Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Kemény kapszula. Retsevmo 40 mg kemény kapszula Szürke, átlátszatlan, 6×18 mm-es (2-es méretű) kapszula, fekete festékkel nyomtatott "Lilly", "3977" és "40 mg" felirattal. Retsevmo 80 mg kemény kapszula Kék, átlátszatlan, 8×22 mm-es (0-ás méretű) kapszula, fekete festékkel nyomtatott "Lilly", "2980" és "80 mg" felirattal. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóEli Lilly Nederland B. V. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Retsevmo 40 mg kemény kapszula 40 mg szelpercatinibet tartalmaz kemény kapszulánként. Retsevmo 80 mg kemény kapszula 80 mg szelpercatinibet tartalmaz kemény kapszulánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása A kapszula tartalma mikrokristályos cellulóz vízmentes kolloid szilícium-dioxid Kapszulahéj Retsevmo 40 mg kemény kapszula zselatin titán-dioxid (E171) vas-oxid (E172) Retsevmo 80 mg kemény kapszula zselatin titán-dioxid (E171) brillantkék FCF (E133) A kapszula fekete tintafeliratának összetétele sellak etanol (96%-os) izopropil-alkohol butanol propilénglikol tisztított víz koncentrált ammóniaoldat kálium-hidroxid fekete vas-oxid Javallat4.1 Terápiás javallatok A Retsevmo monoterápiaként olyan felnőttek kezelésére javallott, akik: - előrehaladott, RET-fúzió-pozitív, nem kissejtes tüdőrákban (non-small cell lung cancer, NSCLC) szenvednek, és akiket korábban nem kezeltek RET-inhibitorral. A Retsevmo monoterápiaként olyan 12 éves vagy annál idősebb gyermekek, serdülők és felnőttek kezelésére javallott, akik: - előrehaladott RET-fúzió-pozitív pajzsmirigyrákban szenvednek, és akiknek a betegsége refrakter a radioaktív jódkezelésre (ha a radioaktív jódkezelés megfelelő számukra); - előrehaladott RET-mutáns medulláris pajzsmirigyrákban (medullary thyroid cancer, MTC) szenvednek. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A Retsevmo-kezelést daganatellenes terápiában jártas orvosoknak kell elkezdenie és felügyelnie. RET-tesztelés A RET-gén-fúzió (NSCLC és nem medulláris pajzsmirigyrák) vagy a RET-mutáció (MTC) jelenlétét validált teszt segítségével kell igazolni a Retsevmo-kezelés megkezdése előtt. Adagolás A Retsevmo ajánlott dózisa a testtömeg alapján a következő: - 50 kg alatt: naponta kétszer 120 mg. - 50 kg vagy afelett: naponta kétszer 160 mg. Ha a beteg kihányja vagy elfelejti bevenni a dózisát, tájékoztatni kell arról, hogy a következő dózist az előírt időpontban kell bevennie; további dózist nem szabad alkalmaznia. A kezelést a betegség progressziójáig vagy az elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig kell folytatni. Az aktuális szelpercatinib-dózist 50%-kal csökkenteni kell, ha erős CYP3A-gátlóval együtt alkalmazzák. Ha a CYP3A-gátló alkalmazását leállítják, akkor (miután a gátló felezési idejének 3-5-szöröse eltelt) a szelpercatinib dózisát fel kell emelni arra a dózisra, amit a gátló alkalmazásának megkezdése előtt alkalmaztak. Dózismódosítások Egyes mellékhatások kezeléséhez az adagolás felfüggesztésére és/vagy dóziscsökkentésre lehet szükség. A Retsevmo adagolásának módosításait az 1. táblázat és a 2. táblázat foglalja össze. 1 táblázat A Retsevmo mellékhatások esetén ajánlott dózismódosítása a testtömeg alapján Dózismódosítás Felnőttek, serdülők és 12 éves vagy idősebb gyermekek ?50 kg Felnőttek, serdülők és 12 éves vagy idősebb gyermekek <50 kg Kezdő dózis naponta kétszer 160 mg szájon át naponta kétszer 120 mg szájon át Első dóziscsökkentés naponta kétszer 120 mg szájon át naponta kétszer 80 mg szájon át Második dóziscsökkentés naponta kétszer 80 mg szájon át naponta kétszer 40 mg szájon át Harmadik dóziscsökkentés naponta kétszer 40 mg szájon át nem értelmezhető 2. táblázat Ajánlott dózismódosítás mellékhatások esetén Mellékhatások Dózismódosítás Megemelkedett GPT- (ALAT) vagy GOT- (ASAT) szint 3. vagy 4. fokú • Fel kell függeszteni az adagolást, amíg a toxicitás vissza nem tér a kiindulási szintre (lásd 4.4 és 4.8 pont). A kezelést 2 szinttel alacsonyabb dózissal kell folytatni. • Ha legalább 2 hét elteltével a beteg a szelpercatinibet a GPT- vagy a GOT-szint visszatérő megemelkedése nélkül jól tolerálja, a dózist 1 dózisszinttel meg kell emelni. • Ha a beteg a szelpercatinibet legalább 4 hétig a toxicitás visszatérése nélkül jól tolerálja, a dózist arra a dózisra kell megemelni, amit a 3. vagy 4. fokú GPT- vagy GOT-szint-emelkedés jelentkezése előtt alkalmaztak. • Ha a dózismódosítások ellenére a 3. vagy 4. fokú GPT- vagy GOT-szintemelkedés megismétlődik, végleg le kell állítani a szelpercatinib alkalmazását. Túlérzékenység minden toxicitási fok esetén • Fel kell függeszteni az adagolást, amíg a toxicitás meg nem szűnik, és 1 mg/ttkg kortikoszteroid adagolását kell elkezdeni (lásd 4.4 és 4.8 pont). A szteroidkezeléssel párhuzamosan vissza kell állítani a napi kétszer 40 mg szelpercatinib-dózist. A túlérzékenység visszatérése esetén le kell állítani a szelpercatinib alkalmazását. • Ha legalább 7 nap elteltével a beteg a szelpercatinibet a túlérzékenység visszatérése nélkül jól tolerálja, akkor fokozatosan, hetenként 1 dózisszinttel növelni kell a szelpercatinib dózisát, amíg a dózis el nem éri a túlérzékenység jelentkezése előtt szedett dózist. Fokozatosan csökkenteni kell a szteroid adagolását, ha a beteg legalább 7 napig jól tolerálta a szelpercatinibet a végleges adagolásban. Mellékhatások Dózismódosítás QT-szakasz megnyúlása 3. fokú • >500 ms QTcF-szakasz esetén fel kell függeszteni az adagolást, amíg a QTcF vissza nem tér <470 ms-ra vagy a kiindulási szintre (lásd 4.4 pont). • Az adagolást a következő alacsonyabb dózisszinttel kell folytatni. 4. fokú • Végleg le kell állítani a szelpercatinib alkalmazását, ha két dóziscsökkentés után is kontrollálatlan a QT-szakasz megnyúlása, vagy ha a betegnél súlyos arrhythmia jelei vagy tünetei állnak fenn. Hypertensio 3. fokú • A beteg vérnyomását a kezelés megkezdése előtt kontrollálni kell. • Ha klinikailag jelentős hypertensio jelentkezik, ideiglenesen le kell állítani a szelpercatinib alkalmazását, amíg vérnyomáscsökkentő terápiával azt nem kontrollálják. Az adagolást a következő alacsonyabb dózisszinttel kell folytatni, ha klinikailag indokolt (lásd 4.4 és 4.8 pont). 4. fokú • Végleg le kell állítani a szelpercatinib alkalmazását, ha a klinikailag jelentős hypertensiót nem sikerül kontrollálni. Vérzéses események 3. fokú • Fel kell függeszteni a szelpercatinib alkalmazását, amíg a kiindulási állapotot sikerül visszaállítani. A kezelést csökkentett dózissal kell folytatni. • Ha a dózismódosítást követően a 3. fokú események megismétlődnek, végleg le kell állítani a szelpercatinib alkalmazását. 4. fokú • Végleg le kell állítani a szelpercatinib alkalmazását. Interstitialis tüdőbetegség (interstitial lung disease, ILD)/pneumonitis 2. fokú • Fel kell függeszteni a szelpercatinib alkalmazását a betegség megszűnéséig. • A kezelést csökkentett dózissal kell folytatni. • Az ILD/pneumonitis visszatérése esetén le kell állítani a szelpercatinib alkalmazását. 3. vagy 4. fokú • Le kell állítani a szelpercatinib alkalmazását. Mellékhatások Dózismódosítás Egyéb mellékhatások 3. vagy 4. fokú • Fel kell függeszteni a szelpercatinib alkalmazását, amíg a kiindulási állapotot sikerül visszaállítani. A kezelést csökkentett dózissal kell folytatni. • Ha a dózismódosítást követően a 4. fokú események megismétlődnek, végleg le kell állítani a szelpercatinib alkalmazását. Különleges betegcsoportok Idősek Az életkor alapján dózismódosítás nem szükséges (lásd 5.2 pont). Összességében nem lehetett eltérést tapasztalni a kezelés által kiváltott nemkívánatos események vagy a szelpercatinib hatásossága tekintetében a 65 éves vagy annál idősebb, illetve a fiatalabb betegek között. Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre 75 éves vagy annál idősebb betegek esetén. Vesekárosodás Enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség dózismódosításra. Végstádiumú vesebetegségben szenvedő vagy dialíziskezelésben részesülő betegekre vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre (5.2 pont). Májkárosodás Fontos a májkárosodásban szenvedő betegek szoros monitorozása. Az enyhe (Child-Pugh A stádiumú) vagy közepesen súlyos (Child-Pugh B stádiumú) májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség dózismódosításra. A súlyos (Child-Pugh C stádium) májkárosodásban szenvedő betegeket naponta kétszeri 80 mg szelpercatinib-dózisra kell beállítani (5.2 pont). Gyermekek és serdülők A Retsevmo nem alkalmazható 12 évesnél fiatalabb gyermekeknél. Nincsenek rendelkezésre álló adatok RET-fúzió-pozitív nem kissejtes tüdőrákban (NSCLC) szenvedő gyermekeknél vagy serdülőknél. A Retsevmo 12 éves és annál idősebb, RET-mutáns medulláris pajzsmirigyrákban (MTC), illetve RET-fúzió-pozitív pajzsmirigyrákban szenvedő betegek kezelésére szolgál (lásd 5.1 pont). A RET-mutáns MTC és a RET-fúzió-pozitív pajzsmirigyrák esetén csak erősen korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre 18 évesnél fiatalabb gyermekekről és serdülőkről. A betegeknél az adagolást a testtömeg alapján kell beállítani (lásd 4.2 pont). Egy preklinikai vizsgálat eredményei alapján (lásd 5.3 pont) serdülőknél monitorozni kell a nyitott növekedési porclemezeket. A növekedési porclemez rendellenességeinek súlyossága és az egyéni előny/kockázat elemzés alapján megfontolandó az adagolás felfüggesztése vagy leállítása. Az alkalmazás módja A Retsevmo-t szájon át kell alkalmazni. A kapszulát egészben kell lenyelni (a betegek nem nyithatják szét, nem törhetik össze és nem rághatják szét a kapszulát a lenyelés előtt). A gyógyszer étkezés közben, vagy attól függetlenül egyaránt bevehető. A betegeknek a dózisokat minden nap, körülbelül ugyanabban az időben kell bevenniük. A Retsevmo-t étkezés közben kell bevenni, ha a beteg egyidejűleg protonpumpagátlót is szed (lásd 4.5 pont). A Retsevmo-t a H2-receptor-blokkolók alkalmazásánál legalább 2 órával előbb vagy 10 órával később kell bevenni (lásd 4.5 pont). Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Interstitialis tüdőbetegség (interstitial lung disease, ILD)/pneumonitis A szelpercatinibbel kezelt betegeknél az ILD/pneumonitis súlyos, életveszélyes vagy halálos kimenetelű eseteiről számoltak be (lásd 4.8 pont). A betegeket monitorozni kell az ILD-re/pneumonitisre utaló pulmonális tünetek tekintetében. Fel kell függeszteni a szelpercatinib alkalmazását és a beteget haladéktalanul ki kell vizsgálni ILD tekintetében, ha olyan akut vagy súlyosbodó légúti tünetek jelentkeznek, amelyek ILD-re utalhatnak (pl. dyspnoe, köhögés és láz), és a klinikailag szükséges esetekben megfelelő kezelést kell alkalmazni. Az ILD/pneumonitis súlyosságától függően meg kell szakítani a szelpercatinib-kezelést, csökkenteni kell a dózist vagy véglegesen le kell állítani a kezelést (lásd 4.2 pont). Megemelkedett glutamát-piruvát-transzamináz- (GPT [ALAT]) / glutamát-oxálacetát-transzamináz- (GOT [ASAT]) szintek A szelpercatinibbel kezelt betegeknél ?3. fokú emelkedett GPT- és ?3. fokú emelkedett GOTszintekről számoltak be (lásd 4.8 pont). A szelpercatinib-kezelés megkezdése előtt, az első 3 hónapban kéthetente, a következő 3 hónapban havonta, illetve klinikailag indokolt esetekben ellenőrizni kell a GPT- és GOT-szinteket. A GPT- vagy GOT-szint-emelkedés súlyosságától függően a szelpercatinib dózisának módosítására lehet szükség (lásd 4.2 pont). Hypertensio A szelpercatinibbel kezelt betegeknél hypertensióról számoltak be (lásd 4.8 pont). A beteg vérnyomását a szelpercatinib-kezelés előtt kontrollálni kell, a szelpercatinib-kezelés alatt monitorozni kell, és szükség szerint kezelni kell szokásos antihipertenzív terápiával. A vérnyomás-emelkedés súlyosságától függően a szelpercatinib dózisának módosítására lehet szükség (lásd 4.2 pont). Végleg le kell állítani a szelpercatinib alkalmazását, ha a klinikailag jelentős hypertensiót az antihipertenzív terápiával nem sikerül kontrollálni. QT-szakasz megnyúlása A szelpercatinibbel kezelt betegeknél a QT-szakasz megnyúlásáról számoltak be (lásd 5.1 pont). Körültekintéssel kell alkalmazni a szelpercatinibet olyan betegeknél, akik kongenitális hosszú-QT-szindrómában vagy szerzett hosszú-QT-szindrómában szenvednek, vagy akiknél más, arrhythmiára hajlamosító kórkép áll fenn. A szelpercatinib-kezelés megkezdése előtt a betegeknél a QTcF-szakasz hossza ?470 ms kell, hogy legyen, és a szérum-elektrolitszinteknek a normál tartományban kell lenniük. Az elektrokardiogramot és a szérum-elektrolitszinteket minden betegnél monitorozni kell a szelpercatinib-kezelés első hete után, majd az első 6 hónapban legalább havonta, és emellett a klinikailag indokolt esetekben, az ellenőrzések gyakoriságát pedig a kockázati tényezők, többek között a hasmenés, a hányás és/vagy hányinger fennállása alapján kell megállapítani. A hypokalaemiát, hypomagnesaemiát és hypocalcaemiát a szelpercatinib-kezelés előtt és alatt korrigálni kell. Azoknál a betegeknél, akiknél a QT-szakasz megnyúlását okozó gyógyszerekkel történő egyidejű kezelésre van szükség, gyakrabban kell a QT-szakaszt EKG-val ellenőrizni. A szelpercatinib adagolásának felfüggesztésére vagy módosítására lehet szükség (lásd 4.2 pont). Hypothyreosis A szelpercatinibbel kezelt betegeknél hypothyreosisról számoltak be (lásd 4.8 pont). Minden betegnél ajánlott a pajzsmirigyműködés laboratóriumi vizsgálata a kezelés megkezdése előtt. A már meglévő hypothyreosisban szenvedő betegeket a szokásos orvosi gyakorlatnak megfelelően kell kezelni a szelpercatinib-kezelés megkezdése előtt. Minden beteget szoros megfigyelés alatt kell tartani a pajzsmirigyműködési zavar jeleire és tüneteire vonatkozóan. A pajzsmirigyműködést rendszeresen kell monitorozni a szelpercatinib-kezelés alatt. Azokat a betegeket, akiknél pajzsmirigyműködési zavar alakul ki, a szokásos orvosi gyakorlatnak megfelelően kell kezelni. Előfordulhat azonban, hogy a betegek nem reagálnak megfelelően a levotiroxinnal (T4) végzett szubsztitúciós kezelésre, mivel a szelpercatinib gátolhatja a levotiroxin trijód-tironinná (T3) történő átalakulását, és liotironin-pótlásra lehet szükség (lásd 4.5 pont). Erős CYP3A4-induktorok Az erős CYP3A4-induktorok egyidejű alkalmazását kerülni kell a szelpercatinib hatásosságának csökkenésének kockázata miatt (lásd 4.5 pont). Fogamzóképes nők / fogamzásgátlás nők és férfiak esetében A fogamzóképes korban levő nőknek nagy hatékonyságú fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a szelpercatinib-kezelés alatt és az utolsó dózis után még legalább 1 hétig. Fogamzóképes korban levő nők férfi partnereinek hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a szelpercatinib-kezelés alatt és az utolsó dózis után még legalább 1 hétig (lásd 4.6 pont). Termékenység Nem klinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei alapján a férfiak és nők termékenységét károsíthatja a Retsevmo-kezelés (lásd 4.6 és 5.3 pont). A kezelés előtt mind a férfiaknak, mind a nőknek tanácsot kell kérniük a termékenység megőrzésével kapcsolatban. Túlérzékenység A szelpercatinibbel kezelt betegeknél túlérzékenységről számoltak be, többségében a nem kissejtes tüdőrákban szenvedő, előzetesen anti-PD-1/PD-L1 immunterápiában részesült betegeknél (lásd 4.8 pont). A túlérzékenység jelei és tünetei közé tartozott a láz, bőrkiütés, ízületi fájdalom, izomfájdalom, egyidejű thrombocytaszám-csökkenés vagy transzaminázszint-emelkedés mellett. Túlérzékenység kialakulásakor a szelpercatinib alkalmazását fel kell függeszteni, és szteroidkezelést kell elkezdeni. A túlérzékenységi reakciók súlyosságától függően a szelpercatinib dózisának módosítására lehet szükség (lásd 4.2 pont). A szteroidot addig kell alkalmazni, amíg a beteg el nem éri a szelpercatinib céldózisát, majd fokozatosan csökkenteni kell. A túlérzékenység visszatérése esetén a szelpercatinib alkalmazását végleg le kell állítani. Vérzések A szelpercatinibbel kezelt betegeknél súlyos, köztük halálos kimenetelű vérzéses eseményekről számoltak be (lásd 4.8 pont). A szelpercatinib alkalmazását végleg le kell állítani olyan betegeknél, akiknél életveszélyes vagy visszatérő súlyos vérzés alakul ki (lásd 4.2 pont). Tumorlízis-szindróma (tumour lysis syndrome, TLS) Szelpercatinibbel kezelt betegeknél TLS eseteit figyelték meg. A TLS kockázati tényezői közé tartozik a nagy tumorterhelés, a már meglévő krónikus vesekárosodás, az oliguria, a kiszáradás, a hypotonia és a savas vizelet. Ezeket a betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani, és klinikailag indokolt esetben kezelni kell őket, illetve mérlegelni kell a megfelelő profilaxist, beleértve a folyadékpótlást is. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Retsevmo kismértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy amennyiben fáradtságot vagy szédülést észlelnek a Retsevmo-kezelés alatt, akkor óvatosan vezessenek gépjárművet vagy kezeljenek gépeket (lásd 4.8 pont). 4.9 Túladagolás A túladagolás tüneteit nem állapították meg. A feltételezett túladagolás esetén szupportív kezelést kell alkalmazni. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Egyéb gyógyszerek hatása a szelpercatinib farmakokinetikájára A szelpercatinibet a CYP3A4 metabolizálja. Így tehát az olyan gyógyszerek, amelyek befolyásolják a CYP3A4 enzim működését, megváltoztathatják a szelpercatinib farmakokinetikáját. A szelpercatinib a P-glikoprotein (P-gp) és a BCPR (Breast Cancer Resistance Protein, mellrákrezisztencia-fehérje) in vitro szubsztrátja, de úgy tűnik, hogy ezek a transzporterek nem korlátozzák a szelpercatinib orális felszívódását, mivel az orális biohasznosulása 73%, és az expozícióját a P-gp-inhibitor rifampicin együttes alkalmazása csak minimális mértékben növelte (kb. 6,5%-os növekedés a szelpercatinib AUC0-24, illetve 19%-os növekedés a Cmax tekintetében). Gyógyszerek, amelyek növelhetik a szelpercatinib plazmakoncentrációját Az egyszeri 160 mg szelpercatinib-dózis és az erős CYP3A-gátló itrakonazol együttes alkalmazása 30%-kal megnövelte a szelpercatinib Cmax- és 130%-kal az AUC-értékét, összehasonlítva a szelpercatinib önmagában való alkalmazásával. Ha erős CYP3A- és/vagy P-gp-gátlót (mint amilyen többek között a ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, ritonavir, szakvinavir, telitromicin, pozakonazol és a nefazodon) kell egyidejűleg alkalmazni, akkor a szelpercatinib dózisát csökkenteni kell (lásd 4.2 pont). Gyógyszerek, amelyek csökkenthetik a szelpercatinib plazmakoncentrációját Az erős CYP3A4-induktor rifampicin együttes alkalmazásánál kb. 87%-kal csökkent a szelpercatinib AUC-értéke, illetve 70%-kal a Cmax-értéke, összehasonlítva a szelpercatinib önmagában való alkalmazásával, ezért kerülni kell a szelpercatinib együttes alkalmazását az erős CYP3A4-induktorokkal, mint amilyen többek között a karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin, rifabutin, rifampicin és a közönséges orbáncfű (Hypericum perforatum). A szelpercatinib hatása más gyógyszerek farmakokinetikájára (a plazmakoncentráció növekedése) Szenzitív CYP2C8-szubsztrátok A szelpercatinib kb. 91%-kal növelte a repaglinid (a CYP2C8 egyik szubsztrátja) Cmax-értékét és 188%-kal az AUC-értékét. Ezért a szenzitív CYP2C8-szubsztrátokkal (pl. amodiakin, cerivasztatin, enzalutamid, paklitaxel, repaglinid, toraszemid, szorafenib, roziglitazon, buprenorfin, szelexipag, dazabuvir és montelukaszt) való együttes alkalmazást kerülni kell. Szenzitív CYP3A4-szubsztrátok A szelpercatinib kb. 39%-kal növelte a midazolám (egy CYP3A4-szubsztrát) Cmax-értékét és 54%-kal az AUC-értékét. Ezért a szenzitív CYP3A4-szubsztrátokkal (pl. alfentanil, avanafil, buspiron, konivaptán, darifenacin, darunavir, ebasztin, lomitapid, lovasztatin, midazolám, naloxegol, nizoldipin, szakvinavir, szimvasztatin, tipranavir, triazolám, vardenafil) való együttes alkalmazást kerülni kell. A gyógyszer együttes alkalmazása a gyomor pH-értékét befolyásoló gyógyszerekkel A szelpercatinib oldékonysága pH-függő, az oldékonyság a pH növekedésével csökken. Nem figyeltek meg klinikailag jelentős eltérést a szelpercatinib farmakokinetikájában, amikor napi több dózis ranitidint (H2-receptor-blokkoló) alkalmaztak 2 órával a szelpercatinib-dózis után. A gyógyszer együttes alkalmazása protonpumpagátlókkal A készítmény együttes alkalmazása napi több dózis omeprazollal (protonpumpagátló) csökkentette a szelpercatinib AUC0-INF- és Cmax-értékeit, amikor a szelpercatinibet éhgyomorra szedték. A gyógyszer együttes alkalmazása napi több dózis omeprazollal nem módosította jelentősen a szelpercatinib AUC0-INF- és Cmax-értékeit a Retsevmo étkezés közben történő alkalmazásakor. A gyógyszer együttes alkalmazása transzporterek szubsztrátjaival A szelpercatinib gátolja a vesében az 1-es típusú multidrug- és toxinextrúziós (MATE1) transzportert. Előfordulhatnak a szelpercatinib in vivo interakciói a MATE1 klinikailag releváns szubsztrátjaival, mint pl. a kreatinin (lásd 5.2 pont). A szelpercatinib a P-gp és a BCRP in vitro gátlója. A szelpercatinib in vivo 43%-kal növelte a dabigatrán (egy P-gp-szubsztrát) Cmax-értékét és 38%-kal az AUC-értékét, ezért körültekintéssel kell eljárni szenzitív P-gp-szubsztrátok (pl. fexofenadin, dabigatrán-etexilát, kolchicin, szaxagliptin) egyidejű alkalmazásakor, különösen az alacsony terápiás indexűek (pl. digoxin) esetében (lásd 5.2 pont). Gyógyszerek, amelyek kevésbé hatékonyak lehetnek a szelpercatinibbel törrténő együttadáskor A szelpercatinib gátolhatja a D2-dejodinázt, és ezáltal csökkentheti a levotiroxin (T4) trijód-tironinná (T3) történő átalakulását. Ezért előfordulhat, hogy a betegek nem reagálnak megfelelően a levotiroxinnal végzett szubsztitúciós kezelésre, és liotironin-pótlásra lehet szükség (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakoribb (?1,0%) súlyos mellékhatások a pneumonia (6,6%), a vérzés (3,2%), a hasi fájdalom (2,9%), a hasmenés (2,0%), a túlérzékenység (1,9%), a hányás (1,8%), a kreatininszint emelkedése a vérben (1,6%), a GPT-szint emelkedése (1,3%), GOT-szint megemelkedése (1,3%), a láz (1,3%), a fáradtság (1,2%), a hányinger (1,2%), a fejfájás (1,1%), a chylothorax (1,0%) és a hypertensio (1,0%). A betegek 9,6%-ánál állították le véglegesen a Retsevmo alkalmazását a kezelés által kiváltott nemkívánatos események miatt, az ok-okozati összefüggés bizonyítottságától