Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta (tabletta). Rózsaszínű, kerek, mindkét oldalán domború filmbevonatú tabletta, az egyik oldalán "P2" felirattal ellátva. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 2 mg prukalopridot tartalmaz filmtablettánként (szukcinát formájában). Ismert hatású segédanyagok: 165,5 mg laktóz (monohidrát formájában) filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag: laktóz-monohidrát mikrokristályos cellulóz vízmentes kolloid szilícium-dioxid magnézium-sztearát Filmbevonat Hipromellóz Titán-dioxid (E171) Laktóz-monohidrát Makrogol Triacetin Vörös vas-oxid (E172) Indigókármin alumínium lakk (E132) Sárga vas-oxid (E172) Javallat4.1 Terápiás javallatok A Prucalopride Supremex krónikus székrekedés tüneti kezelésére javallott olyan felnőttek számára, akiknél a hashajtók nem enyhítik megfelelően a tüneteket. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Felnőttek: naponta egyszer 2 mg, étkezéssel együtt vagy attól függetlenül, bármely napszakban bevéve. A prukaloprid sajátos hatásmechanizmusa (a propulzív motilitás stimulációja) miatt a napi 2 mg-os adag túllépése várhatóan nem növeli a hatásosságot. Ha a prukaloprid naponta egyszeri szedése 4 hetes kezelés után nem jár eredménnyel, a beteget ismét meg kell vizsgálni, és a kezelés folytatásának előnyös hatását újra mérlegelni kell. A prukaloprid hatásosságát legfeljebb 3 hónapig tartó, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálatokban igazolták. Három hónapot meghaladó hatásosságot nem igazoltak placebo-kontrollos vizsgálatokban (lásd 5.1 pont). Hosszan tartó kezelés esetén a kezelés előnyös hatását rendszeres időközönként felül kell vizsgálni. Különleges betegcsoportok Idősek (65 évesnél idősebbek): A kezdő adag naponta egyszer 1 mg (lásd 5.2 pont); az adagot szükség esetén naponta egyszer 2 mg-ra lehet emelni. Az 1 mg-os hatáserősség ezzel a készítménnyel nem biztosítható! Amennyiben 1 mg-os dózis szükséges, más prukaloprid tartalmú készítmény választandó. Vesekárosodásban szenvedő betegek: A súlyos vesekárosodásban (GFR < 30 ml/perc/1,73 m2) szenvedő betegek adagja naponta egyszer 1 mg (lásd 4.3 és 5.2 pont). Enyhe-közepes vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség az adag módosítására. Májkárosodásban szenvedő betegek: A súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C stádium) szenvedő betegek kezelését naponta egyszer 1 mg-mal kell kezdeni, amit a hatásosság fokozása érdekében szükség esetén 2 mg-ra lehet emelni, akkor, ha az 1 mg-os dózist jól tolerálja a beteg (lásd 4.4 és 5.2 pont). Enyhe-közepes májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség az adag módosítására. Gyermekek és serdülők: A Prucalopride Supremex gyermekeknél és 18 évesnél fiatalabb serdülőknél nem javasolt (lásd 5.1 pont). Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok - A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. - Dialízist igénylő vesekárosodás. - A bélfal szerkezeti vagy funkcionális elváltozásából fakadó bélperforáció vagy -elzáródás, obstrukciós ileus, a béltraktus súlyos gyulladásos állapotai, például Crohn-betegség és colitis ulcerosa, valamint toxikus megacolon/megarectum. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A prukaloprid eliminációjának fő útja a vesén keresztül történő kiválasztás (lásd 5.2 pont). Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetén 1 mg-os adag javasolt (lásd 4.2 pont). A prukaloprid súlyosan beszűkült májműködésű (Child-Pugh C stádium) betegeknek történő felírásakor óvatosan kell eljárni, mivel súlyos májkárosodásban szenvedő betegekről kevés adat áll rendelkezésre (lásd 4.2 pont). A prukaloprid biztonságosságáról és hatásosságáról súlyos és klinikai szempontból instabil kísérőbetegségben (pl. cardiovascularis vagy tüdőbetegség, idegrendszeri vagy pszichiátriai kórképek, daganatos betegség vagy AIDS, illetve egyéb endokrin betegségek) szenvedő betegeknél korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Körültekintően kell eljárni, ha a prukalopridot ilyen betegségekben szenvedő betegeknek írják fel, különösen akkor, ha alkalmazása olyan betegeknél történik, akiknek az anamnézisében arrhythmia vagy ischaemiás szív- és érrendszeri betegség szerepel. Súlyos hasmenés esetén a szájon át alkalmazott fogamzásgátlók hatásossága csökkenhet, és kiegészítő fogamzásgátló módszert javasolt alkalmazni a szájon át alkalmazott fogamzásgátló lehetséges hatástalanságának megelőzésére (lásd a szájon át alkalmazott fogamzásgátló felírására vonatkozó információkat). A Prucalopride Supremex tabletta laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A prukaloprid kismértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket, mivel klinikai vizsgálatok során szédülést és fáradtságot figyeltek meg, amely különösen a kezelés első napján jelentkezett (lásd 4.8 pont). 4.9 Túladagolás Egy egészséges önkéntesek részvételével végzett vizsgálatban jól tolerálták a prukaloprid-kezelést, amikor azt az adag fokozatos növelése mellett legfeljebb napi 20 mg adagban alkalmazták (ez az ajánlott terápiás adag 10-szerese). A túladagolás a prukaloprid ismert farmakodinámiás hatásainak felfokozódásából fakadó tünetekhez vezethet, ezek közé tartozik a fejfájás, az émelygés és a hasmenés. A prukaloprid túladagolása elleni kezelés nem áll rendelkezésre. Túladagolás esetén a beteget szükség szerint tüneti kezelésben kell részesíteni, és támogató intézkedéseket kell bevezetni. A hasmenés és hányás miatt kialakuló jelentős folyadékveszteség az elektrolit-háztartás zavararainak korrigálását teheti szükségessé. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A prukaloprid alacsony farmakokinetikai interakciós potenciállal bír. Nagy része változatlan formában ürül a vizelettel (az adag körülbelül 60%-a), az in vitro metabolizmus pedig nagyon lassú. Humán máj mikroszómákon terápiás szempontból releváns koncentrációkkal végzett in vitro vizsgálatokban a prukaloprid nem gátolta a specifikus CYP450-enzimek működését. Ugyan lehet, hogy a prukaloprid gyenge P-glikoprotein (P-gp) szubsztrát, ám a klinikai szempontból mérvadó koncentrációk mellett nem gátolja a P-gp-t. A prukaloprid egyéb gyógyszerek farmakokinetikájára gyakorolt hatásai A prukaloprid egyidejű alkalmazásakor az eritromicin plazmaszintjének 30%-os emelkedését észlelték. Ennek az interakciónak a mechanizmusa nem tisztázott. A prukaloprid a warfarin, a digoxin, az alkohol, a paroxetin és az orális fogamzásgátlók farmakokinetikájára nem gyakorol klinikailag jelentős hatásokat. Egyéb gyógyszereknek a prukaloprid farmakokinetikájára gyakorolt hatásai A CYP3A4 és a P-gp erős inhibitorai közé tartozó ketokonazol (naponta kétszer 200 mg adagban) körülbelül 40%-kal növelte a prukaloprid szisztémás expozícióját. Ez a hatás túl kicsi ahhoz, hogy klinikai szempontból jelentős legyen. A ketokonazolnál megfigyelthez hasonló nagyságrendű kölcsönhatásokra lehet számítani a P-gp egyéb erős inhibitorai - például a verapamil, a ciklosporin A és a kinidin -esetén is. A probenecid, a cimetidin, az eritromicin és a paroxetin terápiás adagjai nem befolyásolták a prukaloprid farmakokinetikáját. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása 17 kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálat integrált elemzését végezték, amelyek során a vizsgálatokban körülbelül 3300, krónikus székrekedésben szenvedő betegnek adtak prukalopridot szájon át. E betegek közül több mint 1500 beteg kapta a prukalopridot a napi 2 mg-os ajánlott adagban, míg körülbelül 1360 beteget napi 4 mg prukalopriddal kezeltek. A prukaloprid 2 mg terápiával kapcsolatban leggyakrabban jelentett mellékhatások a fejfájás (17,8%) és gastrointestinalis tünetek [hasi fájdalom (13,7%), émelygés (13,7%) és a hasmenés (12,0%)] volt. A mellékhatások túlnyomórészt a kezelés elején jelentkeznek, és a kezelés folytatása mellett rendszerint néhány napon belül elmúlnak. Más mellékhatásokról esetenként számoltak be. A mellékhatások zömének intenzitása az enyhétől a közepesig terjedt. A mellékhatások táblázatos felsorolása Kontrollos klinikai vizsgálatokban az ajánlott, 2 mg-os adag mellett az alábbi mellékhatásokat jelentették, a következő előfordulási gyakoriság szerinti besorolás alapján: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), ritka (? 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (? 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A gyakoriságok a 17 kettős-vak, placebo-kontrollos klinikai vizsgálat integrált elemzése alapján kerültek kiszámításra. 1. táblázat: A mellékhatások táblázatos összefoglalása Szervrendszer Gyakorisági kategória Gyógyszermellékhatás Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Gyakori Étvágytalanság Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Fejfájás Gyakori Szédülés Nem gyakori Tremor, migrén Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Nem gyakori Palpitatio A fül és az egyensúlyérzékelő szerv betegségei és tünetei Nem gyakori Vertigo Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Émelygés, diarrhoea, hasi fájdalom Gyakori Hányás, dyspepsia, flatulencia, kóros bélhangok Nem gyakori Rectalis vérzés Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nem gyakori Pollakiuria Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori Fáradtság Nem gyakori Láz, rossz közérzet Egyes kiválasztott mellékhatások leírás: A kezelés első napja után a leggyakoribb mellékhatásokról a prukalopriddal és a placebóval végzett kezelés során hasonló gyakoriságokkal számoltak be (a prukaloprid és a placebo között az előfordulásban legfeljebb 1% volt a különbség), kivéve az émelygést és hasmenést, amely a prukaloprid-terápia során továbbra is gyakrabban, bár kevésbé erősen fordult elő [az előfordulási gyakoriságok különbsége prukaloprid és placebo esetén 1,3% (émelygés), illetve 3,4% (hasmenés) volt]. A placebóval kezelt betegek 0,7%-ánál számoltak be palpitatiókról, míg az 1 mg prukalopriddal kezelt betegeknél ez az arány 0,9%, a 2 mg prukalopriddal kezelt betegeknél 0,9%, a 4 mg prukalopriddal kezelt betegeknél pedig 1,9% volt. A betegek többsége folytatta a prukaloprid szedését. A betegeknek - mint minden új tünet esetében - meg kell beszélniük orvosukkal az újonnan jelentkező palpitatiót. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: székrekedés kezelésére szolgáló egyéb gyógyszerek, ATC kód: A06AX05. Hatásmechanizmus A prukaloprid egy gastrointestinalis prokinetikus aktivitással rendelkező dihidro-benzofurán-karboxamid. A prukaloprid szeletív, nagy affinitású szerotonin- (5-HT4) receptor agonista - valószínűleg ez magyarázza prokinetikus hatásait. In vitro körülmények között csak olyan koncentrációk esetén mutattak ki más receptorokkal szembeni affinitást, amelyek legalább 150-szer meghaladták az 5-HT4-receptor irányába mutatott affinitását. Patkányoknál a prukaloprid in vivo 5 mg/kg feletti (és a klinikai expozíciót 30-70-szer meghaladó) adagokban alkalmazva hyperprolactinaemiát eredményezett, amit a D2-receptorra gyakorolt antagonista hatás váltott ki. Kutyáknál a prukaloprid a szerotonin- (5-HT4) receptor stimulálásán keresztül megváltoztatja a vastagbél motilitását: stimulálja a vastagbél proximális szakaszának motilitását, fokozza a gastroduodenalis motilitást, és felgyorsítja az elhúzódó gyomorürülést. A prukaloprid ezenfelül erős, migráló összehúzódásokat vált ki. Ezek emberben a vastagbéltartalom továbbításának felelnek meg, és biztosítják a székletürítéshez vezető, fő előrehajtó erőt. Kutyák esetében a gastrointestinalis tractusban megfigyelt hatások érzékenyek a szelektív 5-HT4-receptor antagonisták által kifejtett gátló hatásra, ami azt jelzi, hogy a megfigyelt hatások az 5-HT4-receptorokra kifejtett szelektív hatáson keresztül valósulnak meg. A prukalopid e farmakodinámiás hatásait krónikus székrekedésben szenvedő emberek körében is alátámasztották egy nyílt, randomizált, keresztezett elrendezésű, a vizsgálatot értékelő személy számára vak jellegű, manometriával végzett vizsgálat keretében, amelyben a 2 mg prukalopid és egy ozmotikus hashajtó colonmotilitásra gyakorolt hatását vizsgálták a colonból induló nagy amplitúdójú, terjedő kontrakciók (HAPC, high-amplitude propagating contractions, óriás migráló kontrakcióként is ismert mozgások) száma alapján. Az ozmotikus hatásmechanizmusú székrekedés elleni kezeléssel összehasonlítva a prukalopriddal végzett prokinetikus stimuláció a mért HAPC-ok száma alapján fokozta a colonmotilitást a vizsgálati készítmény bevételét követő első 12 óra alatt. Ezen hatásmechanizmus klinikai jelentőségét vagy előnyét más hashajtókkal összehasonlítva még nem vizsgálták. Klinikai hatásosság és biztonságosság Felnőttek A prukaloprid hatásosságát három multicentrikus, randomizált, kettős-vak, 12 hetes, placebo-kontrollos, krónikus székrekedésben szenvedő betegek (prukalopriddal kezelt betegek: n = 1279, ebből 1124 nő, 155 férfi) részvételével végzett vizsgálatban állapították meg. A prukaloprid vizsgált adagja a három vizsgálat mindegyikében 2 mg és 4 mg volt, naponta egyszer alkalmazva. Az elsődleges hatásossági 17 végpont azon betegek aránya (%) volt, akiknél a székletürítés normalizálódott, amit a 12 hetes kezelési időszakra vonatkoztatva, hetente átlagosan három vagy több, spontán teljes székletürítésben (spontaneous, complete bowel movements, SCBM) határoztak meg. Azoknak a nőbetegeknek az aránya, akiket - miután a hashajtók nem enyhítették megfelelőképpen a tüneteiket- a prukaloprid ajánlott, 2 mg-os adagjával kezeltek (n = 458) és akiknél hetente átlagosan legalább 3 spontán, teljes székletürítés történt (? 3 SCBM), 31,0% (4. hét) és 24,7% (12. hét) volt, míg ez az arány placebo esetében 8,6% (4. hét), illetve 9,2% (12. hét) volt. A legfontosabb másodlagos hatásossági végpontot, azaz a heti legalább 1 spontán, teljes székletürítésnek (? 