Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos infúzió Tiszta, színtelen, halványsárga színű vizes oldat, pH 5,0. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóSwedish Orphan International AB Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Minden 20 ml-es injekciós üveg 1080 mg pegcetacoplant tartalmaz 54 mg pegcetacoplant tartalmaz milliliterenként. Ismert hatású segédanyagok Minden milliliter 41 mg szorbitot tartalmaz. Minden injekciós üveg 820 mg szorbitot tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Szorbit (E 420) Jégecet Nátrium-acetát-trihidrát Nátrium-hidroxid (a pH beállításához) Injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok Az ASPAVELI paroxysmalis nocturnalis haemoglobinuriában (PNH) szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akik C5-gátlóval történő legalább 3 hónapos kezelést követően anaemiások lettek. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A terápiát hematológiai betegségekben szenvedő betegek kezelésében jártas egészségügyi szakember felügyelete mellett kell elkezdeni. Az önadagolást és az otthoni infúziók alkalmazását mérlegelni kell azoknál a betegeknél, akik a kezelést jól tolerálták a tapasztalattal rendelkező kezelőcentrumokban. Az önadagolásról és az otthoni infúziók alkalmazásának lehetőségéről a döntést a kezelőorvos értékelését és ajánlását követően kell meghozni. Adagolás A pegcetacoplan-készítményt egészségügyi szakember adhatja be, vagy a megfelelő utasítások betartása mellett alkalmazhatja a beteg vagy a beteg gondozója. A pegcetacoplan-készítményt heti kétszer 1080 mg szubkután infúzióban kell beadni, kereskedelmi forgalomban kapható fecskendőrendszeres infúziós pumpával, amely legfeljebb 20 ml-es dózisokat tud beadni. A heti kétszeri dózist minden kezelési hét 1. napján és 4. napján kell beadni. A PNH egy krónikus betegség, és az ASPAVELI készítménnyel történő kezelést a beteg egész életében javasolt folytatni, kivéve ha a gyógyszer abbahagyása klinikailag indokolt (lásd 4.4 pont). C5 gátlókról ASPAVELI-re váltó betegek Az első 4 hétben a pegcetacoplant heti kétszeri 1080 mg szubkután dózisban kell alkalmazni a beteg jelenlegi C5-gátló kezelésének adagja mellett, a kezelés hirtelen történő abbahagyásakor jelentkező hemolízis kockázatának minimalizálása érdekében. 4 hét után a betegnek abba kell hagynia a C5-gátló alkalmazását, mielőtt a kezelést az ASPAVELI monoterápiával folytatja. Az ASPAVELI dózismódosítása Ha a beteg laktát-dehidrogenáz- (LDH) szintje magasabb, mint a normálérték felső határának kétszerese, akkor az adagolási séma három naponta alkalmazott (pl. az 1. napon, a 4. napon, a 7. napon, a 10. napon, a 13. napon és így tovább) 1080 mg-ra módosulhat. Dózisemelés esetén az LDH-szintet hetente kétszer, legalább 4 hétig monitorozni kell (lásd 4.4 pont). Kihagyott ASPAVELI-adag Ha a beteg egy pegcetacoplan-adagot kihagyott, mihamarabb pótolni kell, majd a szokásos ütemterv szerint kell folytatni a kezelést. Különleges betegcsoportok Idősek (> 65 éves betegek) Bár a klinikai vizsgálatokban nem figyeltek meg nyilvánvaló életkorspecifikus különbségeket, a 65 éves és idősebb betegek száma nem elegendő annak megállapítására, hogy eltérően reagálnak-e, mint a fiatalabb betegek. Nincs arra bizonyíték, hogy szükség van-e speciális óvintézkedésekre az idős betegcsoport kezeléséhez. Vesekárosodás A súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance <30 ml/perc) nem befolyásolta a pegcetacoplan farmakokinetikáját (pharmacokinetics, PK), ezért vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges a pegcetacoplan dózisának módosítása. Nincs adat a pegcetacoplan hemodialízist igénylő végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegek (end-stage renal disease, ESRD) körében történő alkalmazásáról (lásd 5.2 pont). Májkárosodás A pegcetacoplan biztonságosságát és hatásosságát nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő betegeknél; dózismódosítás azonban nem szükséges, mivel a májkárosodás várhatóan nem befolyásolja a pegcetacoplan clearance-ét. Gyermekek és serdülők Az ASPAVELI biztonságosságát és hatásosságát 0 és betöltött 18. életév közötti, PNH-ban szenvedő gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Ez a gyógyszer nem alkalmazható 12 évnél fiatalabb gyermekeknél, mivel nem klinikai biztonságossági adatok nem állnak rendelkezésre ennél a korcsoportnál. Az alkalmazás módja Az ASPAVELI csak szubkután alkalmazható, kereskedelmi forgalomban kapható fecskendőrendszeres infúziós pumpával. Ezt a gyógyszert lehet öninjekciózni