Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Por és oldószer oldatos injekcióhoz. A por színe fehér vagy sárga; az oldószer tiszta és színtelen. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóBioMarin International Ltd. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Voxzogo 0,4 mg por és oldószer oldatos injekcióhoz 0,4 mg por állagú voszoritidot tartalmaz injekciós üvegenként*. Feloldást követően injekciós üvegenként 0,4 mg voszoritidot tartalmaz 0,5 ml oldatban; ez 0,8 mg/ml koncentrációnak felel meg. Voxzogo 0,56 mg por és oldószer oldatos injekcióhoz 0,56 mg por állagú voszoritidot tartalmaz injekciós üvegenként*. Feloldást követően injekciós üvegenként 0,56 mg voszoritidot tartalmaz 0,7 ml oldatban; ez 0,8 mg/ml koncentrációnak felel meg. Voxzogo 1,2 mg por és oldószer oldatos injekcióhoz 1,2 mg por állagú voszoritidot tartalmaz injekciós üvegenként*. Feloldást követően injekciós üvegenként 1,2 mg voszoritidot tartalmaz 0,6 ml oldatban; ez 2 mg/ml koncentrációnak felel meg. *gyártva: Escherichia coli sejtekben rekombináns DNS technológiával. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Por citromsav (E 330) nátrium-citrát (E 331) trehalóz-dihidrát mannitol (E 421) metionin poliszorbát 80 (E 433) Oldószer injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok A Voxzogo 4 hónapos vagy idősebb, achondroplasiában szenvedő betegek számára javallott, amennyiben az epifízisek még nem záródtak. Az achondroplasia diagnózisát megfelelő genetikai teszteléssel kell megerősíteni. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A voszoritiddel végzett terápiát olyan orvosnak kell elkezdenie és irányítania, aki megfelelően képzett a növekedési rendellenességek, illetve a skeletalis dysplasiák kezelésében. Adagolás A Voxzogo alkalmazása naponta beadandó subcutan injekció formájában történik. A beadandó dózis a beteg testtömegén alapul, és körülbelül 15-30 µg/ttkg (a nagyobb dózis a legkisebb gyermekeknél alkalmazandó) (lásd az 1. táblázatot). A dózis beadható akár ml beosztású, akár E (Egység) beosztású fecskendővel (lásd az 1. táblázatot). Az Egység beosztású fecskendő esetén a mérték a következőképpen feleltethető meg ml-ben kifejezett mennyiségnek: 0,1 ml = 10 Egység. Gyakorlati okokból, illetve a farmakokinetikai tulajdonságok testtömeggel összefüggő változásait (lásd 5.2 pont) tekintetbe véve az alábbi adagolás alkalmazása javasolt. 1. táblázat: Egyszeri dózis térfogata testtömeg szerint ml-ben vagy Egység mértékegységben (E) megadva Testtömeg (kg) Dózis (mg) Voszoritid 0,4 mg oldószer (injekcióhoz való víz): 0,5 ml koncentráció: 0,8 mg/ml Voszoritid 0,56 mg oldószer (injekcióhoz való víz): 0,7 ml koncentráció: 0,8 mg/ml Voszoritid 1,2 mg oldószer (injekcióhoz való víz): 0,6 ml koncentráció: 2 mg/ml A naponta beadott injekció térfogata ml Egység ml Egység ml Egység 4 0,12 mg 0,15 ml 15 E 5 0,16 mg 0,20 ml 20 E 6-7 0,20 mg 0,25 ml 25 E 8-11 0,24 mg 0,30 ml 30 E 12-16 0,28 mg 0,35 ml 35 E 17-21 0,32 mg 0,40 ml 40 E 22-32 0,40 mg 0,50 ml 50 E 33-43 0,50 mg 0,25 ml 25 E 44-59 0,60 mg 0,30 ml 30 E 60-89 0,70 mg 0,35 ml 35 E ? 90 0,80 mg 0,40 ml 40 E A kezelés időtartama Jelen gyógyszerrel történő kezelést abba kell hagyni, ha igazolódik, hogy nincs további növekedési potenciál; ezt az 1,5 cm/év alatti növekedési sebesség és az epifízisek záródása jelzi. Kimaradt dózis Ha kimaradt egy dózis voszoritid, az 12 órán belül még beadható. Ha több, mint 12 óra telt el az eredeti adagolási tervhez képest, a kimaradt dózist NEM SZABAD beadni. A betegek/gondviselők számára azt kell tanácsolni, hogy a kezelést a következő napon, a következő, terv szerinti dózissal folytassák. A növekedés nyomon követése A betegek rendszeres ellenőrzése és fejlődésük értékelése 3-6 havonta szükséges; ilyenkor ellenőrizni kell a testtömegét, a növekedését és a fizikai fejlődését. A dózist a beteg testtömege alapján módosítani kell (lásd az 1. táblázatot). Különleges betegcsoportok Vese- vagy májkárosodás A voszoritid biztonságosságát és hatásosságát vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem értékelték. Gyermekek és serdülők A Voxzogo biztonságossága és hatásossága 4 hónaposnál fiatalabb gyermekek esetében korlátozott. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, az 5.1 és az 5.2 pontban található, de az adagolásra vonatkozó javaslat nem adható. Az alkalmazás módja Kizárólag egyszeri, subcutan alkalmazásra. Ezt a gyógyszert az elkészítést követően 3 órán belül fel kell használni. Az injekció beadása előtt az egészségügyi szakember köteles: • megtanítani a gondviselőknek a jelen gyógyszer megfelelő előkészítését és a subcutan befecskendezés módját. • megtanítani a gondviselőknek és a betegeknek, hogy hogyan ismerhetik fel az alacsony vérnyomásra utaló jeleket és tüneteket. • tájékoztatni a gondviselőket és a betegeket, hogy mi a teendő a vérnyomáscsökkenés tüneteinek jelentkezése esetén. A betegeket, illetve a gondviselőket utasítani kell arra, hogy váltogassák a subcutan injekciók beadási helyét. Az injekció javasolt beadási helyei: a combok elülső-középső része, a has alsó része (kivéve a köldök körüli 5 cm-es kör), a fenék felső része vagy a felkarok hátsó része. Ugyanarra a területre egymást követő két napnál tovább nem szabad injekciót beadni. A Voxzogo nem adható be vörös, duzzadt vagy érzékeny területre. A betegeknek az injekció beadásakor megfelelően hidratált állapotban kell lenniük. Javasolt, hogy a betegek fogyasszanak el valamilyen könnyű ételt, illetve igyanak megfelelő mennyiségű folyadékot (például víz, tej, üdítő stb.) körülbelül 30 perccel az injekció beadása előtt. Ez enyhíti az esetlegesen előforduló vérnyomáscsökkenés jeleit és tüneteit (szédülés, kimerültség és/vagy nausea) (lásd 4.4 pont: A gyógyszer vérnyomásra gyakorolt hatása). Amennyiben lehetséges, ezt a gyógyszert minden nap azonos időpontban kell beadni. A gyógyszer alkalmazás előtti elkészítésére vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával/hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények nyomonkövethetőségének javítása érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell feltüntetni. A gyógyszer vérnyomásra gyakorolt hatása A súlyos szív- vagy érrendszeri betegségben szenvedő betegeket, illetve az antihypertenzív gyógyszeres terápiában részesülő betegeket kizárták a gyógyszer forgalomba hozatalát megelőző klinikai vizsgálatokból. Az esetlegesen előforduló vérnyomáscsökkenés jeleinek és társult tüneteinek (szédülés, kimerültség és/vagy nausea) csökkentése érdekében a betegeknek az injekció beadásakor megfelelően hidratált állapotban kell lenniük (lásd 4.2 és 4.8 pontok). Nátrium A gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz térfogategységenként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Voxzogo közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez, a kerékpározáshoz és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A voszoritid a vérnyomás átmeneti, jellemzően enyhe csökkenését okozhatja, a Voxzogo injekcióval kapcsolatos nemkívánatos reakcióként azonban syncopét, pre-syncopét és szédülést, valamint a vérnyomáscsökkenés egyéb jeleit és tüneteit jelentették. A betegnek a kezelésre adott reakcióját mérlegelni kell, és ha szükséges, tanácsolja a betegnek, hogy ne vezessen, ne kerékpározzon és ne kezeljen gépeket az injekció beadását követő legalább 60 percen belül. 4.9 Túladagolás A klinikai vizsgálatokban a voszoritid dózisait 30 µg/ttkg/nap mennyiségig vizsgálták. Két beteg 5 héten át az ajánlott napi dózis (15 µg/ttkg/nap) 3-szorosát kapta. A javallottnál nagyobb dózis esetén nem tapasztaltak semmilyen jelet, tünetet vagy mellékhatásokat. Amennyiben egy beteg nagyobb dózist kapott a kelleténél, kapcsolatba kell lépnie az őt ellátó egészségügyi szakemberrel. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók In vitro citokróm P450 (CYP) gátlást és indukciót, illetve in vitro transzportergátlást vizsgáló tanulmányokat végeztek. Az eredmények szerint valószínűtlen, hogy a voszoritid emberekben CYP- vagy transzportermediált gyógyszer-kölcsönhatást okozzon más gyógyszerekkel történő együtt alkalmazása esetén. További interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Mivel a voszoritid egy rekombináns humán protein, valószínűtlen, hogy gyógyszerek közötti kölcsönhatást okozna. 6.2 Inkompatibilitások Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A voszoritid injekcióval kapcsolatos leggyakoribb mellékhatások a következők voltak: az injekció beadásának helyén fellépő reakciók (85%), hányás (27%) és vérnyomáscsökkenés (13%). Mellékhatások táblázatos felsorolása Az alábbi táblázat a voszoritid injekcióval kezelt betegeknél észlelt mellékhatásokat tartalmazza. Az alábbiakban felsorolt mellékhatások a MedDRA rendszerben meghatározott szervrendszerek és a gyakoriság szerint vannak csoportosítva. Az előfordulási gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), ritka (? 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági csoportokon belül a nemkívánatos reakciók a súlyosság szerinti csökkenő sorrendben szerepelnek. 