenntartó (naponta 2×1 belégzés) és rohamoldó (maximum napi 8 belégzés) beklometazon-dipropionát és formoterol fix kombinációjú kezelést hasonlították össze a szalbutamol rohamoldó terápiával kiegészített fenntartó (naponta 2×1 belégzés) beklometazon-dipropionát és formoterol fix kombinációs kezeléssel, kezeletlen közepesen súlyos vagy súlyos asztmában szenvedő felnőtt betegeknél. A vizsgálat eredményei igazolták, hogy a beklometazon-dipropionát és formoterol fix kombináció fenntartó és rohamoldó kezelésként való alkalmazása a beklometazon-dipropionát és formoterol fix kombináció fenntartó és szalbutamol rohamoldó kezeléshez viszonyítva statisztikailag szignifikánsan megnyújtotta az első súlyos asztmaexacerbációig(*) eltelt időt (p < 0,001 mind az ITT és a PP betegcsoportnál). Az egy betegre eső évenkénti súlyos asztmaexacerbációk mértéke statisztikailag szignifikánsan csökkent a fenntartó és rohamoldó beklometazon-dipropionát és formoterol fix kombinációt kapó csoportban, a szalbutamolt használó csoporthoz viszonyítva: sorrendben 0,1476 vs. 0,2239 volt (statisztikailag szignifikáns csökkenés: p < 0,001). A fenntartó és rohamoldó beklometazon-dipropionát és formoterol fix kombinációs kezelésben részesülő csoport betegei klinikailag számottevő javulást értek el az asztmakontroll mértékében. A rohamoldó naponkénti inhalációjának átlagos száma és a rohamoldót használó betegek aránya mindkét csoportban hasonlóan csökkent. Megjegyzés*: súlyos exacerbáció alatt az asztma olyan rosszabbodását értjük, ami kórházi vagy sürgősségi kezelést tesz szükségessé, vagy szisztémás szteroidok alkalmazását indokolja több mint 3 napon keresztül. Egy másik klinikai vizsgálatban a beklometazon-dipropionát és formoterol fix kombináció 100/6 mikrogramm egyszeri adagja a szalbutamol 200 mikrogrammos dózisának megfelelő mértékben mutatott gyors bronchodilatátor hatást és javította a dyspnoés tüneteket az asztmás betegeknél metakolin-provokációval kiváltott bronchusgörcs esetén. Gyermekek és serdülők Egy 12 hetes vizsgálatban, asztmában szenvedő serdülő betegek kezelésében a beklometazon-dipropionát és formoterol-fumarát 100/6 mikrogramm nem bizonyult jobbnak a beklometazon-dipropionát-monoterápiánál a tüdőfunkciós paraméterek (elsődleges végpontváltozás az adagolás előtti PEF-értékben), a másodlagos végpontváltozás, valamint a klinikai tünetek vonatkozásában. 5-11 éves asztmás gyermekeknek egyszeri dózisban, AeroChamber Plus eszköz alkalmazásával adagolt befújásonként 50 mikrogramm beklometazon-dipropionátot és 6 mikrogramm formoterol-fumarárot tartalmazó gyermekgyógyászati kísérleti gyógyszerforma hörgőtágító hatását értékelték a forgalomban lévő beklometazon-dipropionát és formoterol-fumarát szabad kombinációval összehasonlítva. Az 50/6 mikrogramm beklometazon-dipropionát és formoterol-fumarát, a reggeli adagolást követő 12 órában mért átlagos FEV1-érték vonatkozásában, a szabad kombinációval összehasonlítva nem bizonyult rosszabbnak, mivel az eltérés igazított középértékének 95%-os CI-os alsó korlátja -0,047 l volt, nagyobb, mint az előre tervezett -0,1 literes nem rosszabb eredményt mutató korlát. Egy, több mint 12 hétig tartó vizsgálatban 5-11 éves asztmás gyermekeknek AeroChamber Plus eszköz alkalmazásával adagolt 50/6 mikrogramm/befújás beklometazon-dipropionát és formoterol-fumarát gyermekgyógyászati gyógyszerforma a beklometazon-dipropionát-monoterápiával szemben nem bizonyult jobbnak, továbbá nem bizonyult jobbnak a beklometazon-dipropionát és formoterol-fumarát szabad kombinációval szemben a tüdőfunkciós paraméterek vonatkozásában (elsődleges végpontváltozás az adagolás előtti FEV1-értékben). Krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD) Két 48 hetes klinikai vizsgálatban, súlyos krónikus