Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz Fehér vagy csaknem fehér kristályos por. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóApta Medica Internacional d.o.o. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Ampicillin/Sulbactam AptaPharma 1 g/0,5 g por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz 1,0 g ampicillint (ampicillin-nátrium formájában) és 0,5 g szulbaktámot (szulbaktám-nátrium formájában) tartalmaz injekciós üvegenként. Ampicillin/Sulbactam AptaPharma 2 g/1 g por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz 2,0 g ampicillint (ampicillin-nátrium formájában) és 1,0 g szulbaktámot (szulbaktám-nátrium formájában) tartalmaz injekciós üvegenként. Ismert hatású segédanyagok Az Ampicillin/Sulbactam AptaPharma 1 g/0,5 g por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz 115 mg (5 mmol) nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként. Az Ampicillin/Sulbactam AptaPharma 2 g/1 g por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz 230 mg (10 mmol) nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Segédanyagokat nem tartalmaz. Javallat4.1 Terápiás javallatok Az alábbi, érzékeny kórokozók által okozott fertőzések: * felső és alsó légúti fertőzések: sinusitis, otitis media, epiglottitis, bakteriális pneumonia; * húgyúti fertőzések és pyelonephritis; * intraabdominális fertőzések (beleértve a peritonitist is), nőgyógyászati fertőzések (cholecystitis, endometritis és medencei cellulitis); * bőr- és lágyrészfertőzések; * csont- és ízületi fertőzések; * Neisseria gonorrhoeae-fertőzések; * preoperatív vagy posztoperatív alkalmazás a sebfertőzések előfordulásának csökkentésére hasi, illetve kismedencei műtéteknél; * a fenti fertőzések bármelyikével összefüggésben lévő, vagy gyaníthatóan összefüggő bacteraemia kezelésére. Figyelembe kell venni az antibakteriális szerek megfelelő alkalmazására vonatkozó hivatalos irtányelveket. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Felnőttek Az Ampicillin/Sulbactam AptaPharma napi dózisa 1,5-12 g, 6-8 óránként elosztva. Maximális napi dózisa szulbaktám hatóanyagra nézve 4 g. Kevésbé súlyos fertőzések esetén 12 óránként is adható. A fertőzés súlyossága Az Ampicillin/Sulbactam AptaPharma napi dózisa (szulbaktám + ampicillin) (g) Enyhe 1,5-3 (0,5 + 1, illetve 1 + 2) Közepesen súlyos legfeljebb 6 (2 + 4) Súlyos legfeljebb 12 (4 + 8) Az adagolási gyakoriság a fertőzés súlyosságától, illetve a beteg vesefunkciójától függ. A kezelést általában a láz és a fertőzés egyéb abnormális jeleinek megszűnését követő 48 óráig kell folytatni. A kezelés hossza általában 5-14 nap, amit súlyos esetben meg lehet hosszabbítani, vagy további ampicillinnel kiegészíteni. Sebészeti fertőzések profilaxisára 1,5-3,0 g Ampicillin/Sulbactam AptaPharma adható az anesztézia bevezetésekor, így elegendő idő áll rendelkezésre a hatékony szérum-, illetve szövetkoncentráció elérésére. Ez a dózis 6-8 óránként ismételhető, az esetek többségében az adagolást a műtétet követő 24 óra elteltével be lehet fejezni, kivéve, ha az Ampicillin/Sulbactam AptaPharma további terápiás alkalmazása javallott. Szövődménymentes gonorrhoeában az Ampicillin/Sulbactam AptaPharma adható egyszeri 1,5 g-os dózisként. Egyidejűleg 1 g probenecid per os adható, hogy megnyújtsa a szulbaktám és ampicillin szérumkoncentrációjának fennmaradását. Gyermekek A legtöbb fertőzés kezelésére a gyermekek, csecsemők és újszülöttek dózisa 150 mg/ttkg/nap (50 mg/ttkg/nap szulbaktám és 100 mg/ttkg/nap ampicillin), általában 6-8 óránként alkalmazva. Újszülöttek és koraszülöttek kezelésekor, az élet első hetében, a javasolt dózis 75 mg/ttkg/nap (25 mg/ttkg/nap szulbaktám és 50 mg/ttkg/nap ampicillin), 12 óránként alkalmazott osztott