2. táblázat: A Voxzogo injekcióval kezelt betegeknél észlelt mellékhatások Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Idegrendszeri betegségek és tünetek Syncope Pre-syncope Szédülés Érbetegségek és tünetek Hypotensioa Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hányás Nausea Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Injekció beadásának helyén fellépő reakciób Kimerültség Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Emelkedett alkalikus foszfatáz a. A hypotensio az aszimptomatikus és szimptomatikus mellékhatásokat is magába foglalja. b. Az injekció helyén fellépő reakciók közé tartozhatnak főleg az alábbiak: erythema az injekció helyén, injekció helyén fellépő reakció, duzzanat az injekció helyén, injekció helye körüli urticaria, fájdalom az injekció helyén, suffusio az injekció helyén, pruritus az injekció helyén, haemorrhagia az injekció helyén, elszíneződés az injekció helyén, valamint induratio az injekció helyén. Bizonyos mellékhatások leírása Hypotensio A 111-301-es, 5 éves vagy idősebb betegek részvételével végzett ACH vizsgálatban a voszoritid injekcióval kezelt betegek körében a placebóval kezelteknél megfigyelt 5%-hoz képest 13%-nál jelentettek vérnyomáscsökkenést, amely átmenetinek bizonyult és beavatkozás nélkül normalizálódott. Az injekció beadása és a tünet jelentkezése közti idő mediánja 31 (18-120) perc volt, a normalizálódás 31 (5-90) percen belül bekövetkezett. A bejelentett eseményeket főleg az életjelek gyakori monitorozása során azonosították a klinikai vizitek során, az 52 hetes kezelést követően. A betegek 2%-ánál jelentkezett a szédülés vagy a hányás. A 111-206-os vizsgálatban az 5 évesnél fiatalabbak esetében a voszoritiddel kezeltek közül 2 betegnél (5%) jelentettek vérnyomáscsökkenést, szemben a placebóval kezelteknél megfigyelt 2-vel (6%). A 2 évesnél idősebbek, de 5 évesnél fiatalabbak esetében a voszoritiddel kezeltek közül 1 betegnél (5%) jelentettek vérnyomáscsökkenést, szemben a placebóval kezelteknél megfigyelt 1-gyel (6%). A 6 hónaposnál idősebbek, de 2 évesnél fiatalabbak esetében a voszoritiddel kezeltek közül 0 betegnél jelentettek vérnyomáscsökkenést, szemben a placebóval kezelteknél megfigyelt 1-gyel (13%). A 6 hónaposnál fiatalabbak esetében a voszoritiddel kezeltek közül 1 betegnél (8%) jelentettek vérnyomáscsökkenést, szemben a placebóval kezelteknél megfigyelt 0-val. Mindegyik esemény átmenetinek bizonyult és beavatkozás nélkül normalizálódott, és nem korlátozta a kezelést. Injekció helyén fellépő reakciók A 111-301-es, 5 éves vagy idősebb betegek részvételével végzett ACH vizsgálatban az injekció beadásának helyén fellépő reakcióiról a voszoritid injekcióval kezelt betegek 85%-ánál számoltak be; ehhez képest a placebót kapó betegek körében ez az arány 82% volt. A jelen gyógyszert kapó betegek körében az injekció helyén bekövetkező reakciók előfordulásának mediánja 76 eset volt, ehhez képest a placebót kapó betegek körében ugyanez a medián 7,5 eset volt az 52 hetes kezelési periódus alatt. Az injekció helyén fellépő reakciók közül a leggyakoribb (a voszoritid injekcióval kezelt betegek legalább 10%-ánál jelentkező) reakciók a következők voltak: reakció az injekció helyén (73%), erythema az injekció helyén (68%), duzzanat az injekció helyén (38%) és az injekció helye körüli urticaria (13%). Az injekció helyének reakciói súlyosságukat tekintve mind 1. fokozatú (enyhe) reakciók voltak; ez alól kivételt jelent az a két betegnél tapasztalt 5 esemény, amelyek 2. fokozatúak (mérsékelt) voltak. A 2. fokozatú események: két beteg, akiknél két esetben fordult elő az injekció helye körüli urticaria, egy esetben pedig az injekció helyén vesiculák tűntek fel. A 111-206-os vizsgálatban az 5 évesnél fiatalabbak esetében a voszoritiddel kezelt betegek közül 86%-nál jelentettek az injekció beadásának helyén fellépő reakciókat, szemben a placebóval kezelteknél megfigyelt 53%-kal. A voszoritidet kapó betegek körében az injekció helyén bekövetkező reakciók előfordulásának mediánja 224 eset volt, ehhez képest a placebót kapó betegek körében ugyanez a medián 114 eset volt az 52 hetes kezelési periódus alatt. Ezek súlyosságukat tekintve mind 1. fokozatú (enyhe) reakciók voltak. A 2 évesnél idősebb, de 5 évesnél fiatalabb betegek esetében a voszoritiddel kezeltek körében 84%-nál jelentettek az injekció beadásának helyén fellépő reakciókat, szemben a placebóval kezelteknél megfigyelt 44%-kal. A 6 hónaposnál idősebb, de 2 évesnél fiatalabb betegek esetében a voszoritiddel kezeltek körében 83%-nál jelentettek az injekció beadásának helyén fellépő reakciókat, szemben a placebóval kezelteknél megfigyelt 50%-kal. A 6 hónaposnál fiatalabbak esetében a voszoritiddel kezelt betegek közül 92%-nál jelentettek az injekció beadásának helyén fellépő reakciókat, szemben a placebóval kezelteknél megfigyelt 75%-kal. Az injekció beadásának helyén jelentkező reakciók minden korcsoportban átmenetiek voltak, és nem korlátozták a kezelést. Immunogenitás A 131, achondroplasiában szenvedő, 15 µg/ttkg/nap voszoritid injekcióval kezelt, 5 éves vagy idősebb, gyógyszerellenes antitest (anti-drug antibody, ADA) jelenléte szempontjából értékelhető beteg körében 240 héten át a betegek 35%-ánál mutattak ki gyógyszerellenes antitesteket. A gyógyszerellenes antitestek legkorábbi megjelenési ideje a 85. nap volt. Minden, gyógyszerellenes