Mediris

Figyelmeztetés

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Bradyarrhythmia
A ponezimod-kezelés elkezdése
A ponezimod-kezelés elkezdése előtt minden betegnél elektrokardiogramot (EKG) kell készíteni, annak meghatározása érdekében, hogy jelen van-e valamilyen, már meglévő vezetési zavar. Már meglévő bizonyos betegségek esetén a betegeknél az első dózis monitorozása javasolt (lásd alább).
A ponezimod-kezelés elkezdése a szívfrekvencia (HR) átmeneti csökkenését és az AV-átvezetés lassulását eredményezheti (lásd 4.8 és 5.1 pont), ezért a ponezimod fenntartó dózisának (20 mg) eléréséhez egy dózisemelési sémát kell alkalmazni (lásd 4.2 pont).
A ponezimod első dózisa után a szívfrekvencia csökkenése típusosan egy órán belül elkezdődik, és a maximumát 2-4 órán belül éri el. A szívfrekvencia típusosan 4-5 órával az alkalmazást követően visszatér a kiindulási szintre. A szívfrekvencia átlagos csökkenése az adagolás (2 mg) 1. napján 6 szívverés/perc volt. Az 1. nap utáni dózisemelés mellett a szívfrekvencia csökkenése kevésbé kifejezett, és a 3. nap után további, adagolást követő szívfrekvencia csökkenést nem figyeltek meg.
A szívfrekvenciát csökkentő, additív hatások miatt elővigyázatosság szükséges, amikor a ponezimod adását olyan betegeknél kezdik el, akik béta-blokkoló-kezelést kapnak. A ponezimod alkalmazásának elkezdése előtt a béta-blokkoló-kezelés átmeneti felfüggesztésére lehet szükség (lásd az alábbi bekezdést és 4.5 pont).
Azoknál a betegeknél, akik stabil dózisú béta-blokkolót kapnak, a ponezimod-kezelés elkezdése előtt a nyugalmi szívfrekvenciát kell tekintetbe venni. Ha a krónikus béta-blokkoló-kezelés alatt a nyugalmi szívfrekvencia magasabb mint 55 szívverés/perc, a ponezimod adását el lehet kezdeni. Ha a nyugalmi szívfrekvencia kevesebb mint 55 szívverés/perc, vagy azzal egyenlő, akkor a béta-blokkoló-kezelést meg kell szakítani, amíg a kiindulási szívfrekvencia magasabb nem lesz mint 55 szívverés/perc. Ezt követően a ponezimod-kezelés elkezdhető, és a ponezimod kitűzött fenntartó dózisig történő dózisemelése után a béta-blokkoló-kezelés újra elkezdhető (lásd 4.5 pont). A ponezimod stabil dózisát kapó betegeknél elkezdhető béta-blokkoló-kezelés.
Az első dózis monitorozása bizonyos, már meglévő szívbetegségekben szenvedő betegeknél
Mivel a ponezimod-kezelés elkezdése a szívfrekvencia csökkenését eredményezheti, az első dózis 4 órás monitorozása javasolt azoknál a betegeknél, akiknek sinus bradycardiájuk [a szívfrekvencia kevesebb mint 55 szívverés/perc], első vagy másodfokú AV-blokkjuk van [Mobitz I-típusú], vagy az anamnézisükben myocardialis infarctus vagy szívelégtelenség kialakulása szerepel több mint 6 hónappal a kezelés elkezdése előtt, és stabil állapotban vannak (lásd 5.1 pont).
A ponezimod első dózisát olyan környezetben kell beadni, ahol a tünetekkel járó bradycardia megfelelő kezeléséhez szükséges források rendelkezésre állnak. Az első dózis után a betegeknél a bradycardiára utaló panaszokat és tüneteket 4 órán keresztül a pulzus és a vérnyomás minimum óránkénti mérésével kell monitorozni. Ezeknél a betegeknél a 4 órás obszervációs időszak végén EKG-t kell készíteni.