is. Ha a készítményt öninjekciózni kezdik, a beteget egy képzett egészségügyi szakember utasításokkal fogja ellátni az infúziós technikákkal, a fecskendőrendszeres infúziós pumpával, a kezelési feljegyzés vezetésével, a lehetséges mellékhatások felismerésével, és az azok előfordulásakor végzendő intézkedésekkel kapcsolatban. Az ASPAVELI-t a hasba, a combba vagy a felkarba kell beadni. Az infúzió beadási helyei legalább 7,5 cm-re legyenek egymástól. Az infúzió beadási helyét beadásonként változtatni kell. Kerülendő az olyan területekre történő beadás, ahol a bőr érzékeny, véraláfutásos, vörös vagy megkeményedett. Kerülendő a tetoválásokba, hegekbe vagy striákba történő beadás. A jellemző infúziós idő körülbelül 30 perc (ha két beadási helyet használ) vagy körülbelül 60 perc (egy beadási hely esetén). Az infúzió beadását azonnal el kell kezdeni a gyógyszer fecskendőbe történő felszívása után. A beadást a fecskendő elkészítését követő 2 órán belül be kell fejezni. A gyógyszer elkészítésére és beadására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A pegcetacoplannal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Nem szabad pegcetacoplannal kezelni azokat a betegeket, akik: • tokos baktériumok által okozott, nem gyógyult fertőzésben szenvednek, ilyen például a Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae és a Haemophilus influenzae (lásd 4.4 pont). • nincs frissítve az oltásuk Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae és Haemophilus influenzae ellen, kivéve, ha megfelelő antibiotikumokkal folytatott profilaktikus kezelésben részesültek a vakcinációt követő 2 héten át (lásd 4.4 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A tokos baktériumok által okozott súlyos fertőzések A pegcetacoplan alkalmazása hajlamosíthat a tokos baktériumok, többek között a Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae és a Haemophilus influenzae által okozott súlyos fertőzések kialakulására. A fertőzés kockázatának csökkentése érdekében minden beteget oltani kell ezen baktériumokkal szemben a hatályos helyi irányelvek szerint legalább 2 héttel az ASPAVELI beadása előtt, kivéve, ha a terápia késleltetésének kockázata meghaladja a fertőzés kialakulásának kockázatát. Ismert oltási előzményekkel rendelkező betegek Ha ismerjük a beteg oltási előzményeit, az ASPAVELI-kezelés előtt meg kell győződni arról, hogy a betegek tokos baktériumok, köztük Streptococcus pneumoniae, A, C, W, Y és B típusú Neisseria meningitidis és B típusú Haemophilus influenzae elleni védőoltásban részesültek az ASPAVELIkezelés elkezdése előtti 2 éven belül. Ismert oltási előzményekkel nem rendelkező betegek Ha nem ismerjük a beteg oltási előzményeit, a szükséges védőoltásokat az ASPAVELI első adagja előtt legalább 2 héttel be kell adni. Ha azonnali kezelés javallott, a szükséges védőoltást mihamarabb be kell adni, és a betegeket megfelelő antibiotikumokkal kell kezelni a vakcinációt követő 2 héten át. A betegek monitorozása a súlyos fertőzésekkel kapcsolatban Előfordulhat, hogy a védőoltások nem elegendőek a súlyos fertőzés megelőzéséhez. A kezelést át kell gondolni az antibiotikus szerek megfelelő használatára vonatkozó hivatalos irányelvek alapján. Minden betegnél monitorozni kell a tokos baktériumok, köztük a Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae és a Haemophilus influenzae által okozott fertőzések korai jeleinek előfordulását, a gyanítható fertőzést azonnal ki kell vizsgálni és szükség szerint megfelelő antibiotikumokkal kezelni kell. A betegeket tájékoztatni kell ezekről a jelekről és tünetekről, és lépéseket kell tenni az azonnali orvosi kezelés érdekében. A kezelőorvosoknak meg kell beszélniük az ASPAVELI-kezelés előnyeit és kockázatait a betegekkel. Túlérzékenység Túlérzékenységi reakciókról számoltak be. Ha súlyos túlérzékenységi reakció (köztük anafilaxia) jelentkezik, az ASPAVELI infúziót azonnal le kell állítani, és megfelelő kezelést kell kezdeni. Az injekció beadási helyén jelentkező reakciók Az injekció beadási helyén jelentkező reakciókról számoltak be a szubkután adott ASPAVELI alkalmazása során (lásd 4.8 pont). A betegeket megfelelő képzésben kell részesíteni a megfelelő injekciós technikáról. A PNH laboratóriumi monitorozása Az ASPAVELI-kezelésben részesülő, PNH-ban szenvedő betegeket rendszeresen monitorozni kell a hemolízis jelei és tünetei szempontjából, beleértve az LDH-szint mérését, és előfordulhat, hogy dózismódosításra lesz szükség az ajánlott adagolási terv alapján (lásd 4.2 pont). A laboratóriumi vizsgálati eredményekre