1 SCBM) megfelelő, klinikai szempontból jelentős javulást a 2 mg prukalopriddal kezelt betegek 51,0%-ánál (4. hét), illetve 44,2%-ánál (12. hét) érték el, szemben a placebóval kezelt betegeknél észlelt 21,7 (4. hét), illetve 22,6%-kal (12. hét). A prukaloprid spontán székletürítésre (spontaneous bowel movements, SBM) gyakorolt hatása statisztikailag szintén kedvezőbbnek bizonyult a placebóénál a betegek azon részénél, akiknél a heti SBM-k száma legalább 1-gyel nőtt a 12 hetes kezelési időszakban. A 2. héten a 2 mg prukalopriddal kezelt betegek 68,3%-ánál átlagosan legalább 1-gyel nőtt a heti SBM-k száma, szemben a placebóval kezelt betegek 37,0%-os arányával (p<0,001 vs. placebo). A prukalopriddal végzett kezelés továbbá mindhárom vizsgálatban szignifikáns javulást hozott a tüneteket hitelesített és betegségspecifikus módon mérő kérdőív (PAC-SYM) eredményében, beleértve a hasi tüneteket (puffadás, diszkomfort, fájdalom és görcsök), a széklettel kapcsolatos tüneteket (nem teljes székletürítés, téves székletürítési inger, erőlködés, túl kemény széklet, túl kicsi székletmennyiség) és a rectalis tüneteket (fájdalmas székletürítés, égő érzés, vérzés/fissura) is, a 4. és 12. heti meghatározás szerint. A 4. héten a PAC-SYM hasi, széklettel kapcsolatos és rectalis tüneteket értékelő alskáláin a kiindulási értékhez képest legalább 1 pontos javulást mutató betegek aránya a 2 mg prukalopriddal kezelt betegek esetében sorrendben 41,3%, 41,6%, illetve 31,3% volt, szemben a placebóval kezelt betegek sorrendben 26,9%-os, 24,4%-os, illetve 22,9%-os arányával. Hasonló eredményeket figyeltek meg a 12. héten: a 2 mg prukalopriddal kezelt betegeknél 43,4%, 42,9%, illetve 31,7% volt az arány, míg a placebóval kezelt betegeknél 26,9%, 27,2%, illetve 23,4% (p <0,001 vs. placebo). A 4. és 12. heti értékelési időpontokban szignifikáns jótékony hatást figyeltek meg több életminőségi paraméter tekintetében is, mint például a kezeléssel és a székletürítési szokásokkal kapcsolatos elégedettség, valamint a pszichoszociális panaszok és aggodalmak. A 4. héten a székrekedés beteg általi értékelésének életminőségi alskáláján (Patient Assessment of Constipation-Quality of Life, PAC-QOL) a kiindulási értékhez képest legalább 1 pontos javulást mutató betegek aránya a 2 mg prukalopriddal kezelt betegek esetében 47,7% volt, szemben a placebóval kezelt betegek 20,2%-os arányával. Hasonló eredményeket figyeltek meg a 12. héten: a 2 mg prukalopriddal kezelt betegeknél 46,9% volt az arány, míg a placebóval kezelt betegeknél 19,0% (p <0,001 vs. placebo). Ezen kívül a prukaloprid hatásosságát, biztonságosságát és tolerálhatóságát krónikus székrekedésben szenvedő férfi betegek között egy 12 hetes, multicentrikus, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálat keretében értékelték (N = 370). A vizsgálat elsődleges végpontja teljesült: a 12 hetes kettős-vak kezelési fázis során a prukaloprid csoportban a betegek statisztikailag szignifikánsan nagyobb százalékarányának (37,9%-a) volt átlagosan legalább heti 3 spontán teljes székletürítése, szemben a placebo-csoport betegeivel (17,7%) (p <0,0001). A prukaloprid biztonságossági profilja megfelelt a nőbetegek körében tapasztaltaknak. Hosszú távú vizsgálat A prukaloprid hatásosságát és biztonságosságát (?18 éves), krónikus székrekedésben szenvedő betegek körében 24 hetes, multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebo kontrollos vizsgálatban