antitestre nézve pozitív beteg negatívnak bizonyult a voszoritid-ellenes neutralizáló antitestek jelenlétére. Nem volt összefüggés az injekció helyén fellépő reakciók, illetve a hypersensitivitassal kapcsolatos mellékhatások száma, időtartama vagy súlyossága és a gyógyszerellenes antitestekre nézve való pozitivitás vagy a gyógyszerellenes antitestek átlagos titere között. Nem volt összefüggés a gyógyszerellenes antitestekre nézve való pozitivitás, illetve a gyógyszerellenes antitestek átlagos titere és az éves növekedési sebesség (AGV) kiindulási értéktől való elmozdulása, illetve a 12. hónapban mért, magasságra vonatkozó Z érték között. A gyógyszerellenes antitestek jelenléte a szérumban nem volt észlelhető hatással a voszoritid plazmabeli farmakokinetikájának (PK) méréseire. Az 5 évesnél fiatalabb betegek körében a gyógyszerellenes antitestek jelenlétének a vizsgálata a voszoritiddel kezeltek 19%-ánál (8/43) volt pozitív eredményű, míg a placebóval kezeltek körében ugyanez mindenkinél negatív volt. A gyógyszerellenes antitestek legkorábbi megjelenési ideje a 26. hét volt. Minden, gyógyszerellenes antitestre nézve pozitív beteg mindvégig negatívnak bizonyult a gyógyszerellenes neutralizáló antitestek (NAb) jelenlétére. A gyógyszerellenes antitestek kialakulása nem befolyásolta a voszoritid biztonságosságát, hatásosságát és farmakokinetikáját. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Gyógyszerek csontbetegségek kezelésére, a csont szerkezetét és mineralizációját befolyásoló egyéb gyógyszerek, ATC kód: M05BX07 Hatásmechanizmus A voszoritid egy módosított, C-típusú nátriuretikus peptid (CNP). Az achondroplasiában szenvedő betegekben az endochondralis növekedést a 3. fibroblasztnövekedési faktor receptorának (FGFR3) funkciónyeréses mutációja negatívan befolyásolja. A voszoritid kötődése a B-nátriuretikus peptid receptorához (NPR-B) antagonizálja az FGFR3 receptoron keresztüli downstream jelátvitelt az extracelluláris szignál által szabályozott 1. és 2. kinázok (ERK1/2) gátlásával a mitogénaktivált protein-kináz (MAPK) jelátviteli úton, a hirtelen gyorsuló szerin-treonin proteinkináz (RAF-1) szintjén. Következésképpen a voszoritid a CNP-hez hasonlóan az endochondralis csontosodás pozitív szabályozójaként viselkedik, mivel serkenti a chondrocyták proliferációját és differenciációját. Farmakodinámiás hatások Expozíciófüggő (AUC és Cmax) növekedést tapasztaltak a kiindulási értékhez képest a vizeletben található ciklikus guanozin-monofoszfát (cGMP, az NPR-B aktivitás egyik biomarkere) koncentrációjának és a szérum X típusú kollagénmarkerének (CXM, az endochondralis osszifikáció egyik biomarkere) vonatkozásában a voszoritid-terápia hatására. A vizelet cGMP-koncentrációjának emelkedése a kezelés előtti kiindulási értékhez képest a dózis beadását követő első négy órában következett be. A szérum CXM-koncentrációjának mediánja a gyógyszer napi szintű adagolásának a 29. napjára meghaladta a kiindulási értéket. Ez a hatás a 24 hónapos kezelést követően is megmarad. A Voszoritid vizelet cGMP-vel mért aktivitása a szaturáció közelében volt, míg a növekedési lemez aktivitásának CXM által jelzett maximális növekedését sikerült elérni a 15 µg/ttkg dózis napi egyszeri, subcutan alkalmazásával. Klinikai hatásosság és biztonságosság Az FGFR3-mutáció okozta achondroplasiában szenvedő betegek esetében a voszoritid hatásosságát és biztonságosságát randomizált, kettős vak, placebokontrollos 52 hetes vizsgálat során értékelték (111-301-es ACH vizsgálat). A 111-301-es ACH vizsgálatban a betegeket randomizálták; az egyik csoport voszoritid injekciókat kapott (n=60), a másik csoport pedig placebót (n=61). A voszoritid dózisa 15 µg/ttkg volt, napi egyszer, subcutan beadva. A randomizálást megelőzően minden beteget beválogattak egy obszervációs vizsgálatba (111-901-es ACH vizsgálat); legalább 6 hónapon át gyűjtötték a vizsgálatban részt vevő gyermek és serdülő betegekről az álló helyzetben mért magasság kiindulási értékére és egyéb, a kezelést megelőző növekedési értékekre vonatkozó adatokat. Kizárták azokat a betegeket, akik az előző 18 hónapban végtaghosszabbító műtéten estek át, illetve a vizsgálati időszak alatt terveztek végtaghosszabbító műtétet. A vizsgálat egy 52 hetes, placebokontrollos kezelési fázist tartalmazott, amelyet egy nyílt, kiterjesztéses vizsgálat követett, amelyben az összes beteg voszoritidot kapott. Az elsődleges végpont az AGV kiindulási értékének az 52. hétre bekövetkezett változása volt a placebóval összevetve. Az achondroplasiás betegek 15 µg/ttkg/nap voszoritid-terápiát is kaptak egy nyílt, dóziseszkalációs vizsgálatban, valamint annak hosszú távú kiterjesztett vizsgálatában (111-205-ös ACH vizsgálat). Az obszervációs vizsgálatból származó adatokat az achondroplasia természetes kórtörténetének jellemzése céljából gyűjtötték össze. A klinikai vizsgálatokban résztvevőkkel megegyező korú, kezeletlen achondroplasiás betegek testmagassági adatait történelmi kontrollként alkalmazták a legfeljebb 5 éves voszoritid-kezelés magasságra gyakorolt hatásának értékelése során. A betegek demográfiai adatait, valamint a kiindulási értékeket a 3. táblázat mutatja. 