függetlenül. A kezelés végleges leállításához vezető leggyakoribb mellékhatások (3 vagy több beteg) a megemelkedett GPT-szint (0,7%), a fáradtság (0,6%), a megemelkedett GOT-szint (0,5%), a megemlekedett bilirubinszint a vérben (0,4%), a pneumonia (0,4%), a thrombocytopenia (0,4%) és a vérzés (0,4%) voltak. A mellékhatások táblázatos összefoglalása A szelpercatinibbel kezelt betegeknél jelentett mellékhatásokat a 3. táblázat mutatja. A mellékhatások osztályozása a MedDRA szervrendszeri és gyakorisági kategóriák szerint történt. A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő megállapodás alapján történt: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100-<1/10), nem gyakori (?1/1000-<1/100), ritka (?1/10 000-<1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). A szelpercatinib-kezelés medián időtartama 30,09 hónap volt. 3. táblázat Mellékhatások a csak szelpercatinibbel kezelt betegeknél (LIBRETTO-001; n=837) MedDRA szervrendszeri kategória MedDRA preferált kifejezés Összes fokozat gyakorisága ?3. fokozat gyakorisága Fertőző betegségek és parazitafertőzések pneumoniaa nagyon gyakori gyakori Immunrendszeri betegségek és tünetekb túlérzékenységc gyakori gyakori Endokrin betegségek és tünetek hypothyreosis nagyon gyakori - Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek étvágycsökkenés nagyon gyakori nem gyakori Idegrendszeri betegségek és tünetek fejfájásd nagyon gyakori gyakori szédülése nagyon gyakori nem gyakori Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek meghosszabbodott QT-szakasz az EKG-nf nagyon gyakori gyakori Érbetegségek és tünetek hypertensiog nagyon gyakori nagyon gyakori vérzésh nagyon gyakori gyakori Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek interstitialis tüdőbetegség/pneumonitisi gyakori nem gyakori chylothorax gyakori nem gyakori Emésztőrendszeri betegségek és tünetek hasmenésj nagyon gyakori gyakori szájszárazságk nagyon gyakori - hasi fájdaloml nagyon gyakori gyakori székrekedés nagyon gyakori nem gyakori hányinger nagyon gyakori gyakori hányásm nagyon gyakori gyakori chylosus ascitesn gyakori nem gyakori A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei bőrkiütéso nagyon gyakori nem gyakori Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók ödémap nagyon gyakori gyakori fáradtságq nagyon gyakori gyakori láz nagyon gyakori nem gyakori Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményeir GOT-szint emelkedése nagyon gyakori nagyon gyakori GPT-szint emelkedése nagyon gyakori nagyon gyakori lymphocytaszám csökkenése nagyon gyakori nagyon gyakori kreatininszint emelkedése nagyon gyakori gyakori fehérvérsejtszám csökkenése nagyon gyakori gyakori alkalikus foszfatáz szintjének emelkedése nagyon gyakori gyakori thrombocytaszám csökkenése nagyon gyakori gyakori magnéziumszint csökkenése nagyon gyakori nem gyakori hemoglobinszint csökkenése nagyon gyakori gyakori összbilirubinszint emelkedése nagyon gyakori gyakori neutrophilszám csökkenése nagyon gyakori gyakori a A pneumonia magában foglalja a pneumoniát, a pulmonalis infekciót, az aspirációs pneumoniát, az empyemát, a tüdő konszolidációját, a pleuralis infekciót, a bakteriális pneumoniát, a Staphylococcus okozta pneumoniát, az atípusos pneumoniát, a tüdőabscessust, a Pneumocystis jirovecii okozta pneumoniát, a Pneumococcus okozta pneumoniát és az RSV (Respiratory Syncytial Virus) okozta pneumoniát. b A túlérzékenységi reakciókat maculopapulosus bőrkiütés jellemezte, melyet gyakran ízületi fájdalomhoz/izomfájdalomhoz kapcsolódó láz előzött meg a beteg első kezelési ciklusa során (jellemzően a 7-21. nap között). c A túlérzékenység magában foglalja a gyógyszer-túlérzékenységet és a túlérzékenységet. d A fejfájás magában foglalja a fejfájást, a sinus fejfájást és a tenziós fejfájást. e A szédülés magában foglalja a szédülést, a vertigót, a presyncope-ot és a posturalis szédülést. f A meghosszabbodott QT-szakasz az EKG-n magában foglalja a QT-szakasz megnyúlását és a QT-szakasz rendellenességeit az EKG-n. g A hypertensio magában foglalja a hypertensiót és a vérnyomás-emelkedést. h A vérzés magában foglalja az epistaxist, a haemoptoét, a contusiót, a haematuriát, a rektális vérzést, a hüvelyi vérzést, a cerebralis vérzést, a traumás haematomát, a véres vizeletet, a kötőhártyavérzést, az ecchymosist, a fogínyvérzést, a haematocheziát, a petechiát, a vérhólyagot, a spontán haematomát, a hasfali haematomát, az analis vérzést, az angina bullosa haemorrhagicát, a disszeminált intravascularis koagulációt, a szemvérzést, a gyomorvérzést, a gastrointestinalis vérzést, az intracranialis vérzést, a subcutan vérzést, a haemorrhoidalis vérzést, a máj-haematomát, az intraabdominális vérzést, a szájüregi vérzést, a nyelőcsővérzést, a medencei haematomát, a periorbitalis haematomát, a periorbitalis vérzést, a garatvérzést, a pulmonalis contusiót, a purpurát, a retroperitonealis haematomát, a bőrvérzést, a subarachnoidalis vérzést, az intestinalis diverticulumvérzést, a szem-haematomát, a haematemesist, a haemorrhagiát, a haemorrhagiás stroke-ot, a májvérzést, a laryngealis vérzést, az alsó gastrointestinalis vérzést, a melaenát, a menorrhagiát, az okkultvérzés-vizsgálat pozitivitását, a beavatkozás után kialakuló vérzést, a posztmenopauzális vérzést, a retinalis vérzést, a scleralis vérzést, a subduralis vérzést, a traumás haemothoraxot, a tumorvérzést, a felső gastrointestinalis vérzést, a méhvérzést és az érszúrás helyén kialakuló haematomát. i Az interstitialis tüdőbetegség/pneumonitis magában foglalja a pneumonitist, az irradiációs pneumonitist, a restriktív tüdőbetegséget, az akut respiratorikus distressz szindrómát, az alveolitist, a bronchiolitist, a Langerhans sejtes histiocytosist és a tüdő sugárkárosodását. j A hasmenés magában foglalja a hasmenést, az anális inkontinenciát, a sürgető székelési ingert, a gyakori székletürítést és a gastriontestinalis hipermotilitást. k A szájszárazság magában foglalja a szájszárazságot és a nyálkahártya kiszáradását. l A hasi fájdalom magában foglalja a hasi fájdalmat, a gyomortáji fájdalmat, a hasi diszkomfortérzést, az alhasi fájdalmat és a gastrointestinalis fájdalmat. m A hányás magában foglalja a hányást, az öklendezést és a regurgitációt. n A chylosus ascites magában foglalja a chylosus ascitest és a chylous ascites (MedDRA LLTs)-t. o A bőrkiütés magában foglalja a bőrkiütést, a maculopapulosus bőrkiütést, a dermatitist, a bőr-exfoliatiót, a maculosus bőrkiütést, az erythemás bőrkiütést, az urticariát, az allergiás dermatitist, az exfoliatív bőrkiütést, a papulosus bőrkiütést és a morbilliform bőrkiütést, a viszkető bőrkiütést, a vesicularis bőrkiütést, a "pillangószárny" kiütést, a follicularis bőrkiütést, a generalizált bőrkiütést és a pustulosus bőrkiütést. p Az ödéma magában foglalja a perifériás ödémát, az arcödémát, a periorbitalis ödémát, az arcduzzanatot, a lokalizált ödémát, a perifériás duzzanatot, a generalizát ödémát, a szemhéjödémát, a szemduzzanatot, a lymphoedemát, a genitalis ödémát, a herezacskó-duzzanatot, az angioödémát, a szemödémát, az ödémát, a herezacskó-ödémát, bőrödémát, a duzzanatot, az orbitalis ödémát, a hereduzzanatot és a vulvovaginalis duzzanatot. q A fáradtság magában foglalja a fáradtságot, a gyengeséget és a rossz közérzetet. r Laboratóriumi értékelések alapján. A százalékos arány kiszámításához a nevezőben a kiindulási értékeléssel és legalább egy kiindulási értékelést követő