A 4 órás monitorozást követően további monitorozás javasolt, ha az alábbi rendellenességek bármelyike jelen van (még a tünetek hiánya esetén is), és a monitorozást folytatni kell, amíg a rendellenesség meg nem szűnik:
- az adagolás után 4 órával a szívfrekvencia kevesebb mint 45 szívverés/perc,
- az adagolás után 4 órával a szívfrekvencia az adagolás utáni legalacsonyabb értéken van, ami arra utal, hogy lehet, hogy a szívre gyakorolt maximális farmakodinámiás hatás még nem alakult ki,
- az adagolás után 4 órával az EKG újonnan megjelenő másodfokú vagy magasabb fokú AV-blokkot mutat.
Amennyiben az adagolást követően tünetekkel járó bradycardia, bradyarrhythmia vagy vezetési zavarral összefüggő tünetek jelentkeznek, vagy ha az adagolást követően 4 órával az EKG újonnan megjelenő másodfokú vagy magasabb fokú AV-blokkot vagy legalább 500 ms-os QTc-t mutat, akkor megfelelő kezelést, folyamatos EKG-monitorozást kell kezdeni, és, ha nem szükséges gyógyszeres kezelés, a monitorozást a tünetek megszűnéséig folytatni kell. Amennyiben gyógyszeres kezelés szükséges, akkor a monitorozást egész éjszaka folytatni kell, és a 4 órás monitorozást a második dózis után is meg kell ismételni.
Az alábbi betegeknél a ponezimod alkalmazásának elkezdése előtt a teljes előny/kockázat arány és a legmegfelelőbb monitorozási stratégia meghatározása érdekében kardiológus tanácsát kell kérni:
- Olyan betegeknél, akiknél jelentős QT-megnyúlás áll fenn (a QTc nagyobb mint 500 ms), vagy azoknál, akiket már az ismerten arrhytmogén tulajdonságokkal rendelkező, QT-távolságot megnyújtó gyógyszerekkel kezelnek (torsades de pointes kockázata).
- Olyan pitvarflatternben, pitvarfibrillációban vagy arrhythmiában szenvedő betegeknél, akiket Ia osztályba (pl. kinidin, prokainamid) vagy III osztályba (pl. amiodaron, szotalol) tartozó, antiarrhythmiás gyógyszerekkel kezelnek (lásd 4.5 pont).
- Az instabil ischaemiás szívbetegségben, a kezelés elkezdése előtt több mint 6 hónappal kialakuló dekompenzált szívelégtelenségben szenvedő betegeknél, azoknál, akiknek az anamnézisében szívleállás, cerebrovascularis kórkép (a kezelés elkezdése előtt több mint 6 hónappal kialakuló TIA, stroke) és nem beállított hypertonia szerepel, és mivel lehet, hogy ezek a betegek a jelentős bradycardiát rosszul tolerálják, a kezelés nem javasolt.
- Azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében Mobitz II-típusú másodfokú vagy magasabb fokú AV-blokk, sick-sinus-szindróma vagy sino-atrialis blokk szerepel (lásd 4.3 pont).
- Azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében recurrens ájulás vagy tünetekkel járó bradycardia szerepel.
- Azoknál a betegeknél, akiket egyidejűleg olyan gyógyszerekkel kezelnek, amelyek csökkentik a szívfrekvenciát (pl. béta-blokkolók, nem dihidropiridin típusú kalciumcsatorna-blokkolók - diltiazem és verapamil, valamint egyéb gyógyszerek, amelyek csökkenthetik a szívfrekvenciát, mint például a digoxin) (lásd fent és 4.5 pont), mérlegelni kell annak a potenciális szükségességét, hogy a szívfrekvenciát nem csökkentő gyógyszerekre váltsanak át. Ezeknek a gyógyszereknek a ponezimod-kezelés elkezdése alatt történő egyidejű alkalmazása súlyos bradycardiával és szívblokkal járhat.
Fertőzések
Fertőzések kockázata
A ponezimod a lymphocyták lymphoid szövetbe történő reverzíbilis szekvesztrációjának következtében a perifériás lymphocytaszámnak a kiindulási érték 30-40%-ra történő, dózisfüggő csökkenését idézi elő. Ezért a ponezimod fokozhatja a fertőzések kockázatát (lásd 4.8 pont). A szfingozin 1-foszfát (S1P)-receptor-modulátorokkal összefüggésben életveszélyes és ritkán végzetes kimenetelű fertőzésekről számoltak be.
