Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta 10 mg: Világos rózsaszín, ovális filmtabletta egyik oldalán bemetszéssel, másik oldala sima. 20 mg: Sárgásbarna ovális filmtabletta, egyik oldalán bemetszéssel, másik oldala sima. 40 mg: Rózsaszín, ovális filmtabletta, egyik oldalán bemetszéssel, másik oldala sima. A tabletta egyenlő adagokra osztható. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóTEVA Gyógyszergyár Zrt. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 10 mg, 20 mg, illetve 40 mg szimvasztatin filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag: Simvacol 10 mg filmtabletta: 71,64 mg laktóz-monohidrát filmtablettánként. Simvacol 20 mg filmtabletta: 142,86 mg laktóz-monohidrát filmtablettánként. Simvacol 40 mg filmtabletta: 285,76 mg laktóz-monohidrát filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag: Butil-hidroxianizol, Magnézium-sztearát, Citromsav-monohidrát, Aszkorbinsav, Mikrokristályos cellulóz, Részlegesen hidrolizált kukoricakeményítő, Laktóz-monohidrát. Filmbevonat: 10 mg: "Opadry II33G24690 pink" (Sárga vas-oxid (E172), Vörös vas-oxid (E172), Triacetin, Makrogol, Laktóz-monohidrát, Titán-dioxid (E171), Hipromellóz). 20 mg: "Opadry II33G27286 tan" (Sárga vas-oxid (E172), Vörös vas-oxid (E172), Triacetin, Makrogol, Laktóz-monohidrát, Titán-dioxid (E171), Hipromellóz). 40 mg: "Opadry II33G24687 pink" (Vörös vas-oxid (E172), Triacetin, Makrogol, Laktóz-monohidrát, Titándioxid (E171), Hipromellóz). Javallat4.1 Terápiás javallatok Hypercholesterinaemia Primaer hypercholesterinaemia vagy kevert dyslipidaemia kezelésére a diéta kiegészítéseként, ha a diéta és az egyéb nem gyógyszeres kezelések (például mozgás, testtömegcsökkentés) nem hatásosak. Homozygota familiaris hypercholesterinaemia kezelésére a diéta és egyéb lipidszint-csökkentő kezelések (például LDL-aferezis) kiegészítéseként, vagy akkor, ha ilyen kezelések nem alkalmazhatók. Cardiovascularis betegségek megelőzése A cardiovascularis mortalitás és morbiditás csökkentése manifeszt atheroscleroticus cardiovascularis betegségben, illetve diabetes mellitusban szenvedő betegeknél, mind normális, mind emelkedett koleszterinszint esetén, az egyéb kockázati tényezők korrekciója és más kardioprotektív kezelés mellé kiegészítésként (lásd 5.1 pont). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A napi dózistartomány 10-80 mg, amit naponta egyszer, esténként, szájon át kell bevenni. Az adagolást, amennyiben szükséges, legfeljebb 4 hetente szabad csak módosítani, és az adag ne haladja meg a naponta egyszer, esténként szedett 80 mg-ot. A 80 mg-os dózis csak súlyos hypercholesterinaemiában szenvedő, valamint a cardiovascularis szövődmények magas kockázatával rendelkező betegeknél ajánlott, akik alacsonyabb dózisok mellett nem érték el a kezelési céljukat és akiknél az előnyök várhatóan felülmúlják a potenciális kockázatokat (lásd 4.4 és 5.1 pont). Hypercholesterinaemia A beteget standard koleszterinszint-csökkentő étrendre kell beállítani, és ezt a diétát a Simvacol filmtablettával történő kezelés alatt is folytatni kell. A szokásos kezdő adag napi egyszer 10-20 mg, amit esténként kell bevenni. Azon betegeknél, akiknél az LDL-koleszterin-szint nagymértékű (több mint 45%-os) csökkentése szükséges, a kezdő dózis napi egyszer 20-40 mg is lehet, amit esténként kell bevenni. Amennyiben szükséges az adag módosítása, az a fentiekben meghatározott módon történhet. Homozygota familiaris hypercholesterinaemia Egy kontrollos klinikai vizsgálat eredményei alapján homozygota familiaris hypercholesterinaemiában a szimvasztatin filmtabletta ajánlott napi adagja esténként 40 mg vagy napi 80 mg, 3 részre osztva (20-20 mg és este 40 mg). Ezen betegeknél a Simvacol filmtablettát egyéb lipidszintcsökkentő kezelések (például LDL-aferezis) mellett kiegészítő szerként, vagy abban az esetben kell alkalmazni, ha ezek a kezelések nem állnak rendelkezésre. Szív- és érrendszeri betegségek megelőzése A Simvacol filmtabletta szokásos adagja szívkoszorúér-betegség (hyperlipidaemiával vagy anélkül) fokozott kockázata esetén napi 20-40 mg, este bevéve. A gyógyszeres kezelést diétával és testmozgással egyszerre is el lehet kezdeni. Amennyiben szükséges az adag módosítása, az a fentiekben meghatározott módon történhet. Kombinációs kezelés A Simvacol filmtabletta önmagában vagy epesavkötő szerekkel együtt adva is hatékony. A filmtablettát az epesavkötő szer bevétele előtt legalább 2 órával vagy utána legalább 4 órával kell bevenni. Azoknál a betegeknél, akik a Simvacol filmtablettával egyidejűleg a gemfibroziltól (lásd 4.3 pont) vagy fenofibráttól eltérő fibrátokat szednek, a Simvacol filmtabletta napi adagja nem haladhatja meg a 10 mg-ot. A Simvacol filmtablettával egyidejűleg amiodaront, amlodipint, verapamilt, diltiazemet, vagy elbasvirt vagy grazoprevirt tartalmazó gyógyszereket szedő betegeknél a Simvacol filmtabletta napi adagja nem haladhatja meg a 20 mg-ot (lásd 4.4 és 4.5 pont). Adagolás vesekárosodás esetén Enyhe és középsúlyos vesekárosodás esetén nem szükséges az adagolás módosítása. Súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) szenvedő betegeknél a napi 10 mg feletti adagok alkalmazását gondosan meg kell fontolni, és ha szükségesnek tartják, csak óvatosan szabad alkalmazni. Idősek Nem szükséges az adag módosítása. Alkalmazás gyermekeknél és serdülőknél (10 és betöltött 18 éves kor között) Heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekek és serdülők (10-18 évesek, fiúknál a Tanner II. vagy magasabb stádium, lányoknál legalább egy évvel a menarche után) számára általában a javasolt kezdő adag naponta egyszer 10 mg esténként. Gyermekeknek és serdülőknek koleszterincsökkentő diétát kell elrendelni a szimvasztatin-kezelés megkezdése előtt, és ezt a diétát folytatni kell a szimvasztatin-kezelés időtartama alatt. A javasolt dózistartomány 10-40 mg/nap; az ajánlott maximális dózis 40 mg/nap. A dózist egyénre szabottan kell meghatározni a gyermekgyógyászati kezelési ajánlásokban foglalt javasolt terápiás célértékeknek megfelelően (lásd 4.4 és 5.1 pont). Az adagot legfeljebb 4 hetente lehet módosítani. Pubertás előtt álló gyermekek esetében a szimvasztatin alkalmazására vonatkozó tapasztalat korlátozott. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok - A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. - Aktív májbetegség vagy a szérum transzaminázok tisztázatlan eredetű, tartós emelkedése. - Terhesség és szoptatás (lásd 4.6. pont). - Erős CYP3A4-inhibitorok (pl. itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, HIV-proteáz-gátlók [pl. nelfinavir], eritromicin, klaritromicin, telitromicin és nefazodon) egyidejű alkalmazása (lásd 4.5 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Myopathia/Rhabdomyolysis A szimvasztatin, a többi HMG-CoA-reduktáz-gátlóhoz hasonlóan, esetenként myopathiát okoz, ami izomfájdalom, izomérzékenység vagy izomgyengeség formájában jelentkezik, és a kreatin-kináznak (CK) a normál felső határérték (ULN) tízszeresét meghaladó mértékű emelkedése kíséri. A myopathia néha rhabdomyolysissé alakul, myoglobinuria okozta következményes akut veseelégtelenséggel vagy anélkül, igen ritka esetekben fatális kimenetellel. A myopathia kockázatát fokozza a plazma magas HMG-CoA-reduktáz-gátló aktivitása. Mint a többi HMG-CoA-reduktáz-gátló esetében, a myopathia/rhabdomyolysis kockázata dózisfüggő. Egy klinikai vizsgálati adatbázis adatai alapján az összesen 41 413 szimvasztatinnal kezelt betegből 24 747 beteg (kb. 60%-uk) legalább 4 éven át napi 20, 40 és 80 mg adagot kapott, ezekben a csoportokban a myopathia kialakulási gyakorisága sorrendben kb. 0,03%, 0,08% és 0,61% volt. Ezen vizsgálatokban a betegeket gondos megfigyelés alatt tartották, és néhány interakciót okozó gyógyszert kizártak. Egy, a kórtörténetükben myocardialis infarctussal rendelkező, napi 80 mg szimvasztatinnal kezelt betegek bevonásával készült (az utánkövetés idejének középértéke 6,7 év) klinikai vizsgálat során a myopathia előfordulási gyakorisága kb. 1,0% volt, összehasonlítva a 20 mg napi dózist kapó betegek esetében mért 0,02%-al. A myopathiás esetek körülbelül fele a kezelés első évében fordult elő. A myopathia előfordulása a kezelés minden elkövetkező évében körülbelül 0,1% volt (lásd 4.8 és 5.1 pont). Nagyon ritkán előfordult immunmediált nekrotizáló myopathia (IMNM) bizonyos sztatinokkal való kezelés alatt vagy után. Az IMNM-t tartós proximális izomgyengeség és emelkedett szérum kreatin-kináz-értékek jellemzik, amelyek a sztatin-kezelés megszakítása ellenére fennmaradnak. A kreatin-kináz (CK) mérése A kreatin-kináz (CK) szintjének meghatározása nem javasolt megerőltető fizikai aktivitást követően vagy bármilyen más, feltehetően CK-emelkedést okozó tényező fennállása esetén, mivel ezek nehezítik az eredmények értékelését. Ha a kiinduláskor mért CK-szint jelentősen emelkedett (meghaladja a normál tartomány felső határértékének ötszörösét), akkor a mérést 5-7 napon belül meg kell ismételni az eredmény megerősítése érdekében. A kezelés megkezdése előtt A szimvasztatin-kezelés kezdetekor, illetve a szimvasztatin dózisának emelésekor a betegeket fel kell világosítani a myopathia kockázatáról, és arról, hogy bármilyen nem tisztázott eredetű izomfájdalmat, izomérzékenységet, ill. izomgyengeséget haladéktalanul jelenteniük kell. Óvatosan kell eljárni azon betegekkel, akik a rhabdomyolysisra prediszponáló faktorokkal rendelkeznek. A kiindulási referenciaszint meghatározása céljából a CK-szintet mérni kell a kezelés megkezdése előtt az alábbi helyzetekben: - Időskor (? 65 év) - Női nem - Vesekárosodás - Nem megfelelően beállított hypothyreosis - Örökletes izomrendellenességek a betegnél, vagy előfordulásuk a családban - Sztatinok vagy fibrátok okozta korábbi izomtoxicitás - Túlzott alkoholfogyasztás. A fenti állapotok esetén mérlegelni kell a kezelés terápiás hasznának és kockázatának arányát, és szoros klinikai megfigyelés javallt. Ha a beteg korábban izomrendellenességet tapasztalt fibrát- vagy sztatin-kezelés kapcsán, egy másik azonos típusú gyógyszer adagolását csak fokozott óvatossággal lehet elkezdeni. Amennyiben a kiindulási CK-szint jelentősen emelkedett (meghaladja a normál tartomány felső határértékének ötszörösét) a kiinduláskor, akkor a kezelést nem szabad elkezdeni. A transzportfehérjék csökkent működése A máj OATP transzportfehérjéinek csökkent működése fokozhatja a szimvasztatin szisztémás expozícióját és a myopathia és rhabdomyolysis kockázatát. A csökkent működés előfordulhat gátlás eredményeként gyógyszerekkel kölcsönhatásban (pl. ciklosporin) vagy olyan betegeknél, akik SLCO1B1 c.521T?C genotípusúak. Az olyan betegeknél, akik hordozzák a kisebb aktivitású OATP1B1 fehérjét kódoló SLCO1B1 gén allélját (c.521T>C), fokozódhat a szimvasztatin expozíciója és a myopathia kockázata. A nagy dózisú (80 mg) szimvasztatinhoz kapcsolódó myopathia kockázata általában kb. 1% genetikai vizsgálatok nélkül. A SEARCH klinikai vizsgálat eredményei alapján, a homozygota C alléllal (CC allél) rendelkező, 80 mg szimvasztatinnal kezelt betegeknél a myopathia kockázata 15% egy éven belül, míg a heterozygota C alléllal (CT allél) rendelkezőknél 1,5%. A leggyakoribb genotípusúak (TT) esetében a kockázat 0,3% (lásd 5.2 pont). Az egyes betegeknél, ahol lehetséges, a 80 mg szimvasztatint tartalmazó gyógyszer felírása előtt, az előny-kockázat értékelésnél figyelembe kell venni a genotípusban a C allél jelenlétét és a nagy dózisú kezelés kerülendő az ismert CC genotípust hordozók esetében. Ugyanakkor, ennek a génnek a hiánya a genotípusban még nem zárja ki a myopathia előfordulását. A kezelés ideje alatt Amennyiben a betegen a sztatin-kezelés ideje alatt izomfájdalom, izomgyengeség vagy izomgörcsök lépnek fel, meg kell határozni a CK-szintet. Amennyiben az érték jelentősen emelkedett (meghaladja a normál tartomány felső határértékének ötszörösét), és a beteg korábban nem végzett megerőltető fizikai tevékenységet, akkor a kezelést abba kell hagyni. Ha az izomtünetek súlyosak és nehezítik a normál életvitelt, a kezelés félbeszakítását fontolóra kell venni még akkor is, ha a CK-szint kevesebb, mint a normál tartomány felső értékének ötszöröse. Ha bármely egyéb okból myopathia kialakulása gyanítható, a kezelést félbe kell szakítani. Ha a tünetek elmúlnak és a CK-szint normalizálódik, fontolóra lehet venni a sztatin-kezelés újrakezdését vagy más sztatinnal való folytatását, a lehető legkisebb adag alkalmazásával, szoros monitorozás mellett. A myopathia magasabb arányát figyelték meg azoknál a betegeknél, akiket a szimvasztatin 80 mg-os dózisára állítottak át. A CK-szint időszakos ellenőrzése javasolt, mivel ez hasznos lehet a tünetmentes myopathiás esetek diagnosztizálása során. Nincs azonban biztosíték arra vonatkozóan, hogy ez a monitorozás megelőzi a myopathiát. A szimvasztatin-kezelést átmenetileg le kell állítani néhány nappal a tervezett nagyműtét előtt, valamint akut súlyos betegség felléptekor, illetve sebészeti beavatkozásoknál. Myasthenia gravis, Ocularis myasthenia Néhány esetben beszámoltak arról, hogy a sztatinok de novo myasthenia gravist vagy ocularis myastheniát okoztak, illetve súlyosbították ezeket, ha már korábban is fennálltak (lásd 4.8 pont). A Simvacol filmtabletta alkalmazását le kell állítani, ha a tünetek súlyosbodnak. Beszámoltak a tünetek kiújulásáról, miután a beteg (ismét) alkalmazni kezdte ugyanazt vagy egy másik sztatint. A gyógyszerinterakciók okozta myopathia kockázatának csökkentése (lásd a 4.5 pontot is) A myopathia/rhabdomyolysis kialakulásának kockázatát az erős CYP3A4-inhibitorok (itrakonazol, ketokonazol, flukonazol, pozakonazol, eritromicin, klaritromicin, telitromicin, HIV-proteáz-gátlók [pl. nelfinavir], nefazodon, valamint a gemfibrozil, ciklosporin és danazol szimvasztatinnal történő egyidejű alkalmazása fokozza (lásd 4.2 pont). A myopathia és rhabdomyolysis kockázata ugyancsak fokozódik a szimvasztatin bizonyos dózisainak amiodaronnal, amlodipinnel, verapamillal vagy diltiazemmel való együttes alkalmazása esetén (lásd 4.2 és 4.5 pont). A myopathia - beleértve a rhabdomyolysist