kifejtett hatások A koagulációs panelekben lévő szilícium-dioxid reagensek és a pegcetacoplan között kölcsönhatás léphet fel, ami mesterségesen megnyúlt aktivált parciális tromboplasztinidőt (activated partial thromboplastin time, aPTT) okoz; ezért a szilícium-dioxid reagensek alkalmazása kerülendő a koagulációs panelekben. A PNH-kezelés leállítása Ha a PNH-ban szenvedő betegek abbahagyják az ASPAVELI-kezelést, szorosan monitorozni kell őket a súlyos intravaszkuláris hemolízis jelei és tünetei szempontjából. A súlyos intravaszkuláris hemolízisre jellemző a megemelkedett LDH-szint, valamint a PNH klónméret vagy a hemoglobinszint hirtelen csökkenése, vagy az olyan tünetek ismételt megjelenése, mint a fáradtság, hemoglobinuria, hasi fájdalom, diszpnoe, súlyos nemkívánatos vaszkuláris esemény (köztük trombózis), dysphagia vagy erektilis diszfunkció. Ha ezzel a gyógyszerrel végzett kezelés leállítása szükséges, egyéb kezelési módot kell mérlegelni. Ha a kezelés leállítása után súlyos hemolízis jelentkezik, az alábbi eljárásokat/kezeléseket kell mérlegelni: vértranszfúzió (VVT-koncentrátum), kicserélő transzfúzió, antikoaguláció és kortikoszteroidok. A betegeket szorosan monitorozni kell a súlyos hemolízis és más reakciók észlelése érdekében legalább 8 hétig (a gyógyszer plazmafelezési idejének ötszörösét meghaladó ideig) az utolsó adagot követően, a gyógyszer kiürülésének (lásd 5.2 pont) biztosítása érdekében. Ezen kívül mérlegelni kell a gyógyszer lassú elhagyását. Fogamzásgátlás fogamzóképes korú nőknél A fogamzóképes korú nőknek javasolt hatékony fogamzásgátló módszereket alkalmazni a terhesség megakadályozása érdekében a pegcetacoplan-kezelés alatt és a pegcetacoplan utolsó adagja után még legalább 8 hétig (lásd 4.6 pont). Polietilén-glikol (PEG) felhalmozódás Az ASPAVELI egy PEGilált gyógyszer. A PEG-felhalmozódás potenciális hosszú távú hatásai a vesében, az agy choroid plexusában és más szervekben nem ismertek (lásd 5.3 pont). A vesefunkció rendszeres laboratóriumi vizsgálata javasolt. Oktatóanyagok Az ASPAVELI-t felírni szándékozó valamennyi orvos köteles biztosítani, hogy megkapta és megismerte az orvosoknak szóló oktatóanyagot. A kezelőorvosoknak el kell magyarázniuk és meg kell beszélniük az ASPAVELI-kezelés előnyeit és kockázatait a beteggel, és át kell adniuk számára a betegeknek szóló tájékoztatási csomagot, valamint a betegkártyát. A beteget tájékoztatni kell arról, hogy azonnal orvoshoz kell fordulni, amennyiben az ASPAVELI-kezelés alatt súlyos fertőzés vagy túlérzékenység bármely jelét vagy tünetét tapasztalja, különösen ha ezek tokos baktérium okozta fertőzésre utalnak. Ismert hatású segédanyagok Szorbittartalom Az ASPAVELI 1080 mg oldatos infúzió 820 mg szorbitot tartalmaz injekciós üvegenként. Örökletes fruktózintoleranciában szenvedő betegeknél ez a gyógyszer nem alkalmazható. Nátriumtartalom A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Az ASPAVELI nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás Eddig nem fordult elő túladagolás. Túladagolás esetén javasolt a beteget monitorozni a mellékhatások jelei vagy tünetei szempontjából, és megfelelő tüneti kezelést indítani. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. In vitro adatok alapján a pegcetacoplannál alacsony az esélye a klinikai gyógyszerkölcsönhatások kialakulásának. 6.2 Inkompatibilitások Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása Az ASPAVELI-vel kezelt betegeknél leggyakrabban jelentkező mellékhatások az injekció beadási helyén jelentkező reakciók voltak: erythema az injekció beadási helyén, pruritus az injekció beadási helyén, duzzanat az injekció beadási helyén, fájdalom az injekció beadási helyén, véraláfutás az injekció beadási helyén. A klinikai vizsgálatok során a betegek több mint 10%-ánál jelentett egyéb mellékhatások voltak a felső légúti fertőzés, diarrhea, hemolízis, abdominalis fájdalom, fejfájás, fáradtság és láz, köhögés, húgyúti fertőzés, oltási szövődmény, szédülés, végtagfájdalom, arthralgia, hátfájás, hányinger. A leggyakrabban jelentkező súlyos mellékhatások a hemolízis és szepszis voltak. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az 1. táblázatban a PNH-ban szenvedő betegek körében a pegcetacoplannal végzett klinikai vizsgálatok során megfigyelt mellékhatások szerepelnek. A mellékhatások a MedDRA szervrendszer és gyakoriság szerint vannak felsorolva, az alábbi gyakorisági kategóriák szerint: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100 - <1/10), nem gyakori (?1/1000 -<1/100) vagy ritka (?1/10 000 -<1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. 