A ponezimod-kezelés elkezdése előtt meg kell nézni a friss (azaz 6 hónapon belüli, vagy a korábbi kezelés befejezése utáni), mennyiségi és minőségi vérkép (a lymphocytaszámot is beleértve) eredményeit. A kezelés alatt a teljes vérkép rendszeres időközönként végzett vizsgálata is javasolt. Ha az abszolút lymphocytaszám igazoltan 0,2 × 109/l alatti, akkor a ponezimod-kezelést meg kell szakítani, amíg a számuk el nem éri a >0,8 × 109/l-t, amikor is a ponezimod adásának ismételt elkezdése mérlegelhető.
A súlyos, aktív fertőzésben szenvedő betegek ponezimod-kezelésének elkezdését a fertőzés megszűnéséig halasztani kell.
A kezelés ideje alatt fertőzés tüneteit mutató betegeknél hatékony diagnosztikai és terápiás stratégiákat kell alkalmazni. Ha egy betegnél súlyos fertőzés alakul ki, akkor mérlegelni kell a ponezimod-kezelés felfüggesztését.
A fejlesztési program során a farmakodinámiás hatások, mint például a perifériás lymphocytaszámot csökkentő hatás a ponezimod abbahagyása után 1 héten belül normalizálódott. Az OPTIMUM vizsgálatban a perifériás lymphocytaszám a ponezimod abbahagyása után 2 héten belül normalizálódott, de ez volt az első, értékelt időpont. A fertőzésre utaló panaszok és tünetek figyelését a ponezimod abbahagyását követő 1-2 hét alatt is folytatni kell (lásd alább és 4.8 pont).
Herpesvírus-fertőzések
Herpesvírus-fertőzés eseteit jelentettek a ponezimod fejlesztési programja alatt (lásd 4.8 pont).
Azoknál a betegeknél, akiknél nem szerepel orvos által megerősített varicella (bárányhimlő) a kórelőzményben, vagy hiányzik a varicella zoster vírus elleni, dokumentált teljes oltási sorozat, a kezelés elkezdése előtt vizsgálni kell a varicella zoster vírus (VZV) elleni antitesteket. Az antitest-negatív betegek teljes varicella oltási sorozattal történő vakcinációja javasolt a ponezimod-kezelés elkezdése előtt. A ponezimod-kezelést a védőoltás után 4 hétig halasztani kell, ami lehetővé teszi a vakcináció teljes hatásának kialakulását. Lásd a Védőoltások részt alább.
Cryptococcus fertőzések
Más S1P-receptor-modulátorok mellett végzetes kimenetelű cryptococcus meningitis (CM) és disszeminált cryptococcus okozta fertőzések eseteiről számoltak be. A fejlesztési program alatt a ponezimoddal kezelt betegeknél cryptococcus meningitis esetekről nem számoltak be. Az orvosoknak éberen kell figyelniük a cryptococcus meningitis okozta klinikai panaszokat és tüneteket. Azoknak a betegeknek, akiknek a panaszaik vagy tüneteik cryptococcus fertőzésre utalnak, azonnali diagnosztikus vizsgálaton kell átesniük, és kezelésben kell részesülniük. A cryptococcus fertőzés kizárásáig a ponezimod-kezelést fel kell függeszteni. Ha cryptococcus meningitist diagnosztizálnak, megfelelő kezelést kell kezdeni.
Progresszív multifokális leukoencephalopathia
A progresszív multifokális leukoencephalopathia (PML) az agy egy opportunista vírusfertőzése, amit a JC-vírus (JCV) okoz, ami típusosan csak a legyengült immunrendszerű betegeknél fordul elő, és ami rendszerint halálhoz vagy súlyos funkciókárosodásokhoz vezet. A progresszív multifokális leukoencephalopathiával járó tünetek sokfélék, napok-hetek alatt progrediálnak, és közéjük tartoznak a test egyik oldalának progresszív gyengesége vagy a végtagok ügyetlensége, látászavar és a gondolkodás, a memória és az orientáció megváltozása, ami zavartsághoz és személyiségváltozáshoz vezet.