3. táblázat: A betegek demográfiai adatai, valamint a 111-301-es ACH vizsgálatból és a 111-205ös ACH vizsgálatból származó jellemzők Paraméter 111-301-es ACH vizsgálat 111-205-ös ACH vizsgálatb Placebo (N=61) 15 µg/ttkg/nap Voxzogo (N=60) 15 µg/ttkg/nap Voxzogo (N=10) Életkor az 1. napon (években) Átlag (szórás) 9,06 (2,47) 8,35 (2,43) 8,54 (1,54) Min; max 5,1; 14,9 5,1; 13,1 6,3; 11,1 Életkor az 1. napon (%)a 5 éves vagy idősebb, de 8 évnél fiatalabb 24 (39,3) 31 (51,7) 4 (40,0) 8 éves vagy idősebb, de 11 évnél fiatalabb 24 (39,3) 17 (28,3) 5 (50,0) 11 éves vagy idősebb, de 15 évnél fiatalabb 13 (21,3) 12 (20,0) 1 (10,0) Tanner-féle fejlődési stádium b, n (%)a I 48 (78,7) 48 (80,0) 10 (100,0) > I 13 (21,3) 12 (20,0) Nem, n (%)a Férfi 33 (54,1) 31 (51,7) 4 (40,0) Nő 28 (45,9) 29 (48,3) 6 (60,0) Testtömeg (kg) Átlag (szórás) 24,62 (9,07) 22,88 (7,96) 25,13 (5,74) Min; max 11,6; 68,9 13,6; 53,0 18,2; 36,4 max: maximum; min: minimum. a A százalékokat a teljes elemzési készlet teljes betegszámának (N mindegyik kezelt csoport esetében) nevezőként való felhasználásával számítottuk ki b Elemzés 35 beteg közül 10 betegről, akik csak 15 µg/ttkg/nap dózist kaptak egy nyílt, dóziseszkalációs vizsgálatban és annak folytatásában, a hosszú távú kiterjesztett 111-205ös ACH vizsgálatban A 111-301-es ACH vizsgálatban az évenkénti növekedési sebesség és a magasságra vonatkozó Z érték javulását tapasztalták a kiindulási értékhez képest a napi 15 µg/ttkg Voxzogo-terápiában részesülő betegek esetében, a placebocsoporttal összevetve. A hatásossági adatokat a 4. táblázat mutatja. 4. táblázat: A placebokontrollos klinikai vizsgálat eredményei Placebo (N=61) Voxzogo 15 µg/ttkg naponta (N=60c) Voxzogo vs. placebo Kiindulás 52. hét Változás Kiindulás 52. hét Változás Az LS átlagos különbsége a változásban (95%-os CI) Évenkénti növekedési sebesség (cm/év) Átlag ± SD 4,06 ± 1,20 3,94 ± 1,07 -0,12 ± 1,74 4,26 ± 1,53 5,61 ± 1,05 1,35 ± 1,71 1,57a (1,22; 1,93) (p = < 0,0001)b Magasságra vonatkozó Z érték Átlag ± SD -5,14 ± 1,07 -5,14 ± 1,09 0,00 ± 0,28 -5,13 ± 1,11 -4,89 ± 1,09 0,24 ± 0,32 0,28a (0,17; 0,39) (p = < 0,0001)b ÉNS: évenkénti növekedési sebesség; 95%-os CI: 95%-os konfidencia-intervallum; LN: legkisebb négyzet; SD: szórás. a A különbség 15 µg/ttkg Voxzogo mínusz placebo. b Kétoldalas p-érték. c A Voxzogo terápiában részesülő betegek közül kettőt még az 52. hét előtt eltávolítottak a vizsgálatból. Ez az elemzés e 2 beteg értékeiről számol be. Az ANCOVA modell (kovariancia-analízis) alapján becsült LS átlaga igazodik a két kar kiindulási értékei közti különbséghez; kovariancia-analízis. A Voxzogo esetében következetes javulás mutatkozott az évenkénti növekedési sebesség vonatkozásában minden, előre meghatározott csoportban, úgymint nem vagy kor szerinti csoportok, Tanner-féle fejlődési stádiumok, a magasságra vonatkozó Z érték kiindulási értéke, valamint az évenkénti növekedési sebesség kiindulási értéke. A fiúkból álló, Tanner-féle fejlődési stádium szerinti > I alcsoportban a kezelési hatás pontbecslése a voszoritid mellett szólt, azonban ebben az alcsoportban mindössze 8 alany vett részt (3 és 5 alany voszoritid-injekcióval, illetve placebóval kezelve, ebben a sorrendben). A növekedésben megfigyelt javulás arányosan jelentkezett az alsó végtagokban és a gerincben egyaránt. A csontsűrűség tekintetében a kezelést követően nem mutatkozott eltérés a Voxzogo készítménnyel, illetve placebóval kezelt csoportok között. Jelen gyógyszerrel történő kezelést követően összevetették a csontéletkor átlagos növekedését a kronologikus kor növekedésével; az eredmények azt jelezték, hogy a csontok érése nem gyorsult fel. Az 1. ábra a Voxzogo hatását ábrázolja, amint azt a kétéves periódusban megfigyelték a Voxzogokezelést kapó csoportban, valamint a placebokontrollos csoportban, ahol a nyílt, kiterjesztett vizsgálat keretében a Voxzogo subcutan injekció formájában történő napi szintű alkalmazására került sor 52 héten át. Az évenkénti növekedési sebességben mutatkozott javulás fennmaradt a folyamatos Voxzogo terápia mellett, bizonyított tachyphylaxis nélkül. 