is - kockázata fuzidinsav és sztatinok együttes alkalmazásakor fokozódhat. HoFH-ban szenvedő betegeknél ez a kockázat lomitapid és szimvasztatin együttadásakor is fokozódhat (lásd 4.5 pont). Következésképpen, tekintettel CYP3A4-inhibitorok sajátságaira, a szimvasztatin nem adható együtt itrakonazollal, ketokonazollal, pozakonazollal, HIV-proteáz-gátlókkal (pl. nelfinavirral), eritromicinnel, klaritromicinnel, telitromicinnel és nefazodonnal (lásd 4.3 és 4.5 pontok). Ha itrakonazollal, ketokonazollal, pozakonazollal, eritromicinnel, klaritromicinnel vagy telitromicinnel a kezelés feltétlenül szükséges, a szimvasztatin adagolást fel kell függeszteni a kezelés időtartamára. Azonban fokozott óvatossággal szükséges akkor is, ha a szimvasztatint bizonyos, kevésbé hatásos CYP3A4-inhibitorral (flukonazol, ciklosporin, verapamil, diltiazem) kell kombinálni (lásd 4.2 és 4.5 pontok). A szimvasztatin grépfrútlével történő egyidejű alkalmazása kerülendő. Az egyidejűleg ciklosporinnal, danazollal, gemfibrozillal kezelt betegek esetén a szimvasztatin napi dózisa nem haladhatja meg a 10 mg-ot. A szimvasztatin és gemfibrozil együttadása kerülendő, hacsak a várható terápiás előnyök nem haladják meg a kombináció okozta fokozott kockázatokat. Napi 10 mg szimvasztatin más fibrátokkal (a fenofibrátot kivéve), ciklosporinal vagy danazollal való együttadása esetén alaposan mérlegelni kell a terápiás előny és a várható kockázat arányát (lásd 4.2 és 4.5 pontok). Óvatosan kell eljárni fenofibrát és szimvasztatin kombináció felírásakor, mivel mindkét hatóanyag önmagában is okozhat myopathiát. Kerülendő a napi 20 mg-nál magasabb szimvasztatin adagok együttadása amiodaronnal vagy verapamillal, hacsak a várható terápiás haszon nem haladja meg a myopathia fokozott kockázatát (lásd 4.2 és 4.5 pontok). A szimvasztatin napi 20 mg-nál magasabb dózisainak amiodaronnal, amlodipinnel, verapamillal vagy diltiazemmel való együttadása kerülendő. (lásd 4.2 és 4.5 pont). Megnövekedhet a myopathia kockázata azoknál a betegnél, akik a szimvasztatinnal egyidejűleg - különösen a szimvasztatin magasabb dózisai mellett - olyan gyógyszereket szednek, melyekről ismert, hogy a CYP3A4-et közepes mértékben gátolják. A szimvasztatin és a CYP3A4 közepes mértékű gátlószereinek (az AUC-érték kb. 2-5-szörös emelkedését okozó szerek) együttadásakor dózismódosításra lehet szükség. Bizonyos közepes mértékű CYP3A4-gátlószerek (pl. diltiazem) egyidejű alkalmazása esetében, az ajánlott legnagyobb adag 20 mg szimvasztatin (lásd 4.2 pont). A szimvasztatin az efflux transzporter emlőkarcinóma-rezisztencia-fehérje (Breast Cancer Resistant Protein, BCRP) szubsztrátja. Olyan gyógyszerek együttadása, amelyek a BCPR gátlószerei (pl. elbasvir és grazoprevir) a szimvasztatin plazmakoncentrációinak emelkedéséhez és a myopathia kockázatának növekedéséhez vezethet. Ezért megfontolandó a szimvasztatin adagjának módosítása az előírt adagtól függően. Az elbasvir és grazoprevir szimvasztatinnal történő együttes adását nem vizsgálták. A szimvasztatin napi adagja azonban, nem haladhatja meg a 20 mg-ot az egyidejűleg elbasvir- vagy grazoprevir-tartalmú gyógyszereket kapó betegeknél (lásd 4.5 pont). HMG-CoA-reduktáz-inhibitorok és a niacin (nikotinsav) lipidszintmódosító adagjának (napi ? 1 g) együttes alkalmazása ritkán myopathia/rhabdomyolysis esetekkel volt összefüggésbe hozható. E két hatóanyag külön-külön történő alkalmazása is myopathiát okozhat. A szimvasztatin és niacin (nikotinsav) vagy niacintartalmú készítmények lipidmódosító adagjának (napi ? 1 g) együttes alkalmazását tervező orvosok körültekintően mérjék fel a potenciális előnyöket és kockázatokat, valamint körültekintően figyeljenek oda a betegekben fellépő izomfájdalom, -érzékenység vagy -gyengeség bármilyen jelére és tünetére, főként a kezelés első hónapjai során, illetve bármelyik készítmény dózisának megemelésekor. Egy jelenleg folyamatban lévő, a betegség klinikai kimeneteleit értékelő vizsgálatban egy független, biztonságosságot monitorozó bizottság időközi elemzése kimutatta, hogy a 40 mg szimvasztatinnal és 2000 mg/40 mg nikotinsav/laropipranttal együttesen kezelt kínai betegeknél a myopathia előfordulási aránya a vártnál magasabb volt. Ezért óvatosan kell eljárni (főként 40 mg vagy magasabb dózisú) szimvasztatinnal és lipidmódosító adagban (napi ? 1 g) együttesen adott niacin (nikotinsav) vagy niacintartalmú készítményekkel kezelt kínai betegek kezelése során. Mivel a sztatinok alkalmazása mellett fellépő myopathia kockázata dózisfüggő, 80 mg szimvasztatin és a lipidmódosító adagban (napi ? 1 g) adott niacin (nikotinsav) vagy niacintartalmú készítmények együttes alkalmazása kínai betegeknek nem javallt. Nem ismert, hogy a szimvasztatin és a lipidmódosító adagban (napi ? 1 g) adott niacin (nikotinsav) vagy niacintartalmú készítmények együttes alkalmazása más ázsiai betegek esetében is növeli-e a myopathia kockázatát. Fuzidinsav A szimvasztatint tilos szisztémás fuzidinsavval egyidejűleg, vagy a fuzidinsav-kezelés abbahagyásától számított 7 napon belül alkalmazni. Azoknál a betegeknél, akiknél a szisztémás fuzidinsav-kezelés elengedhetetlen, a sztatinkezelést fel kell függeszteni a fuzidinsav-kezelés teljes időtartamára. Rhabdomyolysisről számoltak be (beleértve néhány halálos kimenetellel) a fuzidinsav és sztatinok kombinációját kapó betegeknél (lásd 4.5 pont). A beteget figyelmeztetni kell, hogy amennyiben bármilyen izomgyengeséget, izomfájdalmat vagy izomérzékenységet tapasztal, haladéktalanul keresse fel kezelőorvosát. A sztatin-kezelést a fuzidinsav utolsó adagjának beadása után 7 nappal lehet elkezdeni. Kivételes esetekben, amikor a szisztémás fuzidinsav-kezele´s hosszú távú alkalmazása szükséges, például súlyos fertőzések kezelése esetén, a szimvasztatin és a fuzidinsav egyidejű? alkalmazásának szükségességét esetenként kell mérlegelni, és a beteget szoros orvosi megfigyelés alatt kell tartani. Diabetes mellitus A rendelkezésre álló információk alapján a sztatinok megnövelik a vércukorszintet, valamint azoknál a betegeknél, akik a későbbi diabetes kialakulása szempontjából nagy kockázatnak vannak kitéve, hyperglycaemiát okozhatnak, antidiabetikus kezelést téve szükségessé. A sztatinokkal való kezelés leállítása azonban nem indokolt, mivel a sztatinok vascularis betegségek kockázatainak csökkentéséből származó előnye meghaladja a hyperglycaemia kialakulásának kockázatát. A kockázatnak kitett beteget (éhgyomri glükóz 5,6-6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, megnövekedett trigliceridszint, hypertonia) a nemzeti irányelveknek megfelelően, klinikai és biokémiai szempontból monitorozni kell. Májfunkcióra gyakorolt hatások: Klinikai vizsgálatokban egyes, szimvasztatinnal kezelt felnőtt betegekben a szérum transzaminázszint tartós (a normál felső határérték háromszorosát meghaladó, > 3×ULN) emelkedését figyelték meg. Amikor megszakították vagy beszüntették a szimvasztatin adását, a transzamináz-értékek általában lassan visszaálltak a kezelés előtti szintre. Minden beteg esetében ajánlott