Gyógyszerelés elemzésTájékoztatóÉszrevételek

Cikk adatlapVissza

SUNITINIB PHARMASCIENCE 12,5MG KEM KAPSZULA 30X BUB

Forgalombahozatali engedély jogosultja:
Pharmascience International Ltd.
Hatástani csoport:
L01EX
Törzskönyvi szám:
OGYI-T-23945/02
Hatóanyagok:
SunitinibumDDD
Hatáserősség:
++ (kétkeresztes), igen erős hatású (++)
Fogy. ár:
135947 Ft
Kiadhatóság:
SZ Szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos ellenőrzés mellett kiadható gyógyszerkészítmények.
Eü. rendeletre felírhatja:
Gyermek hemato-onkológia
Húgy-és ivarszervi bántalmak (urológia)
Illetékes szakorvos
Klinikai onkológia
Urológia
Kiadhatóság jogcíme:
JogcímTámogatás (Ft)Térítési díj (Ft)
Általános0,00135947,00
Közgyógy135947,000,00
Eü kiemelt135647,00300,00
Üzemi baleset135947,000,00
Közgyógy eü.kiemelt135947,000,00
Teljes0,00135947,00
Egyedi engedélyes0,00135947,00
Tárolás:
Különleges tárolást nem igényel
Főbb veszélyeztetett
csoportok:
Szoptatás során alkalmazása ellenjavallt
Terhesség esetén alkalmazása ellenjavallt
18 éves kor alatt nem adható
Járművet vezetni és balesetveszélyes munkát végezni ellenjavallt
Vesebetegség esetén alkalmazása megfontolandó
Májbetegség esetén alkalmazása megfontolandó
Epilepsia esetén alkalmazása megfontolandó
Alkalmazási elôirat

Gyógyszerforma

3. GYÓGYSZERFORMA

Kemény kapszula.

12,5 mg kemény kapszula
4-es méretű kemény zselatin kapszula, vörösbarna felső és alsó résszel, az alsó részen körbefutó fekete "SUN 12.5 mg" jelöléssel. A kapszula narancssárga port tartalmaz.

25 mg kemény kapszula
3-as méretű kemény zselatin kapszula, narancssárga felső és vörösbarna alsó résszel, az alsó részen körbefutó fekete "SUN 25 mg" jelöléssel. A kapszula narancssárga port tartalmaz.

37,5 mg kemény kapszula
3-as méretű kemény zselatin kapszula, sárgásfehér felső és alsó résszel, az alsó részen körbefutó fekete "SUN 37.5 mg" jelöléssel. A kapszula narancssárga port tartalmaz.

50 mg kemény kapszula
2-es méretű kemény zselatin kapszula, narancssárga felső és alsó résszel, az alsó részen körbefutó fekete "SUN 50 mg" jelöléssel. A kapszula narancssárga port tartalmaz.


4. KLINIKAI JELLEMZŐK




Segédanyag

6.1 Segédanyagok felsorolása

12,5 mg kemény kapszula
Kapszulatöltet
Mannit (E 421)
Kroszkarmellóz-nátrium
Povidon (K-25)
Magnézium-sztearát

Kapszulahéj
Zselatin
Vörös vas-oxid (E172)
Titán-dioxid (E171)

Jelölőfesték
Sellak (E904)
Fekete vas-oxid (E172)
Propilén-glikol (E1520)
Tömény ammónium-hidroxid oldat (E527)
Kálium-hidroxid (E525)

25 mg kemény kapszula
Kapszulatöltet
Mannit (E 421)
Kroszkarmellóz-nátrium
Povidon (K-25)
Magnézium-sztearát

Kapszulahéj
Zselatin
Vörös vas-oxid (E172)
Titán-dioxid (E171)
Sárga vas-oxid (E172)

Jelölőfesték
Sellak (E904)
Fekete vas-oxid (E172)
Propilén-glikol (E1520)
Tömény ammónium-hidroxid oldat (E527)
Kálium-hidroxid (E525)

37,5 mg kemény kapszula
Kapszulatöltet
Mannit (E 421)
Kroszkarmellóz-nátrium
Povidon (K-25)
Magnézium-sztearát

Kapszulahéj
Zselatin
Titán-dioxid (E171)
Sárga vas-oxid (E172)

Jelölőfesték
Sellak (E904)
Fekete vas-oxid (E172)
Propilén-glikol (E1520)
Tömény ammónium-hidroxid oldat (E527)
Kálium-hidroxid (E525)

50 mg kemény kapszula
Kapszulatöltet
Mannit (E 421)
Kroszkarmellóz-nátrium
Povidon (K-25)
Magnézium-sztearát

Kapszulahéj
Zselatin
Vörös vas-oxid (E172)
Titán-dioxid (E171)
Sárga vas-oxid (E172)

Jelölőfesték
Sellak (E904)
Fekete vas-oxid (E172)
Propilén-glikol (E1520)
Tömény ammónium-hidroxid oldat (E527)
Kálium-hidroxid (E525)




Adagolás

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Sunitinib Pharmascience-kezelést daganatellenes szerek alkalmazásában jártas orvosnak kell elkezdenie.

Adagolás

GIST-ben és MRCC-ben a Sunitinib Pharmascience ajánlott adagja naponta egyszer 50 mg per os, 4 egymást követő héten keresztül, amit 2 hét szünet követ (4/2 adagolási rend). Ez ad ki egy teljes 6 hetes kezelési ciklust.

pNET-ben a Sunitinib Pharmascience ajánlott adagja naponta egyszer 37,5 mg per os, előre meghatározott gyógyszermentes időszak nélkül.

Dózismódosítások

Biztonságosság és tolerabilitás
GIST-ben és MRCC-ben a dózis 12,5 mg-os lépésenként módosítható, az egyéni biztonságosság és tolerabilitás alapján. A napi adag nem haladhatja meg a 75 mg-ot, illetve nem csökkenthető 25 mg alá.

pNET-ben a dózis 12,5 mg-os lépésenként módosítható, az egyéni biztonságosság és tolerabilitás alapján. A pNET III. fázisú vizsgálatában alkalmazott legmagasabb adag naponta 50 mg volt.

Az egyéni biztonságosság és tolerabilitás alapján szükség lehet az adagolás megszakítására.

CYP3A4-inhibitorok/-induktorok
Erős CYP3A4 enziminduktorok, mint például a rifampicin szunitinibbel történő egyidejű alkalmazását kerülni kell (lásd 4.4 és 4.5 pont). Ha ez nem lehetséges, a szunitinib adagjának emelése válhat szükségessé 12,5 mg-os lépésekben (GIST-ben és MRCC-ben maximum 87,5 mg/nap adagig, pNET-ben pedig 62,5 mg/nap adagig) a tolerabilitás körültekintő ellenőrzése mellett.

Erős CYP3A4-gátlók, mint például a ketokonazol szunitinibbel történő egyidejű alkalmazását kerülni kell (lásd 4.4 és 4.5 pont). Ha ez nem lehetséges, szükség lehet a szunitinib adagjának csökkentésére - amely GIST-ben és MRCC-ben nem csökkenthető 37,5 mg/nap alá, pNET-ben pedig 25 mg/nap alá - a tolerabilitás körültekintő ellenőrzése mellett.

Meg kell fontolni olyan alternatív, egyidejűleg alkalmazható gyógyszer választását, amely nem, illetve alig indukálja vagy gátolja a CYP3A4-et.

Különleges betegcsoportok

Gyermekek és serdülők
A Sunitinib Pharmascience biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb betegek esetében nem igazolták.

A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, 5.1 és 5.2 pontban található, de az adagolásra vonatkozóan javaslat nem adható.


Idősek
Klinikai vizsgálatokban a szunitinibet kapó betegek kb. egyharmada 65 éves vagy annál idősebb volt. Nem észleltek jelentős különbséget a biztonságosság és a hatásosság vonatkozásában fiatalabb és idősebb betegek között.

Májkárosodás
A kezdő adag módosítása nem ajánlott, ha a szunitinibet enyhe vagy közepes fokú (Child-Pugh A és B stádiumú) májkárosodásban szenvedő betegeknek adják. A szunitinibet nem vizsgálták súlyos (Child-Pugh C stádiumú) májkárosodásban szenvedő alanyoknál, ezért alkalmazása súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem javasolható (lásd 5.2 pont).

Vesekárosodás
A kezdő dózis módosítása nem szükséges, ha a szunitinibet (enyhe-súlyos) vesekárosodásban szenvedő betegeknek vagy haemodialysisben részesülő, végstádiumú vesebetegségben (end-stage renal disease, ESDR) szenvedő betegeknek adják. A későbbi dózismódosításoknak az egyéni biztonságosságon és tolerabilitáson kell alapulniuk (lásd 5.2 pont).

Az alkalmazás módja
A Sunitinib Pharmascience-et szájon át kell alkalmazni.
Étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül is bevehető.

Ha a beteg kihagy egy adagot, soron kívül ne vegyen be, csak a következő napon, a szokásos előírt adagot




Figyelmeztetés

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Erős CYP3A4-induktorokkal történő egyidejű alkalmazását kerülni kell, mert ezek csökkenthetik a szunitinib plazmakoncentrációját (lásd 4.2 és 4.5 pont).