értékeléssel rendelkező betegek számát szerepeltették, ami a lymphocytaszám csökkenése esetében 806, a magnéziumszint csökkenése esetében 830, a neutrophilszám csökkenése esetében 814, a többi mellékhatás esetében 834 volt. Kiválasztott mellékhatások leírása Transzaminázszint-emelkedés (GOT/GPT-szint emelkedése) A laboratóriumi vizsgálatok alapján a GPT- és a GOT-szint emelkedéséről a betegek 56,7%-ánál, illetve 61,3%-ánál számoltak be. A GPT- vagy GOT-szint 3. vagy 4. fokú emelkedéséről a betegek 12,2%-ánál, illetve 10,4%-ánál számoltak be. Az első eseményig eltelt medián idő a következő volt: GOT-szint emelkedése 4,7 hét (tartomány: 0,7- 227,9), GPT-szint emelkedése 4,4 hét (tartomány: 0,9-186,1). Azoknál a betegeknél, akiknél 3. vagy 4. fokú GPT- vagy GOT-szint-emelkedés alakul ki, a dózis módosítása javasolt (lásd 4.2 pont). QT-szakasz megnyúlása Annál a 837 betegnél, akiknél EKG-t végeztek, az adatok vizsgálata azt mutatta, hogy a betegek 8,1%-ának volt >500 ms a QTcF kiindulás utáni maximális értéke, és a betegek 21,6%-ánál volt >60 ms a kiinduláshoz viszonyított maximális QTcF-növekedés. A kiindulás utáni utolsó mérésnél a betegek 2,0%-ánál számoltak be >60 ms QTc-érték növekedésről. A szelpercatinibbel kapcsolatban nem számoltak be torsade de pointes, hirtelen halál, kamrai tachycardia, kamrafibrilláció vagy ventricularis flutter előfordulásáról. A QT-szakasz megnyúlása miatt egy betegnél (0,1%) hagyták abba a kezelést. A Retsevmo adagolásának felfüggesztésére vagy módosítására lehet szükség (lásd 4.2 és 4.4 pont). Hypertensio Annál a 837 betegnél, akiknél vérnyomásmérést végeztek, a kiinduláshoz képest a szisztolés vérnyomás maximális növekedésének mediánja 32 Hgmm volt (tartomány: -15, +100). A kezelés során a betegeknek csupán 10,3%-ánál maradtak meg végig a kiindulási értékek, 40,7%-ánál 1. fokú emelkedés, 38,5%-ánál 2. fokú emelkedés, és 9,8%-ánál 3. fokú emelkedés történt. A kezelés által kiváltott hypertensiót azon betegek 44,8%-ánál jelentettek, akiknek az anamnézisében szerepelt hypertensio (28,2% esetén 3. és 4. fokú), és azon betegek 41,7%-ánál, akiknek az anamnézisében nem volt hypertensio (14,1% esetén 3. és 4. fokú). Összességében a betegek 19,8%-ánál mutattak ki a kezelés által kiváltott 3. fokú hypertensiót (a meghatározás szerint a legmagasabb szisztolés vérnyomás 160 Hgmm feletti). A kezelés által kiváltott 4. fokú hypertensiót a betegek 0,1%-ánál jelentettek. A diasztolés vérnyomás tekintetében az eredmények hasonlóak voltak, habár az emelkedés kisebb mértékű volt. Hypertensio miatt két betegnél (0,2%) állították le véglegesen a szelpercatinib-kezelést. Azoknál a betegeknél, akiknél hypertensio alakul ki, a dózis módosítása javasolt (lásd 4.2 pont). A szelpercatinib alkalmazását végleg le kell állítani, ha a klinikailag jelentős hypertensiót az antihipertenzív kezeléssel nem sikerül kontrollálni. (lásd 4.4 pont). Túlérzékenység A túlérzékenység jelei és tünetei közé tartozott a láz, bőrkiütés, ízületi fájdalom, izomfájdalom, egyidejű thrombocytaszám-csökkenés vagy transzaminázszint-emelkedés mellett. A LIBRETTO-001 vizsgálatban a szelpercatinibbel kezelt betegek 24,0%-a (201/837) kapott korábban anti-PD-1/PD-L1 immunterápiát. A szelpercatinibbel kezelt betegek összesen 5,7%-ánál (48/837) alakult ki túlérzékenység, köztük a betegek 1,9%-ánál (16/837) a túlérzékenység 3. fokú volt. Azon 48 beteg közül, akiknél túlérzékenység alakult ki, 54,2% (26/48) szenvedett nem kissejtes tüdőrákban és kapott korábban anti-PD-1/PD-L1 immunterápiát. A korábban anti-PD-1/PD-L1 immunterápiában részesült betegek 3,5%-ánál (7/201) alakult ki 3. fokú túlérzékenység. A kialakulásig eltelt medián idő 1,9 hét volt (időtartomány: 0,7-203,9 hét): 1,7 hét azoknál a betegeknél, akik korábban részesültek anti-PD-1/PD-L1 immunterápiában, és 4,4 hét azoknál, akik korábban nem részesültek anti-PD-1/PD-L1 immunterápiában. A Retsevmo adagolásának felfüggesztésére vagy módosítására lehet szükség (lásd 4.2 pont). Vérzések A szelpercatinibbel kezelt betegek 3,5%-ánál fordultak elő ?3. fokú vérzések, köztük 4 betegnél (0,5%) a vérzés halálos kimenetelű volt, közülük kettő cerebralis vérzés, egy a tracheostomia helyén fellépő vérzés, és egy pedig haemoptoe volt. A kialakulásig eltelt medián idő 34,1 hét volt (időtartomány: 0,1-234,6 hét). A szelpercatinib alkalmazását végleg le kell állítani olyan betegeknél, akiknél életveszélyes vagy visszatérő súlyos vérzés alakul ki (lásd 4.2 pont). Különleges betegcsoportokra vonatkozó további információk Gyermekek és serdülők Három, 18 évesnél fiatalabb (tartomány: 15-17 év), RET-mutáns medulláris pajzsmirigyrákban szenvedő beteg szerepelt a LIBRETTO-001 vizsgálatban. Nyolc, 18 évesnél fiatalabb (tartomány: 12- 17 év), RET-fúzió-pozitív pajzsmirigyrákban szenvedő beteg szerepelt a LIBRETTO-121 vizsgálatban. A 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél és serdülőknél nem azonosítottak egyedi gyógyszerbiztonsági megállapításokat. Idősek A szelpercatinibbel kezelt betegek 24,7%-a volt ?65-74 éves, 8,6%-a 75-84 éves, és 1,0%-a ?85 éves. A jelentett súlyos nemkívánatos események gyakorisága magasabb volt a ?65-74 éveseknél (58,0%), a 75-84 éveseknél (62,5%), és a ?85 éveseknél (100,0%), mint a <65 éveseknél (46,7%). A szelpercatinib-kezelés leállításához vezető nemkívánatos események gyakorisága magasabb volt a ?65- 74 éveseknél (10,1%), a 75-84 éveseknél (19,4%), és a ?85 éveseknél (37,5%), mint a <65 éveseknél (7,6%). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek és immunmodulátorok, daganatellenes szerek, proteinkináz-gátlók, ATC kód: L01EX22 Hatásmechanizmus A szelpercatinib a RET (rearranged during transfection, transzfekció során történő átrendeződés) tirozinkináz-receptor inhibitora. A szelpercatinib gátolta a RET vad típusát és számos mutálódott RET-izoformot, valamint a VEGFR1-et és VEGFR3-at, 0,92 nM-67,8 nM IC50-értékekkel. Más enzimvizsgálatokban a szelpercatinib gátolta az FGFR 1, 2 és 3-at a klinikailag elérhetőnél magasabb koncentrációban. Egy, 1 µM szelpercatinib-koncentrációjú kötődésvizsgálatban jelentős (>50%) antagonista kötődési aktivitást figyeltek meg az 5-HT- (szerotonin) transzporternél (70,2% antagonista) és az ?2C-adrenoreceptornál (51,7% antagonista). Az 1 µM koncentráció hozzávetőlegesen 7-szer nagyobb, mint a szabad szelpercatinib maximális plazmakoncentrációja a szelpercatinib hatásos dózisánál. Bizonyos pontmutációk a RET-ben vagy a kromoszóma-átrendeződések, amelyek különböző partnerekkel történő, eltolódást nem okozó (in-frame) RET-fúziókat foglalnak magukba, konstitutívan aktivált kiméra RET-fúziós fehérjék kialakulásához vezethetnek, amelyek onkogén faktorként serkentik a sejtproliferációt a tumorsejtvonalakban. Az in vitro és in vivo tumormodellekben a szelpercatinib daganatellenes aktivitást mutatott a RET fehérje génfúziók és mutációk - beleértve a CCDC6-RET-et, KIF5B-RET-et, RET V804M-et és RET M918T-et - következtében kialakuló konstitutív aktivációját hordozó sejtekben. Ezenkívül a szelpercatinib tumorellenes aktivitást mutatott olyan egereknél, amelyeknek a koponyájába betegtől származó RET-fúzió-pozitív daganatot ültettek be. Farmakodinámiás tulajdonságok A szív elektrofiziológiája Egy 32 egészséges vizsgálati alanyból álló pozitív kontrollal végzett, mélyreható QT-vizsgálatban nem tapasztaltak nagy változást (vagyis >20 ms) a QTcF-szakaszban az olyan szelpercatinib-koncentrációknál, mint