A fejlesztési program alatt a ponezimoddal kezelt betegeknél progresszív multifokális leukoencephalopathia eseteiről nem számoltak be. Más S1P-receptor-modulátor és egyéb, sclerosis multiplex terápiákkal kezelt betegeknél ugyanakkor beszámoltak PML-ről, és az bizonyos kockázati tényezőkkel társult (pl. legyengült immunrendszerű betegek, több immunszuppresszánssal végzett egyidejű kezelés). Az orvosoknak éberen kell figyelniük azokat a klinikai tüneteket vagy mágneses rezonancia vizsgálati (MR) leleteket, amelyek progresszív multifokális leukoencephalopathiára utalhatnak. Az MR-eltérések a klinikai panaszok vagy tünetek előtt már nyilvánvalóak lehetnek. Ha PML gyanúja merül fel, a ponezimod-kezelést a PML kizárásáig fel kell függeszteni. Ha az igazolásra kerül, a ponezimod-kezelést abba kell hagyni.
Daganatellenes, immunmoduláló vagy immunszuppresszív terápiákkal végzett korábbi és egyidejű kezelés
A daganatellenes, immunmoduláló vagy immunszuppresszív terápiákat (a kortikoszteroidokat is beleértve) kapó betegeknél, vagy ha ezeknek a gyógyszereknek az alkalmazása szerepel az anamnézisben, esetleges, előre nem látható, additív immunrendszeri hatásokkal kell számolni a ponezimod-kezelés elkezdése előtt (lásd 4.5 pont).
Amikor a beteget tartós immunrendszeri hatású gyógyszerekről állítják át, akkor az immunrendszerre gyakorolt, előre nem látható, additív hatások elkerülése érdekében figyelembe kell venni ezeknek a gyógyszereknek a felezési idejét és a hatásmechanizmusát, miközben a ponezimod alkalmazásának elkezdésekor ezzel egyidőben minimalizálni kell a betegség reaktiválódásának kockázatát.
A farmakokinetikai/farmakodinámiás modellezés azt mutatja, hogy a lymphocytaszám az egészséges vizsgálati alanyok >90%-ánál a ponezimod-kezelés leállítása után 1 héten belül visszatért a normál tartományba (lásd 5.1 pont). A fejlesztési program során a farmakodinámiás hatások, mint például a perifériás lymphocytaszám az utolsó dózis után 1 héten belül normalizálódott.
Az immunszuppresszánsok alkalmazása az immunrendszerre gyakorolt additív hatáshoz vezethet, ezért az utolsó ponezimod-dózis után legfeljebb 1 hétig elővigyázatosság szükséges (lásd 4.5 pont).
Védőoltások
A ponezimodot szedő betegek vakcinációjának hatásosságáról és biztonságosságáról nem állnak rendelkezésre klinikai adatok. A védőoltások kevésbé hatásosak lehetnek, ha azokat a ponezimod-kezelés alatt adják.
Az élő, attenuált kórokozókat tartalmazó vakcinák alkalmazása kerülendő, amíg a betegek ponezimodot szednek. Ha az élő, attenuált kórokozókat tartalmazó vakcinákkal történő immunizálás szükséges, akkor a ponezimod-kezelést a tervezett vakcináció előtt 1 hétig, valamint utána 4 hétig szüneteltetni kell (lásd 4.5 pont).
Macula oedema
A ponezimod fokozza a macula oedema kockázatát (lásd 4.8 pont). A kezelés elkezdése előtt a fundus - beleértve a maculát is - szemészeti vizsgálata javasolt minden betegnél, majd bármikor ismételten, ha a beteg bármilyen látásváltozásról számol be a ponezimod-kezelés alatt.