1. ábra: Átlagos (± SD) 12 hónapos intervallum évenkénti növekedési sebessége idővel Az ábra magában foglalja a pivotális vizsgálatba bevont összes alanyt, akiknek az 52. héten volt magassági felmérése a kiterjesztéses vizsgálatban. A folytonos vonalak a 15 µg/ttkg dózisban alkalmazott voszoritid-kezelést, a szaggatott vonalak a placebót jelölik. A kiindulási érték az aktív vizsgálati gyógyszer (azaz voszoritid) vagy a placebo első dózisa előtti utolsó értékelés a 111-301-ben. A 12 hónapra számított évenkénti növekedési sebességet a kiindulási utáni vizitek során az előző 12 hónapra vezették le. Például a 12 hónapos intervallumra számított évenkénti növekedési sebesség a 111-302 52. hetén = [(magasság a 111-302 52. heti vizitén - magasság a 111-301 52. heti vizitén)/(a 111-302 52. heti vizit dátuma - 111-301 52. heti vizit dátuma)] × 365,25. Nyílt, kiterjesztett vizsgálat A hosszú távú, kiterjesztett vizsgálat keretében (111-205-ös ACH vizsgálat) 10 beteg részesült Voxzogo terápiában, 15 µg/ttkg/nap dózissal, folyamatosan legfeljebb 5 éven át. Az évenkénti átlagos növekedési sebesség átlagos (SD) javulása a kiindulási értékhez képest a 60. hónapnál 1,34 (1,31) cm/év volt. A 15 µg/ttkg/nap dózisú, 5 éven át tartó, Voxzogo készítménnyel végzett terápiát követő magasságnövekedést egy életkor és nem szempontjából megfelelő történelmi kontrollal vetették össze. A kiindulási magasságkülönbségekhez igazított, 5 éves keresztmetszeti összehasonlító elemzés igazolta, hogy statisztikailag szignifikáns átlagos (95%-os CI) különbség volt a Voxzogo készítménnyel végzett terápiában részesülő (9,08 [5,77, 12,38] cm; p=0,0002), illetve a kezeletlen achondroplasiás betegek magassága között. 5 év alatti gyermekek Egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos, 52 hetes vizsgálatba összesen 75, az adagolás első napján 4,4 hónapos és 59,8 hónapos kor közötti beteget vontak be. Az obszervációs vizsgálatban a randomizáláskor 6 hónapos vagy idősebb betegekről legalább 6 hónapot felölelő, a randomizáláskor 6 hónaposnál fiatalabb betegekről pedig legalább 3 hónapot felölelő kiindulási növekedési adatokat gyűjtöttek. Összesen 64 beteget randomizáltak vagy voszoritid-kezelés, vagy placebo alkalmazására, és közülük 11-en részesültek nyílt kezelésben. Az 52. héten a voszoritiddel kezelt betegeknél a placebóval kezeltekhez képest + 0,30 SDS-es (standard deviációs pontszám) javulás volt megfigyelhető a magasságra vonatkozó Z értékben (95%-os CI: 0,07; 0,54). Kilenc, 24 hónaposnál idősebb, de 60 hónaposnál fiatalabb gyermek részesült 3 éven át tartó voszoritid-kezelésben, és esetükben - achondroplasiában szenvedő kezeletlen betegekből álló, életkor és nem szempontjából megfelelő történelmi kontrollal összehasonlítva - a magasságra vonatkozó Z értékben + 1,22 SDS-es javulás (95%-os CI: 0,78; 1,66), míg a magasság LS-átlagában 5,73 cm-es különbség (95%-os CI: 3,54; 7,93) volt megfigyelhető. Tizenegy, 6 hónaposnál idősebb, de 24 hónaposnál fiatalabb gyermek részesült 2 éven át tartó voszoritid-kezelésben, és esetükben - achondroplasiában szenvedő kezeletlen betegekből álló, életkor és nem szempontjából megfelelő történelmi kontrollal összehasonlítva - a magasságra vonatkozó Z értékben + 0,79 SDS-es javulás (95%-os CI: 0,29; 1,28), míg a magasság LS-átlagában 2,69 cm-es különbség (95%-os CI: 1,00; 4,38) volt megfigyelhető. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A voszoritid egy módosított, rekombináns C-típusú nátriuretikus peptid (CNP). A 39 aminosavfehérjeanalóg közé tartozó humán CNP53 szekvencia 37 C-terminális aminosava, valamint 2 további aminosav (Pro Gly) miatt rezisztencia alakul ki a neutralis endopeptidáz (NEP) degradációval szemben; ennek következménye az endogén CNP-hez képest hosszabb felezési idő. A voszoritid farmakokinetikai hatásait 58 achondroplasiás, 5 és 18 év közötti betegen vizsgálták, akik 52 héten át napi egyszer 15 µg/ttkg subcutan voszoritid-injekciót kaptak. A voszoritid farmakokinetikai expozíciója tizenöt, 2 és 5 év közötti beteg esetében összevethető az idősebb gyermekek esetében mért értékekkel. Nyolc, 6 hónaposnál idősebb, de 2 évesnél fiatalabb, napi egyszeri 30 µg/ttkg dózissal kezelt beteg esetében a voszoritid farmakokinetikai expozíciója 65%-70%-kal magasabb volt, mint az idősebb (< 2 éves), napi egyzeri 15 µg/ttkg dózissal kezelt gyermekeknél. Kilenc, 6 hónaposnál fiatalabb, napi egyszeri 30 µg/ttkg dózissal kezelt beteg esetében a voszoritid farmakokinetikai expozíciója 57%- 105%-kal volt magasabb, mint az idősebb (< 2 éves), napi egyszeri 15 µg/ttkg dózissal kezelt gyermekeknél. Felszívódás A voszoritid felszívódásának medián értéke tmax: 15 perc. Nullától az utolsó mérhető koncentrációig (AUC0-t) az 52 hetes kezelést követően az átlagos (± SD) csúcskoncentráció (Cmax) 5 800 (± 3 680), a koncentráció-idő görbe alatti terület 290 000 (± 235 000) pg*min/ml volt. A voszoritid biohasznosulását a klinikai vizsgálatok nem értékelték. Eloszlás Az átlagos (± SD) látszólagos eloszlási térfogat 52 hetes kezelés után 2 910 (± 1 660) ml/kg volt. Biotranszformáció A voszoritid metabolizmusa várhatóan katabolikus úton megy végbe, és apró peptidfragmensekké, illetve