amelyeket a terápiás adagolási sémánál megfigyeltek. Az expozícióra adott válaszok elemzése azt jelzi, hogy a terápiás koncentráció feletti koncentrációk >20 ms-mal meg tudják növelni a QTc értékét. A szelpercatinibbel kezelt betegeknél a QT-szakasz meghosszabbodásáról számoltak be. Ezért a betegeknél az adagolás felfüggesztésére vagy módosítására lehet szükség (lásd 4.2 és 4.4 pont). Klinikai hatásosság és biztonságosság A Retsevmo hatásosságát előrehaladott, RET-fúzió-pozitív nem kissejtes tüdőrákban (NSCLC) és RET-fúzió-pozitív pajzsmirigyrákban szenvedő felnőtt betegeknél, illetve RET-mutáns medulláris pajzsmirigyrákban (MTC) szenvedő felnőtt és serdülőkorú betegeknél vizsgálták egy I/II. fázisú, multicentrikus, nyílt elrendezésű, egykaros klinikai vizsgálatban (LIBRETTO-001). A vizsgálat két részből állt: az I. fázis (dóziseszkaláció) és II. fázis (dózisexpanzió). Az I. fázisú rész elsődleges végpontja a szelpercatinib II. fázishoz ajánlott dózisának meghatározása volt. A II. fázisú rész elsődleges végpontja a szelpercatinib tumorellenes aktivitásának értékelése volt az ORR meghatározásával, független felülvizsgáló bizottság értékelése alapján. A vizsgálatba azokat a - RECIST 1.1 szerint mérhető vagy nem mérhető betegségben szenvedő - betegeket vonták be, akiknek bizonyítottan RET-gén-alterációt mutató daganata volt, és akiknél a standard kezelés sikertelen volt vagy nem tolerálták azt. Azon betegek, akiknél központi idegrendszeri metasztázis alakult ki, akkor kerülhettek be a vizsgálatba, ha stabilak voltak, míg a vizsgálatból kizárták azokat a betegeket, akiknél tünetekkel járó primer központi idegrendszeri daganatot, metasztázist, leptomeningealis carcinomatosist vagy gerincvelő-kompressziót állapítottak meg. Kizárták azokat a betegeket, akiknél a RET-en kívüli más ismert primer driver génalteráció, klinikailag jelentős aktív cardiovascularis betegség vagy korábbi myocardialis infarctus állt fenn, vagy a QTcF-szakasz >470 ms volt. A vizsgálat II. fázisú részében a betegek 160 mg Retsevmo-t kaptak orálisan naponta kétszer az elfogadhatatlan toxicitás vagy a betegségprogresszió kialakulásáig. A RET-gén-alteráció azonosítását helyi laboratóriumokban újgenerációs szekvenálással (next generation sequencing, NGS), polimeráz láncreakcióval (polymerase chain reaction, PCR) vagy fluoreszcens in situ hibridizációval (fluorescence in situ hybridization, FISH) előzetesen elvégezték. Az elsődleges hatásossági végpont a teljes tumorválaszarány (overall response rate, ORR) volt, amint azt egy vakosított, független felügyelő bizottság (blinded independent review committee, IRC) állapított meg a RECIST v1.1-nek megfelelően. A másodlagos hatásossági végpontok között szerepelt a tumorválasz időtartama (duration of response, DOR), a progressziómentes túlélés (progression free survival, PFS), és a teljes túlélés (overall survival, OS). Korábban nem kezelt, RET-fúzió-pozitív, nem kissejtes tüdőrák (NSCLC) A LIBRETTO-001-be bevont 362 RET-fúzió-pozitív NSCLC-ben szenvedő beteg közül 69 beteget nem kezeltek korábban. A medián életkor 63 év volt (tartomány 23-92 év). A betegek 62,3%-a volt nő. A betegek 69,6%-a volt fehér bőrű, 18,8%-a ázsiai, 5,8%-a fekete bőrű és 69,6%-uk soha nem dohányzott. A betegek többségének (98,6%) volt metasztatikus betegsége a bevonáskor, és a vizsgáló értékelése alapján kiinduláskor 23,2%-uknak volt központi idegrendszeri metasztázisa. A betegek ECOG performance státusza 0-1 (94,2%) vagy 2 (5,8%) volt. A leggyakoribb fúziós partner a KIF5B (69,6%) volt, ezt követte a CCDC6 (14,5%) és az NCOA4 (1,4%). A korábban nem kezelt RET-fúzió-pozitív NSCLC-ben szenvedő betegek hatásossági eredményeit a 4. táblázat foglalja össze. 4. táblázat Objektív tumorválasz és a válasz időtartama Hatásosságvizsgálatra alkalmas betegek, IRC-értékelés n 69 Objektív tumorválasz (CR + PR) % (95%-os CI) 82,6 (71,6-90,7) Komplett remisszió (CR) n (%) 5 (7,2) Parciális remisszió (PR) n (%) 52 (75,4) A válasz időtartama (hónap)* Medián, 95%-os CI 20,23 (15,4-29,5) Betegek aránya (%) a válasz időtartamával ?6 hónap (95%-os CI) 87,5 (75,5-93,8) ?12 hónap (95%-os CI) 66,7 (52,4-77,6) *Az utánkövetés medián időtartama 37,09 hónap volt (25. és 75. percentilis: 24,0; 45,1). Az adatok lezárásának időpontja: 2023. január 13. Korábban kezelt, RET-fúzió-pozitív, nem kissejtes tüdőrák (NSCLC) Összesen 247 beteg részesült korábban platinaalapú kemoterápiában. A medián életkor 61 év volt (tartomány 23-81 év). A betegek 56,7%-a volt nő. A betegek 43,7%-a volt fehér bőrű, 47,8%-a ázsiai, 4,9%-a fekete bőrű és 66,8%-uk soha nem dohányzott. A betegek többségének (98,8%) volt metasztatikus betegsége a bevonáskor, és a vizsgáló értékelése alapján kiinduláskor 31,2%-uknak volt központi idegrendszeri metasztázisa. A betegek ECOG performance státusza 0-1 (97,1%) vagy 2 (2,8%) volt. A leggyakoribb fúziós partner a KIF5B (61,9%) volt, ezt követte a CCDC6 (21,5%) és az NCOA4 (2,0%). Az előzetes szisztémás kezelések medián száma 2 volt (tartomány: 1-15), és a betegek 43,3%-a (n=107/247) kapott előzetesen 3 vagy több szisztémás kezelést; az előzetes kezelések között szerepelt az anti-PD1/PD-L1-terápia (58,3%), a multikináz-inhibitor (MKI) (31,6%) és a taxánok (34,8%); a betegek 41,3%-a kapott egyéb szisztémás kezelést. A korábban kezelt RET-fúzió-pozitív NSCLC-ben szenvedő betegek hatásossági eredményeit az 5. táblázat foglalja össze. 5. táblázat Objektív tumorválasz és a válasz időtartama Hatásosságvizsgálatra alkalmas betegek, IRC-értékelés n 247 Objektív tumorválasz (CR + PR) % (95%-os CI) 61,5 (55,2-67,6) Komplett remisszió (CR) n (%) 20 (8,1) Parciális remisszió (PR) n (%) 132 (53,4) A válasz időtartama (hónap)* Medián (95%-os CI) 31,6 (20,4-42,3) Betegek aránya (%) a válasz időtartamával ?6 hónap (95%-os CI) 87,0 (80,4-91,5) ?12 hónap (95%-os CI) 73,0 (65,0-79,5) *Az utánkövetés medián időtartama 39,52 hónap volt (25. és 75. percentilis: 24,6; 45,0). Az adatok lezárásának időpontja: 2023. január 13. Központi idegrendszeri válasz RET-fúzió-pozitív NSCLC esetén Az IRC által értékelt központi idegrendszeri ORR 84,6% (22/26; 95%-os CI: 65,1-95,6) volt 26, mérhető betegségben szenvedő betegnél. Komplett remissziót (CR) 7 (26,9%) betegnél, míg parciális remissziót (PR) 15 (57,5%) betegnél figyeltek meg. A medián központi idegrendszeri DOR 9,36 hónap (95%-os CI: 7,4-15,3) volt. Korábban szisztémás kezelésben nem részesült, RET-fúzió-pozitív pajzsmirigyrák Az előzőleg a radioaktív jódon kívüli szisztémás kezelésben nem részesült, és a LIBRETTO-001 vizsgálatba bevont, RET-fúzió-pozitív pajzsmirigyrákban szenvedő betegek közül 24 beteg esetében volt lehetőség a legalább 6 hónapig tartó utánkövetésre, és arra, hogy a hatásosság szempontjából kiválaszthatónak minősítsék őket. A medián életkor 60,5 év volt (tartomány 20-84 év). A betegek 58,3%-a volt férfi. A betegek 75%-a volt fehér bőrű. A betegek ECOG performance státusza 0-1 (95,8%) vagy 2 (4,2%) volt. A betegek 100%-ának volt a kórelőzményében metasztatikus betegsége. A 24 beteg közül 22 (91,7%) kapott radioaktív jódot a vizsgálatba történő bevonás előtt, és ezért a radioaktív jódra refrakternek minősültek. A 24 betegnél a következő szövettani típust mutatták ki: papilláris (n=23) és rosszul differenciált (n=1). A leggyakoribb fúziós partner a CCDC6 (45,8%) volt, ezt követte az NCOA4 (20,8%). A korábban szisztémás kezelésben nem részesült, RET-fúzió-pozitív pajzsmirigyrákban szenvedő betegekre vonatkozó hatásossági eredményeket a 6. táblázat foglalja össze. 