Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta (tabletta). Vörösesbarna, kerek, mindkét oldalán domború filmtabletta, az egyik oldalán "200" mélynyomású jelöléssel, a másik oldalán jelölés nélkül. A tabletta átmérője 12,0 mm ± 5%. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóRichter Gedeon Vegyészeti Gyár NyRt. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 200 mg szorafenibet tartalmaz filmtablettánként (tozilát formájában). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag: Hipromellóz 2910 (E464) Kroszkarmellóz-nátrium (E468) Mikrokristályos cellulóz (E460) Magnézium-sztearát (E470b) Nátrium-lauril-szulfát (E514) Filmbevonat: Hipromellóz 2910 (E464) Titán-dioxid (E171) Makrogol 3350 (E1521) Vörös vas-oxid (E172) Javallat4.1 Terápiás javallatok Hepatocellularis carcinoma A Renixola hepatocellularis carcinoma kezelésére javallott (lásd 5.1 pont). Vesesejtes carcinoma A Renixola olyan, előrehaladott stádiumban lévő vesesejtes carcinomában szenvedő betegek kezelésére javallott, akiknél a korábbi interferon-alfa, illetve interleukin-2 alapú terápia hatástalan volt, illetve akik ilyen kezelésre alkalmatlannak tekinthetők. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A Renixola-kezelést a daganatellenes terápiák alkalmazásában jártas orvosnak kell felügyelnie. Adagolás A Renixola javasolt adagja felnőtteknek 400 mg szorafenib (két darab 200 mg-os tabletta) naponta kétszer (amely összesen napi 800 mg adagnak felel meg). A kezelést addig kell folytatni, amíg klinikailag kedvező a hatás, illetve amíg elfogadhatatlan toxicitás nem lép fel. Az adagolás módosítása A feltételezett gyógyszermellékhatások kezelése érdekében szükségessé válhat a szorafenib-terápia átmeneti felfüggesztése vagy az adag csökkentése. Amennyiben a hepatocellularis carcinoma (HCC) és az előrehaladott vesesejtes carcinoma (renal cell carcinoma, RCC) kezelése során szükséges a dóziscsökkentés, a Renixola adagját naponta egyszer adott két darab 200 mg-os szorafenib tablettára kell csökkenteni (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők A Renixola biztonságosságát és hatásosságát gyermekeknél és 18 év alatti serdülőknél nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Idősek Időseknél (65 év feletti betegeknél) nincs szükség az adag módosítására. Vesekárosodás Enyhe, közepesen súlyos és súlyos vesekárosodás esetén nincs szükség az adag módosítására. Dialízisre szoruló betegekre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok (lásd 5.2 pont). A vesekárosodás kockázatának kitett betegeknél a folyadékháztartás és elektrolit-egyensúly monitorozása javasolt. Májkárosodás Child-Pugh A vagy B stádiumú (enyhe és közepesen súlyos) májkárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges az adag módosítása. Child-Pugh C stádiumú (súlyos) májkárosodásban szenvedő betegekkel kapcsolatban nem áll rendelkezésre adat (lásd 4.4 és 5.2 pont). Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A szorafenibet étkezéstől függetlenül, vagy alacsony, illetve közepes zsírtartalmú étel elfogyasztása közben ajánlott bevenni. Amennyiben a beteg magas zsírtartalmú ételt kíván fogyasztani, a szorafenib tablettákat az étkezés előtt legalább 1 órával vagy az étkezés után 2 órával kell bevennie. A tablettákat egy pohár vízzel kell lenyelni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Dermatológiai toxicitás A szorafenib leggyakoribb gyógyszermellékhatása a kéz-láb bőrreakció (palmoplantaris erythrodysaesthesia) és a bőrkiütés. A bőrkiütés és a kéz-láb bőrreakció általában CTC- (Common Toxicity Criteria - általános toxicitási kritériumok) szerinti 1. és 2. fokú, és rendszerint a szorafenib-kezelés első hat hetében jelentkeznek. A dermatológiai toxicitás a tünetek enyhítését célzó helyi kezelésekkel, a szorafenib-terápia átmeneti felfüggesztésével és/vagy az adag módosításával, vagy súlyos, illetve makacs esetekben a szorafenib-kezelés végleges leállításával kezelhető (lásd 4.8 pont). Hypertonia A szorafenibbel kezelt betegeknél az artériás hypertonia gyakoribb előfordulását figyelték meg. A hypertonia általában enyhe vagy közepesen súlyos fokú volt, a kezelés korai szakaszában alakult ki, és hagyományos antihypertensiv terápiával kézben tartható volt. A vérnyomást rendszeresen monitorozni kell, illetve szükség esetén az elfogadott protokoll alapján megfelelő kezelést kell biztosítani. Súlyos vagy perzisztens hypertonia, vagy az antihypertensiv terápia ellenére kialakult hypertoniás crisis esetén mérlegelni kell a szorafenib-kezelés végleges leállítását (lásd 4.8 pont). Aneurysma és arteria-dissectio A vascularis endothelialis növekedési faktor- (vascular endothelial growth factor, VEGF) jelútgátlók alkalmazása a hypertoniás és a nem hypertoniás betegeknél egyaránt aneurysmák és/vagy arteria-dissectiók kialakulását segítheti elő. A szorafenib-kezelés megkezdése előtt ezt a kockázatot gondosan mérlegelni kell az olyan rizikófaktorokkal rendelkező betegeknél, mint a hypertonia vagy a kórtörténetben előforduló aneurysma. Hypoglykaemia Szorafenib-kezelés alatt beszámoltak vércukorszint-csökkenésről, ami egyes esetekben klinikai tünetekkel járt, és eszméletvesztés miatt kórházi ellátást igényelt. Tünetekkel járó hypoglykaemia esetén a szorafenib-kezelést átmenetileg fel kell függeszteni. A cukorbetegek vércukorszintjét rendszeresen ellenőrizni kell, és ez alapján megállapítani, hogy szükség van-e az antidiabetikus gyógyszerek adagolásának módosítására. Haemorrhagia A szorafenib