értékelték (N=361). A ?3 átlagos heti gyakoriságú spontán teljes székletürítésű (Spontaneous Complete Bowel Movements, SCBM) betegek (azaz a válaszadók) aránya a 24 hetes, kettős vak kezelési fázisban statisztikailag nem különbözött (p=0,367) a prukaloprid (25,1%) és a placebo (20,7%) kezelési csoportok között. A heti átlagos ?3 SCBM kezelési csoportok közötti különbség statisztikailag nem volt jelentős az 1-12 hétben, amely nincs összhangban 5 másik multicentrikus, randomizált, kettős vak, 12 hetes placebo kontrollos vizsgálattal, amelyek ebben az időpontban a felnőtt betegeknél hatásosságot 18 bizonyítottak. A vizsgálat ennélfogva nem döntő a hatásosságot illetően. Az adatok összessége azonban, beleértve más kettős vak, placebo kontrollos 12 hetes vizsgálatok adatait, a prukaloprid hatásosságát támasztják alá. A prukaloprid biztonságossági profilja ebben a 24 hetes vizsgálatban megegyezett az előző, 12 hetes vizsgálatokban tapasztalt profillal. A prukalopridról megállapították, hogy nem okoz rebound-hatást, és nem vált ki függőséget sem. TQT vizsgálat Sor került egy alapos QT-vizsgálatra is, amelynek célja a prukaloprid QT-szakaszra gyakorolt hatásainak értékelése volt terápiás (2 mg) adag, illetve a terápiás dózist meghaladó adag (10 mg) alkalmazása mellett, és ezeket a placebo és egy pozitív kontroll hatásaival hasonlították össze. Ez a vizsgálat a QT-mérések átlagértékei és a kiugró értékek elemzése alapján egyik adagnál sem jelzett szignifikáns különbséget a prukaloprid és a placebo között. Ez megerősítette két placebo-kontrollos QT-vizsgálat eredményeit. Kettős-vak klinikai vizsgálatokban a QT-szakaszt érintő mellékhatások és a kamrai ritmuszavarok előfordulási gyakorisága alacsony, és a placebónál megfigyelthez hasonló volt. Gyermekek és serdülők A prukaloprid hatásosságát és biztonságosságát (6 hónapos-18 éves), funkcionális székrekedésben szenvedő gyermekek körében 8 hetes, kettős vak, placebo kontrollos vizsgálatban értékelték (N=213), amelyet 16 héten keresztül tartó nyílt, komparátor készítménnyel (polietilén-glikol 4000-el) kontrollált vizsgálat követett, amely összesen legfeljebb 24 héten keresztül tartott (N=197). A kezdő adag 0,04 mg/kg/nap volt, amelyet 0,02-0,06 mg/kg/nap közé eső adaggal emeltek (naponta maximum 2 mg-ig) az 50 kg vagy az alatti testtömegű gyermekeknél, akik a prukalopridot vagy az azonos kinézetű placebót belsőleges oldat formájában kapták meg. Az 50 kg-nál nagyobb testtömegű gyermekek naponta 2 mg prukalopridot vagy azonos kinézetű placebót kaptak tabletta formájában. A kezelésre adott választ heti átlagosan ? 3 spontán székletürítésként (SBMs-ként) és kéthetenkénti átlagosan ? 1 számú székrekedéses epizódként határozták meg. A vizsgálat eredményei alapján nem volt különbség a prukaloprid és a placebo hatásossága között, a válaszarány a prukaloprid esetén 17%, a placebo esetén 17,8% volt (p=0,9002). A prukaloprid általában jól tolerálhatónak bizonyult. A kezeléssel összefüggésben legalább 1 nemkívánatos eseményt tapasztaló betegek aránya hasonló volt a prukaloprid (69,8%) és a placebo (60,7%) csoportban. A prukaloprid teljes biztonságossági profilja gyermekek és felnőttek körében azonosnak bizonyult. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A prukaloprid gyorsan felszívódik; egyszeri, szájon át alkalmazott, 2 mg-os adag után egészséges alanyokban a Cmax 2-3 órán belül alakult ki. Szájon át adva abszolút biológiai hasznosulása meghaladja a 90%-ot. Étel egyidejű fogyasztása nem befolyásolja a szájon át alkalmazott prukaloprid biológiai hasznosulását. Eloszlás A prukaloprid széles körűen eloszlik, és egyensúlyi eloszlási térfogata (Vdss) 567 liter. A prukaloprid körülbelül 30%-ban kötődik plazmafehérjékhez. Biotranszformáció A prukaloprid fő eliminációs útja nem a metabolizmus. A májban in vitro igen lassú a metabolizmusa, és csak elenyésző mennyiségű metabolit mutatható ki. Radioaktív izotóppal jelölt, szájon át adott prukaloprid embereknél végzett vizsgálata során kis mennyiségben hét metabolitot találtak a vizeletben és a székletben. A mennyiségileg legfontosabb, exkrétumokban megjelenő metabolit, az R107504, a dózis 3,2%-ának, illetve 3,1%-ának megfelelő mennyiségben volt kimutatható a vizeletben, illetve a székletben. A vizeletben és a székletben azonosított és mért további metabolitok voltak az (N-dealkilációval létrejött) R084536, amely az adag 3%-ának megfelelő mennyiségben volt jelen, valamint a hidroxilációval (3%) és az N-oxidációval létrejött metabolitok (2%). A plazmában a teljes radioaktivitás hozzávetőleg 92-94%-áért a változatlan hatóanyag volt felelős. A plazmában az 19 R107504, az R084536 és az (O-demetilációval létrejött) R104065 volt azonosítható kis mennyiségben metabolitként. Elimináció A hatóanyag nagy része változatlan formában ürül (a beadott adag 60-65%-a a vizelettel, és körülbelül 5%-a a széklettel). A változatlan formájú prukaloprid vese útján történő kiválasztása mind passzív filtráció, mind pedig aktív szekréció útján megy végbe. A prukaloprid átlagos plazmaclearance-e 317 ml/perc. Végső felezési ideje körülbelül egy nap. Az egyensúlyi állapot három-négy nap alatt alakul ki. A 2 mg prukalopriddal naponta egyszer végzett kezelés mellett az egyensúlyi plazmakoncentráció 2,5 ng/ml-es maradvány-, illetve 7 ng/ml csúcsérték között ingadozik. Napi egyszeri adagolást követően az akkumulációs ráta 1,9-2,3 között változott. A prukaloprid farmakokinetikája a terápiás tartományon belül és azon túl is a dózissal arányos (20 mg-ig vizsgálták). A naponta egyszer adott prukalopridot hosszan tartó kezelés esetén időtől független kinetika jellemzi. Különleges betegcsoportok Populációs farmakokinetika Egy populációs farmakokinetikai elemzés azt mutatta, hogy a prukaloprid mérhető teljes clearance-e a kreatinin-clearance-szel állt összefüggésben, de az életkor, a testtömeg, a nem vagy a rassz nem befolyásolta. Idősek 1 mg napi egyszeri beadását követően a prukaloprid plazmában mért csúcskoncentrációja és görbe alatti területe idős betegeknél 26-28%-kal meghaladta a fiatal felnőtteknél megfigyelt értékeket. Ez a hatás az idősek csökkent vesefunkciójának tudható be. Vesekárosodás A normál vesefunkciójú betegekhez viszonyítva az enyhe (ClCR 50-79 ml/perc), illetve közepes mértékű (ClCR 25-49 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő betegek esetén a prukaloprid plazmakoncentrációja 2 mg-os egyszeri adag beadását követően átlagosan 25, illetve 51%-kal volt magasabb. Súlyos vesekárosodásban (ClCR ? 24 ml/perc) szenvedő betegeknél a plazmakoncentráció a 2,3-szorosa volt az egészséges vizsgálati alanyoknál mért szintnek (lásd 4.2 és 4.4 pont). Májkárosodás A nem vesén keresztül megvalósuló elimináció a teljes elimináció hozzávetőleg 35%-át teszi ki. Egy kis esetszámú farmakokinetikai vizsgálat során a prukaloprid Cmax - és AUC-értéke középsúlyos- és súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél átlagosan 10-20%-kal volt magasabb, mint egészséges egyéneknél (lásd 4.2 és 4.4 pont). 