6. táblázat Objektív tumorválasz és a válasz időtartama Hatásosságvizsgálatra alkalmas betegek, IRC-értékelés n 24 Objektív tumorválasz (CR + PR) % (95%-os CI) 95,8 (78,9; 99,9) Komplett remisszió (CR) n (%) 5 (20,8) Parciális remisszió (PR) n (%) 18 (75,0) A válasz időtartama (hónap)* Medián (95%-os CI) NE (42,8; NE) Betegek aránya (%) a válasz időtartalmával ?12 hónap (95%-os CI) 100,0 (NE; NE) ?24 hónap (95%-os CI) 90,9 (50,8; 98,7) NE = nem becsülhető *Az utánkövetés medián időtartama 17,81 hónap volt (25. és 75. percentilis: 9,2; 42,3). Az adatok lezárásának időpontja: 2023. január 13. Korábban kezelt, RET-fúzió-pozitív pajzsmirigyrák Az előzőleg a radioaktív jódon kívüli szisztémás kezelésben részesült, és a LIBRETTO-001 vizsgálatba bevont RET-fúzió-pozitív pajzsmirigyrákban szenvedő betegek közül 41 beteg esetében volt lehetőség a legalább 6 hónapig tartó utánkövetésre, és arra, hogy a hatásosság szempontjából kiválaszthatónak minősítsék őket. A medián életkor 58 év volt (tartomány 25-88 év). A betegek 43,9%-a volt férfi. A betegek 58,5%-a volt fehér bőrű, 29,3%-a ázsiai és 7,3%-a fekete bőrű. A betegek ECOG performance státusza 0-1 (92,7%) vagy 2 (7,3%) volt. A betegek 100%-ának volt metasztatikus betegsége. A betegek előzetesen szisztémás kezelést kaptak (medián 3, tartomány 1-7). A leggyakoribb előzetes kezelések között szerepelt a radioaktív jód (73,2%) és a multikináz-inhibitor (MKI) (85,4%). A betegek 9,8%-a más szisztémás kezelést kapott. A 41 betegnél a következő szövettani típust mutatták ki: papilláris (n=31), rosszul differenciált (n=5), anaplasztikus (n=4), és Hürthle-sejtes (n=1). A leggyakoribb fúziós partner a CCDC6 (61,0%) volt, ezt követte az NCOA4 (19,5%). A korábban kezelt, RET-fúzió-pozitív pajzsmirigyrákra vonatkozó hatásossági eredményeket a 7. táblázat foglalja össze. 7. táblázat Objektív tumorválasz és a válasz időtartama Hatásosságvizsgálatra alkalmas betegek, IRC-értékelés n 41 Objektív tumorválasz (CR + PR) % (95%-os CI ) 85,4 (70,8-94,4) Komplett remisszió (CR) n (%) 5 (12,2) Parciális remisszió (PR) n (%) 30 (73,2) A válasz időtartama (hónap)* Medián (95%-os CI) 26,7 (12,1; NE) Betegek aránya (%) a válasz időtartamával ?12 hónap (95%-os CI) 71,7 (52,4-84,2) ?24 hónap (95%-os CI) 50,7 (30,4-67,8) NE = nem becsülhető *Az utánkövetés medián időtartama 33,87 hónap volt (25. és 75. percentilis: 12,9; 44,8). Az adatok lezárásának időpontja: 2023. január 13. Korábban vandetanibbal, illetve kabozantinibbel nem kezelt, RET-mutáns medulláris pajzsmirigyrák A LIBRETTO-001 vizsgálatba bevont 324 RET-mutáns, medulláris pajzsmirigyrákban (medullary thyroid cancer, MTC) szenvedő-beteg közül 143 korábban nem részesült kabozantinib-, illetve vandetanib-kezelésben. Közülük 116 beteg korábban egyáltalán nem részesült más szisztémás kezelésben, 27 beteg pedig korábban más szisztémás kezelésben részesült. A kabozantinibbel, illetve vandetanibbal korábban nem kezelt betegek medián életkora 57 év volt (tartomány 15-87 év). 2 beteg (1,4%) volt 18 évesnél fiatalabb. A betegek 58,0%-a volt férfi. A betegek 86,7%-a volt fehér bőrű, 5,6%-a ázsiai, 1,4%-a fekete bőrű. A betegek többségének (97,9%) volt metasztatikus betegsége a bevonáskor. A betegek ECOG performance-státusza 0-1 (95,9%) vagy 2 (4,2%) volt. A leggyakoribb mutáció az M918T (60,1%) volt, ezt követték az extracelluláris ciszteinmutációk (23,8%). A korábban kabozantinibbel és vandetanibbal nem kezelt, RET-mutáns MTC-ben szenvedő betegekre vonatkozó hatásossági eredményeket a 8. táblázat foglalja össze. 8. táblázat Objektív tumorválasz és a válasz időtartama Hatásosságvizsgálatra alkalmas betegek, IRC-értékelés n 143 Objektív tumorválasz (CR + PR) % (95%-os CI) 82,5 (75,3-88,4) Komplett remisszió (CR) n (%) 34 (23,8) Parciális remisszió (PR) n (%) 84 (58,7) A válasz időtartama (hónap)* Medián, 95%-os CI NE (51,3; NE) A válasz időtartamának aránya (%) ?12 hónap (95%-os CI) 91,4 (84,6-95,3) ?24 hónap (95%-os CI) 84,1 (75,9-89,7) NE = nem becsülhető *Az utánkövetés medián időtartama 39,4 hónap volt (25. és 75. percentilis: 32,3; 45,4). Az adatok lezárásának időpontja: 2023. január 13. Korábban kezelt, RET-mutáns, medulláris pajzsmirigyrák A LIBRETTO-001 vizsgálatba bevont RET-mutáns, medulláris pajzsmirigyrákban (MTC) szenvedő betegek közül 152 beteget kezeltek korábban kabozantinibbel és/vagy vandetanibbal, illetve alkalmasnak tartottak a hatásossági vizsgálatra. A medián életkor 58 év volt (tartomány 17-90 év). 1 beteg (0,7%) volt 18 évesnél fiatalabb. A betegek 63,8%-a volt férfi. A betegek 90,1%-a volt fehér bőrű, 1,3%-a ázsiai, 1,3%-a fekete bőrű. A betegek ECOG performance státusza 0-1 (92,7%) vagy 2 (7,2%) volt. A betegek 98,0%-ának volt metasztatikus betegsége. A leggyakoribb mutáció az M918T (65,1%) volt, ezt követték az extracelluláris ciszteinmutációk (15,8%). A betegek 100%-a (n=152) kapott előzetesen szisztémás kezelést (medián 2), míg 27,6%-uk (n=42) korábban 3 vagy több szisztémás kezelést kapott. A korábban kezelt, RET-mutáns MTC-re vonatkozó hatásossági eredményeket a 9. táblázat foglalja össze. 9. táblázat Objektív tumorválasz és a válasz időtartama Hatásosságvizsgálatra alkalmas betegek, IRC-értékelés n 152 Objektív tumorválasz (CR + PR) % (95%-os CI ) 77,6 (70,2-84,0) Komplett remisszió (CR) n (%) 19 (12,5) Parciális remisszió (PR) n (%) 99 (65,1) A válasz időtartama (hónap)* Medián (95%-os CI) 45,3 (33,6; NE) A válasz időtartamának aránya (%) ?12 hónap (95%-os CI) 83,0 (74,6-88,8) ?24 hónap (95%-os CI) 66,4 (56,3-74,7) NE = nem becsülhető *Az utánkövetés medián időtartama 38,3 hónap volt (25. és 75. percentilis: 23,0; 46,1). Az adatok lezárásának időpontja: 2023. január 13. Gyermekek és serdülők A 2023. január 13-án lezárt adatok alapján a RET-alterációt aktiváló mutációt hordozó, előrehaladott szolid tumoros vagy primer központi idegrendszeri daganatban szenvedő gyermekek és serdülők körében végzett, folyamatban lévő, I/II. fázisú LIBRETTO 121 vizsgálatban 10, RET-fúzió-pozitív pajzsmirigyrákban szenvedő, 12 éves vagy annál idősebb és 21 éves vagy annál fiatalabb beteget kezeltek. A 10 betegből 8 beteg volt 18 évesnél fiatalabb. A 10 betegből 4 beteget korábban csak radioaktív jóddal kezeltek, 2 beteg kapott korábban olyan szisztémás kezelést, ami nem tartalmazott radioaktív jódot, és 4 beteget korábban nem kezeltek semmilyen szisztémás terápiával. Mind a 10 betegnél, az IRC szerint, az objektív tumorválaszarány 60,0% (95%-os CI: 26,2; 87,8) volt. 3 betegnél komplett remissziót, míg 3 másik betegnél parciális remissziót igazoltak. Az Európai Gyógyszerügynökség a 6 hónapos vagy annál fiatalabb gyermekeknél eltekint a szelpercatinib vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a szolid tumorok esetén (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a szelpercatinib vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a kiújult/refrakter szolid tumorok - beleértve a RET-fúzió-pozitív szolid tumorokat, a RET-mutáns medulláris pajzsmirigyrákot és egyéb, RET-alterációt/aktiváló mutációt hordozó tumorokat - esetén (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). Feltételes jóváhagyás Ezt a gyógyszert "feltételes jóváhagyással" engedélyezték, ami azt jelenti, hogy a gyógyszerre vonatkozóan további adatokat kell benyújtani. Az Európai Gyógyszerügynökség legalább évente felülvizsgálja az erre a gyógyszerre vonatkozó új információkat, és szükség esetén ez az alkalmazási előírás is módosul. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Ha a szövegben másképp nincs jelezve, a szelpercatinib farmakokinetikai tulajdonságait olyan betegeknél vizsgálták, akiknek lokálisan előrehaladott vagy metasztatizáló tumora volt, és naponta kétszer 160 mg szelpercatinibet kaptak. A szelpercatinib dinamikus egyensúlyi állapotú AUC- és Cmaxértéke az adagolással egyenes vagy afeletti arányban nőtt a napi egyszeri 20 mg és napi kétszeri 240 mg közti dózistartományban. A dinamikus egyensúlyi állapot hozzávetőlegesen 7 nap alatt következett be, és a napi kétszeri 160 mg szelpercatinib alkalmazását követő medián akkumulációs arány 3,4-szeres volt. A szelpercatinib dinamikus egyensúlyi állapotú átlagos Cmax-értéke (relatív szórás [CV%]) 2980 (53%) ng/ml volt és AUC0-24h-értéke pedig 51600 (58%) ng×óra/ml volt. Az in vivo vizsgálatok azt mutatják, hogy a szelpercatinib a P-gp gyenge inhibitora. Az in vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a szelpercatinib nem gátolja vagy indukálja klinikailag releváns koncentrációban a CYP1A2, a CYP2B6, a CYP2C9, a CYP2C19 és a CYP2D6 enzimeket. Az in vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a szelpercatinib gátolja a MATE1 és a BCRP transzportereket, de nem gátolja az OAT1, az OAT3, az OCT1, az OCT2, az OATP1B1, az OATP1B3, a BSEP és a MATE2 transzportereket klinikailag releváns koncentrációban. A szelpercatinib megemelheti a szérum-kreatininszintet azzal, hogy gátolja a MATE1-et és így csökkenti a kreatinin renalis tubularis szekrécióját. Felszívódás 160 mg orális dózis esetén a Retsevmo gyorsan felszívódott, a tmax hozzávetőlegesen 2 óra volt. Az abszolút orális biohasznosulás mértani átlaga 73,2% volt (tartomány: 60,2-81,5%). Ételek hatása Az éhgyomorra alkalmazott szelpercatinib AUC- és Cmax-értékeihez képest a szelpercatinib AUC-értéke 9%-kal növekedett és a Cmax 14%-kal csökkent, ha az egészséges vizsgálati alanyok a 160 mg dózis orális alkalmazását követően nagy zsírtartalmú ételt fogyasztottak. Ezek a változások nem voltak klinikailag relevánsnak tekinthetők. Ezért a szelpercatinib étkezés közben, vagy attól függetlenül egyaránt bevehető. Eloszlás A szelpercatinib átlagos (CV%) eloszlási térfogata (Vss/F), amit a populációs farmakokinetikai elemzés alapján becsültek meg, 191 l (69%) a szelpercatinib orális alkalmazása után, felnőtt betegeknél. A szelpercatinib in vitro 96%-ban kötődik a humán plazmafehérjékhez, és ez a kötődés a koncentrációtól független. A szelpercatinib vér-plazmakoncentráció aránya 0,7. Biotranszformáció A szelpercatinibet túlnyomórészt a CYP3A4 metabolizálja. Az egészséges vizsgálati alanyoknak adott egyszeri 160 mg radioaktívan [14C] jelölt szelpercatinib-dózis orális alkalmazása után a változatlan szelpercatinib a vérplazma mért radioaktív összetevőinek 86%-át tette ki. Elimináció Felnőtt betegeknél, szájon át történő alkalmazásnál a szelpercatinib átlagos (CV%) clearance-e (CL/F) 6,0 l/óra (49%), illetve a felezési ideje 22 óra. Az egészséges vizsgálati alanyoknak adott egyszeri 160 mg radioaktívan [14C] jelölt szelpercatinib-dózis orális alkalmazása után a bejuttatott radioaktivitás 69%-át (14% változatlan formában) a székletből, 24%-át (11,5% változatlan formában) a vizeletből nyerték vissza. Különleges betegcsoportok Életkor, nem és testtömeg A Retsevmo farmakokinetikai jellemzőire nem gyakorolt klinikailag jelentős hatást az életkor (tartomány: 15 év-90 év) vagy a nem. A Retsevmo-kezelést az 50 kg-nál kisebb testtömegű betegeknél napi kétszer 120 mg-mal, míg az 50 kg vagy annál nagyobb testtömegű betegeknél napi kétszer 160 mg-mal kell kezdeni. Májkárosodás A szelpercatinib AUC0-? értéke 7%-kal nőtt a Child-Pugh stádiumbeosztás szerinti enyhe májkárosodásban, 32%-kal a közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél. Így tehát 160 mg szelpercatinib alkalmazásakor az expozíció (AUC) az enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child-Pugh A és B stádiumú) hasonló az egészséges alanyoknál megfigyelthez. A szelpercatinib AUC0-?-értéke 77%-kal nőtt a súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child- Pugh C stádiumú). Korlátozott mennyiségű klinikai adat áll rendelkezésre a szelpercatinib biztonságosságára vonatkozóan súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél. Ezért a súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a dózis módosítása ajánlott (4.2 pont). Vesekárosodás Az egyszeri 160 mg szelpercatinib adagolással végzett klinikai farmakológiai vizsgálatban az expozíció (AUC) nem változott az enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél. A vizsgálatban végstádiumú vesebetegségben szenvedő (eGFR <15 ml/perc) és dialíziskezelésben részesülő betegek nem vettek részt. Gyermekek és serdülők Korlátozott mennyiségű farmakokinetikai adatok alapján a Cmax és az AUC hasonló volt a 12-18 éves gyermekeknél és serdülőknél, valamint a felnőtteknél. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Juvenilis és serdülő/felnőtt patkányokon és serdülő/felnőtt törpesertéseken végeztek ismételt adagolású vizsgálatokat a toxicitás jellemzésére. A toxicitás szempontjából a célszervek a patkányoknál és a törpesertéseknél egyaránt a vérképzőrendszer, a lymphoid szövetek, a nyelv, a hasnyálmirigy, a gastrointestinalis traktus, a növekedési porclemez és a hím reprodukciós szövetek voltak. A toxicitás általában reverzibilis volt ezekben a szervekben; kivételt képeztek a testicularis toxicitás a serdülő/felnőtt és juvenilis állatoknál, illetve a növekedési porclemez változása a juvenilis patkányoknál. Csak a törpesertéseknél figyeltek meg reverzibilis toxicitást a petefészkekben. Nagy dózisnál, törpesertéseknél a gastrointestinalis toxicitás okozta morbiditást általánosságban alacsonyabb expozició mellett észlelték, mint az embernél az ajánlott dózis esetén mért expozíció. A törpesertésekkel végzett egyik vizsgálatban a nőstényeknél kismértékben, reverzibilisen, a kontrollhoz képest kb. 12%-kal és az adagolás előtti értékekhez képest 7%-kal megnövekedett a QTc megnyúlása. A toxicitásra vizsgált célszervek között csak a patkányoknál szerepeltek a metszőfogak, a máj, vagina, tüdő, Brunner-mirigy, és a hyperphosphataemiához köthető, több szövetet érintő mineralizáció. Az ezen szervekben előforduló, csak patkányoknál megfigyelt toxicitások reverzibilisek voltak. Juvenilis toxicitás A felnőtt humán expozíció körülbelül 0,5-2-szeresének megfelelő szelpercatinib-expozíció a 21 napnál fiatalabb patkányoknál mortalitást okozott. Az ehhez hasonló expozíciót a 21 napos vagy annál idősebb patkányok tolerálták. A szelpercatinibbel kezelt, nyitott növekedési porclemezzel rendelkező juvenilis és serdülő/felnőtt patkányoknál, valamint serdülő/felnőtt törpesertéseknél a növekedési porc (physis) mikroszkópos hypertrophiás, hyperplasiás és dysplasiás elváltozásokat mutatott. Juvenilis patkányoknál a növekedési porclemez dysplasiája irreverzibilis volt, és a femur-hossz és a csontsűrűség csökkenésével járt. Az ajánlott, napi kétszer 160 mg-os dózist szedő felnőtt betegeknél megfigyelttel egyenértékű expozíciós szinteken csontrendszeri elváltozásokat figyeltek meg. Kezeletlen nőstény patkányokkal párosítva csökkent reprodukciós teljesítményt figyeltek meg azoknál a szelpercatinibbel kezelt juvenilis hím patkányokn | 