beadása után fokozódhat a vérzés kockázata. Ha bármilyen vérzéses esemény orvosi beavatkozást igényel, akkor mérlegelni kell a szorafenib-kezelés végleges leállítását (lásd 4.8 pont). Cardialis ischaemia és/vagy infarctus Egy randomizált, placebokontrollos, kettős vak vizsgálatban (1. vizsgálat, lásd 5.1 pont) a kezeléssel összefüggésben fellépő cardialis ischaemiás/infarctusos események száma magasabb volt a szorafenib-csoportban (4,9%), mint a placebocsoport esetében (0,4%). A 3. vizsgálatban (lásd 5.1 pont) a kezeléssel összefüggésben fellépő cardialis ischaemiás/infarctusos események előfordulási gyakorisága 2,7% volt a szorafenib-csoportban, míg a placebocsoportban 1,3%. Ezekből a vizsgálatokból kizárták azokat a betegeket, akik instabil coronaria betegségben szenvedtek, illetve a közelmúltban myocardialis infarctuson estek át. Azoknál a betegeknél, akiknél cardialis ischaemia/infarctus lép fel, mérlegelni kell a szorafenib-kezelés átmeneti vagy végleges felfüggesztését (lásd 4.8 pont). QT-intervallum megnyúlás A szorafenib igazoltan megnyújtja a QT/QTc-intervallumot (lásd 5.1 pont), ami a kamrai arrhythmiák megnövekedett kockázatához vezethet. A szorafenib elővigyázatosan alkalmazandó azoknál a betegeknél, akiknél a QTc-megnyúlás már kialakult, illetve azoknál, akiknél fennáll ennek az esélye, mint például a veleszületett hosszú QT-szindrómában szenvedő betegeknél, továbbá olyan betegeknél, akik nagy kumulatív dózisú antraciklin-kezelésben részesülnek, illetve akik olyan antiarrhythmiás vagy egyéb gyógyszereket szednek, amik QT-megnyúlást okoznak, és azoknál, akiknél elektrolitzavar áll fenn, pl. hypokalaemia, hypocalcaemia vagy hypomagnesaemia. Ezeknél a betegeknél a szorafenib alkalmazásakor megfontolandó az elektrokardiogram és az elektrolitok (magnézium, kálium, kalcium) időszakos ellenőrzése a kezelés alatt. Gastrointestinalis perforatio A gastrointestinalis perforatio egy nem gyakori mellékhatás, amiről a szorafenibet szedő betegek kevesebb mint 1%-ánál számoltak be. Néhány esetben ez nem volt összefüggésbe hozható a meglévő intraabdominalis tumorral. A szorafenib-kezelést le kell állítani (lásd 4.8 pont). Májkárosodás A Child-Pugh C stádiumú (súlyos) májkárosodásban szenvedő betegekkel kapcsolatban nem állnak rendelkezésre adatok. Mivel a szorafenib főként a májon keresztül ürül ki a szervezetből, a súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél fokozottabb lehet a gyógyszer-expozíció (lásd 4.2 és 5.2 pont). Warfarin egyidejű alkalmazása A szorafenib-terápia alatt warfarint szedő betegek esetében ritkán előforduló vérzéses epizódokról, illetve emelkedett INR-értékről (nemzetközi normalizált arány, International Normalised Ratio - INR) számoltak be. Az egyidejű warfarin- vagy fenprokumon-kezelésben részesülő betegeket a protrombin-idő, illetve az INR-érték változásai, vagy a klinikailag jelentős vérzéses epizódok mielőbbi felismerése érdekében rendszeresen ellenőrizni kell (lásd 4.5. és 4.8 pont). Sebgyógyulási szövődmények Nem végeztek célzott vizsgálatokat a szorafenib sebgyógyulásra kifejtett hatásával kapcsolatban. Nagyobb sebészeti beavatkozások előtt - elővigyázatossági intézkedésként - javasolt a szorafenib-terápia átmeneti felfüggesztése. Korlátozottak a klinikai tapasztalatok arra vonatkozóan, hogy a sebészeti beavatkozás után mennyi idő múlva célszerű a kezelést folytatni. Ezért nagyobb műtétet követően - a megfelelő sebgyógyulás függvényében - klinikai mérlegelés alapján kell dönteni a szorafenib-kezelés folytatásáról. Tumorlízis-szindróma (TLS) A szorafenibbel kezelt betegeknél a forgalomba hozatalt követően TLS eseteiről számoltak be, néhány esetben halálos kimenetellel. A TLS kockázati tényezői közé tartozik a nagy tumorterhelés, a már meglévő krónikus vesekárosodás, az oliguria, a dehidráció, a hypotonia és a savas vizelet. Ezeket a betegeket szorosan monitorozni kell, és amennyiben klinikailag indokolt, a kezelést azonnal meg kell kezdeni, valamint fontolóra kell venni a profilaktikus folyadékpótlást. Idősek Veseelégtelenség előfordulásáról számoltak be. Mérlegelni kell a vesefunkció monitorozását. Gyógyszerkölcsönhatás A szorafenib óvatosan adható együtt olyan készítményekkel, amelyek fő lebomlási/kiürülési útja az UGT1A1 (pl. irinotekán) vagy az UGT1A9 útvonal (lásd 4.5 pont). Óvatosság ajánlott, amikor a szorafenibet docetaxellel adják együtt (lásd 4.5 pont). A neomicin vagy más, a gastrointestinalis mikroflóra jelentős ökológiai zavarát előidéző antibiotikumok egyidejű alkalmazása a szorafenib csökkent biohasznosulásához vezethet (lásd 4.5 pont). A szorafenib csökkent plazmakoncentrációja által okozott kockázatot figyelembe kell venni az antibiotikum-kezelés megkezdése előtt. A laphámsejtes tüdőrákban szenvedő betegeknél magasabb halálozást jelentettek a szorafenib és platina-alapú kemoterápiák kombinált alkalmazásakor. Két randomizált, nem kissejtes tüdőrákban szenvedő, laphámsejtes carcinomás betegek alcsoportját értékelő klinikai vizsgálat alapján azt állapították meg, hogy a karboplatin/paklitaxel-kezelésben részesülő, hozzáadott terápiaként szorafenibbel kezelt betegek esetén a teljes túlélés relatív kockázati aránya 1,81 (95%-os CI 1,19-2,74), míg a gemcitabin/ciszplatin-kezelésben részesülő, hozzáadott terápiaként szorafenibbel kezelt betegek esetén a teljes túlélés relatív kockázati aránya 1,22 (95%-os CI 0,82-1,80) volt. Egyetlen halálok sem dominált, de nagyobb gyakorisággal jelentkezett légzési elégtelenség, vérzés és