Erős CYP3A4-gátlókkal történő egyidejű alkalmazását kerülni kell, mert ezek megnövelhetik a szunitinib plazmakoncentrációját (lásd 4.2 és 4.5 pont).

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei
A betegeket tájékoztatni kell, hogy előfordulhat a haj vagy bőr depigmentálódása a szunitinib-kezelés alatt. Egyéb lehetséges bőrgyógyászati hatások a bőrszárazság, a bőr megvastagodása vagy kirepedezése, hólyagok képződése, vagy kiütések a tenyéren és a talpon.

A fenti reakciók nem voltak kumulatívak, jellemzően reverzibilisek voltak, és általában nem vezettek a kezelés megszakításához. Beszámoltak pyoderma gangrenosumot leíró esetekről, ami általában reverzibilis volt a szunitinib elhagyását követően. Súlyos bőrreakciókat jelentettek, köztük erythema multiformét (EM) leíró eseteket, valamint Stevens-Johnson-szindrómára (SJS) és toxicus epidermalis necrolysisre (TEN) utaló eseteket, amelyek közül néhány halálos kimenetelű volt. Ha az SJS, TEN vagy EM jelei vagy tünetei (például progrediáló, gyakran hólyagokkal vagy nyálkahártya-léziókkal járó bőrkiütések) jelen vannak, a szunitinib-kezelést le kell állítani. Ha az SJS vagy TEN diagnózisa beigazolódott, a kezelést tilos újrakezdeni.
Néhány feltételezett EM esetében a betegek a reakció elmúlása után, alacsonyabb dózis mellett tolerálták a szunitinib-kezelés újrakezdését. Néhány ilyen beteg egyidejűleg kortikoszteroid- vagy antihisztamin-kezelést is kapott (lásd 4.8 pont).

Vérzés és tumorvérzés
A szunitinibbel végzett klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő felmérések során vérzéses eseteket, köztük gastrointestinalis, légzőrendszeri, húgyúti és agyvérzést jelentettek, melyek néhány esetben halálos kimenetelűek voltak (lásd 4.8 pont).

A vérzéses események értékelésekor rutinszerűen teljes vérkép- és fizikális vizsgálatot is végezni kell.

Az orrvérzés volt a leggyakoribb vérzéses mellékhatás, amely a vérzéses eseményről beszámoló, szolid tumorban szenvedő betegek kb. felénél előfordult. Ezen vérzéses események közül néhány súlyos volt, de csak nagyon ritkán volt halálos kimenetelű.
Tumorvérzéses eseményeket jelentettek, olykor tumor necrosissal összefüggésben. Ezek közül a vérzéses események közül néhány halálos kimenetelű volt.

A tumorvérzés hirtelen léphet fel, és tüdőtumorok esetén súlyos, életveszélyes haemoptoéhoz vagy tüdővérzéshez vezethet. Szunitinibbel kezelt, MRCC-ben, GIST-ben és tüdőtumorban szenvedő betegeknél tüdővérzéses eseteket figyeltek meg a klinikai vizsgálatokban, valamint jelentettek a forgalomba hozatalt követően; ezek közül néhány halálos kimenetelű volt.
A Sunitinib Pharmascience tüdőrákos betegek kezelésére nincs engedélyezve.

Antikoagulánsokkal (például warfarinnal, acenokumarollal) egyidejűleg kezelt betegeket a teljes vérkép- (vérlemezke) és az alvadási paraméterek (PT/INR) vizsgálatával, valamint fizikális vizsgálattal lehet rendszeresen ellenőrizni.

Gastrointestinalis rendellenességek
A leggyakrabban jelentett gastrointestinalis mellékhatások a hasmenés, a hányinger/hányás, a hasi fájdalom, a dyspepsia és a stomatitis/szájfájdalom voltak. Oesophagitis eseteket szintén jelentettek (lásd 4.8 pont).

Kezelést igénylő gastrointestinalis mellékhatások szupportív ellátása esetén antiemetikumok, hasmenés elleni gyógyszerek vagy antacidumok adására lehet szükség.
Súlyos, néha halálos kimenetelű gastrointestinalis szövődményekről, köztük gastrointestinalis perforációról számoltak be rosszindulatú hasűri daganat miatt szunitinib-kezelésben részesülő betegeknél.

Hypertonia
A szunitinibbel összefüggésben hypertoniáról számoltak be, beleértve a súlyos hypertoniát is (> 200 Hgmm systolés vagy 110 Hgmm diastolés vérnyomás). A betegeket magasvérnyomás-betegségre szűrni és szükség esetén kezelni kell.
A gyógyszerszedés átmeneti szüneteltetése ajánlott súlyos, gyógyszerrel nem kontrollált hypertoniás betegeknél. A kezelést vissza lehet állítani, ha a hypertoniát megfelelően sikerül kontrollálni (lásd 4.8 pont).

Haematológiai rendellenességek
Abszolút neutrofilszám-csökkenésről és vérlemezkeszám-csökkenésről számoltak be szunitinibbel összefüggésben (lásd 4.8 pont). Ezek az események nem kumulatívak, többnyire reverzibilisek voltak és általában nem vezettek a kezelés megszakításához. A III. fázisú vizsgálatokban egyik esemény sem volt halálos kimenetelű, de ritka, fatális haematológiai eseményekről, köztük thrombocytopeniához társuló vérzésről és neutropeniás fertőzésekről számoltak be a forgalomba hozatalt követő megfigyelések során.

Anaemia előfordulását a szunitinib-kezelés korai és késői szakaszában is megfigyelték.

Szunitinib-kezelésben részesülő betegek minden egyes kezelési ciklusának elkezdése előtt teljes vérképvizsgálatot kell végezni (lásd 4.8 pont).

Szívbetegségek
Szunitinibbel kezelt betegeknél cardiovascularis eseményeket, köztük szívelégtelenséget, cardiomyopathiát, a bal kamrai ejekciós frakciónak (left ventricular ejection fraction, LVEF) a normálérték alsó határa alá történő csökkenését, myocarditist, myocardialis ischaemiát és myocardialis infarctust jelentettek, melyek néhány esetben halálos kimenetelűek voltak. Ezek az adatok arra utalnak, hogy a szunitinib fokozza a cardiomyopathia kockázatát. A kezelt betegeknél a gyógyszerspecifikus hatáson kívül a szunitinib által kiváltott cardiomyopathia további, specifikus kockázati tényezőjét nem azonosították. A szunitinibet körültekintéssel kell alkalmazni az olyan betegeknél, akiknél fennáll az ilyen események kockázata, vagy akiknek a kórtörténetében ilyen esemény szerepel (lásd 4.8 pont).

A szunitinib összes klinikai vizsgálatából kizárták azokat a betegeket, akiknél a szunitinib-kezelést megelőző 12 hónapban cardialis esemény, mint például myocardialis infarctus (beleértve a súlyos vagy instabil anginát), coronaria/perifériás arteria bypass graft műtét, tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség (congestive heart failure, CHF), cerebrovascularis történés vagy tranziens ischaemiás attack vagy tüdőembólia fordult elő. Nem ismert, hogy azoknál a betegeknél, akiknél ezek a betegségek egyidejűleg fennállnak, magasabb-e a szunitinibbel összefüggő bal kamrai diszfunkció kialakulásának a kockázata.

A kezelőorvosnak tanácsos mérlegelnie ezen kockázatot a gyógyszertől várt potenciális előnnyel szemben. A betegeknél gondosan monitorozni kell a pangásos szívelégtelenség klinikai jeleit és tüneteit a szunitinib-kezelés alatt, különös tekintettel azokra a betegekre, akiknél kardiológiai kockázati tényezők állnak fenn és/vagy a kórelőzményükben koszorúérbetegség szerepel. Tanácsos a szunitinib-kezelés elkezdése előtt, illetve időszakosan a kezelés alatt az LVEF mérése.
Cardialis rizikófaktorok hiánya esetén a kezelés elkezdése előtt ajánlott megmérni az ejekciós frakciót.

A pangásos szívelégtelenség tüneteinek megjelenése esetén javasolt a szunitinib-kezelés megszakítása. A szunitinib alkalmazását akkor is szüneteltetni kell és/vagy a dózist csökkenteni, ha a pangásos szívelégtelenség tünetei nem észlelhetők, de az ejekciós frakció 20 - 50%-kal a kiindulási érték alá csökken.

A QT-távolság megnyúlása
A QT-távolság megnyúlását és torsade de pointes-et figyeltek meg szunitinib-kezelésben részesülő betegeknél.
A QT-távolság megnyúlása ventricularis arrhythmiák - köztük a torsade de pointes - kialakulásának fokozott kockázatához vezethet.

A szunitinibet megfelelő körültekintéssel kell adni olyan betegnek, akinek az anamnézisében ismert QT-távolságmegnyúlás szerepel, illetőleg antiarrhythmiás szereket vagy olyan gyógyszereket szed, amelyek megnyújthatják a QT-távolságot, illetve jelentős szívbetegség, bradycardia vagy elektrolitzavar áll fenn nála. A szunitinib erős CYP3A4-inhibitorokkal történő egyidejű alkalmazását a szunitinib plazmakoncentrációjának lehetséges megnövekedése miatt korlátozni kell (lásd 4.2, 4.5 és 4.8 pont).