Az összes, ponezimod dózist kapott beteggel a klinikai vizsgálatok alatt szerzett tapasztalat alapján a macula oedema aránya 0,7% volt, és a betegek többségének voltak már meglévő kockázati tényezői vagy kísérőbetegségei. A legtöbb eset a kezelés első 6 hónapjában fordult elő.
A ponezimod-kezelést a macula oedemás betegeknél annak megszűnéséig nem szabad elkezdeni.
A macula oedemás betegeknél a ponezimod-kezelés folytatását nem vizsgálták. Azoknál a betegeknél, akiknél a macula oedema okozta vizuális tünetek jelentkeznek, vizsgálni kell, és ha az igazolásra kerül, a ponezimod-kezelést abba kell hagyni. A ponezimod-kezelésnek a macula oedema megszűnését követő újrakezdésével kapcsolatos döntéskor az adott beteg esetén figyelembe kell venni a potenciális előnyöket és kockázatokat.
Macula oedema azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében uveitis vagy diabetes mellitus szerepel
Azoknál a betegeknél, akiknek az anamnaesisében uveitis szerepel, illetve a diabetes mellitusos betegeknél az S1P-receptor-modulátorokkal végzett kezelés alatt fokozott a macula oedema kockázata. Ezért ezeknél a betegeknél a ponezimod-kezelés elkezdése előtt rendszeresen vizsgálni kell a fundust, beleértve a maculát is, és a kezelés alatt kontrollvizsgálatok is szükségesek.
Légzőrendszeri hatások
Az 1 másodperc alatti forszírozott exspirációs volumen (FEV1) dózisfüggő csökkenését és a tüdők szén-monoxid diffúziós kapacitásának (DLCO) csökkenését figyelték meg a ponezimoddal kezelt betegeknél, ami legtöbbször a kezelés megkezdését követő első hónapban alakult ki (lásd 4.8 pont). A ponezimod-kezeléssel járó légzőszervi tünetek egy rövid hatású béta2-agonista adásával visszafordíthatók lehetnek.
A ponezimodot a súlyos légzőszervi megbetegedésben, pulmonalis fibrosisban és krónikus obstruktív tüdőbetegségben szenvedő betegeknél óvatosan kell alkalmazni. A légzésfunkció spirometriával történő vizsgálatát el kell végezni a ponezimod-kezelés alatt, ha az klinikailag indokolt.
Májkárosodás
A ponezimoddal kezelt betegeknél előfordulhat a transzaminázok szintjének emelkedése (lásd 4.8 pont). A ponezimod-kezelés elkezdése előtt a nem túl régi (azaz 6 hónapon belüli) transzamináz- és bilirubinszint eredményeket át kell tekinteni.
Azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés alatt májműködési zavarra utaló tünetek jelentkeznek, mint például a megmagyarázhatatlan hányinger, hányás, hasi fájdalom, fáradtság, étvágytalanság eosinophiliával járó bőrkiütés vagy icterus és/vagy sötét vizelet, a hepatotoxicitást monitorozni kell. A ponezimod adását abba kell hagyni, ha jelentős májkárosodás igazolódik (például a GPT (ALAT) meghaladja a normálérték felső határának háromszorosát, és az összbilirubin meghaladja a normálérték felső határának kétszeresét).
Noha nincs arra utaló adat, hogy a ponezimodot szedő, már meglévő májbetegségben szenvedő betegeknél magasabb lenne az emelkedett májfunkciós értékek kialakulásának a kockázata, a ponezimod alkalmazásakor elővigyázatosság szükséges az olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében jelentős májbetegség szerepel (lásd 4.2 pont).
Emelkedett vérnyomás
A vérnyomás enyhe, reverzíbilis emelkedését (az átlagos változás kevesebb mint 3 Hgmm) figyelték meg a ponezimoddal kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). A ponezimod-kezelés alatt a vérnyomást rendszeresen ellenőrizni, és megfelelően kezelni kell.
Bőrdaganatok
Mivel fennáll a malignus bőrdaganatok potenciális kockázata (lásd 4.8 pont), a ponezimoddal kezelt betegeket figyelmeztetni kell, hogy fényvédelem nélkül kerüljék a napsugárzást. Ezek a betegek nem kaphatnak egyidejűleg UV-B sugárzással végzett fototerápiát vagy PUVA-fotokemoterápiát.