fertőzésekkel kapcsolatos nemkívánatos esemény, amikor a szorafenibet platina-alapú kemoterápiához adták hozzá. Betegségspecifikus figyelmeztetések Vesesejtes carcinoma Az MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) prognosztikai csoport szerinti magas kockázatú betegeket nem vonták be a vesesejtes carcinoma III. fázisú klinikai vizsgálatába (lásd az 1. vizsgálatot az 5.1 pontban), így ezen betegek előny-kockázat profilját nem értékelték. Információk a segédanyagokról Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Nincs arra bizonyíték, hogy a szorafenib befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás A szorafenib túladagolásnak nincs specifikus kezelése. A szorafenib klinikailag vizsgált maximális adagja napi kétszer 800 mg. Az ennél az adagnál megfigyelt mellékhatás főként a hasmenés és a bőrtünetek voltak. Túladagolás gyanúja esetén a szorafenib-kezelést abba kell hagyni, és szükség esetén szupportív kezelést kell alkalmazni. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Metabolikus enzimek induktorai Az egyszeri szorafenib adag beadását megelőző 5 napban alkalmazott rifampicin átlagosan 37%-kal csökkentette a szorafenib AUC-értékét. Egyéb, a CYP3A4 izoenzim aktivitását és/vagy a glükuronidációt serkentő induktorok (pl. Hypericum perforatum, azaz közönséges orbáncfű, fenitoin, karbamazepin, fenobarbitál, dexametazon) ugyancsak fokozhatják a szorafenib lebomlását, ezzel csökkentve a szorafenib koncentrációt. CYP3A4-inhibitorok A 7 napon át, napi egyszer adott ketokonazol - a CYP3A4 potens inhibitora - egészséges férfi önkénteseknél nem okozott változást az egyszeri 50 mg szorafenib átlagos AUC-értékében. Ezek az adatok arra utalnak, hogy a szorafenib és a CYP3A4-inhibitorok között valószínűleg nem alakul ki farmakokinetikai kölcsönhatás. CYP2B6, CYP2C8 és CYP2C9 szubsztrátok A szorafenib in vitro hasonló potenciállal gátolta a CYP2B6, CYP2C8 és CYP2C9 izoenzimeket. Mindemellett klinikai farmakokinetikai vizsgálatokban a napi kétszer adott 400 mg szorafenib és ciklofoszfamid (CYP2B6 szubsztrát) vagy paklitaxel (CYP2C8 szubsztrát) egyidejű alkalmazása nem eredményezett klinikailag jelentős gátlást. Ezek az adatok arra engednek következtetni, hogy a napi kétszer 400 mg javasolt dózisban adott szorafenib in vivo valószínűleg nem inhibitora a CYP2B6 vagy CYP2C8 izoenzimeknek. Továbbá a szorafenibbel és warfarinnal (CYP2C9 szubsztrát) történő egyidejű kezelés a placebóhoz viszonyítva nem eredményezett változásokat az átlagos PT-INR-ben. Ennek megfelelően a szorafenib klinikailag releváns in vivo CYP2C9-gátlásának kockázata is várhatóan alacsony. Mindamellett, a warfarinnal vagy fenprokumonnal kezelt betegek INR-értékét rendszeresen ellenőrizni kell (lásd 4.4 pont). CYP3A4, CYP2D6 és CYP2C19 szubsztrátok A szorafenib és midazolám (citokróm CYP3A4 szubsztrát), dextrometorfán (citokróm CYP2D6 szubsztrát) vagy omeprazol (citokróm CYP2C19 szubsztrát) együttes alkalmazása nem módosította ezen hatóanyagok koncentrációját. Ez azt jelzi, hogy a szorafenib nem inhibitora és nem induktora ezeknek a citokróm P450 izoenzimeknek. Ezért nem várható klinikai farmakokinetikai interakció a szorafenib és ezen enzimek szubsztrátjai között. UGT1A1 és UGT1A9 szubsztrátok In vitro a szorafenib az UGT1A1-en és az UGT1A9-en keresztül gátolta a glükuronidációt. Ennek az eredménynek a klinikai jelentősége nem ismert (lásd alább és 4.4 pont). In vitro CYP-enzimindukciós vizsgálatok A CYP1A2 és a CYP3A4 aktivitása nem változott, amikor emberi hepatocytákat szorafenibbel kezeltek, ami arra utal, hogy a szorafenib feltehetőleg nem induktora a CYP1A2 és a CYP3A4 izoenzimeknek. P-gp-szubsztrátok A szorafenib in vitro gátló hatást mutatott a p-glikoprotein (P-gp) transzportfehérjére. Nem zárható ki, hogy szorafenibbel egyidejű kezelés során a P-gp szubsztrátjainak, például a digoxinnak a plazmakoncentrációja emelkedni fog. Egyéb daganatellenes készítménnyel kombinált alkalmazás A klinikai vizsgálatok során a szorafenibet többféle daganatellenes készítménnyel adták együtt, így pl. gemcitabinnal, ciszplatinnal, oxaliplatinnal, paklitaxellel, karboplatinnal, kapecitabinnal, doxorubicinnal, irinotekánnal, docetaxellel, valamint ciklofoszfamiddal, amiket szokásos adagolási rendjük szerint alkalmaztak. A szorafenibnek nem volt klinikailag releváns hatása a gemcitabin, a ciszplatin, a karboplatin, az oxaliplatin és a ciklofoszfamid farmakokinetikájára. Paklitaxel/karboplatin - Paklitaxel (225 mg/m2) és karboplatin (AUC = 6) szorafenibbel (naponta kétszer ? 400 mg) történő együttes alkalmazása, a szorafenib adagolásában tartott 3 napos szünettel adva (a paklitaxel és a karboplatin adása napján, illetve az azt megelőző két napon), nem gyakorolt jelentős hatást a paklitaxel farmakokinetikájára. - A paklitaxel (225 mg/m2, 3 hetente egyszer) és a karboplatin (AUC = 6) szorafenibbel (naponta kétszer 400 mg, a szorafenib adagolásában tartott szünet nélkül) együttes adása a szorafenib-expozíció 47%-os emelkedését, a paklitaxel-expozíció 29%-os emelkedését és a 6-OH-paklitaxel-expozíció 50%-os emelkedését eredményezte. A karboplatin farmakokinetikája változatlan maradt. Ezek az adatok arra utalnak, hogy nem szükséges a dózis módosítása, ha a paklitaxelt és a karboplatint szorafenibbel együtt adják, a szorafenib adagolásában tartott 3 napos szünettel (a paklitaxel és a karboplatin adása napján és az azt megelőző két napon). A szorafenib adagolásában tartott szünet nélküli együttes adagolás esetén