1. táblázat: Mellékhatások MedDRA szervrendszer Gyakoriság Mellékhatás Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nagyon gyakori Felső légúti fertőzés Húgyúti fertőzés Gyakori Szepszis Gastrointestinalis fertőzés Gombás fertőzés Bőrfertőzés Szájfertőzés Fülfertőzés Fertőzés Légúti fertőzés Vírusos fertőzés Bakteriális fertőzés Hordeolum Nem gyakori COVID-19 Cervicitis Lágyékfertőzés Pneumonia Nasalis tályog Herpes zoster ophthalmicus Vulvovaginalis mycoticus fertőzés Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Hemolízis Gyakori Thrombocytopenia Neutropenia Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Gyakori Hypokalaemia Pszichiátriai kórképek Gyakori Szorongás Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Fejfájás Szédülés Érbetegségek és tünetek Gyakori Hypertonia Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nagyon gyakori Köhögés Gyakori Dyspnoea Epistaxis Oropharyngealis fájdalom Orrdugulás Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Hasi fájdalom Hasmenés Hányinger A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori Erythema Bőrkiütés A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori Arthralgia Hátfájás Végtagfájdalom Gyakori Myalgia Izomgörcsök Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Gyakori Akut vesekárosodás Chromaturia MedDRA szervrendszer Gyakoriság Mellékhatás Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori Az injekció beadási helyén jelentkező erythema Az injekció beadási helyén jelentkező pruritus Az injekció beadási helyén jelentkező duzzanat Az injekció beadási helyén jelentkező véraláfutás Fáradtság Láz Az injekció beadási helyén jelentkező fájdalom Gyakori Az injekció beadási helyén jelentkező reakció Az injekció beadási helyén jelentkező bekeményedés Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Gyakori Glutamát-piruvát transzamináz-szint emelkedés Bilirubin-szint emelkedés Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Nagyon gyakori Oltási szövődmény1 A táblázatban felsorolt mellékhatások az alábbi, PNH-val foglalkozó klinikai vizsgálatokból származnak: APL2-302, 202-es vizsgálat, 204-es vizsgálat és CP0514-es vizsgálat. Az orvosilag hasonló kifejezések adott esetben a hasonló orvosi koncepció alapján kerültek csoportosításra. 1Az oltási szövődmények a kötelező oltásokhoz kapcsolódtak. Egyes mellékhatások ismertetése Fertőzések A hatásmechanizmusa alapján a pegcetacoplan alkalmazása fokozhatja a fertőzések kialakulásának kockázatát, különösen a tokos baktériumok, köztük a Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis A, C, W, Y és B típusa, valamint a Haemophilus influenzae által okozott fertőzések kockázatát (lásd 4.4 pont). Nem jelentettek tokos baktérium által okozott súlyos fertőzést az APL2-302-es vizsgálatban. A vizsgálat során 48 beteg tapasztalt fertőzést. Az APL2-302-es vizsgálat során a pegcetacoplannal kezelt betegek körében leggyakrabban jelentett fertőzés a felső légúti fertőzés volt (28 eset, 35%). A pegcetacoplannal kezelt betegek körében az APL2-302-es vizsgálat alatt jelentett fertőzések többsége nem volt súlyos, túlnyomó részük enyhe intenzitású volt. Tíz betegnél alakult ki súlyosnak minősített fertőzés, köztük egy beteggel, aki COVID-19-fertőzés következtében elhunyt. A leggyakoribb súlyos fertőzés a szepszis (3 eset) (amely egy beteg esetében a pegcetacoplan alkalmazásának leállításához vezetett) és a gastroenteritis (3 eset) volt; a betegek minden esetben meggyógyultak. Hemolízis Tizenkilenc beteg számolt be hemolízisről az APL2-302-es vizsgálat során a pegcetacoplannal kezelt betegek körében. Hét esetet jelentettek súlyosként; 5 esetben kellett leállítani a pegcetacoplankezelést, 10 beteg esetében pedig megemelték a pegcetacoplan adagját. Immunogenitás A gyógyszer elleni antitestek (anti-drug antibody, ADA) előfordulása (szerokonvertált ADA vagy korábbi szintről fokozódott ADA) alacsony volt, és amikor jelen volt, nem fejtett ki érezhető hatást a pegcetacoplan PK/PD-, hatásossági vagy biztonságossági profiljára. Az APL2-302 vizsgálat során 80-ból 2 betegnél alakultak ki a pegcetacoplan peptid ellenes antitestek. Mindkét beteg a neutralizáló antitestek (neutralizing antibody, NAb) vonatkozásában is pozitívnak bizonyult. A NAb válasznak nem volt nyilvánvaló hatása a PK-ra vagy a klinikai hatásosságra. Nyolcvanból 6 betegnél alakultak ki a PEG-ellenes antitestek; 2 szerokonvertált volt, 4 pedig kezelésre fokozódott. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: immunszuppresszánsok, Szelektív immunszuppresszánsok, ATC-kód: L04AA54 Hatásmechanizmus A pegcetacoplan egy szimmetrikus, két egyforma pentadekapeptidből álló molekula, melyek egy lineáris 40 kDa méretű PEG molekula végeihez kötődnek. A peptidfelek a komplement C3-hoz kötődnek, és erősen gátolják a komplement kaszkádot, A 40-kDa-os PEG-fél jobb oldhatóságot biztosít, valamint hosszabb tartózkodási időt a szervezetben a gyógyszer beadása után. A pegcetacoplan nagy affinitással kapcsolódik a komplement C3 fehérjéhez és annak C3b aktivációs fragmenséhez, így szabályozza a C3-hasítást és a komplement aktiváció lefelé irányuló effektorainak létrehozását. PNH-ban az extravascularis hemolízist (EVH) a C3b opszonizáció, míg az intravaszkuláris hemolízist (IVH) a lefelé irányuló membránkárosító komplex (membrane attack complex, MAC) idézi elő. A pegcetacoplan erősen szabályozza a komplement kaszkádot mind a C3b, mind pedig a MAC létrejöttétől proximálisan hatva, így szabályozzák az EVH-hoz és az IVH-hoz vezető mechanizmusokat. Farmakodinámiás hatások Az APL2-302-es vizsgálatban a C3 átlagkoncentrációja a 0,94 g/l-es kiindulási értékről 3,83 g/l-re emelkedett a 16. héten a pegcetacoplan-csoportban. A II. + III. típusú PNH-s VVT-k kiindulási aránya 66,80% volt, ami később a 16. héten 93,85%-ra nőtt. A C3-lerakódással rendelkező II. + III. típusú PNH-s VVT-k átlagos aránya kiinduláskor 17,73% volt, ami a 16. héten 0,20%-ra csökkent. Klinikai hatásosság és biztonságosság Az ASPAVELI hatásosságát és biztonságosságát a PNH-ban szenvedő betegeknél egy III. fázisú vizsgálatban (APL2-302) értékelték, amelyben egy nyílt, randomizált, aktív komparátor szerrel kontrollált 16 hetes időszakot egy 32 hetes nyílt időszak (open-label period, OLP) követett. Ebbe a vizsgálatba olyan PNH-ban szenvedő betegeket vontak be, akiket előzőleg legalább 3 hónapig stabil dózisban eculizumabbal kezeltek, és a haemoglobinszintjük <10,5 g/dl. APL2-302-es vizsgálat Az ASPAVELI dózisa hetente kétszer 1080 mg volt. Az alkalmas betegek beléptek egy 4 hetes bevezető időszakba, melynek során 1080 mg ASPAVELI-t kaptak szubkután hetente kétszer a jelenlegi eculizumab adagjuk mellett. A betegeket ezután 1:1 arányban randomizálták, és vagy 1080 mg ASPAVELI-t kaptak hetente kétszer, vagy pedig a jelenlegi eculizumab adagjukat végig a 16 hetes randomizált kontrollos időszakában (randomised controlled period, RCP) időszak alatt. A randomizációt a -28. napot megelőző 12 hónapban kapott vörösvértest-koncentrátum (packed red blood cells, PBRC) transzfúziók száma (<4; ?4) és a szűrés időpontjában mért vérlemezkeszám (<100 000/mm3; ?100 000/mm3) alapján rétegezték. Az RCP időszakot befejező betegek bekerültek az OLP-be, amely során minden beteg legfeljebb 32 hétig ASPAVELI-t kapott (az RCP alatt eculizumabot kapó betegek 4 hetes bevezető időszakon estek át, mielőtt átálltak volna az ASPAVELImonoterápiára). Szükség esetén az ASPAVELI dózisát 3 naponta 1080 mg-ra lehetett módosítani. Az elsődleges és másodlagos hatásossági végpontokat a 16. héten értékelték. Az elsődleges hatásossági végpont a hemoglobinszint kiindulástól a 16. hétig történő változása (az RCP alatt) volt. A kiindulás meghatározás szerint az első pegcetacoplan-adag előtti mérések átlaga (a bevezető időszak kezdetén). A fő másodlagos hatásossági végpontok a transzfúziók elkerülése, azaz meghatározás szerint azon betegek aránya volt, akiknek nem volt szükségük transzfúzióra az RCP alatt, valamint a teljes retikulocitaszám (absolute reticulocyte count, ARC), az LDH-szint és FACIT-fáradtság skála szerinti pontszám kiindulás és 16. hét közötti változása voltak. Összesen 80 beteg lépett be a bevezető időszakba. A bevezető időszak végén mind a 80 beteg randomizálásra került, 41 az ASPAVELI-csoportba, 39 pedig az eculizumabra. A demográfiai adatok és a kiindulási betegségjellemzők általában egyensúlyban voltak a kezelési csoportok közt (lásd 2. táblázat). Az ASPAVELI készítménnyel kezelt csoportban összesen 38 beteg, az eculizumabcsoportban pedig összesen 39 beteg fejezte be a 16-hetes RCP-t és lépett be a 32 hetes nyílt időszakba. Mellékhatások következtében 80-ból összesen 12 (15%) beteg hagyta abba az ASPAVELI-kezelést. Tizenöt beteg dózisát módosították 3 naponta 1080 mg-ra a vizsgálati terv alapján. Tizenkét betegnél értékelték az előnyöket, és a 12 betegből 8 beteg esetében volt kimutatható a dózismódosításból származó előny. 