Vénás thromboemboliás események
Kezeléssel összefüggő vénás thromboemboliás eseményeket jelentettek szunitinib-kezelésben részesülő betegeknél, beleértve a mélyvénás thrombosist és a tüdőembóliát is (lásd 4.8 pont). A forgalomba hozatalt követő megfigyelések során halálos kimenetelű tüdőembólia eseteit is jelentették.

Artériás thromboemboliás események
A szunitinibbel kezelt betegeknél artériás thromboemboliás események eseteit jelentették, melyek néha halálos kimenetelűek voltak. A leggyakoribb események közé tartoztak a cerebrovascularis történések, a tranziens ischaemiás attack és a cerebralis infarctus. A fennálló malignus betegség és a 65 éves vagy e feletti életkor mellett az artériás thromboemboliás események kockázati tényezői közé tartozott a hypertonia, a diabetes mellitus és a korábbi thromboemboliás betegség.

Aneurysma és arteria-dissectio
A vascularis endothelialis növekedési faktor- (vascular endothelial growth factor, VEGF) jelút gátlóinak alkalmazása a hypertoniás és a nem magas vérnyomású betegeknél egyaránt aneurysmák és/vagy arteria-dissectiók kialakulását segítheti elő. A Sunitinib Pharmascience-kezelés megkezdése előtt ezt a kockázatot gondosan mérlegelni kell az olyan rizikófaktorokkal rendelkező betegeknél, mint a hypertonia vagy a kórtörténetben előforduló aneurysma.

Thromboticus microangiopathia (TMA)
Gondolni kell a TMA diagnózisára - beleértve a thromboticus thrombocytopeniás purpurát (TTP) és a haemolyticus uraemiás szindrómát (HUS) is, amelyek néha veseelégtelenséghez vagy halálos kimenetelhez vezettek - haemolyticus anaemia, thrombocytopenia, fáradtság, fluktuáló neurológiai manifesztáció, vesekárosodás és láz előfordulása esetén. TMA kialakulása esetén a beteg szunitinib-kezelését le kell állítani, és azonnal megfelelő kezelést kell kezdeni. A kezelés leállítása után a TMA hatásainak megszűnését figyelték meg (lásd 4.8 pont).

Pajzsmirigy diszfunkció
A kezelés előtt minden betegnél javasolt a pajzsmirigyfunkció laboratóriumi vizsgálata. A már meglévő hypothyreosisban vagy hyperthyreosisban szenvedő betegeket a szunitinib-kezelés megkezdése előtt a standard klinikai gyakorlat szerinti kezelésben kell részesíteni. A szunitinib-kezelés ideje alatt a pajzsmirigyfunkció 3 havonta végzett rutinszerű ellenőrzése szükséges. Továbbá, a pajzsmirigyfunkció zavarainak jeleit és tüneteit szorosan figyelni kell a betegeknél a kezelés során, és a pajzsmirigy diszfunkciójára utaló bármilyen jel és/vagy tünet megjelenésekor a betegeknél a pajzsmirigyfunkciót ellenőrző laboratóriumi vizsgálatot kell végezni, ahogy az klinikailag indokolt. Azoknál a betegeknél, akiknél a pajzsmirigy diszfunkció megjelenik, a standard klinikai gyakorlat szerinti kezelést kell alkalmazni.

A szunitinib-kezelés korai és késői szakaszában is megfigyelték hypothyreosis kialakulását (lásd 4.8 pont).

Pancreatitis
A szérum lipáz és amiláz aktivitásának emelkedését észlelték különböző szolid tumorokban szenvedő, szunitinib-kezelésben részesülő betegeknél. Ezen betegeknél a lipázaktivitás emelkedése átmeneti volt és pancreatitis klinikai jelei vagy tünetei általában nem kísérték (lásd 4.8 pont).

Beszámoltak a hasnyálmirigyet érintő súlyos eseményekről, amelyek némelyike halálos kimenetellel járt. Ha pancreatitis tünetei jelentkeznek, a szunitinib adását abba kell hagyni, és a beteget megfelelő támogató kezelésben kell részesíteni.

Hepatotoxicitás
A szunitinibbel kezelt betegeknél hepatotoxicitást észleltek. A szunitinibbel kezelt szolid tumoros betegek kevesebb mint 1%-ánál májelégtelenség eseteit figyelték meg, melyek közül néhány halálos kimenetelű volt. A májfunkciós értékeket (glutamát-piruvát-transzamináz- [GPT/ALAT], glutamát-oxálacetát-transzamináz- [GOT/ASAT], bilirubinszint) a kezelés megkezdése előtt, minden kezelési ciklus alatt és klinikailag indokolt esetekben ellenőrizni kell. Ha májelégtelenség jelei vagy tünetei jelentkeznek, a szunitinib szedését abba kell hagyni, és megfelelő támogató kezelést kell biztosítani (lásd 4.8 pont).

Vesefunkció
Vesekárosodás, veseelégtelenség és/vagy akut veseelégtelenség eseteit jelentették, melyek néhány esetben halálos kimenetelűek voltak (lásd 4.8 pont).

A szunitinibet kapó betegeknél a fennálló vesesejtes carcinoma (renal cell carcinoma, RCC) mellett a vesekárosodás/veseelégtelenség kockázati tényezői közé tartoztak az idősebb kor, a diabetes mellitus, a fennálló vesekárosodás, a szívelégtelenség, a hypertonia, a sepsis, a dehydratio/hypovolaemia és a rhabdomyolysis.

A folyamatos szunitinib-kezelés biztonságosságát közepesen súlyos és súlyos proteinuriában szenvedő betegeknél módszeresen nem vizsgálták.

Proteinuriát, valamint ritkán nephrosis-szindrómát leíró eseteket jelentettek. A kezelés megkezdésekor vizeletvizsgálat javasolt, és a betegeket ellenőrizni kell a proteinuria kialakulásának vagy súlyosbodásának tekintetében. A szunitinib-kezelést abba kell hagyni nephrosis-szindrómában szenvedő betegeknél.

Fistula
Fistulaképződés esetén a szunitinib-kezelést fel kell függeszteni. Csak korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a szunitinib-kezelés folytatásáról olyan betegek esetében, akiknél fistula alakult ki (lásd 4.8 pont).

Sebgyógyulási zavar
A szunitinib-kezelés alatt sebgyógyulási zavarral járó eseteket jelentettek.

A szunitinib sebgyógyulásra kifejtett hatását vizsgáló, szabályszerű klinikai vizsgálatokat nem végeztek. Jelentős sebészeti beavatkozáson áteső betegeknél elővigyázatosságból javasolt a szunitinib-kezelés átmeneti megszakítása. Korlátozott klinikai tapasztalat áll rendelkezésre arról, hogy mikor lehet újrakezdeni a kezelést jelentős sebészeti beavatkozást követően. Ezért jelentős sebészeti beavatkozást követően a szunitinib-kezelés folytatására vonatkozó döntésnek a műtétből való felépülés klinikai megítélésén kell alapulnia.

Az állkapocs osteonecrosisa (osteonecrosis of the jaw, ONJ)
Szunitinibbel kezelt betegeknél ONJ eseteit jelentették. Az esetek többsége azoknál a betegeknél jelentkezett, akik korábban vagy egyidejűleg intravénás biszfoszfonát-kezelésben részesültek, mely esetén az ONJ kockázata ismert. Ezért a szunitinib és az intravénás biszfoszfonátok egyidejű vagy szekvenciális alkalmazása óvatosságot igényel.
Az invazív fogászati beavatkozás szintén ismert kockázati tényező. A szunitinib-kezelés előtt a fogászati vizsgálatot és a megfelelő preventív fogászati beavatkozás elvégzését mérlegelni kell. Azoknál a betegeknél, akik korábban intravénás biszfoszfonátokat kaptak vagy éppen azt kapnak, az invazív fogászati beavatkozásokat lehetőség szerint kerülni kell (lásd 4.8 pont).

Túlérzékenység/angiooedema
Ha túlérzékenység miatt angiooedema alakul ki, akkor a szunitinib-kezelést fel kell függeszteni és gondoskodni kell a klinikai gyakorlatnak megfelelő kezelésről (lásd 4.8 pont).

Görcsrohamok
A szunitinib klinikai vizsgálataiban és a forgalomba hozatalt követő megfigyelés során görcsrohamokról számoltak be. Görcsrohamok, valamint reverzibilis posterior leucoencephalopathia szindrómára (RPLS) jellemző tünetek, mint hypertonia, fejfájás, csökkent éberség, megváltozott mentális funkciók, látásvesztés (beleértve a corticalis vakságot is) jelentkezése esetén megfelelő kezelést kell alkalmazni, beleértve a hypertonia rendezését. A szunitinib-kezelés átmeneti felfüggesztése javasolt, majd a tünetek megszűnése után a kezelést a kezelőorvos döntése alapján vissza lehet állítani (lásd 4.8 pont).

Tumorlízis-szindróma (TLS)
Szunitinibbel kezelt betegeknél ritkán TLS eseteket (amelyek némelyike halálos kimenetelű volt) figyeltek meg klinikai vizsgálatokban, valamint jelentettek a forgalomba hozatalt követően. A TLS kockázati tényezői közé tartozik a nagy tumorterhelés, korábban fennálló krónikus veseelégtelenség, oliguria, kiszáradás, hypotonia és savas vizelet.
Ezeket a betegeket szoros monitorozás mellett, a klinikai javallatnak megfelelő kezelésben kell részesíteni, emellett meg kell fontolni a profilaktikus hidrálást.