a szorafenib- és a paklitaxel-expozíció emelkedésének klinikai jelentősége nem ismert. Kapecitabin Kapecitabin (naponta kétszer 750-1050 mg/m2, 21 naponként minden 1-14. napon) és a szorafenib (naponta kétszer 200 vagy 400 mg, folyamatos, megszakítás nélküli adása) együttes alkalmazása nem okozott jelentős változást a szorafenib expozíciójában, de 15-50%-kal növelte a kapecitabin expozícióját, és 0-52%-kal növelte az 5-FU expozícióját. Ezeknek, a szorafenibbel együtt adott kapecitabin és az 5-FU expozíciójában bekövetkező kicsi, közepes mértékű emelkedéseknek a klinikai jelentősége nem ismert. Doxorubicin/irinotekán Szorafenib együttes alkalmazása a doxorubicin AUC-értékének 21%-os emelkedését eredményezte. Irinotekánnal együtt alkalmazva, melynek aktív metabolitja, az SN-38 ugyancsak az UGT1A1 útvonalon metabolizálódik tovább, az SN-38-AUC 67-120%-os, az irinotekán AUC-értéke 26-42%-os növekedést mutatott. A fenti eredmények klinikai jelentősége nem ismert (lásd 4.4 pont). Docetaxel Docetaxel (21 naponta egyszer 75 vagy 100 mg/m2) és szorafenib (naponta kétszer 200 mg vagy kétszer 400 mg, a docetaxel 21 napos ciklus 2. napjától a 19. napjáig, 3 napos szünettel a docetaxel adagolás környékén beadva) együttes adása 36-80%-kal emelte meg a docetaxel AUC-értékét és 16-32%-kal növelte a docetaxel Cmax-értékét. A szorafenib óvatosan adható együtt docetaxellel (lásd 4.4 pont). Kombináció egyéb hatóanyagokkal Neomicin A neomicin, ami a gastrointestionalis flóra eradikálására alkalmazott nem szisztémás antimikróbás hatóanyag egyidejű alkalmazása befolyásolja a szorafenib enterohepaticus körforgását (lásd 5.2 pont, Biotranszformáció és elimináció), és ez csökkent szorafenib-expozícióhoz vezet. Öt napos neomicin-kezelésben részesülő egészséges önkénteseknél a szorafenib átlagos expozíciója 54%-kal csökkent. Más antibiotikumok hatását nem vizsgálták, de az valószínűleg a glükuronidáz aktivitással rendelkező mikroorganizmusokat gátló képességüktől függhet. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A legfontosabb súlyos mellékhatás a myocardialis infarctus/ischaemia, a gastrointestinalis perforatio, a gyógyszer indukálta hepatitis, a haemorrhagia és a hypertonia/hypertoniás crisis volt. A leggyakoribb mellékhatás a hasmenés, a kimerültség, az alopecia, a fertőzés, a kéz-láb bőrreakció (a MedDRA terminológia szerinti palmoplantaris erythrodysaesthesia) és a bőrkiütés volt. Az összetett klinikai vizsgálatokban vagy a forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatásokat az 1. táblázat tartalmazza (a MedDRA) szervrendszer és gyakoriság szerinti csoportosításában. A gyakorisági csoportok a következők: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100-<1/10), nem gyakori (?1/1000-<1/100), ritka (?1/10 000-<1/1000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. 1. táblázat: Az összetett klinikai vizsgálatokban résztvevő betegeknél jelentett és a forgalomba hozatalt követő jelentésekből származó mellékhatások Szervrend-szerenkénti csoportosítás Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert Fertőző betegségek és parazitafertőzések fertőzés folliculitis Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek lymphopenia leukopenia, neutropenia, anaemia, thrombocytopenia Immunrendszeri betegségek és tünetek túlérzékenységi reakciók (pl. bőrreakciók, csalánkiütés), anaphylaxiás reakció angioedema Endokrin betegségek és tünetek hypothyreosis hyperthyreosis Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek anorexia, hypophosphataemia hypocalcaemia, hypokalaemia, hyponatraemia, hypoglykaemia dehydratio tumorlízis-szindróma Pszichiátriai kórképek depresszió Idegrendszeri betegségek és tünetek perifériás szenzoros neuropathia, dysgeusia reverzibilis posterior leukoencephalopathia* encephalopathia° A fül és az egyensúlyérzékelő szerv betegségei és tünetei tinnitus Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek pangásos szívelégtelenség*, myocardialis ischaemia és infarctus* QT-megnyúlás Érbetegségek és tünetek haemorrhagia (ideértve a gastrointestinalis* és a légúti * haemorrhagiát, valamint az agyvérzést*), hypertonia kipirulás hypertoniás crisis* aneurysma és arteriadissectio Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek rhinorrhea, dysphonia interstitialis tüdőbetegség-jellegű esetek* (pl. pneumonitis, irradiációs pneumonitis, akut légzési distress, stb.) Emésztőrendszeri betegségek és tünetek hasmenés, hányinger, hányás, székrekedés stomatitis (pl. szájszárazság, glossodynia), dyspepsia, dysphagia, gastro-oesophagealis refluxbetegség pancreatitis, gastritis, gastrointestinalis perforatiók* Máj- és epebetegségek, illetve tünetek megemelkedett bilirubinszint és icterus, cholecystitis, cholangitis gyógyszer indukálta hepatitis* A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei száraz bőr, kiütés, alopecia, kéz-láb-szindróma**, erythema, viszketés keratoacanthoma /laphámsejtes bőrrák, exfoliativ dermatitis, akne, a bőr hámlása, hyperkeratosis ekzema, erythema multiforme a korábbi irradiáció által okozott bőrreakció ("radiation recall dermatitis"), Stevens-Johnson-szindróma, leukocyto-clastikus vasculitis, toxicus epidermalis necrolysis A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei arthralgia myalgia, izomgörcsök rhabdomyolysis Vese- és húgyúti betegségek és tünetek veseelégtelenség, proteinuria nephrosis-szindróma A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek erectilis dysfunctio