meghatározni a májfunkciós értékeket a kezelés megkezdése előtt, és a későbbiekben is, ha az klinikailag indokolt. A 80 mg-ra titrált betegeknél a beállítást megelőzően, 3 hónappal a 80 mg elérése után, és azt követően bizonyos időközönként (pl. félévenként) újabb tesztet kell végezni a kezelés első évében. Különös figyelmet kell fordítani azokra a betegekre, akiknél emelkedettek a szérum transzaminázszintek. Ezeknél a betegeknél a méréseket azonnal meg kell ismételni, és azután is sűrűbben kell elvégezni. Ha a transzaminázszintek tovább emelkednek, különösen, ha elérik a felső határérték háromszorosát, és tartósan megmaradnak ezen a szinten, akkor a gyógyszer adását fel kell függeszteni. A gyógyszert körültekintően kell használni a rendszeresen, jelentős mennyiségű alkoholt fogyasztó betegeknél. Csakúgy, mint más lipidszintcsökkentő szerek esetében, a szimvasztatinnal történő kezelést követően is a szérum transzaminázok szintjének közepes mértékű (a normál tartomány felső értékének háromszorosát nem meghaladó) emelkedéséről számoltak be. Ezek a változások a szimvasztatin kezelés megkezdését követően hamar megjelentek, gyakran átmenetiek és tünetmentesek voltak, és nem igényelték a kezelés megszakítását. Interstitialis tüdőbetegség Interstitialis tüdőbetegség kivételes eseteit jelentették néhány sztatinnal kapcsolatban, különösen hosszú távú alkalmazáskor (lásd 4.8 pont). A betegség kialakulását jelezhetik a dyspnoe, improduktív köhögés, és általános állapotromlás (kimerültség, fogyás, láz). Ha gyanítható, hogy a betegnél interstitialis tüdőbetegség alakult ki, a sztatin-kezelést abba kell hagyni. Alkalmazás gyermekeknél és serdülőknél (10 és betöltött 18 éves életkor között) A szimvasztatin biztonságosságát és hatásosságát heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő 10-18 éves betegek esetében egy kontrollos klinikai vizsgálat során értékelték, amelyben Tanner II. vagy magasabb stádiumban lévő serdülő fiúk, és legalább egy évvel a menarche után lévő lányok vettek részt. A szimvasztatinnal kezelt betegek általában hasonló nemkívánatos eseményeket tapasztaltak, mint a placebóval kezelt betegek. 40 mg-nál nagyobb dózisokat ebben a betegcsoportban nem vizsgáltak. Ebben a korlátozott, kontrollos vizsgálatban a serdülő fiúk, illetve lányok esetében nem volt kimutatható hatás a növekedésre vagy nemi érésre, sem bármilyen hatás a lányok menstruációs ciklusának hosszára (lásd 4.2, 4,8 és 5.1 pont). Serdülő lányoknak a szimvasztatin-kezelés idejére megfelelő fogamzásgátló módszert kell javasolni (lásd 4.3 és 4.6 pont). A 18 évnél fiatalabb betegek esetében a hatásosságot és a biztonságosságot nem vizsgálták 48 hétnél hosszabb kezelési időszakok esetén, illetve a fizikai, intellektuális és nemi érésre vonatkozó hosszú távú hatások is ismeretlenek. A szimvasztatint nem vizsgálták 10 évnél fiatalabb betegek, sem prepubertásban lévő gyermekek vagy menarche előtt lévő lányok esetében. Segédanyagok Ez a gyógyszer laktózt tartalmaz. Ritka, örökletes galaktóz-intoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban szenvedő betegek nem szedhetik ezt a gyógyszert. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Simvacol nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Azonban gépjárművezetéskor vagy a gépek kezelésekor figyelembe kell venni, hogy ritkán szédülésről számoltak be a gyógyszer forgalomba kerülését követően. 4.9 Túladagolás Néhány esetben túladagolásról számoltak be. A maximálisan bevett szimvasztatin dózis 3,6 g volt. Mindegyik beteg maradványtünetek nélkül gyógyult. A túladagolásnak nincs specifikus antidotuma. Túladagolás esetén tüneti és szupportív terápia javasolt. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatokat kizárólag felnőtteken végeztek. Farmakodinámiás kölcsönhatások Interakciók lipidcsökkentő szerekkel, amelyek önmagukban adva is myopathiát okozhatnak Szimvasztatin fibrátokkal és niacinnal (nikotinsav) (? 1 g/nap) történő egyidejű alkalmazása esetén fokozott a myopathia, illetve a rhabdomyolysis kockázata. Ezen kívül farmakokinetikai interakció áll fenn a gemfibrozillal, melynek során emelkedik a plazma szimvasztatin szintje (lásd 4.2 és 4.4 pontot). Szimvasztatin és fenofibrát egyidejű alkalmazása kapcsán nincs bizonyíték arra, hogy a myopathia kockázata meghaladná az egyes szerekkel járó kockázatok összességét. Egyéb fibrátok esetében nem állnak rendelkezésre megfelelő farmakovigilanciai és farmakokinetikai adatok. Farmakokinetikai kölcsönhatások A kölcsönhatásba lépő hatóanyagokra vonatkozó rendelési javaslatokat az alábbi táblázat foglalja össze (további részletek a szövegben találhatók; lásd a 4.2, 4.3 és 4.4 pontokat is). A myopathia/rhabdomyolysis fokozott kockázatával járó gyógyszerkölcsönhatások Kölcsönhatásba lépő hatóanyagok Rendelési javaslatok Erős CYP3A4-inhibitorok: Itrakonazol Ketokonazol Pozakonazol Eritromicin Klaritromicin Telitromicin HIV-proteáz-gátlók (pl. nelfinavir) Nefazodon Szimvasztatinnal való együttadásuk ellenjavallt. Gemfibrozil Együttadásuk kerülendő, ha mégis szükséges, a szimvasztatin napi adagja ne haladja meg a 10 mg-ot. Ciklosporin Danazol Egyéb fibrátok (kivéve a fenofibrátot) A szimvasztatin napi adagja ne haladja meg a 10 mg-ot. Amiodaron Verapamil Diltiazem Amlodipin Elbasvir Grazoprevir A szimvasztatin napi adagja ne haladja meg a 20 mg-ot. Fuzidinsav A szimvasztatint nem szabad együtt alkalmazni a fuzidinsavval. Tikagrelor Napi 40 mg-nál magasabb szimvasztatin dózis nem ajánlott. Grépfrútlé A grépfrútlé kerülendő a szimvasztatin szedése alatt. Más gyógyszerek hatása a szimvasztatinra Interakciók CYP3A4-inhibitorokkal A szimvasztatin a citokróm P450 3A4 (CYP3A4) enzim szubsztrátja. A CYP3A4 erős gátlószerei fokozzák a myopathia és a rhabdomyolysis kockázatát, mivel megnövelik a plazmában a HMG-CoA-reduktáz-inhibitorok, így a szimvasztatin aktivitását. Ilyen gátlószerek pl. az itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, eritromicin, klaritromicin, telitromicin, HIV-proteáz-gátlók (pl. nelfinavir) és a nefazodon. Itrakonazol egyidejű adása több mint 10-szeresére növelte a szimvasztatinsav (a szimvasztatin aktív béta-hidroxisav metabolitjának) expozícióját. A telitromicin a szimvasztatinsav-expozíció 11-szeres növekedését okozta. Ezért a szimvasztatin együttadása ellenjavallt itrakonazollal, ketokonazollal, pozakonazollal, HIV-proteáz-gátlókkal (pl. nelfinavirral), eritromicinnel, klaritromicinnel, telitromicinnel és a nefazodonnal. Ha elengedhetetlenül szükséges az itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, eritromicin, klaritromicin vagy telitromicin adása, a kezelés időtartamára fel kell függeszteni a szimvasztatin alkalmazását. Óvatosan kell eljárni a szimvasztatin és a kevésbé erős CYP3A4-gátlószerek, mint a flukonazol, ciklosporin, verapamil, diltiazem egyidejű alkalmazása esetén is (lásd 4.2 és 4.4 pontok). Flukonazol Ritkán rhabdomyolysis eseteket jelentettek szimvasztatin és flukonazol együttes alkalmazásával összefüggésben (lásd 4.4 pont). Ciklosporin A myopathia/rhabdomyolysis