Infekciók
Súlyos infekciókat (neutropeniával vagy anélkül) jelentettek, köztük néhány esetben halálos kimenetelűeket is. "Nem gyakori" gyakorisággal beszámoltak fasciitis necrotisans eseteiről, amely a gátra is kiterjedhetett, és esetenként halálos volt (lásd 4.8 pont).

Azoknál a betegeknél, akiknél fasciitis necrotisans megjelenik, a szunitinib-kezelést meg kell szakítani, és azonnal megfelelő kezelést kell kezdeni.

Hypoglykaemia
A szunitinib-kezelés alatt a vércukorszint csökkenéséről számoltak be, amely néhány esetben klinikai tüneteket okozott, és eszméletvesztés miatt hospitalizációt tett szükségessé. Tüneteket okozó hypoglykaemia esetén a szunitinib adagolását ideiglenesen fel kell függeszteni. A diabetesben szenvedő betegek vércukorszintjét rendszeresen ellenőrizni kell annak megállapítására, hogy a hypoglykaemia kockázatának minimalizálása érdekében szükséges-e módosítani az antidiabetikus gyógyszerük adagolását (lásd 4.8 pont).

Nátrium
A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz kapszulánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes".


4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A szunitinib kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy szunitinib-kezelés alatt szédülést tapasztalhatnak.


4.9 Túladagolás

A szunitinib túladagolásának nincsen specifikus antidotuma, és a túladagoláskor általános szupportív kezelést kell alkalmazni. Szükség esetén a fel nem szívódott hatóanyagot hánytatással vagy gyomormosással lehet eltávolítani. Beszámoltak túladagolásos esetekről, amelyek némelyike a szunitinib ismert biztonságossági profiljának megfelelő mellékhatásokkal járt.





Kölcsönhatás

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

Gyógyszerek, amelyek megemelhetik a szunitinib plazmakoncentrációját

CYP3A4-inhibitorok hatása
Egészséges önkénteseknél a szunitinib egyszeri dózisának az erős CYP3A4-gátló ketokonazollal történő egyidejű alkalmazása azt eredményezte, hogy 49%-kal megnőtt az egyesített (szunitinib + fő metabolit) maximális koncentráció (cmax) és 51%-kal megnőtt a görbe alatti terület (AUC0 - ?).

A szunitinib és az erős CYP3A4-gátlók (például ritonavir, itrakonazol, eritromicin, klaritromicin, grépfrútlé) egyidejű alkalmazása megemelheti a szunitinib koncentrációját.

Ezért a CYP3A4-gátlók egyidejű alkalmazása kerülendő, illetve olyan gyógyszereket kell választani, amelyeknek nincs vagy alig van gátló hatásuk a CYP3A4 enzimre.

Ha ez nem lehetséges, szükség lehet a szunitinib adagjának csökkentésére (a minimális adag GIST-ben és MRCC-ben 37,5 mg/nap, pNET-ben pedig 25 mg/nap), a tolerabilitás szoros ellenőrzése mellett (lásd 4.2 pont).

Az emlőrák-rezisztencia fehérje (breast cancer resistance protein, BCRP) inhibitorainak hatása
Korlátozott klinikai adat áll rendelkezésre a szunitinib és a BCRP-inhibitorok közötti interakciókról, ennek ellenére a szunitinib és a BCRP-inhibitorok közötti interakciókat nem lehet kizárni (lásd 5.2 pont).

Gyógyszerek, amelyek csökkenthetik a szunitinib plazmakoncentrációját
CYP3A4-induktorok hatása
Egészséges önkénteseknél a szunitinib egyszeri dózisának a CYP3A4 enziminduktor hatású rifampicinnel történő egyidejű alkalmazása azt eredményezte, hogy 23%- kal csökkent az egyesített (szunitinib + fő metabolit) Cmax-érték és 46%-kal csökkent az AUC0 - ? értéke.

A szunitinib és az erős CYP3A4-induktorok (például dexametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbitál vagy közönséges orbáncfüvet [Hypericum perforatum] tartalmazó gyógynövény-készítmények) egyidejű alkalmazása csökkentheti a szunitinib koncentrációját. Ezért a CYP3A4-induktorok egyidejű alkalmazása kerülendő, illetve olyan gyógyszereket kell választani, amelyek nem vagy alig indukálják a CYP3A4 enzimet. Ha ez nem lehetséges, szükség lehet a szunitinib adagjának emelésére 12,5 mg-os részletekben (GIST-ben és MRCC-ben maximum 87,5 mg/nap adagig, pNET-ben pedig 62,5 mg/nap adagig), a tolerabilitás szoros ellenőrzése mellett (lásd 4.2 pont).


6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.




Mellékhatás

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása
A szunitinibbel összefüggő legsúlyosabb, olykor halált okozó mellékhatások a veseelégtelenség, szívelégtelenség, tüdőembólia, gastrointestinalis perforáció és vérzések (például légzőrendszeri, gastrointestinalis, tumor-, húgyúti és agyvérzések). A leggyakoribb (RCC-ben, GIST-ben és pNET-ben szenvedő betegek bevonásával végzett törzskönyvezési célú vizsgálatokban előforduló), bármilyen súlyosságú mellékhatások az étvágycsökkenés, dysgeusia, hypertonia, fáradtság, gastrointestinalis zavarok (vagyis hasmenés, émelygés, stomatitis, dyspepsia és hányás), bőrelszíneződés, és palmo-plantaris erythrodysaesthesia szindróma voltak. Ezek a tünetek a kezelés előrehaladtával csökkenhetnek. A kezelés alatt hypothyreosis alakulhat ki. A leggyakoribb mellékhatások közé tartoznak a haematológiai rendellenességek (pl. neutropenia, thrombocytopenia és anaemia).

A fenti 4.4 és az alábbi 4.8 pontban felsorolt halálos kimenetelű eseményeken kívül a szunitinibbel való összefüggés valószínűsíthető többek között sokszervi elégtelenség, disszeminált intravascularis coagulatio, peritonealis haemorrhagia, mellékvese-elégtelenség, pneumothorax, shock és hirtelen halál esetében.

A mellékhatások táblázatos felsorolása
A GIST-ben, MRCC-ben és pNET-ben szenvedő betegeknél 7115 beteg összesített adathalmazában előforduló mellékhatások az alábbi táblázatban szervrendszerek, gyakoriság és súlyossági fokozat szerint kerültek felsorolásra (NCI-CTCAE).
A klinikai vizsgálatok során meghatározott, forgalomba hozatal utáni mellékhatások is felsorolásra kerültek. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

A gyakorisági kategóriák meghatározásai a következők: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (?1/100 - <1/10), nem gyakori (?1/1000 - <1/100), ritka (?1/10 000 - <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

1. táblázat Klinikai vizsgálatokban jelentett mellékhatások

Szervrendszer
Nagyon gyakori

Gyakori
Nem gyakori
Ritka
Nem ismert
Fertőző betegségek és parazita-fertőzések

Vírusfertőzéseka
Légúti fertőzésb,*
Abscessusc,*
Gombás fertőzésekd
Húgyúti fertőzés
Bőrfertőzéseke
Sepsisf,*
Fasciitis necrotisans*
Bakteriális fertőzésekg


Vérképző-szervi és nyirok-rendszeri betegségek és tünetek
Neutropenia
Thrombocyto-penia
Anaemia
Leukopenia
Lymphopenia
Pancytopenia
Thromboticus microangio-pathiah,*

Immun-rendszeri betegségek és tünetek


Túlérzékenység
Angiooedema

Endokrin betegségek és tünetek
Hypothyreosis

Hyperthyreosis
Thyreoiditis

Anyagcsere és táplálkozási betegségek és tünetek
Étvágycsök-kenési
Dehidráció
Hypoglykaemia

Tumorlízis-szindróma*

Pszichiátriai kórképek
Insomnia
Depresszió



Idegrendszeri betegségek és tünetek
Szédülés
Fejfájás
Ízérzészavarj
Perifériás neuropathia
Paraesthesia
Hypaesthesia
Hyperaesthesia
Cerebralis vérzés*
Cerebrovascula-ris történés*
Tranziens ischaemiás attack
Posterior reversibilis encephalopathia szindróma*

Szem-betegségek és szemészeti tünetek

Periorbitalis oedema
Szemhéjödéma
Fokozott könnyezés



Szívbetegsé-gek és a szívvel kapcsolatos tünetek

Myocardialis ischaemiak,*
Csökkent ejekciós frakciól
Pangásos szívelégtelenség
Myocardialis infarctusm,*
Szívelégtelenség*
Cardiomyopathia*
Pericardialis folyadékgyülem
Elektrokardio-gramon megnyúlt QT-szakasz
Bal kamrai elégtelenség*
Torsade de pointes

Érbetegségek és tünetek
Hypertonia
Mélyvénás trombózis
Hőhullám
Kipirulás
Tumorvérzés*

Aneurysma és arteria-dissectio*
Légzőrend-
szeri, mellkasi és mediastina-
lis betegségek és tünetek
Dyspnoe
Orrvérzés
Köhögés
Tüdőembólia*
Mellkasi folyadékgyülem*
Haemoptoe
Terheléses dyspnoe
Oropharyngealis fájdalomn
Orrdugulás
Orrszárazság
Tüdővérzés*
Légzési elégtelenség*