gynaecomastia Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók kimerültség, fájdalom (beleértve a száj-, a hasi és a csontfájdalmat, a tumoros fájdalmat és a fejfájást), láz asthenia, influenzaszerű megbetegedés, nyálkahártya-gyulladás Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei testtömeg-csökkenés, fokozott amilázaktivitás, fokozott lipázaktivitás a transzaminázok átmeneti emelkedése az alkalikus foszfatáz átmeneti emelkedése a vérben, kóros INR, kóros protrombinszint * A mellékhatások életveszélyesek vagy halálos kimenetelűek lehetnek. Ezek az események nem gyakran vagy a nem gyakorinál is ritkábban fordulnak elő. ** A kéz-láb bőrreakció a palmoplantaris erythrodysaesthesia szindrómának felel meg a MedDRA terminológia szerint. ° Az eseteket a forgalomba hozatalt követően jelentették. További információk egyes kiválasztott gyógyszermellékhatásokkal kapcsolatban Pangásos szívelégtelenség Cég által szponzorált klinikai vizsgálatok során a szorafenibbel kezelt betegek (N=2276) 1,9%-ánál jelentettek nemkívánatos eseményként pangásos szívelégtelenséget. A 11213. számú (RCC) vizsgálatban a pangásos szívelégtelenséget a szorafenibbel kezelt betegek 1,7%-ánál és a placebót kapó betegek 0,7%-ánál jelentették mellékhatásként. A 100554. számú (HCC) vizsgálatban a szorafenibbel kezelt betegek 0,99%ánál és a placebót kapó betegek 1,1%-ánál jelentettek ilyen mellékhatást. Különleges betegcsoportokkal kapcsolatos további információk A klinikai vizsgálatok során bizonyos gyógyszermellékhatások, úgymint a kéz-láb bőrreakció, hasmenés, alopecia, testtömegcsökkenés, hypertonia, hypocalcaemia és keratoacanthoma/a bőr laphámsejtes carcinomája, lényegesen nagyobb gyakorisággal fordultak elő a differenciált pajzsmirigy-carcinomában szenvedő betegeknél, mint a vesesejtes vagy hepatocellularis carcinomás betegekkel végzett vizsgálatokban. Laboratóriumi vizsgálatok eltérései a HCC-s (3. vizsgálat) és RCC-s (1. vizsgálat) betegei körében Gyakran számoltak be emelkedett lipáz- és amilázértékekről. A nemkívánatos események kritériumaira vonatkozó általános terminológia (Common Toxicity Criteria Adverse Event, CTCAE) szerinti 3. és 4. fokú lipázaktivitás-emelkedés fordult elő a szorafenibbel kezelt csoportban a betegek 11%-ánál az 1. vizsgálatban (RCC), illetve 9%-ánál a 3. vizsgálatban (HCC), szemben a placebocsoportban megfigyelt 7%-kal (RCC), illetve 9%-kal (HCC). CTCAE szerinti 3. és 4. fokú amilázaktivitás-emelkedésről számoltak be a szorafenibbel kezelt csoportban a betegek 1%-ánál az 1. vizsgálatban, illetve 2%-ánál a 3. vizsgálatban, szemben a mindkét placebocsoportban megfigyelt 3%-kal. Az 1. vizsgálatban klinikai pancreatitis megjelenéséről számoltak be a 451, szorafenib-kezelésben részesülő beteg közül 2 esetben (CTCAE 4. fokú), míg a 3. vizsgálatban 297, szorafenib-kezelésben részesülő beteg közül 1 esetben (CTCAE 2. fokú), illetve az 1. vizsgálat placebocsoportjában 451 beteg közül 1 esetben (CTCAE 2. fokú). A hypophosphataemia nagyon gyakran volt megfigyelhető a laboratóriumi vizsgálatok során, a szorafenibbel kezelt betegek 45%-ánál, illetve 35%-ánál fordult elő az 1. és a 3. vizsgálatban, szemben a placebót kapó csoport 12%-ával, illetve 11%-ával az 1. és a 3. vizsgálatban. CTCAE 3. fokú hypophosphataemia (1-2 mg/dl) az 1. vizsgálatban a szorafenibbel kezelt csoportban a betegek 13%-ánál, illetve a placebocsoportban lévő betegek 3%-ánál fordult elő, míg a 3. vizsgálatban a szorafenibbel kezelt csoportban a betegek 11%-ánál, illetve a placebocsoport betegeinek 2%-ánál fordult elő. CTCAE 4. fokú hypophosphataemiáról (< 1 mg/dl) az 1. vizsgálatban sem a szorafenibbel kezelt csoportban, sem a placebocsoportban nem számoltak be, míg a 3. vizsgálatban a placebocsoportban 1 eset fordult elő. A szorafenib-kezelés alatt fellépő hypophosphataemia etiológiája ismeretlen. CTCAE 3-as és 4-es fokozatú laboratóriumi eltérések a szorafenibbel kezelt betegek ? 5%-ánál fordultak elő, beleértve a lymphopeniát és a neutropeniát. Hypocalcaemiáról az 1. és 3. vizsgálatok során a szorafenibbel kezelt betegek 12%-ánál, illetve 26,5%-ánál, míg a placebóval kezelt betegek 7,5%-ánál, illetve 14,8%-ánál számoltak be. A jelentett hypocalcaemia többnyire enyhe fokú volt (CTCAE 1. és 2. fokú). CTCAE 3. fokú hypocalcaemia az 1. és 3. vizsgálatok során (6,0-7,0 mg/dl) a szorafenibbel kezelt betegek 1,1%-ánál, illetve 1,8%-ánál, míg a placebóval kezelt betegek 0,2%-ánál, valamint 1,1%-ánál, míg 4. fokú hypocalcaemia (<6,0 mg/dl) a szorafenibbel kezelt betegek 1,1%-ánál, illetve 0,4%-ánál, míg a placebóval kezelt betegek 0,5%-ánál, illetve 0%-ánál fordult elő. A szorafenibbel kapcsolatos hypocalcaemia etiológiája nem ismert. Az 1. és 3. vizsgálatban csökkent káliumszintet figyeltek meg a szorafenibbel kezelt betegek 5,4%-ánál, illetve 9,5%-ánál, míg azoknál, akik placebót kaptak, ez az érték sorrendben 0,7%, illetve 5,9% volt. A jelentett hypokalaemiás esetek többnyire enyhe fokúak voltak (CTCAE 1. fokú). Ezekben a vizsgálatokban CTCAE 3. fokú hypokalaemia a szorafenibbel kezelt betegek 1,1%-ánál, illetve 0,4%-ánál, míg a placebocsoportban a betegek 0,2%-ánál, illetve 0,7%-ánál lépett fel. CTCAE 4. fokú hypokalaemiáról nem számoltak be. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, proteinkináz-inhibitorok. ATC kód: L01EX02 A szorafenib egy multikináz inhibitor, amely in vitro és in vivo körülmények között is antiproliferatív és antiangiogén hatásúnak bizonyult. Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások A szorafenib egy multikináz inhibitor, amely in vivo csökkenti a daganatos sejtek proliferációját. A szorafenib gátolja a tumor növekedését számos humán xenograft esetén csecsemőmirigy nélküli egerekben, amely hatás a tumor angiogenezisének csökkenésével társul. A szorafenib gátolja a tumorsejtekben lévő célpontok aktivitását (CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT és FLT-3), illetve a daganat érellátásában lévőket (CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3 és PDGFR-ß). A RAF kinázok szerin/treonin kinázok, míg a c-KIT, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3 és a PDGFR-ß receptor tirozin kinázok. Klinikai hatásosság A szorafenib klinikai biztonságosságát és hatásosságát hepatocellularis carcinomában (HCC), és előrehaladott stádiumban lévő vesesejtes carcinomában (RCC) szenvedő betegeknél vizsgálták. Hepatocellularis carcinoma A 3. vizsgálat (100554-es vizsgálat) egy III. fázisú, nemzetközi, multicentrumos, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, 602, hepatocellularis carcinomában szenvedő beteggel elvégzett vizsgálat volt. A szorafenibbel kezelt betegek és a placebocsoportba tartozó betegek demográfiai és a betegségre vonatkozó kiindulási adatai az ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) státusz (státusz 0: 54% vs. 54%, státusz 1: 38% vs. 39%, státusz 2: 8% vs. 7%), a TNM-stádium (I. stádium < 1% vs. < 1%, II. stádium: 10,4% vs. 8,3%, III. stádium: 37,8% vs. 43,6%, IV. stádium 50,8% vs. 46,9%), valamint a BCLC- (Barcelona Clinic Liver Cancer) stádium (B stádium: 18,1% vs. 16,8%, C stádium: 81,6% vs. 83,2%, D stádium: < 1% vs. 0%) tekintetében hasonlóak voltak. A vizsgálatot a teljes túlélés (overall survival, OS) egy előre tervezett interim analízisét követően fejezték be, amikor az OS-érték átlépte az előre meghatározott hatásossági küszöböt. Ez az OS-analízis a szorafenib statisztikailag szignifikáns előnyét mutatta ki a placebóval szemben (relatív kockázati arány: 0,69, p = 0,00058, lásd 2. táblázat). Ebben a vizsgálatban csak korlátozott számú adat áll rendelkezésre Child-Pugh B stádiumú májkárosodásban szenvedő betegek esetében, míg csupán egyetlen, Child-Pugh C stádiumú májkárosodásban szenvedő beteg került bevonásra. 2. táblázat: A 3. vizsgálat (100554) hatásossági eredményei hepatocellularis carcinomában Hatásossági paraméter Szorafenib (N=299) Placebo (N=303) P-érték HR (95%-os CI) Teljes túlélés (OS) [medián, hét (95%-os CI)] 46,3 (40,9-57,9) 34,4 (29,4-39,4) 0,00058* 0,69 (0,55-0,87) A progresszióig eltelt idő (TTP) [medián, hét (95%-os CI)]** 24,0 (18,0-30,0) 12,3 (11,7-17,1) 0,000007 0,58 (0,45-0,74) CI=konfidencia intervallum, HR=relatív kockázati arány (hazard ratio) (szorafenib placebóval szemben) * statisztikailag szignifikáns, amikor a p-érték az előre meghatározott 0,0077 O'Brien Fleming határérték alatt maradt ** független radiológiai értékelés Egy második, III. fázisú, nemzetközi, multicentrumos, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálat (a 4-es 11849 sz. vizsgálat) során értékelték a szorafenib klinikai hatásosságát 226 előrehaladott hepatocellularis carcinomában szenvedő beteg esetében. Ez a vizsgálat - amit Kínában, Koreában és Tajvanon végeztek - megerősítette a 3. vizsgálat eredményeit a szorafenib kedvező előny-kockázat profiljára vonatkozóan (HR (OS) 0,68, p=0,01414). Az előre meghatározott rétegződési faktorok (ECOG státusz, a makroszkópikus vascularis invázió jelenléte vagy hiánya, és/vagy extrahepaticus tumor terjedés) vonatkozásában a HR a 3. és a 4. vizsgálatban egyaránt következetesen a szorafenib esetében volt kedvezőbb a placebóhoz képest. A feltáró alcsoport analízisek azt mutatták, hogy a kiinduláskor távoli metasztázissal rendelkező betegek esetében a kezelés hatásossága kevésbé volt kifejezett. Vesesejtes carcinoma A szorafenib biztonságosságát és hatásosságát előrehaladott stádiumú vesesejtes carcinomában (RCC) szenvedő betegeknél 2 klinikai vizsgálatban vizsgálták. Az 1. vizsgálat (11213. sz. vizsgálat) egy III. fázisú, multicentrumos, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, 903 beteg bevonásával elvégzett vizsgálat volt. Kizárólag olyan betegeket vontak be, akik egyértelműen vesesejtes carcinomában szenvedtek, és akik alacsony vagy közepes MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center) prognosztikai csoportba tartoztak. Az elsődleges végpont a teljes túlélés és a progressziómentes túlélés (progression free survival, PFS) volt. A betegeknek körülbelül a felénél az ECOG teljesítménystátusz 0 volt, a másik fele pedig alacsony MSKCC prognosztikai csoportba tartozott. A PFS kiértékelését egy független radiológusokból álló csoport végezte a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors - terápiás válasz értékelési kritériumok, szolid tumorok esetén) kritériumok alapján, akik a betegek kezelési módját nem ismerték. A PFS elemzést 769 betegnél 342 alkalommal végezték el. Az átlagos PFS azoknál a betegeknél, akiket a szorafenib-csoportba randomizáltak 167 nap volt, míg a placebocsoportban 84 nap (HR = 0,44; 95%-os CI: 0,35-0,55; p < 0,000001). Az életkor, az MSKCC prognosztikai csoport státusz, az ECOG pontszám és a korábbi kezelés nem befolyásolták a kezelés hatásának mértékét. A teljes túlélés időközi elemzését (második időközi elemzés) a 903 betegből 367 elhalálozása után végezték el. A névleges alfa-érték ennél az elemzésnél 0,0094 volt. A medián túlélés 19,3 hónap volt a szorafenib-csoportba randomizált betegek körében