kockázata fokozódik ciklosporin és különösen magasabb szimvasztatin adagok egyidejű alkalmazásakor (lásd 4.2 és 4.4 pontok). Ezért ciklosporinnal való kombinációban a szimvasztatin adagja nem haladhatja meg a napi 10 mg-ot. Bár a mechanizmus nem teljesen tisztázott, a ciklosporinról bebizonyosodott, hogy emeli a HMG-CoA-reduktáz-inhibitorok AUC-ját. Feltehetőleg a szimvasztatinsav AUC-jának emelkedése, legalábbis részben, a CYP3A4-gátlásnak tulajdonítható. Danazol A myopathia/rhabdomyolysis kockázata fokozódik danazol és magasabb szimvasztatin adagok egyidejű alkalmazásakor (lásd 4.2 és 4.4 pont). Gemfibrozil A gemfibrozil 1,9-szeresére emeli a szimvasztatinsav AUC-ját, feltehetőleg a glükuronidáció révén bekövetkező metabolizmus gátlása révén (lásd 4.2 és 4.4 pont). Amiodaron A myopathia/rhabdomyolysis kockázata fokozódik az amiodaron és a szimvasztatin nagyobb dózisainak együttes alkalmazása esetén (lásd 4.4 pont). Egy klinikai vizsgálatban a szimvasztatint (80 mg) amiodaronnal szedő betegek 6%-ánál jelentettek myopathiát. Ennél fogva, a szimvasztatin dózisa nem haladhatja meg a napi 20 mg-ot azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg amiodaront tartalmazó kezelésben is részesülnek, kivéve, ha a klinikai előny várhatóan felülmúlja a myopathia és rhabdomyolysis megnövekedett kockázatát. Kalciumcsatorna-blokkolók: * Verapamil: A verapamil és 40 mg, illetve 80 mg szimvasztatin együttes alkalmazásakor a myopathia és a rhabdomyolysis kialakulásának kockázata növekedett (lásd 4.4 pont). Egy farmakokinetikai vizsgálatban a szimvasztatin és a verapamil együttes alkalmazása a szimvasztatinsav-expozíció 2,3-szeres emelkedését eredményezte, feltételezhetően, részben, a CYP3A4-gátlásnak következtében. Ezért, a szimvasztatin dózisa nem haladhatja meg a napi 20 mg-ot azokban a betegekben, akiket egyidejűleg verapamillal kezelnek, kivéve, ha a kombinált kezelés klinikai előnye várhatóan felülmúlja a myopathia és rhabdomyolysis megnövekedett kockázatát. * Diltiazem: A myopathia illetve a rhabdomyolysis kialakulásának kockázata emelkedett a diltiazem 80 mg szimvasztatinnal történő együttes alkalmazásakor (lásd 4.4 pont).. Egy farmakokinetikai vizsgálatban a diltiazem és a szimvasztatin egyidejű alkalmazása a szimvasztatinsav-expozíció 2,7-szeres emelkedését eredményezte, feltételezhetően a CYP3A4 gátlásának következtében. Ezért a szimvasztatin dózisa nem haladhatja meg a napi 20 mg-ot azokban a betegekben, akiket egyidejűleg diltiazemmel kezelnek. * Amlodipin: Azoknál a betegeknél, akik az amlodipint szimvasztatinnal egyidejűleg szedik, emelkedett a myopathia kialakulásának kockázata. Egy farmakokinetikai vizsgálat során az amlodipinnel történő együttes alkalmazás a szimvasztatinsav-expozíció 1,6-szeres növekedését okozta. Ezért a szimvasztatin dózisa nem haladhatja meg a napi 20 mg-ot azoknál a betegeknél, akiket egyidejűleg amlodipinnel kezelnek. Az OATP1B1 transzportfehérje gátlószerei A szimvasztatinsav az OATP1B1 transzportfehérje szubsztrátja. Az OATP1B1 transzportfehérjét gátló gyógyszerek együttadása a szimvasztatinsav emelkedett plazmakoncentrációjához és a myopathia kockázatának növekedéséhez vezethet (lásd 4.4 pont). Emlőkarcinóma-rezisztencia-fehérje (BCRP) gátlószerei Olyan gyógyszerek együttadása, amelyek a BCRP gátlószerei, beleértve az elbasvir- és grazoprevirtartalmú készítményeket, a szimvasztatin plazmakoncentrációinak emelkedéséhez és a myopathia kockázatának növekedéséhez vezethet (lásd 4.2 és 4.4 pont). Niacin (nikotinsav) Szimvasztatin és a niacin lipidmódosító adagjának (napi ? 1 g) együttes alkalmazása, ritkán, myopathia/rhabdomyolysis esetekkel volt összefüggésbe hozható. Egy farmakokinetikai vizsgálatban 2 g egyszeri adag, nyújtott hatóanyagleadású nikotinsav és 20 mg szimvasztatin együttadása a szimvasztatin és szimvasztatinsav AUC értékeinek, valamint a szimvasztatinsav plazmakoncentrációk Cmax értékeinek közepes mértékű emelkedését eredményezte. Fuzidinsav A szisztémás fuzidinsav és sztatinok együttes alkalmazása megnövelheti a myopathia kockázatát, beleértve a rhabdomyolysisét is. A kölcsönhatás mechanizmusa (azaz, hogy farmakodinámiás, farmakokinetikai, vagy mindkettő) még nem ismert. Rhabdomyolysisről számoltak be (néhány esetben halálos kimenetellel) az ilyen kombinációval kezelt betegeknél. Ha a szisztémás fuzidinsav-kezelés nélkülözhetetlen, a szimvasztatin-kezelést a fuzidinsav-kezelés teljes időtartamára fel kell függeszteni. Lásd még "Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések" (4.4 pont). Tikagrelor A tikagrelor és a szimvasztatin együttes alkalmazása a szimvasztatin Cmax-át 81%-kal, az AUC-jét pedig 56%-kal növelte, a szimvasztatinsav Cmax-át 64%-kal, az AUC-jét pedig 52%-kal növelte, néhány egyénnél az emelkedés 2-3-szoros volt. A tikagrelor és a napi 40 mg-ot meghaladó szimvasztatin dózisok együttes alkalmazása a szimvasztatin okozta mellékhatásokkal járhat, amit a lehetséges előnyökkel szemben mérlegelni kell. A szimvasztatinnak nem volt hatása a tikagrelor plazmaszintrjére. A tikagrelor és a 40 mg-nál magasabb szimvasztatin dózisok egyidejű alkalmazása nem javasolt. Grépfrútlé A grépfrútlé gátolja a CYP3A4 enzimet. Nagy grépfrútlé mennyiségek (napi több mint 1 liter) és szimvasztatin egyidejű bevitele 7-szeres szimvasztatinsav-expozíció-növekedést okozott. Még 240 ml grépfrútlé és szimvasztatin egyidejű bevitele is a szimvasztatinsav-expozíció 1,9-szeres növekedéséhez vezetett. Ezért kerülni kell a grépfrútlé fogyasztását a szimvasztatin-kezelés alatt. Kolchicin Veseelégtelenségben szenvedő betegeknél ritkán myopathiát és rhabdomyolysist jelentettek kolchicin és szimvasztatin együttes alkalmazása során. A két gyógyszert együttesen szedő betegeket szigorú orvosi megfigyelés alatt kell tartani. Rifampicin Mivel a rifampicin a citokróm P450 3A4-induktora, a hosszú távú (pl.: tuberkulózis kezelése miatt) rifampicin-terápiában részesülő betegek a szimvasztatin hatásosságának csökkenését tapasztalhatják. Egy egészséges önkénteseken végzett farmakokinetikai vizsgálatban a rifampicin egyidejű alkalmazása mellett, a szimvasztatinsavra vonatkozó görbe alatti terület (AUC) 93%-kal csökkent. Klopidogrel Szimvasztatinnal együttadva annak plazmakoncentrációja megemelkedik, s megnő a myopathia, illetve a rhabdomyolysis kockázata. Közönséges orbáncfűből (Hypericum perforatum) készült gyógyszerek, gyógytermékek: az orbáncfű hiperforin és hipericin hatóanyagai növelik a CYP3A4 aktivitását, így a szimvasztatin plazmaszintje a terápiás intervallum alá eshet. Digoxin Szimvasztatin egyidejű adásakor kismértékben (< 0,3 ng/ml-rel) emelkedik a digoxin (RIA-val mért) plazmakoncentrációja; placebokészítmény és digoxin kombinálásakor ez a jelenség nem észlelhető. A szimvasztatin hatása más gyógyszerek farmakokinetikájára A szimvasztatin nem gátolja a citokróm P450 3A4 (CYP3A4) enzim működését; ezért nem várható, hogy befolyásolja más, a CYP3A4 révén metabolizálódó gyógyszerek plazmaszintjét. Orális antikoagulánsok Két klinikai vizsgálatban, amelyek közül az