2. táblázat: A betegek kiindulási demográfiai adatai és jellemzői az APL2-302-es vizsgálatban Paraméter Statisztika ASPAVELI (N = 41) Eculizumab (N = 39) Életkor (év) 18-64 év Kéthetente 900 mg iv. Tizenegy naponta 900 mg iv. Kéthetente 1200 mg iv. Kéthetente 1500 mg iv. Átlag (SD) n (%) n (%) 50,2 (16,3) 31 (75,6) 10 (24,4) 47,3 (15,8) 32 (82,1) 7 (17,9) n (%) n (%) n (%) n (%) 26 (63,4) 1 (2,4) 12 (29,3) 2 (4,9) 29 (74,4) 1 (2,6) 9 (23,1) 0 Nő n (%) 27 (65,9) 22 (56,4) A PNH diagnózisa óta eltelt idő (év) a -28. napig Átlag (SD) 8,7 (7,4) 11,4 (9,7) Hemoglobinszint (g/dl) Átlag (SD) 8,7 (1,1) 8,7 (0,9) Retikulocitaszám (109/l) Átlag (SD) 218 (75,0) 216 (69,1) LDH-szint (U/l) Átlag (SD) 257,5 (97,6) 308,6 (284,8) FACIT-fáradtság összpontszám* Átlag (SD) 32,2 (11,4) 31,6 (12,5) A -28. napot megelőző 12 hónapban kapott transzfúziók száma <4 ?4 Átlag (SD) 6,1 (7,3) 6,9 (7,7) n (%) 20 (48,8) 16 (41,0) n (%) 21 (51,2) 23 (59,0) Vérlemezkeszám szűréskor (szám/mm3) Átlag (SD) 167 (98,3) 147 (68,8) <100 000 n (%) 12 (29,3) 9 (23,1) ?100 000 n (%) 29 (70,7) 30 (76,9) Aplasztikus anémia a kórtörténetben n (%) 11 (26,8) 9 (23,1) Mielodiszpláziás szindróma a kórtörténetben n (%) 1 (2,4) 2 (5,1) *A FACIT-fáradtságot egy 0-tól 52-ig terjedő skálán mérik, ahol a magasabb értékek kisebb fáradságot jelentenek. Az ASPAVELI az eculizumabbal összehasonlítva hatásosabbnak mutatkozott a hemoglobin kiinduláshoz viszonyított változását, mint elsődleges végpontot tekintve (P<0,0001). 1. ábra A hemoglobinszint kiindulástól a 16. hétig való átlagos változásának (g/dl) illesztett görbéje A transzfúziók elkerülésének és az ARC kiinduláshoz viszonyított változásának fő másodlagos végpontjaiban non-inferioritás mutatkozott. A non-inferioritást nem érték el az LDH-szint kiinduláshoz viszonyított változásánál. A hierarchiális vizsgálat miatt a FACIT-fáradtság-pontszám kiinduláshoz viszonyított változásának statisztikai vizsgálatát hivatalosan nem végezték el. A fő másodlagos végpontokhoz illesztett átlagok, kezelési különbség, konfidenciaintervallumok és az elvégzett statisztikai elemzések a 2. ábrán láthatók. 2. ábra Fő másodlagos végpontelemzések Az eredmények következetesek voltak az elsődleges és a fő másodlagos végpontok minden támogató elemzésénél, beleértve az összes megfigyeléses adatot is a transzfúzió utáni adatokkal együtt. A hemoglobinérték stabilizálódását a betegek 34%-a érte el az ASPAVELI-csoportban, míg 0%-uk az eculizumab csoportban a 16. héten. Az LDH-stabilizálódást a betegek 71%-a érte el az ASPAVELIcsoportban, míg 15%-uk az eculizumab csoportban. Összesen 77 beteg vett részt a 32 hetes OLP-ben, amely során minden beteg ASPAVELI-t kapott, ami összesen legfeljebb 48 hetes expozíciót eredményezett. A 48. héten mért eredmények általánosságban összhangban voltak a 16. héten mért eredményekkel, és alátámasztják a tartós hatásosságot. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez az ASPAVELI vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően paroxysmalis nocturnalis haemoglobinuriában (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A pegcetacoplan-készítményt szubkután infúzióban kell beadni, és fokozatosan szívódik fel a szisztémás keringésbe 108 és 144 óra közötti medián tmax értékkel (4,5-6,0 nap) egyetlen szubkután adag egészséges önkénteseknek történő beadását követően. A PNH-ban szenvedő betegeknél a heti kétszer 1080 mg-os adag beadása utáni egyensúlyi szérumkoncentráció az első dózis után körülbelül 4-6 héttel alakult ki, és az átlagos (CV%) egyensúlyi szérumkoncentráció 655 (18,6%) és 706 (15,1%) µg/ml között mozgott a 16 hétig kezelt betegeknél. A pegcetacoplan-kezelést a 48. hétig folytató betegek (n = 22) esetén mért egyensúlyi koncentráció 622,94 µg/ml (39,7%) volt, ami 48 héten keresztül fenntartható, tartós terápiás pegcetacoplan-koncentrációra utal. A populációs PK-elemzés alapján egy szubkután pegcetacoplan-dózis biohasznosulása körülbelül 77%. Eloszlás A populációs PK-elemzés alapján a pegcetacoplan átlagos (CV%) eloszlási térfogata körülbelül 3,9 l (35%) a PNH-ban szenvedő betegeknél. Metabolizmus/elimináció PEGilált peptidszerkezete alapján a pegcetacoplan metabolizmusa várhatóan katabolikus útvonalakon történik, és kis peptidekké, aminosavakká és PEG-gé bomlik le. A közönséges makákók körében végzett, radioizotóppal jelölt vizsgálat eredményei azt sugallják, hogy a jelölt peptidfél elsődleges eliminációs útvonala a vizeletből történő kiválasztás. Bár a PEG eliminációját nem vizsgálták, köztudott, hogy vesekiválasztással ürül. A pegcetacoplan nem mutatott gátlást vagy indukciót a vizsgált CYP enzim izoformákon, ahogy azt az in vitro vizsgálatok eredményei bemutatták. A