obstruktív tüdőbetegségben (30% < FEV1% < 50%) szenvedő betegeknél értékelték a készítmény tüdőfunkcióra gyakorolt hatását és az exacerbációk gyakoriságát (az orális szteroid és/vagy antibiotikum kezelések, és/vagy a hospitalizáció szükségessége alapján határozták meg). Egy kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálat a tüdőfunkció (elsődleges végpontváltozás az adagolás előtti FEV1-értékben) szignifikáns javulását mutatta összevetve a formoterol-monoterápiával 12 hetes kezelést követően (korrigált átlagos különbség a beklometazon-dipropionát és formoterol fix kombináció és a formoterol között: 69 ml), valamint az egyes klinikai vizitekkel az egész kezelési időszak alatt (48 hét). A vizsgálat bebizonyította, hogy az exacerbációk évi átlagos száma betegenként (exacerbációs ráta, kiegészített (co-primary) elsődleges végpont) szignifikánsan csökkent a beklometazon-dipropionát és formoterol fix kombinációs kezelés hatására, összehasonlítva a formoterol-monoterápiával (korrigált átlagos érték 0,8 volt, összehasonlítva a formoterol-csoportban tapasztalt 1,12 értékkel, korrigált arány 0,72 volt, p < 0,001) a 1199 súlyos krónikus obstruktív tüdőbetegségben szenvedő beteggel végzett 48 hetes kezelés alatt. Továbbá, a beklometazon-dipropionát és formoterol fix kombináció esetében az első súlyos exacerbációig eltelt idő jelentősen hosszabb volt, mint formoterol mellett. Az exacerbációs ráta és tüdőfunkció tekintetében a beklometazon-dipropionát és formoterol fix kombinációja jobbnak bizonyultak a formoterol-monoterápiánál a betegek azon alcsoportjainál is (körülbelül 50% minden kezelési ágban), akiket egyidejűleg tiotrópium-bromiddal vagy anélkül kezeltek. A második kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálatban, amely egy 718 beteg részvételével végzett három kezelési ágból álló, randomizált, párhuzamos-csoportos vizsgálat volt, a beklometazon-dipropionát és formoterol fix kombinációjának az adagolás előtti FEV1-érték változásában a kezelés végén (48 hét) felülmúlta a formoterol-monoterápiát és nem igazolt gyengébb hatást a beklometazon-dipropionát és formoterol fix kombináció és a budezonid/formoterol fix dózisú kombinációja között, ugyanazon paraméterek tekintetében. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A beklometazon-dipropionát és formoterol szisztémás hatása a beklometazon-dipropionát és formoterol fix kombinációban összehasonlítható volt a különálló hatóanyagokéval. Az egészséges emberek részvételével végzett farmakokinetikai vizsgálatban a beklometazon-dipropionát és formoterol fix kombináció egyszeri adagját, mint fix kombinációt (4 adag 100/6 mikrogramm), vagy a beklometazon-dipropionát CFC egyszeri adagját (4 adag 250 mikrogramm) és formoterol HFA-t (4 adag 6 mikrogramm) adtak. A beklometazon-dipropionát fő aktív metabolitjának (beklometazon-17-monopropionát) görbe alatti értéke (AUC) 35%-kal, a maximális plazmakoncentrációja pedig 19%-kal alacsonyabbnak bizonyult a fix kombinációval, mint a nem extrafinom beklometazon-dipropionát CFC alkalmazása mellett. Ellenben a felszívódás gyorsabb volt (0,5 óra vs. 2 óra) a fix kombinációnál, mint az önmagában adott, nem extrafinom beklometazon-dipropionát CFC esetében. A formoterolra vonatkozóan a maximális plazmakoncentráció ugyanolyan volt a fix adagolás után vagy az időszakos kombinációnál, a szisztémás expozíció kicsivel magasabb volt a fix kombináció alkalmazása után, mint az időszakos kombináció esetében. Nem volt farmakokinetikai vagy farmakodinámiás (szisztémás) bizonyíték a beklometazon-dipropionát és formoterol közötti interakcióra. Az AeroChamber Plus közbeiktatott eszköz alkalmazása egy egészséges önkéntesek részvételével végzett vizsgálatban a standard adagoló alkalmazásával összehasonlítva 