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra kifejtett toxicitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A szív- és érrendszeri paraméterekre külön hangsúlyt fektető farmakológiai biztonságossági vizsgálatok kiterjedt sorozata semmilyen jelentős változást nem jelzett a hemodinamikai és EKG-ból származtatott paraméterek (QTc) tekintetében, kivéve a szívfrekvencia és a vérnyomás mérsékelt emelkedését, amelyet altatott sertéseknél, intravénás alkalmazást követően figyeltek meg, illetve éber kutyáknál a vérnyomás intravénás bolust követő emelkedését, amelyet hasonló plazmaszintek elérése mellett sem altatott kutyák esetében, sem pedig kutyák szájon át történt kezelése után nem tapasztaltak. 7-55 napos újszülött/fiatal patkányokon végzett szubkután toxicitási vizsgálat 10 mg/kg/nap mellékhatást még nem okozó dózisszintet (NOAEL) eredményezett. Gyermekekhez viszonyítva (akik megközelítően 0,04 mg/kg/nap adagokat kaptak) az AUC0-24h expozíciós ráta a NOAEL dózisszinten 21 és 71 közötti tartományban mozgott, biztosítva a klinikai adag megfelelő biztonságossági határait. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 14, 28 vagy 84 filmtablettát tartalmazó OPA/alumínium/PVC/alumínium buborékcsomagolás kartondobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Nincsenek különleges előírások. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy keresztes) Osztályozás: II. csoport Orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Supremex Kft. 2096 Üröm, Kormorán u. 15. 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) Prucalopride Supremex 2 mg filmtabletta OGYI-T-23964/01 14× OPA/alumínium/PVC//alumínium buborékcsomagolásban OGYI-T-23964/02 28× OPA/alumínium/PVC//alumínium buborékcsomagolásban OGYI-T-23964/03 84× OPA/alumínium/PVC//alumínium buborékcsomagolásban 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2021. november 10. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2021. november 10. 7 OGYÉI/52300/2020 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Fogamzóképes korú nők Fogamzóképes korban levő nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a prukalopriddal végzett kezelés alatt. Terhesség A prukaloprid terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Klinikai vizsgálatokban spontán vetéléses eseteket figyeltek meg, ám ezek kapcsolata a prukalopriddal más kockázati tényezők megléte miatt nem ismert. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat a reproduktív toxicitás (beleértve a terhesség, az embrionális/magzati fejlődés, a szülés vagy a szülés utáni fejlődés) tekintetében (lásd 5.3 pont). A prukaloprid alkalmazása nem javallt terhesség alatt és olyan fogamzóképes korú nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást. Szoptatás Egy embereken végzett vizsgálat kimutatta, hogy a prukaloprid kiválasztódik az anyatejbe. A prukaloprid terápiás adagjai mellett a szoptatott újszülöttre/csecsemőre nézve semmilyen hatás nem várható. Humán adatok hiányában a prukalopridot alkalmazó, aktívan szoptató nőknél el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést / tartózkodnak a kezeléstől-figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét a nőre nézve Termékenység Az állatokon végzett vizsgálatok arra utalnak, hogy prukaloprid nincs hatással a férfiak vagy nők fertilitására. | 