egyiket egészséges önkénteseken, a másikat hypercholesterinaemiás betegeken végeztek, a 20-40 mg dózisban alkalmazott szimvasztatin közepes mértékben potencírozta a kumarin antikoagulánsok hatását. A protrombinidő INR-ben (International Normalized Ratio), azaz nemzetközi egységben megadva, az egészséges önkénteseknél 1,7-ről 1,8-re, a betegeknél 2,6-ről 3,4-re emelkedett. Nagyon ritkán számoltak be emelkedett INR-értékekről. Kumarin antikoagulánst szedő betegeknél a protrombinidőt meg kell határozni a szimvasztatin-kezelés megkezdése előtt, és a kezelés kezdetén olyan gyakorisággal, hogy elkerülhető legyen a protrombinidő jelentős változása. A protrombinidő értékeinek stabilizálódása után, a kumarin-származékokkal való terápia alatt szokásos időközönként kell meghatározni a protrombinidőt. A szimvasztatin dózis megváltoztatásakor vagy a kezelés megszakításakor az előzőeknek megfelelően kell eljárni. Olyan betegeknél, akik nem részesültek antikoaguláns terápiában, nincs összefüggés a szimvasztatin-terápia és a vérzések vagy a protrombinidő megváltozása között. Egyéb egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek: A klinikai vizsgálatok során ACE-gátlókkal, béta-blokkolókkal, kalcium-antagonistákkal, diuretikumokkal, és nem-szteroid gyulladáscsökkentőkkel (NSAID) adták együtt a szimvasztatint, azonban nem észleltek klinikai szempontból számottevő kölcsönhatásokat. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A klinikai vizsgálatok során és/vagy a forgalomba hozatalt követően jelentett alábbi mellékhatások gyakoriságát kiterjedt, hosszú távú, placebokontrollos klinikai vizsgálatokban (többek között a 20 536 betegen végzett HPS és a 4444 betegen végzett 4S jelzésűekben) tapasztalt gyakoriságuk alapján kategorizálták (lásd 5.1 pont). A HPS vizsgálatban csak a súlyos mellékhatásokat jelentették, így a myalgiát, a szérum transzaminázok és a kreatin-kináz (CK) emelkedését. A 4S vizsgálatban valamennyi, az alábbiakban felsorolt mellékhatást regisztrálták. Ha ezekben a vizsgálatokban a szimvasztatin-csoportban a mellékhatások előfordulási gyakorisága alacsonyabb vagy hasonló volt, mint a placebocsoportban, és az ok-okozati összefüggés hasonló mértékű volt, a mellékhatásokat "ritka" kategóriába sorolták. A 20 536 beteg bevonásával végzett HPS vizsgálatban (lásd 5.1 pont) a betegek napi 40 mg szimvasztatint (n= 10 269) vagy placebót (n= 10 267) kaptak; a biztonságossági profil hasonló volt a 40 mg szimvasztatinnal és a placebóval kezelt csoportokban, a vizsgálat átlagosan 5,3 éves időtartama alatt. A vizsgálatot mellékhatások miatt megszakító betegek aránya hasonló volt mindkét csoportban (4,8% a szimvasztatinnal, ill. 5,1% a placebóval kezelteknél). A myopathia előfordulási gyakorisága a 40 mg szimvasztatinnal kezelt csoportban < 0,1% volt. A transzaminázszint (ismételt méréssel megállapított, a normál felső határérték, az ULN 3-szorosát meghaladó) emelkedése a szimvasztatint szedők 0,21%-ánál (n= 21), míg a placebót szedők 0,09%-ánál (n= 9) fordult elő. A mellékhatásokat az alábbi gyakorisági kategóriák alapján értékelték: Nagyon gyakori (? 1/10) Gyakori (? 1/100 - < 1/10) Nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100) Ritka (? 1/10 000 - < 1/1000) Nagyon ritka (< 1/10 000), Nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek: Ritka: anaemia Immunrendszeri betegségek és tünetek: Nagyon ritka: anafilaxia Idegrendszeri betegségek és tünetek: Ritka: fejfájás, paresthaesia, szédülés, perifériás neuropathia, perifériás polyneuropathia Nagyon ritka: memóriazavarok Nem ismert gyakoriság: Myasthenia gravis Pszichiátriai betegségek és tünetek: Nagyon ritka: álmatlanság Nem ismert: depresszió Szembetegségek és szemészeti rendellenességek Ritka: homályos látás, látáskárosodás Nem ismert gyakoriság: Ocularis myasthenia Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek : Nem ismert: interstitialis tüdőbetegség (lásd 4.4 pont) Emésztőrendszeri betegségek és tünetek: Ritka: székrekedés, hasi fájdalom, flatulencia, dyspepsia, hasmenés, émelygés, hányás, pancreatitis Máj- és epebetegségek illetve tünetek: Ritka: hepatitis/sárgaság Nagyon ritka: májelégtelenség A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei: Ritka: kiütés, pruritus, alopecia Nagyon ritka: gyógyszer okozta lichenoid bőrkiütések A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei: Ritka: myopathia* (beleértve a myositist is), rhabdomyolysis veseelégtelenséggel vagy anélkül (lásd 4.4 pont), myalgia, izomgörcsök Nem ismert: tendinopathia, időnként ínszakadással súlyosbítva, immunmediált nekrotizáló myopathia (IMNM)**(lásd 4.4 pont) Nagyon ritka: izomszakadás * Egy klinikai vizsgálatban a napi 80 mg szimvasztatinnal kezelt betegeknél gyakrabban lépett fel myopathia, mint a napi 20 mg-mal kezelt betegeknél (egyenként 1,0% és 0,02%). ** Nagyon ritkán előfordult immunmediált nekrotizáló myopathia (IMNM) bizonyos sztatinokkal való kezelés alatt vagy után. Az IMNM-t tartós proximális izomgyengeség és emelkedett szérum kreatin-kináz értékek jellemzik, amelyek a sztatinkezelés megszakítása ellenére fennmaradnak; az izombiopszia különösebb gyulladás nélküli nekrotizáló myopathiát mutat; immunszuppresszánsokkal javul (lásd 4.4 pont). A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek: Nagyon ritka: gynecomastia Nem ismert: merevedési zavar Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók: Ritka: asthenia Ritkán egy túlérzékenységi szindrómáról számoltak be, az alábbi tünetek előfordulásával: angiooedema, lupus-szerű tünetek, polymyalgia rheumatica, dermatomyositis, vasculitis, thrombocytopenia, eosinophilia, gyorsult vörösvértest-süllyedés, arthritis és arthralgia, urticaria, fényérzékenység, láz, kipirulás, dyspnoe és rossz közérzet. Laboratóriumi vizsgálatok eredményei: Ritka: a szérum transzamináz enzimek (alanin-aminotranszferáz, rövidítve ALAT/GPT, aszpartát-aminotranszferáz, rövidítve: ASAT/GOT, gamma-glutamil-transzpeptidáz, rövidítve: gamma-GT) szintjének emelkedése (lásd 4.4 pont), emelkedett alkalikus foszfatázszint, emelkedett szérum kreatin-kináz (CK) szintek (lásd 4.4 pont). A következő mellékhatásokról számoltak be a sztatinok alkalmazásakor: Alvászavarok, köztük rémálmok Emlékezetvesztés Szexuális diszfunkció Diabetes mellitus: A gyakoriság a kockázati tényezők meglététől, ill. hiányától függ (éhomi glükóz ? 