Fogamzóképes nők
Állatkísérletek alapján a ponezimod magzati károsodást okozhat. A magzatra gyakorolt kockázat miatt a ponezimod ellenjavallt a terhesség alatt és az olyan, fogamzóképes nőknél, akik nem használnak hatékony fogamzásgátlást (lásd 4.3 és 4.6 pont). A kezelés elkezdése előtt a fogamzóképes nők esetén negatív terhességi teszteredménynek kell rendelkezésre állnia (lásd 4.6 pont). Mivel megközelítőleg 1 hétig tart, amíg a ponezimod eliminálódik a szervezetből, ezért a terhesség elkerülése érdekében a fogamzóképes nőknek a ponezimod-kezelés során végig, majd leállítását követően még 1 hétig hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk.
Posterior reversibilis encephalopathia szindróma
Egy S1P-receptor-modulátort kapó betegeknél posterior reversibilis encephalopathia szindróma
(PRES) ritka eseteiről számoltak be. A ponezimoddal kezelt betegek esetén ilyen eseményekről nem számoltak be a fejlesztési programban. Ugyanakkor, ha egy ponezimod-kezelést kapó betegnél bármilyen váratlan neurológiai vagy pszichiátriai jel/tünet (pl. kognitív deficit, a viselkedés megváltozása, corticalis látászavarok vagy bármilyen más, neurológiai corticalis jel/tünet) vagy az intracranialis nyomás fokozódására utaló bármilyen jel/tünet, vagy akcelerált neurológiai állapotromlás alakul ki, akkor az orvosnak azonnal teljes fizikális és neurológiai kivizsgálást kell beterveznie, és MR-vizsgálat végzését kell mérlegelnie. A posterior reversibilis encephalopathia szindróma rendszerint reverzíbilis, de ischaemiás stroke-ká vagy cerebralis vérzéssé is fejlődhet. A diagnózis felállításának és kezelésnek a késlekedése végleges neurológiai következményekhez vezethet. Ha PRES gyanúja merül fel, a ponezimod-kezelést abba kell hagyni.
A betegségaktivitás visszatérése a ponezimod abbahagyása után
Egy S1P-receptor-modulátor abbahagyása után ritkán beszámoltak a betegség súlyos exacerbatiójáról, beleértve a betegség visszatérését (rebound) is. A ponezimod-kezelés leállítása után a betegség súlyos exacerbatiójának lehetőségét is figyelembe kell venni. A ponezimod abbahagyásakor a betegeknél figyelni kell a súlyos exacerbatiót vagy a magas betegségaktivitás visszatérését, és szükség szerint megfelelő kezelést kell kezdeni (lásd fent).
Segédanyagok
Laktóz
A Ponvory laktózt tartalmaz (lásd 2. pont). Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.
Nátrium
A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes".

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A Ponvory nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.9 Túladagolás
Jelek és tünetek
Olyan betegeknél, akiknél a ponezimodot túladagolják, különösen a kezelés
elkezdésekor/újrakezdésekor, fontos a bradycardia, valamint az AV vezetési blokkok okozta panaszok és tünetek obszervációja, amelybe az egész éjszakán át tartó monitorozás is beletartozhat. A pulzusszám és a vérnyomás rendszeres mérése szükséges, és EKG-vizsgálatokat is szükséges végezni (lásd 4.4, 4.8 és 5.1 pont).
Kezelés
A ponezimodnak nincs specifikus antidotuma. Sem a dialízis, sem a plazmacsere nem eredményezi a ponezimod szervezetből történő, jelentős mértékű eltávolítását. A szívfrekvencia ponezimod által kiváltott csökkenése atropinnal visszafordítható.
Túladagolás esetén a ponezimod adását abba kell hagyni, és a klinikai toxicitás csökkenéséig vagy megszűnéséig általános szupportív kezelést kell alkalmazni. A túladagolás kezelésekor a legújabb ajánlásokért javasolt kapcsolatba lépni a toxikológiai központtal.