pegcetacoplan nem volt sem a humán felvevő, sem a kiáramló transzporterek szubsztrátja, sem pedig inhibitora. A pegcetacoplan többszöri szubkután beadása után PNH-ban szenvedő betegeknél az átlagos (CV%) clearance-érték 0,015 l/h (28%) és a medián hatásos eliminációs féléletidő (t1/2) 8,0 nap a populációs PK-elemzés szerint becsülve. Linearitás/nem-linearitás A pegcetacoplan expozíciója dózisfüggő módon emelkedik 45-ről 1440 mg-ra. Különleges betegcsoportok A populációs PK-elemzés eredményei alapján a pegcetacoplan farmakokinetikáját a kor (19-81 év) és a nem nem befolyásolta. A rasszbeli hovatartozás sem mutatott hatást; az adatok azonban korlátozottak, ezért nem tekinthetők meggyőzőnek. Az 50 kg alatti testtömegű betegek esetében a 70 kg testtömegű alanyokhoz képest 34%-kal magasabb átlagos expozíció várható egyensúlyi állapotban a populációs PK-elemzés alapján. Minimális mennyiségű adat áll rendelkezésre a pegcetacoplan biztonságosági profiljával kapcsolatban 50 kg alatti testtömegű betegek esetében. Idősek Bár ezeknél a vizsgálatoknál nem figyeltek meg nyilvánvaló korral összefüggő különbségeket, a 65 éves és idősebb betegek száma nem elegendő annak megállapításához, hogy a fiatalabb betegektől eltérően reagálnak-e. Lásd 4.2. pont. Vesekárosodás Egy 8, súlyos vesekárosodásban (kreatinin clearance [CrCl] kevesebb mint 30 ml/min a Cockcroft-Gault egyenlettel számolva) szenvedő beteg (4 betegnél az értékek 20 ml/min-nél alacsonyabbak) körében végzett vizsgálatban a vesekárosodásnak nem volt hatása a pegcetacoplan egyszeri, 270 mg-os adagjának farmakokinetikájára. Minimális mennyiségű adat áll rendelkezésre olyan, PNH-ban szenvedő vesekárosodott betegek kapcsán, akik részesültek a pegcetacoplan klinikai, heti kétszer 1080 mg-os adagjában. Nem állnak rendelkezésre klinikai adatok a pegcetacoplan hemodialízist igénylő ESRD-ben szenvedő betegek körében történő alkalmazásáról. Lásd 4.2 pont. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Az in vitro és in vivo toxikológiai adatok nem mutattak emberekre különös aggodalmat keltő toxicitást. Állatoknál a klinikai expozíciós szintekhez hasonló expozíciós szinteknél megfigyelt hatások ismertetése alább található. Ezek a hatások klinikai vizsgálatok során nem voltak megfigyelhetők. Állati reprodukció A vemhes közönséges makákóknál végzett pegcetacoplan-kezelés 28 mg/kg/nap szubkután dózisban (a humán egyensúlyi Cmax érték 2,9-szerese) a gesztációs időszaktól a szülésig statisztikailag szignifikánsan növelte a vetéléseket vagy a halvaszületéseket. Anyai toxicitást vagy teratogén hatást nem figyeltek meg azon utódoknál, akik terminusban születtek. Ezenkívül nem figyeltek meg fejlődésre kifejtett hatást az utódoknál a születést követő 6 hónapig. Szisztémás pegcetacoplan expozíciót mutattak ki a majmok magzatainál, akiket 28 mg/kg/nap dózisban kezeltek az organogenesis időszakától a második trimeszter végéig, de az expozíció minimális volt (kevesebb mint 1%, farmakológiailag nem szignifikáns). Karcinogenezis A pegcetacoplannal nem végeztek hosszú távú karcinogenitási állatvizsgálatokat. Genotoxicitás A pegcetacoplan nem volt mutagén, amikor in vitro, bakteriális reverzmutációs (Ames) vizsgálatokban tesztelték, és nem volt genotoxikus egy humán TK6 sejteken végzett in vitro vizsgálatban, sem pedig egy in vivo mikronucleus vizsgálatban egereknél. Állattoxikológia Ismételt dózisú vizsgálatokat végeztek nyulaknál és közönséges makákóknál, a humán dózisnál (hetente kétszer 1080 mg) akár 7-szer nagyobb napi szubkután pegcetacoplan dózissal. A szövettani eredmények mindkét fajnál dózisfüggő epiteliális vakuolizációval és a vakuolizált makrofágok beszűrődésével jártak több szövetben. Ezek az eredmények összefüggésben álltak más forgalmazott PEGilált készítményekben jelen lévő hosszú láncú PEG nagy kumulatív dózisaival, azoknak nem volt klinikai következményük, és nem voltak nemkívánatosnak. A reverzibilitást a pegcetacoplannal végzett állatkísérletek egy hónapos időtartam alatt nem igazolták, és ennél hosszabb időszakban nem vizsgálták. Az irodalmi adatok a PEG-vakuolák reverzibilitására utalnak. A vesetubulusokban történő lebomlás mindkét fajnál megfigyelhető volt mikroszkóposan a humán dózisnál alacsonyabb vagy azzal összehasonlítható expozícióknál (Cmax és AUC), illetve minimális és nem progresszív volt a pegcetacoplan 4 hét és 9 hónap közötti napi alkalmazásakor. Bár állatoknál a vesefunkció működési zavarának nyilvánvaló jeleit nem figyelték meg, ezeknek az eredményeknek a klinikai jelentősége és funkcionális következménye nem ismert. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Injekciós üveg (I. típusú üveg), dugóval (klórbutil), valamint lezárással (alumínium) és lepattintható kupakkal (polipropilén), amely 54 mg/ml steril oldatot tartalmaz. Egy darab injekciós üveget tartalmazó kiszerelés. A többadagos kiszerelés 8 (8 egyadagos) injekciós üveget tartalmaz. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Az ASPAVELI használatra kész oldat formájában kapható egyadagos injekciós üvegekben. Mivel az oldat nem tartalmaz tartósítószert, a gyógyszert a fecskendő elkészítése után azonnal be kell adni. Az ASPAVELI tiszta, színtelen vagy enyhén sárgás vizes oldat. Nem szabad alkalmazni, ha a folyadék zavaros, apró részecskéket tartalmaz vagy ha sötétsárga. Alkalmazás előtt mindig hagyja, hogy az injekciós üveg elérje a szobahőmérsékletet, körülbelül 30 percig. Vegye le a védőkupakot az injekciós üvegről, hogy hozzáférjen az injekciós üveg szürke gumidugójának központi részéhez. Tisztítsa meg a dugót új alkoholos törlőkendővel, és hagyja a dugót megszáradni. Ne használja, ha a védőkupak hiányzik vagy sérült. 1. lehetőség: Ha tű nélküli átvivőeszközt használ (mint például injekciós üveges adaptert), tartsa be az eszköz gyártójának utasításait. 2. lehetőség: Ha felszívótű és fecskendő segítségével végzi az átvitelt, kövesse az alábbi utasításokat: • Csatlakoztasson egy steril felszívótűt egy steril fecskendőre. • Húzza vissza a dugattyút, hogy megtöltse a fecskendőt levegővel, aminek körülbelül 20 ml-nek kell lennie. • Gondoskodjon arról, hogy az injekciós üveg függőlegesen álljon. Ne fordítsa fejjel lefelé az injekciós üveget. • Nyomja át a felszívótűre csatlakoztatott, levegővel töltött fecskendőt az injekciós üveg dugójának közepén. • A felszívótű hegye ne érjen az oldatba, hogy elkerülje a buborékképződést. • Finoman nyomja be a levegőt a fecskendőből az injekciós üvegbe. Ez fecskendezi be a levegőt a fecskendőből az injekciós üvegbe. • Fordítsa meg az injekciós üveget. • A felszívótű hegyével az oldatban, lassan húzza vissza a dugattyút, hogy megtöltse a fecskendőt az összes folyadékkal. • Vegye le a megtöltött fecskendőt és a felszívótűt az injekciós üvegről. • Ne tegye vissza a felszívótű kupakját. Tekerje le a tűt, és dobja ki az éles és hegyes eszközök kidobójába. Kövesse az eszköz gyártójának utasításait az infúziós pumpa és a csövek elkészítése miatt. Az infúzió lehetséges beadási területei a has, a comb, a csípő vagy a felkar. Minden infúziónál váltogassa a beadási helyet. Több infúziós beadási hely esetén azok legalább 7,5 cm-re legyenek egymástól. A jellemző infúziós idő körülbelül 30 perc (ha két beadási helyet használ) vagy körülbelül 60 perc (egy hely esetén). Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Hűtőszekrényben (2°C - 8°C) tárolandó. Az eredeti dobozban tárolandó a fénytől való védelem érdekében. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Swedish Orphan Biovitrum AB (publ) SE-112 76 Stockholm Svédország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/21/1595/001 EU/1/21/1595/002 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2021. december 13. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Fogamzóképes korú nők A fogamzóképes korú nőknek javasolt hatékony fogamzásgátló módszereket alkalmazni a terhesség megakadályozása érdekében a pegcetacoplan-kezelés alatt és a pegcetacoplan utolsó adagja után még legalább 8 hétig. A gyermeket tervező nőknél az ASPAVELI alkalmazása az előny-kockázat értékelése után mérlegelhető (lásd Terhesség). Terhesség A pegcetacoplan terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Az ASPAVELI alkalmazása nem javasolt terhesség alatt, és olyan fogamzóképes korú nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást. Szoptatás Nem ismert, hogy a pegcetacoplan kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Nem ismert annak lehetősége, hogy felszívódik-e, és árt-e a szoptatott csecsemőnek. Állatokból származó adatok a pegcetacoplan majmoknál történő alacsony kiválasztását (kevesebb mint 1%, farmakológiailag nem jelentős) jelzik (lásd 5.3 pont). Nem valószínű, hogy a szoptatott csecsemő expozíciója klinikailag releváns mértékű lenne. A pegcetacoplan-kezelés alatt a szoptatás abbahagyása javasolt. Termékenység Nem állnak rendelkezésre kísérleti állat vagy humán adatok a pegcetacoplan termékenységre kifejtett hatására vonatkozóan. Majmoknál végzett toxicitási vizsgálatokban nem jelentkeztek mikroszkópos eltérések a hím vagy nőstény szaporítószervekben (lásd 5.3 pont.) | 