Emésztő-rendszeri betegségek és tünetek
Stomatitiso
Hasi fájdalomp
Hányás
Hasmenés
Dyspepsia
Hányinger
Székrekedés
Gastro-oesophagealis reflux-betegség
Dysphagia
Gastrointestinalis vérzés*
Oesophagitis*
Hasi distensio
Hasi diszkomfort
Rectalis vérzés
Ínyvérzés
Szájüregi fekélyek
Proctalgia
Cheilitis
Aranyér
Glossodynia
Szájfájdalom
Szájszárazság
Flatulencia
Oralis diszkomfort
Eructatio
Gastrointestinalis perforációq,*
Pancreatitis
Végbélsipoly
Colitisr


Máj-és epebetegségek, illetve tünetek


Májelégtelenség*
Cholecystitiss,*
Kóros májfunkció
Hepatitis

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Bőrelszíneződést
Palmoplantaris erythro-dysaesthesia
Bőrkiütésu
Hajszínváltozás
Bőrszárazság
Bőrhámlás
Bőrreakcióv
Ekcéma
Vesicula
Erythema
Alopecia
Acne
Viszketés
A bőr hyper-pigmentatiója
Bőrlézió
Hyperkeratosis
Dermatitis
Köröm-rendellenességekw

Erythema, multiforme*
Stevens-John-son-szindróma*
Pyoderma gangrenosum
Toxicus epidermalis necrolysis*

A csont-és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Végtagfájdalom
Arthralgia
Hátfájdalom
Csont- és izomrendszeri fájdalom
Izomspazmus
Myalgia
Izomgyengeség
Az állkapocs osteonecrosisa
Fistula*
Rhabdomyolysis*
Myopathia

Vese-és húgyúti betegségek és tünetek

Veseelégtelenség*
Akut veseelégtelenség*
Chromaturia
Proteinuria
Húgyúti vérzés
Nephrosis szindróma

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Nyálkahártya-gyulladás
Fáradtságx
Oedemay
Láz
Mellkasi fájdalom
Fájdalom
Influenzaszerű tünetek
Hidegrázás
Sebgyógyulási zavar


Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei


Testtömeg-csökkenés
Csökkent fehérvérsejtszám
Lipázszint-emelkedés
Csökkent vérlemezkeszám
Csökkent hemoglobinszint
Emelkedett amilázszintz
Emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint
Emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-szint
Emelkedett kreatininszint a vérben
Emelkedett vérnyomás
Emelkedett húgysavszint a vérben
A kreatin-foszfokináz-szint emelkedése a vérben
Emelkedett pajzsmirigystimuláló hormonszint a vérben


*Beleértve a halálos kimenetelű eseményeket is.
A következő fogalmakat összevontuk:
- nasopharyngitis és herpes labialis.
- bronchitis, alsó légúti fertőzés, pneumonia és légúti fertőzés.
- abscessus, végtagi tályog, analis abscessus, gingivalis abscessus, májtályog, pancreastályog, perinealis tályog, perirectalis abscessus, rectalis abscessus, subcutan tályog és fogtályog.
- oesophagealis candidiasis és oralis candidiasis.
- cellulitis és bőrfertőzés.
- sepsis és septicus shock.
- abdominalis abscessus, abdominalis sepsis, diverticulitis és osteomyelitis.
- thromboticus microangiopathia, thromboticus thrombocytopeniás purpura, haemolyticus uraemiás szindróma.
- étvágycsökkenés és anorexia.
- dysgeusia, ageusia és ízérzészavar.
- akut coronaria szindróma, angina pectoris, instabil angina, arteria coronaria-elzáródás és myocardialis ischaemia.
- csökkent/kóros ejekciós frakció.
- akut myocardialis infarctus, myocardialis infarctus, néma myocardialis infarctus.
- oropharyngealis fájdalom és pharyngolaryngealis fájdalom.
- stomatitis és stomatitis aphtosa.
- hasi fájdalom, alhasi fájdalom és felhasi fájdalom.
- gastrointestinalis perforáció és bélperforáció.
- colitis és ischaemiás colitis.
- cholecystitis és acalculosus cholecystitis.
- sárga bőr, bőrelszíneződés és pigmentatiós zavar.
- psoriasiform dermatitis, exfoliativ kiütés, kiütés, erythemás kiütés, follicularis kiütés, generalizált kiütés, maculosus kiütés, maculo-papulosus kiütés, papulosus kiütés és viszkető kiütés.
- bőrreakció és bőrlézió.
- köröm-rendellenességek és -elszíneződés.
- fáradtság és asthenia.
- arcoedema, oedema, perifériás oedema.
- emelkedett amilázaktivitás.

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

Fertőző betegségek és parazitafertőzések
Súlyos fertőzéses (neutropeniás vagy nem neutropeniás) eseteket, köztük halálos kimenetelűeket is jelentettek. Fasciitis necrotisanst (beleértve a perineumét) jelentettek, néhány esetben halálos kimenetellel (lásd még 4.4 pont).

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Az abszolút neutrofilszám 3. súlyossági fokozatú csökkenéséről a betegek 10%-ánál, míg 4. fokozatú csökkenéséről 1,7%-ánál számoltak be a III. fázisú GIST vizsgálatban, az előbbi sorrendnek megfelelően 16%-ánál, illetve 1,6%-ánál a III. fázisú MRCC vizsgálatban, valamint 13%-ánál, illetve 2,4%-ánál a III. fázisú pNET vizsgálatban. A vérlemezkeszám 3. súlyossági fokozatú csökkenéséről a betegek 3,7%-ánál, míg 4. fokozatú csökkenéséről 0,4%-ánál számoltak be a III. fázisú GIST vizsgálatban, az előbbi sorrendnek megfelelően 8,2%-ánál, illetve 1,1%-ánál a III. fázisú MRCC vizsgálatban, valamint 3,7%-ánál, illetve 1,2%-ánál a III. fázisú pNET vizsgálatban (lásd 4.4 pont).

A III. fázisú GIST vizsgálatban a szunitinib-kezelésben részesülő betegek 18%-ánál, míg a placebocsoportban a betegek 17%-ánál fordult elő vérzéses esemény. Előzőleg nem kezelt, szunitinib-kezelés alatt álló MRCC-s betegek 39%-ánál, míg az interferon-alfa (IFN-alfa) kezelés alatt álló betegek 11%-ánál fordult elő vérzéses esemény. A szunitinib-csoportban 17 betegnél (4,5%), ezzel szemben az IFN-alfa kezelésben részesülő csoportban 5 betegnél (1,7%) tapasztaltak 3. vagy magasabb fokozatú vérzéses eseményt. Szunitinib-kezelés alatt álló citokinrefrakter MRCC-s betegek 26%-ánál tapasztaltak vérzéses eseményt. A III. fázisú pNET vizsgálatban a szunitinibet kapó betegek 21,7%-ánál, a placebót kapó betegek 9,85%-ánál jelentkezett vérzéses esemény, beleértve az orrvérzést is (lásd 4.4 pont).

Klinikai vizsgálatokban tumorvérzés a GIST-ben szenvedő betegek kb. 2%-ánál fordult elő.

Immunrendszeri betegségek és tünetek
Túlérzékenységi reakciókat, köztük angioödémát írtak le (lásd 4.4 pont).

Endokrin betegségek és tünetek
A citokinrefrakter MRCC két vizsgálatában 7, szunitinibet kapó beteg esetében (4%), míg az előzőleg nem kezelt MRCC-s betegeken végzett vizsgálatban a szunitinib-karon 61 beteg (16%), az IFN-alfa-karon 3 beteg (< 1%) esetében jelentettek hypothyreosis mellékhatást.

Továbbá a pajzsmirigyserkentő hormon (TSH) emelkedett szintjét mérték 4 citokinrefrakter MRCC-s betegnél (2%). Összességében az MRCC-betegpopuláció 7%-ánál észlelték a kezeléssel összefüggő hypothyreosis klinikai vagy laboratóriumi jeleit. Szerzett hypothyreosist a GIST tumoros, szunitinib-kezelésben részesülő betegek 6,2%-ánál észleltek, míg a placebokezelést kapó betegek 1%-ánál. A
III. fázisú pNET vizsgálatban 6 szunitinibet kapó betegnél (7,2%) és 1 placebót kapó betegnél (1,2%) jelentettek hypothyreosist.