és 15,9 hónap a placebocsoportban (HR = 0,77; 95%-os CI: 0,63-0,95; p = 0,015). Az elemzés idején mintegy 200 beteget helyeztek át a placebocsoportból a szorafenib-csoportba (keresztezett vizsgálat). A 2. vizsgálat egy II. fázisú, kezelés-megszakításos vizsgálat volt, amelyet metasztázisos malignitásokban, többek között vesesejtes carcinomában (RCC) szenvedő betegekkel végeztek. Azokat a betegeket, akiknek betegsége stabilnak mutatkozott a szorafenib-terápia mellett, placebo-, illetve további szorafenib-kezelési csoportba randomizálták. Az RCC-s betegek progressziómentes túlélése szignifikánsan hosszabb volt a szorafenib-kezelési csoportban (163 nap), mint a placebocsoportban (41 nap) (p = 0,0001, HR = 0,29). QT-intervallum megnyúlása Egy klinikai farmakológiai vizsgálatban 31 betegnél mérték a kiindulási (vizsgálatot megelőző) és a vizsgálatot követő QT/QTc értékeket. Egyetlen 28 napos kezelési ciklust követően, a maximális szorafenib-koncentráció ideje alatt a QTcB meghosszabbodása 4 ± 19 ms, és a QTcF meghosszabbodása pedig 9 ± 18 ms volt a vizsgálatot megelőző placebokezeléshez viszonyítva. A vizsgálatot követő EKG-monitorozás alatt (lásd 4.4 pont) egyik betegnél sem mutatkozott 500 ms feletti QTcB- vagy QTcF-érték. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a szorafenib-tartalmú referenciakészítmény vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a vese- és vesemedence-carcinoma (kivéve nephroblastoma, nephroblastomatosis, világossejtes sarcoma, mesoblasticus nephroma, renalis medullaris carcinoma és a vese rhabdoid tumora) és a máj- és intrahepaticus epevezeték carcinoma (kivéve hepatoblastoma) indikációkban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Feszívódás és eloszlás A szorafenib tabletta beadását követően a belsőleges oldatához viszonyított átlagos relatív biohasznosulás 38-49%. Az abszolút biohasznosulás nem ismert. Szájon át történő bevételt követően körülbelül 3 órán belül alakul ki a szorafenib maximális plazmakoncentrációja. Zsíros ételekkel együtt bevéve felszívódása 30%-kal csökken az éhomi bevételhez képest. Az átlagos Cmax és AUC napi 2 × 400 mg adagok felett az arányosnál kisebb mértékben növekszik. A szorafenib humán plazmafehérje kötődése in vitro 99,5%. Hét napon át, napi többszöri szorafenib adag beadását követően az akkumuláció 2,5-7-szerese az egyszeri adag beadását követő akkumulációnak. A szorafenib 7 napon belül éri el a dinamikus egyensúlyi plazmakoncentrációt, ahol az átlagos koncentrációk maximális és minimális értékeinek aránya kevesebb mint 2. Biotranszformáció és elimináció A szorafenib eliminációs felezési ideje körülbelül 25-48 óra. A szorafenib elsődlegesen a májban metabolizálódik CYP3A4 által mediált oxidációval, illetve UGT1A9 által mediált glükuronidizációval. A szorafenib konjugátumok széthasadhatnak a gastrointestinalis traktusban a bakteriális glükuronidáz aktivitás révén, ami lehetővé teszi a nem konjugált hatóanyag reabszorpcióját. Kimutatták, hogy az egyidejűleg alkalmazott neomicin befolyásolhatja ezt a folyamatot, 54%-kal csökkentve a szorafenib átlagos biohasznosulását. A dinamikus egyensúlyi állapotban a plazmában keringő, kimutatható hatóanyag 70-85%-a változatlan szorafenib. A szorafenib nyolc metabolitját azonosították, amelyek közül ötöt a plazmából mutattak ki. A szorafenib keringésben lévő fő metabolitja a piridin-N-oxid, amely in vitro körülmények között a szorafenibhez hasonló hatásosságot mutat. Dinamikus egyensúlyi állapotban ez a metabolit teszi ki a keringésből kimutatható hatóanyag 9-16%-át. 100 mg szorafenib orális oldat formájában történő bevétele esetén az adag 96%-a 14 napon belül visszanyerhető volt, a kiürült mennyiség 77%-a a székletben, 19%-a a vizeletben választódott ki, glükuronid metabolitok formájában. A változatlan formában ürülő szorafenib, amely a bevett adag 51%-a, a székletből volt kimutatható, a vizeletből nem, ami azt jelzi, hogy a változatlan hatóanyag epével történő kiválasztódásának szerepe lehet a szorafenib kiürülésében. Farmakokinetika különleges betegcsoportokban A demográfiai adatok analízise alapján nincs összefüggés a gyógyszer farmakokinetikája, illetve az életkor (65 éves korig), a nem, valamint a testtömeg között. Gyermekek és serdülők Nem végeztek vizsgálatokat a szorafenib farmakokinetikájára vonatkozóan gyermekeknél és serdülőknél. Rassz A kaukázusi és az ázsiai betegek farmakokinetikai paraméterei között nem találtak klinikailag jelentős eltéréseket. Vesekárosodás Négy, I. fázisú vizsgálat során a szorafenib dinamikus egyensúlyi koncentrációja hasonló volt az enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél, valamint az ép veseműködésű vizsgálati alanyoknál. Egy klinikai farmakológiai vizsgálat során (napi egyszeri 400 mg szorafenib adagolás mellett) nem találtak összefüggést a szorafenib-expozíció és a vesefunkció között, az ép vesefunkciójú, illetve enyhe, közepesen súlyos és súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Dialízisre szoruló betegekről nem állnak rendelkezésre adatok. Májkárosodás Child-Pugh A vagy B (enyhe-közepes) stádiumú májkárosodásban és hepatocellularis carcinomában (HCC) szenvedő betegek esetén a kialakult expozíció mértéke hasonló volt és ugyanabba a tartományba esett, mint ami az ép májfunkciójú betegeknél mérhető. A szorafenib farmakokinetikája (FK) a hepatocellularis carcinomában nem szenvedő Child-Pugh A és B stádiumú betegek esetén hasonló volt az egészséges önkénteseknél tapasztalt farmakokinetikához. A Child-Pugh C (súlyos) stádiumú májkárosodásban szenvedő betegekkel kapcsolatban nem állnak rendelkezésre adatok. Mivel a szorafenib főként a májon keresztül ürül ki a szervezetből, ebben a betegpopulációban fokozott gyógyszer-expozíció lehetséges. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A szorafenib preklinikai biztonságossági profilját egerekben, patkányokban, kutyákban és nyulakban vizsgálták. Ismételt dózisú toxicitási vizsgálatokban a várható klinikai expozíció alatti expozíció (AUC összehasonlítás alapján) esetén elváltozásokat (degeneráció és regeneráció) figyeltek meg a különböző szervekben. Fiatal és fejlődésben lévő kutyákban ismételt adagolást követően, a klinikai expozíció alatti expozíció esetén, a csontokra és fogakra gyakorolt hatást figyeltek meg. A megfigyelt változások a következők voltak: a combcsont szabálytalan megvastagodása a növekedési zónában, a megváltozott növekedési zóna melletti csontvelő terület hypocellularitása, és a dentin összetételének elváltozása. Nem alakult ki hasonló hatás felnőtt kutyákban. A standard genotoxicitási vizsgálati programot elvégezték, melyek eredményei pozitívak, mivel az egyik clastogenitási in vitro emlőssejt vizsgálatban (kínai hörcsög ovárium) a metabolikus aktiválódás jelenlétében emelkedett strukturális kromoszóma-elváltozási arányt figyeltek meg. A szorafenib nem mutatott genotoxicitást az Ames-teszt és az in vivo egér micronucleus teszt során. A gyártási folyamat egyik, a gyógyszer végső hatóanyagában is jelenlévő (<0,15%) intermediere pozitív eredményt adott in vitro baktérium sejteken elvégzett mutagenitás vizsgálatban (Ames-teszt). Mi több, a standard genotoxicitási tesztben vizsgált szorafenib sorozat 0,34%-a PAPE volt. A szorafenibbel nem végeztek karcinogenitási vizsgálatokat. Nem végeztek specifikus állatkísérleteket a szorafenibbel arra vonatkozóan, hogy a hatóanyag milyen hatással van az állatok szaporodási képességére. Várható azonban a hímek és nőstények termékenységét befolyásoló mellékhatás, mert ismételt adagok esetén állatkísérletekben a hím és női ivarszervek elváltozását figyelték meg a várható klinikai expozíció (AUC alapján) alatti expozíció esetén. A legjellemzőbb ilyen típusú elváltozások patkányokban a herék, mellékherék, a prosztata és az ivarsejtek jól észlelhető degenerációja és retardációja. A nőstény patkányoknál a sárgatest központi elhalása és a petefészkekben lévő tüszők érésének gátlása volt megfigyelhető. Kutyákban a herecsatornácskák degenerációját és oligospermiát észleltek. A szorafenib patkányoknál és nyulaknál embriotoxikusnak és teratogénnek bizonyult a klinikai expozíció alatti expozíció esetén. A megfigyelt hatások az alábbiak voltak: az anya és a magzat testtömegének csökkenése, megnövekedett számú magzatfelszívódás, illetve külső és visceralis malformációk. A környezeti kockázatbecslő vizsgálatok azt mutatták, hogy a szorafenib-tozilát potenciálisan megmarad a környezetben, továbbá biológiailag felhalmozódik és mérgező a környezetre nézve. A környezeti kockázatbecsléssel kapcsolatos információ a jelen gyógyszer Európai Nyilvános Értékelő Jelentésében (EPAR) érhető el (lásd 6.6 pont). Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 112 db vagy 112 × 1 db filmtabletta, naptárjelzéses vagy naptárjelzés nélküli PVC/PE/PVDC//Al perforált buborékcsomagolásban és dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések Ez a gyógyszer potenciális kockázatot jelenthet a környezetre nézve. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? ? (két keresztes) Osztályozás: II./2 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 30 °C-on tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 4 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Richter Gedeon Nyrt. H-1103 Budapest Gyömrői út 19-21. Magyarország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-23949/01 112× PVC/PE/PVDC//Al naptárjelzéses buborékcsomagolás OGYI-T-23949/02 112× PVC/PE/PVDC//Al naptárjelzés nélküli buborékcsomagolás OGYI-T-23949/03 112×1 PVC/PE/PVDC//Al naptárjelzéses perforált buborékcsomagolás OGYI-T-23949/04 112×1 PVC/PE/PVDC//Al naptárjelzés nélküli perforált buborékcsomagolás 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2021. szeptember 28. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2024. március 21. 2 NNGYK/GYSZ/7192/2024 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Terhes nőknél történő alkalmazásra nincs adat a szorafenib tekintetében. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást, többek között malformációkat is igazoltak (lásd 5.3 pont). Patkányoknál kimutatták, hogy a szorafenib és metabolitjai átjutnak a placentán, és várhatóan magzati károsodást okoznak. A szorafenibet a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, csak ha arra egyértelműen szükség van, gondosan mérlegelve azt, hogy a kezelés milyen előnyökkel jár az anyára nézve és milyen kockázatot jelent a magzatra nézve. Fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt. Szoptatás Nem ismert, hogy a szorafenib kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Állatoknál a szorafenib és/vagy metabolitjai kiválasztódtak az anyatejbe. Tekintettel arra, hogy a szorafenib károsíthatja a csecsemő növekedését és fejlődését (lásd 5.3 pont), a szorafenib-kezelés idején a nők nem szoptathatnak. Termékenység Az állatkísérletek eredményei továbbá arra utalnak, hogy a szorafenib csökkenti a férfiak nemzőképességét, illetve a nők fogamzóképességét (lásd 5.3 pont). | 