aminosavakká bomlik le. Elimináció Az átlagos (± SD) látszólagos clearance 52 hetes kezelés után 79,4 (53,0) ml/min/kg volt. Az átlagos (± SD) felezési idő 27,9 (9,9) perc volt. Az alanyok közti variabilitás (variációs együttható) a látszólagos clearance vonatkozásában 33,6% volt. Linearitás/nem-linearitás A plazmaexpozíció növekedése (AUC és Cmax) a dózissal meghaladta a 2,5 (az ajánlott dózis 0,17szerese) és a 30,0 µg/ttkg/nap (az elfogadott dózis kétszerese) közé eső dózistartománnyal arányos dózist. Különleges betegcsoportok Életkor (0,9-16 év), nem, rassz vagy etnikai hovatartozás alapján nem figyeltek meg klinikailag jelentős különbségeket a voszoritid farmakokinetikájában. Testtömeg A testtömeg az egyetlen jelentős kovariáns a voszoritid-clearance vagy az eloszlási térfogat szempontjából. A voszoritid látszólagos clearance-e és az eloszlási mennyisége a testtömeg növekedésével együtt nőtt az achondroplasiás betegekben (9-74,5 kg). A javasolt adagolás (lásd 4.2 pont) tekintetbe veszi ezt az eltérést, és a 15 µg/ttkg-os "standard dózisnál" nagyobb (a 10 és 16 kg közötti testtömegű betegeknél) vagy kisebb (a 44 kg-os testtömeget meghaladó betegeknél) dózis alkalmazását javasolja annak érdekében, hogy valamennyi testtömegtartományban azonos szintű expozíciót tegyen lehetővé. Vese- vagy májkárosodás A voszoritid biztonságosságát és hatásosságát vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem értékelték. Az eliminációs mechanizmusa alapján nem várható, hogy a vese- vagy a májkárosodás befolyásolná a voszoritid farmakokinetikáját. Gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatok A citokróm P450 (CYP) in vitro inhibíciós és indukciós vizsgálatai szerint a voszoritid klinikailag releváns koncentrációk esetén nem gátolta a következőket: CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 vagy 3A4/5, illetve nem indukálta a következőket: CYP 1A2, 2B6 vagy 3A4/5. Interakciók in vitro vizsgálataiban kimutatták továbbá, hogy az OAT1, OAT3, OCT 1, OCT 2, OATP1B1, OATP1B3, MATE 1, KATE2-K, BCRP, P-gp és BSEP gyógyszertranszporterekkel való interakció kialakulásának potenciálja klinikailag releváns koncentrációk esetén alacsony. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Azok a mellékhatások, amelyeket bár a klinikai vizsgálatokban nem észleltek, de az állatkísérletekben a humán klinikai expozíciós szintekhez hasonló expozíciós szinteknél jelentkeztek, és amelyek klinikai jelentőséggel bírhatnak, a következők voltak: A 28-300 µg/ttkg dózisokkal, egészséges majmokkal végzett vizsgálatokban átmeneti vérnyomáscsökkenést és szívfrekvencia-emelkedést figyeltek meg a dózis függvényében. A legnagyobb hatásokat általában a beadást követő első órában figyelték meg, és általában tünetmentesek voltak. A magasabb dózisú voszoritid kezelésben részesült majmok némelyike rövid időre a szegycsontjára vagy az oldalára támaszkodva pihent vagy csökkent aktivitás jelentkezett náluk. Ezek a hatások a vérnyomás csökkenésével állhatnak összefüggésben. Patkányokon és majmokon végzett ismételt dózisú toxicitási vizsgálatok során normális állatoknál a testtartással, a csontformával, a mobilitással és a csontszilárdsággal kapcsolatos mellékhatásokat figyeltek meg. Majmokban a nem észlelhető kedvezőtlen hatás szintje (NOAEL) a voszoritid esetében 25 µg/ttkg (a Cmax átlagos értéke 1 170 pg/ml; ez körülbelül egy 20 kg-os ember számára ajánlott napi dózisnak felel meg) naponta történő subcutan adagolás esetén, 44 héten át. Carcinogenitas/mutagenitas A voszoritid injekcióval nem végeztek carcinogenitasi és genotoxicitási vizsgálatokat. A hatásmechanizmusa alapján nem várható, hogy a voszoritid daganatkeltő lenne. A termékenység romlása Egy hím és nőstény patkányokon végzett, 540 µg/ttkg/nap dózisig terjedő termékenységi és szaporodási vizsgálatban a voszoritid nem befolyásolta a párzási teljesítményt, a termékenységet vagy az alom jellemzőit. Reprodukciós és fejlődési toxicitás A patkányokon és nyulakon végzett vizsgálatok alapján a voszoritid nem hozható összefüggésbe a reprodukciós teljesítménnyel, a méhen belüli fejlődéssel vagy a fejlődési paraméterekkel, valamint pre- és posztnatális vizsgálatok alapján az embrionális és magzati fejlődéssel sem. Patkányok esetében a voszoritid kimutatható volt az anyatejből. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Voszoritid 0,4 mg por és oldószer oldatos injekcióhoz Por 2 ml injekciós üveg (üveg) gumidugóval (bromobutil) és fehér, lepattintható kupakkal. Oldószer Előretöltött fecskendő (üveg) dugattyúval (bromobutil), a hegyére helyezhető luerzáras kupakkal és a termék kinyitását jelző plombával; a fecskendő 0,5 ml vizet tartalmaz az injekcióhoz. Voszoritid 0,56 mg por és oldószer oldatos injekcióhoz Por 2 ml injekciós üveg (üveg) gumidugóval (bromobutil) és magenta, lepattintható kupakkal. Oldószer Előretöltött fecskendő (üveg) dugattyúval (bromobutil), a hegyére helyezhető luerzáras kupakkal és a termék kinyitását jelző plombával; a fecskendő 0,7 ml vizet tartalmaz az injekciókhoz. Voszoritid 1,2 mg por és oldószer oldatos injekcióhoz Por 2 ml injekciós üveg (üveg) gumidugóval (bromobutil) és szürke, lepattintható kupakkal. Oldószer Előretöltött fecskendő (üveg) dugattyúval (bromobutil), a hegyére helyezhető luerzáras kupakkal és a termék kinyitását jelző plombával; a fecskendő 0,6 ml vizet tartalmaz az injekciókhoz Egy doboz tartalma: • 10 db Voxzogo készítményt tartalmazó injekciós üveg • 10 db injekcióhoz használható vizet tartalmazó előretöltött fecskendő • 10 db egyedi, egyszer használatos tű (23 gauge, a feloldáshoz) • 10 db egyedi, egyszer használatos tű (30 gauge, a beadáshoz) 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk A Voxzogo előkészítése subcutan injekcióhoz • A Voxzogo koncentrációját és a megfelelő előretöltött oldószeres fecskendőt (feloldási térfogat) a beteg testtömege alapján kell kiválasztani (lásd 1. táblázat). • Az eljárás megkezdése előtt minden szükséges felszerelésnek kéznél kell lennie. o Alkoholos törlők o Géz vagy kötszerek o Tárolóedény az éles eszközök számára • Vegye ki az Voxzogo injekciós üveget és az oldószert (víz az injekciókhoz) tartalmazó előretöltött fecskendőket a hűtőszekrényből, majd a Voxzogo feloldását megelőzően várja meg, amíg eléri a szobahőmérsékletet. • Az oldószerhez tartozó tűt csatlakoztassa az előretöltött fecskendőben lévő oldószerhez (injekcióhoz való víz). • Az oldószer teljes térfogatát fecskendezze be az injekciós üvegbe. • Az injekciós üvegben lévő oldószert óvatosan kavargassa a fehér por teljes feloldódásáig. Az injekciós üveget tilos összerázni. • Az elkészített oldat beadandó térfogatát lassan kell felszívni az egyszer használatos injekciós üvegből a fecskendőbe. • A feloldott gyógyszerkészítmény tiszta, színtelen vagy sárga színű folyadék. Az oldatot nem szabad felhasználni, ha elszíneződött vagy opálossá vált, illetve ha szemcsék láthatók benne. • Feloldást követően a Voxzogo legfeljebb 3 órán át 25 °C-os szobahőmérsékleten tartható az injekciós üvegben. Ez a gyógyszerkészítmény nem tartalmaz tartósítószereket. • A beadandó mennyiséget a mellékelt adagolófecskendő segítségével kell felszívni az injekciós üvegből (lásd az 1. táblázatot). • Minden egyes injekciós üveg és előretöltött fecskendő kizárólag egyszer használható. • Kizárólag a mellékelt adagolófecskendőt szabad felhasználni. Hulladékkezelés Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Minden tűt és fecskendőt az éles eszközök számára kialakított hulladéktárolóba kell helyezni. 6.4 Különleges tárolási előírások Hűtőszekrényben (2 °C - 8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. A Voxzogo legfeljebb egyszer 90 napig tárolható szobahőmérsékleten (30 °C alatt), de ne használja fel a lejárati időn túl. Ne helyezze vissza a Voxzogo készítményt a hűtőszekrénybe a szobahőmérsékleten történő tárolást követően. A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam Bontatlan injekciós üvegek 3 év Elkészített oldat Kémiai és fizikai stabilitást igazoltak 3 órán át 25 °C-on. Mikrobiológiai szempontból, hacsak az elkészítés módja nem zárja ki a mikrobiális szennyeződés kockázatát, az oldatot azonnal fel kell használni. Ha nem használja fel azonnal, a Voxzogo injekciót az elkészítést követően 3 órán belül fel kell használni (lásd a 4.2 pontban). 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA BioMarin International Limited Shanbally, Ringaskiddy County Cork, P43 R298 Írország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/21/1577/001 10 x 0,4 mg Por és oldószer oldatos injekcióhoz EU/1/21/1577/002 10 x 0,56 mg Por és oldószer oldatos injekcióhoz EU/1/21/1577/003 10 x 1,2 mg Por és oldószer oldatos injekcióhoz 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2021. augusztus 26. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA MM/YYYY A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A voszoritid terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ, vagy korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Állatkísérletek nem igazoltak közvetlen vagy közvetett káros hatásokat reprodukciós toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). A voszoritid alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt. Szoptatás A rendelkezésre álló, állatkísérletek során nyert farmakodinámiás/toxikológiai adatok a voszoritid metabolitjainak kiválasztódását igazolták az anyatejbe (lásd 5.3 pont). Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A voszoritid nem alkalmazható szoptatás alatt. Termékenység A nem klinikai vizsgálatok sem nők, sem férfiak esetében nem igazolták a termékenység romlását (lásd 5.3 pont). | 