Emlőrákos betegeknél két vizsgálatban prospektív pajzsmirigyfunkció-monitorozást végeztek. A szunitinibet emlőrák kezelésére nem engedélyezték. Az egyik vizsgálatban 15 (13,6%) szunitinibbel kezelt betegnél, valamint 3 (2,9%) standard kezelésben részesülő betegnél jelentettek hypothyreosist. Emelkedett TSH-szintet 1 (0,9%) szunitinibbel kezelt betegnél jelentettek, és nem jelentettek emelkedett TSH-szintet standard terápián lévő betegeknél. Hyperthyreosist szunitinibbel kezelt betegnél nem jelentettek, jelentettek viszont 1 (1,0%) standard kezelésben részesülő betegnél. A másik vizsgálatban hypothyreosist összesen 31 (13%), szunitinibbel kezelt betegnél és 2 (0,8%), kapecitabinnal kezelt betegnél jelentettek. Emelkedett TSH-vérszintet 12 (5,0%) szunitinibbel kezelt betegnél jelentettek, és nem jelentettek kapecitabinnal kezelt betegeknél.
Hyperthyreosist 4 (1,7%), szunitinibbel kezelt betegnél jelentettek, és nem jelentettek kapecitabinnal kezelt betegeknél. Csökkent TSH-szintet 3 (1,3%), szunitinibbel kezelt betegnél jelentettek, és nem jelentettek kapecitabinnal kezelt betegeknél. Emelkedett T4-szintet 2 (0,8%) szunitinibbel kezelt betegnél és 1 (0,4%), kapecitabinnal kezelt betegnél jelentettek. Emelkedett T3-szintet 1 (0,8%) szunitinibbel kezelt betegnél jelentettek, és nem jelentettek kapecitabinnal kezelt betegeknél. Minden jelentett, pajzsmiriggyel kapcsolatos esemény 1-2. fokozatú volt (lásd 4.4 pont).

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
A hypoglykaemia magasabb előfordulási arányáról számoltak be pNET-ben szenvedő betegeknél, összehasonlítva a MRCC-ben és GIST-ben szenvedő betegekével. A klinikai vizsgálatok során megfigyelt ezen mellékhatások nagy része azonban nem volt a vizsgálati kezeléssel összefüggésbe hozható (lásd 4.4 pont).

Idegrendszeri betegségek és tünetek
A szunitinibbel végzett klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő felmérésekben néhány esetben (< 1%) beszámoltak olyan résztvevőkről, akiknél görcsrohamok jelentkeztek és képalkotó módszerekkel RPLS-t igazoltak. Néhány ilyen eset halálos kimenetelű volt. Görcsrohamokat agyi áttétekre utaló radiológiai bizonyítékkal rendelkező és nem rendelkező betegeknél is észleltek (lásd 4.4 pont).

Szívbetegségek
Klinikai vizsgálatokban a bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) 20%-os vagy annál nagyobb, valamint a normálérték alsó határa alá való csökkenése fordult elő a szunitinib-kezelésben részesülő, GIST-ben szenvedő betegek kb. 2%-ánál, a citokinrefrakter MRCC-ben szenvedő betegek 4%-ánál, és a placebóval kezelt, GIST-ben szenvedő betegek 2%-ánál. Az LVEF ezen csökkenése nem tűnt progresszívnek, és gyakran javult a kezelés folytatása során. Az előzőleg nem kezelt, MRCC-ben szenvedő betegekkel végzett vizsgálatban a szunitinib-kezelés alatt álló betegek 27%-ánál és az IFN-alfa-kezelés alatt álló betegek 15%-ánál észlelték az LVEF-nek a normálérték alsó határa alá történő csökkenését. Két (< 1%), szunitinib-kezelésben részesülő betegnél diagnosztizáltak CHF-et.

Szívelégtelenségről, pangásos szívelégtelenségről vagy bal kamrai elégtelenségről a GIST-ben szenvedő betegek 1,2%-ánál számoltak be, míg placebóval kezelt betegeknél ez az arány 1% volt. A pivotális III. fázisú GIST-vizsgálatban (n = 312) kezeléssel összefüggő, halálos kimenetelű cardiovascularis reakciók fordultak elő mindkét karon (azaz a szunitinib- és a placebokaron).
A II. fázisú vizsgálatban citokinrefrakter MRCC-betegek 0,9%-ánál kezeléssel összefüggő, halálos kimenetelű myocardialis infarctus fordult elő. Az előzőleg kezelésben nem részesülő, MRCC-betegeken végzett III. fázisú vizsgálatban az IFN-alfa-karon a betegek 0,6%-ánál és a szunitinib-karon a betegek 0%-ánál tapasztaltak halálos kimenetelű cardialis eseményeket. A III. fázisú pNET vizsgálatban egy szunitinibet kapó betegnél (1%) kezeléssel összefüggő, halálos kimenetelű szívelégtelenség jelentkezett.

Érbetegségek
Hypertonia
A hypertoniát nagyon gyakori mellékhatásként jelentették a klinikai vizsgálatok során. A hypertoniát tapasztaló betegek kb. 2,7%-ánál csökkentették a szunitinib dózisát, vagy az alkalmazását átmenetileg szüneteltették. Egyik betegnél sem kellett a szunitinib alkalmazását tartósan abbahagyni. Súlyos, 200 Hgmm feletti systolés vagy 110 Hgmm feletti diastolés hypertonia a szolid tumorokban szenvedő betegek 4,7%-ánál fordult elő. Hypertoniát jelentettek előzőleg nem kezelt MRCC-betegek kb. 33,9%-ánál a szunitinib-csoportban, az IFN-alfa-kezelés alatt álló betegek 3,6%-ával szemben. Súlyos hypertonia a szunitinibet kapó, előzőleg kezelésben nem részesülő a betegek 12%-ánál, valamint az IFN-alfa-kezelést kapó betegek < 1%-ánál fordult elő. Egy III. fázisú pNET vizsgálatban a szunitinibet kapó betegek 26,5%-ánál, a placebót kapó betegek 4,9%-ánál jelentettek hypertoniát. Súlyos hypertoniáról a szunitinibet kapó betegek 10%-ánál, míg a placebót kapó betegek 3%-ánál számoltak be.

Vénás thromboemboliás események
A klinikai vizsgálatok, köztük a GIST és az RCC vizsgálatai során szunitinib-kezelésben részesülő, szolid tumoros betegek kb. 1,0%-ánál jelentettek kezeléssel összefüggő vénás thromboemboliás eseményeket.

A GIST III. fázisú vizsgálatában 7, szunitinib-kezelésben részesülő betegnél (3%) fordult elő vénás thromboemboliás esemény, a placebocsoportban pedig egy betegnél sem. A 7 eset közül 5 volt 3-as fokozatú és 2 volt 1-es vagy 2-es fokozatú mélyvénás thrombosis (MVT). Ezen 7, GIST-ben szenvedő beteg közül 4 beteg hagyta abba a kezelést a mélyvénás thrombosis első észlelésekor.

Az előzőleg nem kezelt MRCC III. fázisú vizsgálatában 13 szunitinibbel kezelt betegnél (3%), a citokinrefrakter MRCC 2 vizsgálatában pedig 4 betegnél (2%) észleltek vénás thromboemboliás eseményt. Ezen betegek közül 9-nek volt tüdőembóliája: 1-nek 2-es, 8-nak 4-es fokozatú. Ezen betegek közül nyolcnak volt mélyvénás thrombosisa: 1-nek 1-es fokozatú, 2-nek 2-es fokozatú, 4-nek 3-as fokozatú és 1-nek 4-es fokozatú. A citokinrefrakter MRCC vizsgálatban egy tüdőembóliás betegnél szakították meg az adagolást.

Az IFN-alfa-kezelésben részesülő, előzőleg nem kezelt MRCC betegeknél 6 (2%) vénás thromboemboliás esemény jelentkezett. Egy betegnek (<1%) 3-as fokozatú mélyvénás thrombosisa volt, 5 betegnek (1%) volt tüdőemboliája, amelyek mindegyike 4-es fokozatú volt.
A III. fázisú pNET vizsgálatban a szunitinib-karon 1 betegnél (1,2%), a placebokaron pedig 5 betegnél (6,1%) jelentettek vénás thromboemboliás eseményt. A placebót kapó betegek közül kettőnél alakult ki mélyvénás thrombosis: az egyiknél 2-es fokozatú, a másiknál 3-as fokozatú.

Halálos kimenetelű eseteket a GIST, az MRCC és a pNET törzskönyvezési célú vizsgálatokban nem jelentettek. A forgalomba hozatalt követően megfigyeltek halálos kimenetelű eseteket.

Pulmonalis embolia eseteit figyelték meg azoknak a GIST-ben szenvedő betegeknek a kb. 3,1%-ánál, és azoknak az MRCC-ben szenvedő betegeknek a kb. 1,2%-ánál, akik a III. fázisú vizsgálatokban szunitinib-kezelésben részesültek. Nem számoltak be pulmonalis emboliáról olyan pNET-es betegeknél, akik a III. fázisú vizsgálatban szunitinibet kaptak. Ritka esetekben halálos kimenetelű eseteket figyeltek meg a forgalomba hozatalt követő megfigyelések során.

Azokat a betegeket, akiknek az elmúlt 12 hónapban pulmonalis emboliájuk volt, kizárták a szunitinibbel végzett klinikai vizsgálatokból.

A törzskönyvezési célú III. fázisú vizsgálatokban szunitinibet kapott betegek körében pulmonalis eseményeket (azaz dyspnoét, mellkasi folyadékgyülemet, pulmonalis emboliát vagy tüdőödémát) jelentettek a GIST-ben szenvedő betegek kb. 17,8%-ánál, az MRCC-ben szenvedő betegek kb.
26,7%-ánál és a pNET-ben szenvedő betegek 12%-ánál.

Klinikai vizsgálatok során szunitinib-kezelésben részesülő szolid tumoros betegségben - ideértve a GIST-et és az MRCC-t is - szenvedő betegek kb. 22,2%-ánál tapasztaltak pulmonalis eseményt.