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, megnövekedett trigliceridszint, hypertonia a kórtörténetben). Gyermekek és serdülők (10-18 éves kor) Egy 48 hetes vizsgálatban, amelybe 10-18 éves, heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekeket és serdülőket (Tanner II. vagy magasabb stádiumú fiúk és legalább egy évvel a menarche után lévő lányok) vontak be (n = 175), a szimvasztatinnal kezelt csoport biztonságossági és tolerálhatósági profilja általában hasonló volt a placebóval kezelt csoportéhoz. A fizikai, intellektuális és nemi érésre gyakorolt hosszú távú hatások ismeretlenek. Az egy éven túli kezelésről jelenleg nem áll rendelkezésre elegendő adat. (lásd 4.2, 4.4 és 5.1 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Lipidszintet módosító egyszerű anyagok; HMG-CoA-reduktáz-gátlók ATC kód: C10A A01 A szimvasztatin egy inaktiv lakton, amely orális bevételt követően a májban aktív béta-hidroxisavvá hidrolizálódik. Ez utóbbi a 3-hidroxi-3-metil-glutaril-koenzim A (HMG-CoA)-reduktáz inhibitora. Ez az enzim katalizálja a HMG-CoA átalakulását mevalonáttá, amely egy korai, sebesség-meghatározó lépése a koleszterin-bioszintézisnek. A Simvacol mind a normál, mind az emelkedett LDL (low-density protein, azaz alacsony sűrűségű fehérje) -koleszterin koncentrációkat csökkenti. Az LDL a VLDL-ből (very low-density protein, azaz nagyon alacsony sűrűségű fehérjéből) származik, lebontása főleg nagy affinitású LDL-receptorokon keresztül történik. A Simvacol LDL-szintet csökkentő hatásának feltételezett mechanizmusa visszavezethető egyrészt a VLDL-koleszterin (VLDL-C) koncentrációjának csökkentésére, másrészt az LDL-receptorok indukciójára, amely az LDL-C csökkent termelődéséhez és fokozott metabolizmusához vezet. Az apolipoprotein B szintén jelentős mértékben csökken a Simvacol-kezelés alatt, ezen felül a Simvacol közepes mértékben emeli a HDL-C- és csökkenti a plazma TG-szinteket. Ezen változások azt eredményezik, hogy csökken az összkoleszterin és HDL-koleszterin aránya, valamint az LDL- és HDL-koleszterin aránya. Koszorúér-betegség (CHD) magas kockázata vagy már kialakult koszorúér-betegség A Heart Protection Study (HPS) klinikai vizsgálatban a szimvasztatin-kezelés hatását vizsgálták 20 536 hyperlipidaemiás és nem hyperlipidaemiás (40 és 80 év közötti) betegen, akiknek koszorúér-betegségük, egyéb okkluzív artériás betegségük vagy diabetes mellitusuk volt. Ebben a vizsgálatban 10 269 beteget kezeltek napi 40 mg szimvasztatinnal és 10 267 beteget placebóval, átlagosan 5 éven át. Kiinduláskor 6793 betegnek (33%) volt 116 mg/dl alatti, 5063 betegnek (25%) 116-135 mg/dl közötti, és 8680-nak (42%) 135 mg/dl feletti az LDL-koleszterin szintje. Napi 40 mg szimvasztatinnal történő kezelés, a placebóhoz viszonyítva, szignifikánsan csökkentette az összmortalitást (1328 [12,9%] halálozás a szimvasztatinnal kezelt, míg 1507 [14,7%] a placebocsoportban; p = 0,0003), a koszorúér-betegséggel összefüggő halálozások 18%-os csökkentése révén (587 [5,7%] a szimvasztatin, míg 707 [6,9%] a placebocsoportban; p = 0,0005; 1,2%-os abszolút kockázatcsökkenés mellett). A nem vascularis eredetű halálozás vonatkozásában nem volt statisztikailag jelentős csökkenés. A szimvasztatin 27%-kal (p < 0,0001) csökkentette a súlyos coronaria-történések (a nem halálos kimenetelű myocardialis infarctus vagy a koszorúér-betegség eredetű halálozás összetett végpontjának) kockázatát is. A szimvasztatin 30%-kal (p < 0,0001) csökkentette a myocardium revaszkularizációs beavatkozások (beleértve a coronaria arteria bypass graft-beültetés vagy a percutan transluminalis coronaria angioplastica) szükségességének mértékét, és 16%-kal (p = 0,006) a perifériás és egyéb nem coronaria-revaszkularizációs beavatkozások szükségességének mértékét. A szimvasztatin a stroke kockázatát 25%-kal (p < 0,0001) mérsékelte, az ischaemiás stroke rizikójának 30%-os (p < 0,0001) csökkentése mellett. Ezen felül a diabeteses betegek alcsoportjában a szimvasztatin 21%-kal (p = 0,0293) csökkentette a macrovascularis szövődmények, beleértve a perifériás revaszkularizációs eljárások (sebészet vagy angioplasztika), az alsó végtag amputációk, valamint a lábszárfekély kialakulásának kockázatát. Az események előfordulási gyakoriságának csökkenése valamennyi vizsgált alcsoportban hasonlónak mutatkozott, beleértve a nem koszorúér-beteg, de cerebrovascularis vagy perifériás artériás betegségben szenvedő betegeket, férfiakat és nőket, a 70 év alatti, illetve 70 év feletti (a vizsgálatba való belépéskor) betegeket, hypertoniás és nem hypertoniás betegeket, és különösen azokat, akiknél a kiindulási LDL-koleszterin-szint 3,0 mmol/l alatt volt. A Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) klinikai vizsgálatban a szimvasztatin-kezelés összmortalitásra kifejtett hatását vizsgálták 4444 coronaria-betegségben szenvedő (CHD) betegen, akiknek a vizsgálat megkezdésekor az összkoleszterin szintje 212-309 mg /dl (5,5-8,0 mmol/l) volt. Ebben a multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban angina pectorisban szenvedő vagy korábban myocardialis infarctuson átesett betegeket kezeltek diétával és standard terápiával, valamint szimvasztatinnal (napi 20-40 mg, n = 2221) vagy placebóval (n = 2223) átlagosan 5,4 évig. A szimvasztatin az összmortalitás kockázatát 30%-kal csökkentette (az abszolút kockázatcsökkenés 3,3% volt). A koszorúér-betegségből eredő halálozás kockázata 42%-kal csökkent (az abszolút kockázatcsökkenés 3,5% volt). A szimvasztatin 34%-kal csökkentette továbbá a súlyos coronaria-események (koszorúér-betegségből eredő halálozás és a kórházban diagnosztizált, illetve a néma, nem halálos myocardialis infarctus) kialakulásának kockázatát. Ezen felül szignifikánsan, 28%-kal csökkentette a fatális és nem fatális kimenetelű cerebrovascularis történések (a stroke és a TIA) kockázatát. Nem volt statisztikailag kimutatható különbség a két csoport között a nem cardiovascularis halálozás tekintetében. Primaer hypercholesterinaemia és kevert hyperlipidaemia Hypercholesterinaemiás betegeken végzett klinikai vizsgálatokban, ahol különböző szimvasztatin adagok hatásosságát és biztonságosságát tanulmányozták, azt tapasztalták, hogy napi 10, 20, 40 illetve 80 mg adag az LDL-C-szint 30, 38, 41 illetve 47%-os csökkenését okozta. Kevert (mix) hyperlipidaemiában szenvedő betegeken, a vizsgálatokban napi 40 mg illetve 80 mg szimvasztatin a trigliceridek 28%-os illetve 33%-os (placebo: 2%-os) átlagos csökkenését okozta, az átlagos HDL-C-emelkedés pedig 13%-os illetve 16%-os volt (placebo: 3%-os). Gyermekek és serdülők (10-18 éves kor) körében végzett klinikai vizsgálatok Egy kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatba 175, heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő, 10-18 éves (átlag életkor: 14,1 év) beteget (99 Tanner II. vagy magasabb stádiumba tartozó fiút és 76, legalább egy évvel a menarche után lévő lányt) randomizáltak 24 hetes szimvasztatin- vagy placebokezelésre (alapvizsgálat). A vizsgálatba való bevonás feltétele volt, hogy a kiindulási LDL-koleszterin-szint 160 és 400 mg/dl között legyen, és legalább az egyik szülőnek 189 mg/dl felett legyen az LDL-koleszterin szintje. A szimvasztatin adag (naponta egyszer, esténként) 10 mg volt az első 8 hétben, 20 mg a második 8 hétben és 40 mg ezt követően. Egy 24 hetes meghosszabbításban 144 beteget választottak ki a kezelés folytatására, akik 40 mg szimvasztatint vagy placebót kaptak. A szimvasztatin jelentősen csökkentette az LDL-koleszterin, a triglicerid és az apolipoprotein B plazmaszintjeit. A meghosszabbított vizsgálat 48. hetéből származó eredmények hasonlóak voltak az alapvizsgálatban megfigyeltekhez. 