41%-kal növelte a beklometazon-dipropionát aktív metabolitjának, a beklometazon-17-monopropionátnak, illetve 45%-kal a formoterolnak a tüdőbe jutó mennyiségét. A formoterol teljes szisztémás expozíciója nem változott, a beklometazon-17-propionáté 10%-kal csökkent, míg a változatlan beklometazon-dipropionáté nőtt. Egy stabil COPD-s betegek, egészséges önkéntesek és asztmás betegek részvételével végzett tüdőbeli depozíciós vizsgálat igazolta, hogy átlagosan a nominális dózis 33%-a deponálódott a COPD-s betegek tüdejében, 34% az egészséges önkéntesek és 31% az asztmás betegek tüdejében. A beklometazon-17-monopropionát és a formoterol plazmaprofilja összemérhető volt a három csoportban az inhalációt követő 24 óra alatt. A beklometazon-dipropionát expozíciója magasabb volt a COPD-s betegeknél, mint az asztmás betegeknél és egészséges önkénteseknél. Gyermekek és serdülők A beklometazon-dipropionát és formoterol-fumarát nem volt bioekvivalens az extrafinom beklometazon-dipropionát és formoterol szabad kombinációjával 12-17 év közötti asztmás gyermekeknek és serdülőknek adagolva, az egyszeri dózisú farmakokinetikai vizsgálatban (100/6 mikrogrammból 4 befújás), függetlenül attól, hogy közbeiktatott eszköz (Aerochamber Plus) alkalmazásra került vagy sem. Amikor közbeiktatott eszköz nem került alkalmazásra, a beklometazon-dipropionát és formoterol-fumarát inhalációs kortekoszteroid összetevőjének alacsonyabb plazma csúcskoncentrációja alakult ki a szabad kombinációval összehasonlítva (a beklometazon-17-monoproprionát [B17MP] Cmax-ának az igazított mértani középértékek hányadosainak becsült pontja, 84,38%, 90%-os CI: 70,22; 101,38). Amikor a beklometazon-dipropionát és formoterol-fumarát közbeiktatott eszközzel került alkalmazásra, a formoterol plazma csúcskoncentrációja 68%-kal emelkedett a szabad kombinációhoz képest (a Cmax igazított mértani középértékek hányadosainak becsült pontja 168,41, 90%-os CI: 138,2; 205,2). Ezen eltérések klinikai jelentősége a hosszú távú alkalmazásban nem ismertek. A formoterol teljes szisztémás expozíciója (AUC0-t) a szabad kombinációéval egyenértékű volt, függetlenül attól, hogy közbeiktatott eszköz alkalmazásra került vagy sem. A beklometazon-17-monoproprionát egyenértékű expozíciója csupán akkor igazolódott, amikor közbeiktatott eszköz nem került alkalmazásra, míg az AUC0-t 90%-os CI-je éppen hogy az egyenértékű tartományon kívül esett, amikor a közbeiktatott eszköz alkalmazásra került (igazított mértani középértékek hányadosainak becsült pontja 89,63%, CI: 79,93; 100,50). A beklometazon-dipropionát és formoterol-fumarát közbeiktatott eszköz nélküli alkalmazásakor serdülőkben, a felnőtteknél megfigyeltekhez hasonlóan, alacsonyabb beklometazon-17-monoproprionát, vagy egyenértékű teljes szisztémás formoterol-expozíció (AUC0-t) alakult ki. Ezen felül, mindkét hatóanyag átlagos plazma csúcskoncentrációja (Cmax) serdülőknél alacsonyabb volt, mint felnőtteknél. Egyszeri dózisú farmakokinetikai vizsgálatban AeroChamber Plus eszköz közbeiktatásával adagolt 50 mikrogramm beklometazon-dipropionát és 6 mikrogramm formoterol-fumarát/befújás gyermekgyógyászati kísérleti gyógyszerforma nem volt bioekvivalens a beklometazon-dipropionát és formoterol szabad kombinációval, 5-11 éves, asztmában szenvedő gyermekeknél alkalmazva. A vizsgálati eredmények az 50 mikrogramm beklometazon-dipropionát és 6 mikrogramm formoterol-fumarát inhalációs kortikoszteroid komponensének alacsonyabb AUC0-t és plazma csúcskoncentrációját mutatják a szabad kombinációval összehasonlítva (a beklometazone-17-monoproprionát AUC0-t-ének az igazított mértani középértékei hányadosainak becsült pontja: 81%, 90%-os CI: 69,7; 94,8; Cmax: 82%, 90%-os CI: 70,1; 94,7). A formoterol teljes szisztémás expozíciója (AUC0-t) a szabad kombinációéval egyenértékű volt, míg a Cmax az 50 mikrogramm beklometazon-dipropionát és 6 mikrogramm formoterol-fumarát esetében valamivel alacsonyabb volt a szabad kombinációval összehasonlítva (igazított mértani középértékek hányadosainak becsült pontja 92%, 90%-os CI: 78; 108). Beklometazon-dipropionát A beklometazon-dipropionát egy prodrug igen gyenge glükokortikoid-receptor-kötődéssel, ami az észteráz enzim hidrolizációja révén aktív metabolittá alakul, ez a beklometazon-17-monopropionát, amelynek nagyobb a helyi gyulladásgátló aktivitása, mint a prodrug beklometazon-dipropionátnak. Felszívódás, eloszlás és biotranszformáció A belélegzett beklometazon-dipropionát gyorsan felszívódik a tüdőn keresztül; az abszorpció előtt azonban jelentős része konvertálódik aktív metabolittá, beklometazon-17-monopropionáttá. A folyamatot a legtöbb szövetben megtalálható észteráz enzim katalizálja. Az aktív metabolit szisztémás megjelenése a tüdőből (36%) és a lenyelt adag gastrointestinalis felszívódásából származik. A lenyelt beklometazon-dipropionát biohasznosulása elhanyagolható, ámbár a beklometazon-17-monopropionáttá való preszisztémás konverzió révén az adag 41%-a aktív metabolitként szívódik fel. A szisztémás expozíció megközelítőleg lineáris összefüggést mutat a belélegzett adaggal. A beklometazon-dipropionátra és beklometazon-17-monopropionátra vonatkozó abszolút biohasznosulás közelítőleg a névleges adag 2% és 62%-a. Intravénás adagolást követően a beklometazon-dipropionátnak és aktív metabolitjának az eloszlását magas plazmaclearance (sorrendben 150 l/óra és 120 l/óra) jellemzi, ahol egyensúlyi állapotban a beklometazon-dipropionát térfogati eloszlása kisebb (20 l), míg az aktív metabolit nagyobb szöveti eloszlású (424 l). A plazmafehérje-kötődés mérsékelten magas. Elimináció A beklometazon-dipropionát főleg poláris metabolitok formájában eliminálódik, és a széklettel ürül. A beklometazon-dipropionát és metabolitjai vesén keresztüli kiválasztása elhanyagolható. A terminális eliminációs felezési idő 0,5 óra a beklometazon-dipropionátra és 2,7 óra a beklometazon-17-monopropionátra vonatkozóan. Különleges betegcsoportok A beklometazon-dipropionát farmakokinetikáját vese-, ill. májkárosodott betegeknél nem vizsgálták, azonban mivel a beklometazon-dipropionát nagyon gyors metabolizmuson megy át az észteráz enzim jelenlétében az intestinalis folyadékban, a szérumban, a tüdőben és a májban, így olyan markánsabban poláris végtermékek keletkeznek, mint a beklometazon-21-monopropionát és beklometazon-17-monopropionát és beklometazon, tehát a májkárosodás nem változtatja meg a beklometazon-dipropionát farmakokinetikáját és biztonságossági profilját. Mivel a beklometazon-dipropionát vagy metabolitja nem fordul elő a vizeletben, így a szisztémás expozíció fokozódása nem várható a vesekárosodott betegeknél. Formoterol Felszívódás és eloszlás Az inhalációt követően a formoterol felszívódik a tüdőből és a gastrointestinalis traktusból. Egy adagolt dózist kibocsátó inhaláló eszközzel (MDI: metered dose inhaler) bejuttatott dózisnak kb. 60-90%-át a betegek lenyelik. A lenyelt rész legalább 65%-a felszívódik a gastrointestinalis traktusból. A változatlan gyógyszer a plazmában a csúcskoncentrációt az orális adagolás utáni 0,5-1 órával éri el. A formoterol plazmafehérjéhez kötődése 61-64%, amiből 34% albuminhoz kötődik. A terápiás adagban elért koncentrációtartományban nem volt telítődés a kötődésben. Az eliminációs felezési idő orális alkalmazás után 2-3 óra volt. A formoterol felszívódása 12-96 mikrogramm formoterol-fumarát inhalációját követően lineáris. Biotranszformáció A formoterol nagymértékben metabolizálódik, a legfőbb útvonal közé tartozik a fenol hidroxil-csoportjának direkt konjugációja. A