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Pancreatitis nem gyakran (<1%) volt megfigyelhető szunitinib-kezelésben részesülő, GIST-ben vagy MRCC-ben szenvedő betegeknél. A III. fázisú pNET vizsgálatban nem jelentettek kezeléssel összefüggő pancreatitist (lásd 4.4 pont).

A III. fázisú GIST vizsgálatban a placebót kapó betegek 0,98%-ánál fordult elő halálos kimenetelű gastrointestinalis vérzés.

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
A májműködés zavarát jelentették, melynek része lehet a kóros májfunkciós vizsgálati eredmény, a hepatitis vagy a májelégtelenség (lásd 4.4 pont).

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Beszámoltak pyoderma gangrenosum eseteiről, amely a szunitinib elhagyását követően általában reverzibilis volt (lásd még 4.4 pont).

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Myopathia és/vagy rhabdomyolysis eseteit jelentették, melyek némelyike akut veseelégtelenséggel járt. Az izomtoxicitás tüneteit és jeleit mutató betegeket a bevett klinikai gyakorlatnak megfelelően kell kezelni (lásd 4.4 pont).

Beszámoltak fistulaképződésről, amely néha tumornecrosissal és regresszióval társult, egyes esetekben azonban halálos kimenetelű volt (lásd 4.4 pont).

Szunitinibbel kezelt betegeknél ONJ eseteket jelentettek, melyek többsége azoknál a betegeknél jelentkezett, akiknél fennálltak az ONJ ismert kockázati tényezői, különösen az intravénás biszfoszfonát-expozíció és/vagy invazív fogászati beavatkozást igénylő fogászati betegség az anamnézisben (lásd még 4.4 pont).

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
Az ajánlott humán dózisnál magasabb dózisokkal végzett nem klinikai (in vitro és in vivo) vizsgálatok adatai azt mutatták, hogy a szunitinibnek a cardialis akciós potenciál repolarizációs folyamatát gátló hatása van (például a QT-szakasz megnyúlása).

A 450 szolid tumoros beteg 0,5%-ánál számoltak be arról, hogy a QTc-szakasz 500 ms fölé emelkedett, és 1,1%-uknál következett be 60 ms-ot meghaladó változás a kiinduláshoz képest. Mindkét paraméter potenciálisan jelentős változásnak minősül. A terápiás koncentráció körülbelül kétszeresénél a szunitinibről kimutatták, hogy megnyújtja a QTcF-szakaszt (Fridericia szerint korrigált QT-szakasz).

A QTc-távolság megnyúlását egy klinikai vizsgálatban tanulmányozták 24 előrehaladott malignus betegségben szenvedő, 20 - 87 év közötti betegnél. A vizsgálat eredményei azt igazolták, hogy a szunitinib hatással volt a QTc-szakaszra (meghatározása: a placebóval korrigált változás átlaga > 10 ms, 90%-os konfidencia intervallummal (CI), a felső határérték > 15 ms) a terápiás koncentráció mellett (a 3. napon) az egy napon belüli kiindulási érték korrekciós módszert alkalmazva, valamint a terápiásnál magasabb koncentrációk mellett (a 9. napon) mindkét kiindulási érték szerinti korrekciós módszert alkalmazva. Egy betegnél sem volt 500 ms-nál hosszabb QTc-érték. Bár a 3. napon, 24 órával az alkalmazást követően (azaz a javasolt 50 mg-os kezdő dózist követően várható terápiás plazmakoncentrációnál) a vizsgálat megkezdésétől számított egy napon belüli korrekciós eljárással a QTcF-távolságra kifejtett hatást észleltek, ennek a klinikai jelentősége nem tisztázott.

Mind a terápiás, mind a terápiásnál magasabb dózisoknak megfelelő időben átfogó sorozatos EKG-értékelést használva, a beválogatás szerinti (intent-to-treat, ITT) betegcsoport betegei közül egynél sem figyeltek meg súlyosnak ítélt QTc-távolságmegnyúlást (azaz a nemkívánatos események általános terminológiai kritériumai [Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE] 3.0 verziója szerinti 3-as fokozatút vagy annál súlyosabbat).

Terápiás plazmakoncentráció esetén a maximális QTcF-szakasz (Fridericia szerinti korrekció) átlagos változása a kiindulási értékhez képest 9 ms volt (90%-os CI: 15,1 ms). A terápiás dózis körülbelül kétszeresénél a QTcF-szakasz maximális változása a kiindulási értékhez képest 15,4 ms volt (90%-os CI: 22,4 ms). A pozitív kontrollként alkalmazott moxifloxacin (400 mg) 5,6 ms-os átlagos maximális QTcF-távolságváltozást mutatott a kiindulási értékhez képest. Egyik betegnél sem észleltek a QTc-szakaszra gyakorolt, 2-es fokozatúnál (CTCAE 3.0 verziója szerint) nagyobb hatást (lásd 4.4 pont).

Hosszú távú biztonságosság MRCC esetén
A szunitinib hosszú távú biztonságosságát MRCC-s betegek esetén 9 befejezett klinikai vizsgálatban elemezték, amelyeket első vonalbeli, bevacizumabbal szemben refrakter és citokinrefrakter kezeléssel folytattak le 5739 betegen, akik közül 807-et (14%) legalább 2 évig kezeltek, egészen 6 évig terjedően. A hosszú távú szunitinib-kezelésben részesülő 807 betegnél a kezeléssel összefüggő nemkívánatos események (treatment-related adverse event, TRAE) többsége a kezelés elején, az első 6 hónap - 1 év során jelentkezett, majd előfordulási gyakoriságuk stabil maradt, vagy az idő előrehaladtával gyakoriságuk csökkent; ez alól kivétel volt a hypothyreosis, amelynek a gyakorisága az idő előrehaladtával fokozatosan emelkedett és újabb esetek jelentkeztek a 6 éves időszak alatt. Úgy tűnt, hogy a szunitinibbel folytatott hosszú távú kezeléshez nem társultak új típusú, kezeléssel összefüggő nemkívánatos események.

Gyermekek és serdülők
A szunitinib biztonságossági profilja egy I. fázisú dóziseszkalációs vizsgálat, egy II. fázisú nyílt vizsgálat, egy I/II. fázisú egykarú vizsgálat, valamint az alább leírt publikációk adataiból származik.

Per os alkalmazott szunitinibbel egy I. fázisú dóziseszkalációs vizsgálatot folytattak le 35 refrakter szolid tumorral rendelkező beteg részvételével, akik közül 30 gyermek (3 - 17 éves korú) és 5 fiatal felnőtt (18 - 21 éves korú) volt, és többségüknél az elsődleges diagnózis agydaganat volt. A vizsgálat minden résztvevője tapasztalt nemkívánatos gyógyszerreakciót, és ezek legtöbbje súlyos volt (? 3-as toxicitási fokozat), és magában foglalta a kardiotoxicitást is. A leggyakoribb nemkívánatos
gyógyszerreakció a gastrointestinalis (GI) toxicitás, neutropenia, kimerültség és a GPT-érték emelkedése volt. A szívvel kapcsolatos nemkívánatos gyógyszerreakciók kockázata nagyobbnak tűnt a korábban szívbesugárzásnak vagy antraciklinnek kitett gyermek- és serdülőkorú betegeknél, mint azoknál, akik korábban nem találkoztak ezen hatásokkal. Ezeknél az antraciklineknek vagy szívbesugárzásnak korábban ki nem tett gyermek- és serdülőkorú betegeknél megállapították a maximálisan tolerálható dózist (maximum tolerated dose, MTD) (lásd 5.1 pont).

Egy II. fázisú nyílt vizsgálatot folytattak le 29 recidiváló /progresszív/refrakter magas malignitású gliomával (high grade glioma, HGG) vagy ependymomával rendelkező beteg részvételével, akik közül 27 gyermek (3-16 éves korú) és 2 fiatal felnőtt (18-19 éves korú) volt. Egyik csoportban sem fordult elő 5. súlyossági fokozatú mellékhatás. A leggyakoribb (?10%) kezeléssel összefüggő nemkívánatos események a neutrofilszám-csökkenés (6 betegnél [20,7%]) és az intracranialis vérzés (3 betegnél [10,3%]) voltak.

Egy I/II. fázisú, egykarú vizsgálatot folytattak le 6, előrehaladott, nem reszekálható GIST-ben szenvedő serdülőkorú (13-16 éves) beteg részvételével. A leggyakoribb mellékhatások a hasmenés, hányinger, csökkent fehérvérsejtszám, neutropenia és fejfájás voltak, mindegyik 3 beteg (50,0%) esetében, elsődlegesen 1. vagy 2. súlyossági fokozattal. 6 betegből 4 (66,7%) 3-4. súlyossági fokozatú, kezeléssel összefüggő nemkívánatos eseményt tapasztalt (3. súlyossági fokozatú hypophosphataemia, neutropenia és thrombocytopenia 1-1 beteg esetében és egy 4. súlyossági fokozatú neutropenia 1 beteg esetében). A vizsgálat során nem számoltak be súlyos nemkívánatos eseményről vagy 5. súlyossági fokozatú nemkívánatos gyógyszerreakcióról. Mind a klinikai vizsgálatban, mind pedig a publikációkban a biztonságossági profil összhangban volt az ismert, felnőttek esetében leírt biztonságossági profillal.

Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.
Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.




Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, proteinkináz-gátlók, ATC kód: L01EX01

Hatásmechanizmus
A szunitinib több, a daganatnövekedésben, a neoangiogenezisben és a daganatáttétek progressziójában szerepet játszó tirozin-kináz receptor gátlója. Kimutatták, hogy a szunitinib gátolja a thrombocyta eredetű növekedési faktor receptorokat (PDGFR-alfa és PDGFR-béta), a VEGF receptorokat (VEGFR1, VEGFR2 és VEGFR3), az őssejtfaktor-receptort (KIT), az Fms-szerű tirozin-kináz-3-at (FLT3), a kolóniastimuláló faktor receptorát (CSF-1R) és a glia sejtvonalból származó neurotróp faktor receptorát (RET). A fő metabolit hatékonysága biokémiai és sejtszintű vizsgálómódszerekkel (assay) a szunitinibéhez hasonló.

Klinikai hatásosság és biztonságosság
A szunitinib klinikai biztonságosságát és hatásosságát imatinibre rezisztens (az imatinib-kezelés alatt vagy után romló állapotú), illetve az imatinibet nem toleráló (a kezelés alatt annak folytatását kizáró jelentős toxicitást tapasztaló) GIST-ben szenvedő betegek kezelésében, MRCC-ben szenvedő betegek kezelésében, valamint nem reszekálható pNET-ben szenvedő betegek kezelésében vizsgálták.

A hatásosságot GIST-ben a tumorprogresszióig eltelt időtartam (time-to-tumour progression, TTP) és a túlélés javulása, előzőleg nem kezelt MRCC-ben a progressziómentes túlélés (progression-free survival, PFS), citokinrefrakter MRCC-ben az objektív válaszarány (objective response rate, ORR), pNET-ben pedig a PFS alapján állapították meg.

Gastrointestinalis stroma tumorok
Először egy nyílt, emelkedő gyógyszeradagolású vizsgálatot végeztek imatinibbel előzőleg rezisztencia vagy intolerancia miatt sikertelenül kezelt GIST-es betegeken (az imatinib maximális napi adagjának mediánja 800 mg volt). Kilencvenhét beteget vontak be különböző adagok és adagolási sémák alkalmazásával; 55 beteg kapott napi 50 mg-mal a javasolt adagolási rend szerint, mely 4 hetes kezelésből és az ezt követő 2 hetes szünetből áll ("4/2-es adagolási rend").

Ebben a vizsgálatban a TTP mediánja 34 hét volt (95%-os CI: 22-46).

III. fázisú, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatot végeztek a szunitinib tanulmányozására imatinibbel előzőleg rezisztencia vagy intolerancia miatt sikertelenül kezelt GIST-es betegeken (az imatinib maximális napi adagjának mediánja 800 mg volt). A vizsgálatban 312 beteget 2:1 arányban randomizáltak naponta egyszer 50 mg per os, szunitinib- vagy placebokezelésre a 4/2-es adagolási rend szerint mindaddig, amíg nem észleltek betegségprogressziót, vagy a betegek más okból nem estek ki a vizsgálatból (207 beteg kapott szunitinib- és 105 beteg placebokezelést). A vizsgálat elsődleges hatásossági végpontja a TTP volt, amelyet a randomizálás és a tumorprogresszió első objektív jele között eltelt időtartamként határoztak meg. Az előre meghatározott időközi elemzéskor a szunitinib-kezelésnél a vizsgáló által megállapított TTP mediánja 28,9 hét (95%-os CI: 21,3-34,1), a független értékelés által megállapított TTP mediánja pedig 27,3 hét (95%-os CI: 16,0-32,1) volt, és ez statisztikailag szignifikánsan hosszabb volt, mint a placebokezelésnél a vizsgáló által megállapított 5,1 hetes TTP-érték (95%-os CI: 4,4-10,1), valamint a független értékelés által megállapított 6,4 hét (95%-os CI: 4,4-10,0). A teljes túlélés (OS) statisztikailag a szunitinib előnyét mutatta [relatív hazárd (HR): 0,491 (95%-os CI: 0,290-0,831)]; az elhalálozás kockázata kétszer magasabb volt a placebo-, mint a szunitinib-karon.

A hatásosság és biztonságosság időközi elemzését követően a független Adat- és Biztonságosság-ellenőrző Bizottság (Data and Safety Monitoring Board, DSMB) ajánlására feloldották a vizsgálat vak elrendezését, és a placebokar betegeinek felajánlották a nyílt elrendezés szerinti szunitinib-kezelést.

A vizsgálat nyílt kezelési fázisában összesen 255 beteg részesült szunitinib-kezelésben, köztük 99 olyan beteg, akit kezdetben placebóval kezeltek.

A vizsgálat nyílt szakaszában az elsődleges és másodlagos végpontok elemzése megerősítette az időközi elemzésnél kapott eredményeket, ahogy azt a 2. táblázat is mutatja:

2. táblázat. A hatásossági végpontok összegzése GIST-ben (ITT populáció)


Kettős vak kezelésa

Medián (95%-os CI)
HR
Placebóról-átállt csoport keresztezéses kezeléseb
Végpont
Szunitinib
Placebo
(95%-os CI)
p

Elsődleges
TTP (hét)
Időközi
27,3
(16,0 - 32,1)
6,4
(4,4 - 10,0)
0,329 (0,233 - 0,466)
< 0,001
-
Végső
26,6
(16,0 - 32,1)
6,4
(4,4 - 10,0)
0,339 (0,244 - 0,472)
< 0,001
10,4 (4,3 - 22,0)
Másodlagos
PFS (hét)c
Időközi
24,1
(11,1 - 28,3)
6,0
(4,4 - 9,9)
0,333 (0,238 - 0,467)
< 0,001
-
Végső
22,9
(10,9 - 28,0)
6,0
(4,4 - 9,7)
0,347
(0,253 - 0,475)
< 0,001
-
ORR (%)d
Időközi
6,8
(3,7 - 11,1)
0 (-)

0,006
-
Végső
6,6
(3,8 - 10,5)
0 (-)

0,004
10,1 (5,0 - 17,8)
Össztúlélés (OS) (hetek)e
Időközi
-
-
0,491 (0,290 - 0,831)
0,007
-
Végső
72,7
(61,3 - 83,0)
64,9
(45,7 - 96,0)
0,876 (0,679 - 1,129)
0,306
-
Rövidítések: CI = konfidencia intervallum; HR = relatív hazárd; ITT = beválogatás szerinti; NÉ = nem értelmezhető; ORR = objektív válaszarány; OS = teljes túlélés; PFS = progressziómentes túlélés; TTP = tumorprogresszióig eltelt idő.
a A kettős vak kezelés eredményei az ITT populációból származnak, és ahol lehetett, egy központi radiológus által végzett mérést alkalmaztak.
b A 99 beteg hatásossági eredményei, akik a vak elrendezés feloldását követően a placebóról szunitinibre tértek át. Az áttéréskor a kiindulási értékeket újraértékelték, és a hatásossági elemzések a vizsgáló értékelésén alapultak.
c Az időközi progressziómentes túlélés adatait az eredeti adatok újraszámítása alapján frissítették.
d Az objektív válaszarányt azoknak a betegeknek a százalékarányával adták meg, akiknél megerősítették a válaszreakciót 95%-os konfidencia intervallumon belül.
e Az adatok feldolgozottsági szintje még nem érte el a medián érték megállapításához szükséges értéket.

Az OS mediánja az ITT populációban 72,7 hét volt a szunitinib-karon, és 64,9 hét volt a placebokaron (HR: 0,876, 95%-os CI: 0,679-1,129; p = 0,306). Ebben az elemzésben a placebokarba tartoztak azok a betegek, akiket placebokezelésre randomizáltak, majd a nyílt vizsgálati szakaszban szunitinib-kezelésben részesültek.

Előzőleg nem kezelt, metasztatikus vesesejtes carcinoma
Egy III. fázisú, randomizált, multicentrikus, nemzetközi vizsgálatot végeztek, amelyben a szunitinib hatásosságát és biztonságosságát vizsgálták IFN-alfa-kezeléssel összehasonlítva előzőleg nem kezelt MRCC-s betegekben. A két kezelési karba 750 beteget randomizáltak 1:1 arányban. A betegek vagy szunitinibet kaptak ismétlődő, 6 hetes ciklusokban - amelyek négy hétig tartó, 50 mg/nap per os adagolásból, majd két hét szünetből álltak (4/2-es adagolási rend) -, vagy IFN-alfa-t kaptak hetente háromszor, nem egymást követő napokon, amely során az első héten 3 millió egységet adtak be szubkután injekcióként, a második héten 6 millió egységet, a harmadik héten és azt követően pedig 9 millió egységet.

A kezelés medián időtartama 11,1 hónap (szélsőértékek: 0,4 - 46,1) volt a szunitinib-kezelés, és 4,1 hónap (szélsőértékek: 0,1-45,6) az IFN-alfa-kezelés esetén. A szunitinibet szedő betegek 23,7%-ánál, az IFN-alfa-t kapó betegek 6,9%-ánál jelentettek a kezeléssel összefüggő, súlyos nemkívánatos eseményeket. Ugyanakkor a nemkívánatos események miatt a kezelést abb