24 hetes kezelés után az átlagosan elért LDL-koleszterin-szint 124,9 mg/dl (tartomány: 64,0-289,0 mg/dl) volt a 40 mg szimvasztatinnal kezeltek csoportjában a placebocsoportban kapott 207,8 mg/dl-es értékkel szemben (tartomány: 128,0-334,0 mg/dl). 24 hetes szimvasztatin-kezelés után (8 hetes időközönként 10, 20, majd legfeljebb napi 40 mg-ra emelt adagokkal) a szimvasztatin az átlagos LDL-koleszterin-szintet 36,8%-kal (placebo: 1,1% növekedés a kiinduláshoz képest), az apolipoprotein B (ApoB) szintjét 32,4%-kal (placebo: 0,5%), a medián trigliceridszinteket 7,9%-kal (placebo: 3,2%) csökkentette, az átlagos HDL-koleszterin-szinteket pedig 8,3%-kal növelte (placebo: 3,6%). A szimvasztatin cardiovascularis eseményekre gyakorolt kedvező hatása heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekek esetén nem ismert. A napi 40 mg-os adagok biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták heterozygota familiaris hypercholesterinaemiában szenvedő gyermekeken. A gyermekkorban alkalmazott szimvasztatin-terápia hosszú távú előnyét a későbbi, felnőttkori morbiditás és mortalitás csökkentésében nem határozták meg. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A szimvasztatin olyan inaktív lakton, amely in vivo gyorsan a hatékony HMG-CoA-reduktáz-gátló sajátságú béta-hidroxisav származékká hidrolizálódik. A hidrolízis elsősorban a májban megy végbe; a hidrolízis sebessége a humán plazmában nagyon lassú. A farmakokinetikai jellemzőket felnőtteknél értékelték. Gyermekekre és serdülőkre vonatkozó farmakokinetikai adatok nem állnak rendelkezésre. Felszívódás A szimvasztatin jól felszívódik a gyomor-béltraktusból, azonban a májban kifejezett first-pass effektuson megy át. A májban történő extrakció a máj vérátáramlásának függvénye. Az aktív metabolit elsősorban a májban fejti ki hatását. A béta-hidroxisav-származék biohasznosulása a szisztémás keringésben a szimvasztatin orális bevételét követően kevesebb, mint a bevitt dózis 5%-a. A farmakológiailag aktív gátlóanyagok maximális plazmakoncentrációjukat a bevétel után kb. 1-2 órával érik el. Egyidejű táplálékfelvétel nincs hatással a felszívódásra. Az egyszeri és többszöri adag szimvasztatin farmakokinetikájának vizsgálata során a gyógyszer ismételt adagolást követően sem halmozódott fel a szervezetben. Eloszlás A szimvasztatin és metabolitjai 95%-ban a plazmaproteinekhez kötődnek. Elimináció A szimvasztatin a CYP3A4 enzim szubsztrátja (lásd 4.3 és 4.5 pont). A szimvasztatin emberi plazmában előforduló legfontosabb metabolitjai a béta-hidroxisav, valamint további 4 aktív metabolit. Per os adás után emberben a radioaktív szimvasztatin 13%-a a vizelettel, 60%-a a széklettel választódott ki, 96 órán belül. A széklettel kiválasztódott mennyiség egyrészt a felszívódott és epével kiválasztódott gyógyszerből, másrészt a fel nem szívódott gyógyszerből tevődik össze. A béta-hidroxisav metabolitnak intravénás injektálását követően 1,9 óra a felezési ideje. Az iv. beadott dózisnak mindössze 0,3%-a választódott ki a vizelettel, inhibitor formájában. A szimvasztatin hepatocytákba történő felvételét az OATP1B1 transzporter végzi. A szimvasztatin az efflux transzporter BCRP szubsztrátja. Különleges betegcsoportok Az SLCO1B1 gén c.521T>C allélját hordozókban kisebb az OATP1B1-aktivitás. A fő metabolit, a szimvasztatinsav átlagos expozíciója (AUC) 120% a C-allél heterozygota hordozókban (CT allél) és 221% a homozygota (CC) hordozókban, a leggyakoribb genotípusú (TT) betegekhez viszonyítva. A C allél gyakorisága az európai populációban 18%. A szimvasztatinnak fokozott expozíciós kockázata van az SLCO1B1 polimorfizmussal rendelkező betegekben, mely a rhabdomyolisis megnövekedett kockázatához vezethet (lásd 4.4 pont). 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos, farmakológiai, biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy kizárólag a készítmény farmakológiai hatásából származó kockázatok várhatóak a humán alkalmazás során. A maximálisan tolerált adagokban alkalmazva, patkányokon és nyulakon a szimvasztatin nem okozott magzati malformatiókat, és nem volt hatással a fertilitásra, a reproduktív funkciókra és az újszülöttkori fejlődésre. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 30 db filmtabletta fehér, nem átlátszó PVC/PE/PVdC//Al buborékcsomagolásban és dobozban. 6.6 A készítmény megsemmisítésére vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy keresztes) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Teva Gyógyszergyár Zrt. 4042 Debrecen, Pallagi út 13. 8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA OGYI-T-8276/01 (10 mg) OGYI-T-8276/02 (20 mg) OGYI-T-8276/03 (40 mg) 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2001. december 21. A forgalomba hozatali engedély megújításának dátuma: 2011. szeptember 14. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2023. április 6. 18 OGYÉI/25081/2023 OGYÉI/25083/2023 OGYÉI/25088/2023 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A Simvacol alkalmazása terhesség alatt ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Terhes nők esetében a szer biztonságosságát nem határozták meg. Terhes nők körében nem végeztek kontrollált klinikai vizsgálatokat a szimvasztatinnal. Néhány esetben beszámoltak veleszületett fejlődési rendellenességek előfordulásáról olyan csecsemők esetében, akiknek az édesanyja a terhesség alatt HMG-CoA-reduktáz-gátló-kezelésben részesült. 200 terhes nő prospektív követéses vizsgálatának elemzése szerint azonban az első trimeszterben szimvasztatinnal vagy nagyon hasonló szerkezetű HMG-CoA-reduktáz-gátlóval történő kezelést követően a veleszületett fejlődési rendellenességek előfordulási gyakorisága hasonló volt, mint a normál populációban. A terhességek száma statisztikailag elegendő volt ahhoz, hogy a veleszületett rendellenességek előfordulási gyakoriságának a normál populációban megfigyelthez képest 2,5-szeres vagy annál nagyobb mértékű emelkedését ki lehessen zárni. Bár arra nincs bizonyíték, hogy a szimvasztatint vagy egyéb hasonló szerkezetű HMG-CoA-reduktáz-gátlót szedők utódaiban és a normál populációban megfigyelhető veleszületett rendellenességek előfordulási gyakorisága különbözne, az anya szimvasztatinnal történő kezelése során a magzatban csökkenhet a koleszterin-szintézis egyik prekurzorának, a mevalonsavnak a szintje. Az atherosclerosis krónikus folyamat, a lipidszintet csökkentő szerek terhesség alatti szokásos felfüggesztése valószínűleg kevéssé befolyásolja a primaer hypercholesterinaemia hosszú távú kezelésének eredményét. Mindezek miatt a Simvacol nem adható terhes vagy terhességet tervező nőknek vagy olyanoknak, akiknél fennáll a terhesség gyanúja. A Simvacol adását fel kell függeszteni a terhesség időtartama alatt, illetve mindaddig, amíg be nem bizonyosodik, hogy nem áll fenn terhesség (lásd 4.3 és 5.3 pont). Szoptatás Nem ismert, hogy a szimvasztatin vagy metabolitjai átjutnak-e az anyatejbe. Mivel sok gyógyszer kiválasztódik az emberi anyatejjel, és potenciálisan súlyos mellékhatásokat válthat ki, a Simvacol-t szedő nők nem szoptathatják csecsemőiket (lásd 4.3 pont). | 