glükuronidsav-konjugát inaktív. A második fő útvonal magában foglalja az O-demetilációt, amit a fenol 2'-hidroxil-csoportján bekövetkező konjugáció követ. A citokróm P450 izoenzimek, a CYP 2D6, CYP 2C19 és CYP 2C9 vesznek részt a formoterol demetilációjában. A máj a metabolizmus elsődleges helye. Terápiás koncentrációban a formoterol nem gátolja a CYP 450 enzimet. Elimináció A formoterol egyszeri, száraz porból történt inhalációja után a vizelettel történő kumulatív kiválasztás lineárisan nő a 12-96 mikrogramm dózistartományban. Általában a dózis 8%-a változatlan formában és 25%-a az összes formoterol formában választódik ki. 120 mikrogramm egyszeri dózis 12 egészséges alany általi inhalációját követően a felezési időt 10 órában határozták meg. Az (R,R)- és (S,S)-enantiomerek 40 illetve 60%-ban voltak jelen a vizeletben változatlan gyógyszerformában. A két enantiomer relatív mennyisége állandó volt a vizsgált adagoknál is, és nem volt bizonyíték egy enantiomer relatív akkumulációjára az ismételt emelt adagnál sem. Egészségeseken vizsgálva, per os adagolás után (40-80 mikrogrammos tartományban) a dózis 6, illetve 10%-a volt kimutatható a vizeletben változatlan formában, valamint az adag 8%-a glükuronidként ürült. A formoterol orális adagjának a 67%-a (főként metabolitok formájában) a vizelettel, a többi pedig a széklettel választódik ki. A formoterol vese-clearance-e 150 ml/perc. Különleges betegcsoportok Máj/vesefunkció károsodás: a formoterol farmakokinetikáját nem tanulmányozták máj- vagy vesekárosodott betegeken, azonban, mivel a formoterol eliminációja főként a májmetabolizmus útján történik, fokozott expozíció várható súlyos májcirrózisban szenvedő betegeknél. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A beklometazon-dipropionát és a formoterol együttes, vagy külön-külön ható toxicitását állatokon tanulmányozták, és ezek a toxicitások főleg a felfokozott farmakológiai hatásnak voltak betudhatók. Ezek összefüggésben vannak a beklometazon-dipropionát immunszuppresszív aktivitásával és a formoterol cardiovascularis hatásával, amit főleg kutyákon vizsgáltak. Sem a toxicitásban, sem a nem várt hatásokban nem találtak a kombinációra vonatkozóan eltérő adatokat. Patkányokon végzett reprodukciós vizsgálatok dózisfüggő hatást mutattak. A kombináció csökkent fogamzóképességgel, embryofoetalis toxicitással társult. Nagy dózisú kortikoszteroid adása vemhes állatoknak a magzat rendellenes fejlődését okozza, beleértve a farkastorok és méhen belüli növekedési zavarok kialakulását. Ez a hatás a beklometazon-dipropionát/formoterol kombinációból, feltehetőleg a beklometazon-dipropionátnak tulajdonítható. Ezeket a hatásokat csupán a beklometazon-17-monopropionát aktív metabolit magas szisztémás expozíciója esetén igazolták (a betegeknél várható plazmaszint 200-szorosa felett). Ezeken túl, állatkísérletekben a terhesség és a szülés lefolyásának elhúzódása volt megfigyelhető, ami a béta2-szimpatomimetikumok ismert tocolyticus hatásának tulajdonítható. Ezeket a hatásokat olyan esetekben figyelték meg, amikor az anyánál mért plazma formoterolszint alacsonyabb volt, mint a beklometazon-dipropionát és formoterol fix kombinációval kezelt betegeknél várható szintek. A beklometazon-dipropionát és a formoterol kombinációval elvégzett genotoxicitási vizsgálatok nem mutattak mutagén potenciált. A kombinációval karcinogenitási vizsgálatot nem végeztek. Mindazonáltal az egyes hatóanyagokkal végzett állatkísérletek alapján emberekben nem valószínűsíthető a karcinogenitás. A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukciós toxicitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a CFC-mentes HFA-134a hajtógáz nem jelent különleges veszélyt az emberre. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése A túlnyomásos inhalációs oldat adagolószeleppel ellátott, belül fluorkarbon bevonattal bevont alumíniumtartályba van töltve. A tartály rózsaszín porvédő sapkával és adagszámlálóval ellátott fehér műanyag adagolókészülékben van elhelyezve. Az adagolókészülék adagszámlálója minden 20. adag befújását kijelzi. Kiszerelés: 1 db túlnyomásos tartály, amelyben 120 adag (fújás) van, amely megfelel 9,3 g inhalációs oldatnak. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Gyógyszertáraknak: Jegyezze fel a betegnek történő kiadás időpontját a csomagolásra. Győződjön meg róla, hogy legalább 3 hónap legyen a kiadás dátuma és a csomagolásra nyomtatott lejárati idő között. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy keresztes) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások A betegnek történő kiadás előtt: Álló helyzetben, hűtőszekrényben (2 °C - 8 °C-on) tárolandó, legfeljebb 18 hónapig. A készítmény kiadása után: Legfeljebb 25 °C-on tárolandó, maximum 3 hónapig. A tartály nyomás alatt álló folyadékot tartalmaz. Ne tegye ki 50 °C-nál magasabb hőmérsékletnek. Ne szúrja át a tartályt. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 21 hónap. Felhasználhatósági időtartam a készítmény betegnek történő kiadása előtt: 18 hónap. Felhasználhatósági időtartam a készítmény kiadása után: 3 hónap. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Zentiva, k.s. U kabelovny 130, Dolní Měcholupy, 102 37, Prága 10, Csehország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA OGYI-T-24108/01 1×120 adag alumínium tartály fehér műanyag adagolókészülékben 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2022. augusztus 10. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2023. július 29. 18 OGYÉI/38925/2023 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Bár a HFA-134a hajtógáz terhesség vagy szoptatás alatti alkalmazásának biztonságosságával kapcsolatban nem áll rendelkezésre kellő tapasztalat, a hajtógáz reproduktív működésre és embrionális fejlődésre kifejtett hatásának tanulmányozása az állatkísérletekben nem tárt fel releváns klinikai mellékhatásokat. Termékenység Emberre vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre. Patkányokkal végzett vizsgálatokban a kombinációban lévő nagy adag beklometazon-dipropionát jelenléte csökkentette a nőstény patkányok termékenységét és embriotoxicitást okozott (lásd 5.3 pont). Terhesség A Vivaire-vel kapcsolatban nincsenek terhességre vonatkozó releváns klinikai adatok. Állatkísérletekben a beklometazon-dipropionát és formoterol kombinációja vonatkozásában, - magas szisztémás expozíciót követően - reprodukciós toxicitásra utaló bizonyítékokat mutattak ki (lásd 5.3 pont "A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei"). A béta2-szimpatomimetikumok ismert tokolitikus hatása miatt különös gondot kell fordítani a szülést közvetlenül megelőző időszakban történő alkalmazásra. Formoterol alkalmazása nem javasolt a terhesség során, és különösképpen a terhesség vége felé, illetve a szülés alatt, csak akkor, ha nincs más (biztonságosabb) alternatíva. A Vivaire terhesség idején csak akkor alkalmazható, ha a várható előnyök meghaladják a potenciális kockázatokat. Szoptatás A Vivaire-vel kapcsolatban nincsenek a szoptatás alatti alkalmazásra vonatkozó releváns klinikai adatok. Habár nem állnak rendelkezésre állatkísérletekből származó adatok, indokolt az a feltételezés, hogy a beklometazon-dipropionát, más kortikoszteroidokhoz hasonlóan jelen lehet az anyatejben. Nem ismert, hogy a formoterol kiválasztódik-e a humán anyatejbe, azonban szoptató állatok tejében kimutatható volt. A Vivaire alkalmazására szoptató kismamáknál csak akkor kerülhet sor, ha a várható előnyök felülmúlják a potenciális kockázatokat. | 