dózisban. Alkalmazás vesekárosodásban szenvedő betegeknél A vesefunkció súlyos károsodása (kreatinin-clearance: <30 ml/perc) a szulbaktám és az ampicillin eliminációjának kinetikáját hasonló mértékben befolyásolja, ezért arányuk a plazmában változatlan marad. Az ampicillin alkalmazási gyakorlatának megfelelően ilyen esetben az Ampicillin/Sulbactam AptaPharma-t hosszabb időközökben kell alkalmazni. Vesekárosodásban szenvedő betegek ajánlott adagolása Kreatinin-clearance (ml/min) Az adagolások között eltelt idő >30 6-8 óra 15-30 12 óra 5-14 24 óra <5 48 óra A hemodialízis hasonló mértékben távolítja el a vérből a szulbaktámot és az ampicillint, ezért az Ampicillin/Sulbactam AptaPharma-t közvetlenül a dialíziskezelés után, illetve azt követően 48 óránként kell alkalmazni a következő dialízis időpontjáig. Az alkalmazás módja Intravénás vagy intramuscularis alkalmazásra. Intravénás alkalmazás esetén az injekciós üveg tartalmát injekcióhoz való vízzel vagy egyéb kompatibilis oldattal kell feloldani (lásd 6.3 pont), majd az oldatot állni kell hagyni az esetleges habzás megszűnéséig az oldatot vizuális ellenőrzése és a tökéletes oldódásról való meggyőződés érdekében. A dózis alkalmazható bolus injekcióként, legalább 3 perc alatt beadva; nagyobb hígítás (50-100 ml) esetén 15-30 perc alatt intravénás infúzióban kell beadni. Intramuscularis adagolás esetén az injekciót mélyen az izomba kell fecskendezni (mély intramuscularis injekció). A fájdalom elkerülése érdekében 0,5%-os steril lidokain-hidroklorid oldatos injekció használható az por feloldásához (3,2 ml 0,5%-os steril lidokain-hidroklorid oldatos injekció 1 g/0,5 g hatáserősségű ampicillin/szulbaktám esetében és 6,4 ml 0,5%-os steril lidokain-hidroklorid oldatos injekció 2 g/1 g ampicillin/szulbaktám esetében). A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására és hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 és a 6.3 pontokban. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagaival szembeni túlérzékenység. Bármely penicillin-származék iránti túlérzékenység. Súlyos, azonnali típusú túlérzékenységi reakció (pl. anaphylaxia) az anamnézisben egy másik béta-laktám szerrel (pl. cefalosporin, karbapenem vagy monobaktám) szemben. Az ampicillinnel összefüggésbe hozható májkárosodás az anamnézisben. A gyógyszer intramuscularis alkalmazása előtt meg kell győződni arról, hogy a lidokain adása nem ellenjavallt. Az Ampicillin/Sulbactam AptaPharma intramuscularis alkalmazása 2 évesnél fiatalabb gyermekeknél ellenjavallt. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Penicillinek (így a szulbaktám/ampicillin) alkalmazása esetén súlyos, esetenként halálos túlérzékenységi (anaphylaxiás) reakciókat jelentettek. Ezek a reakciók elsősorban penicillinre és/vagy többféle allergénre érzékeny betegeknél fordulhatnak elő. Olyan betegekről is beszámoltak, akiknek az anamnézisében penicillin-hiperszenzitivitás szerepelt, és akiknél súlyos reakciók léptek fel cefalosporin-kezelés hatására. A kezelés megkezdése előtt a beteget gondosan ki kell kérdezni, nem érzékeny-e penicillinre, cefalosporinra, vagy egyéb allergénre. Allergiás reakció jelentkezése esetén a gyógyszer adását azonnal le kell állítani, és megfelelő kezelésben kell részesíteni a beteget. Súlyos anaphylaxiás reakció esetén sürgősséggel adrenalint (epinefrint) kell adni. Szükség esetén oxigén, intravénás szteroidok, a légutak átjárhatóságának biztosítása -beleértve az intubációt - alkalmazandó. Súlyos bőrreakciókat - pl. toxicus epidermalis necrolysist (TEN), Stevens-Johnson-szindrómát (SJS), exfoliatív dermatitist, erythema multiformét és akut generalizált exanthemás pustulosist (AGEP) - jelentettek ampicillin/szulbaktám-kezelés alatt álló betegeknél. Súlyos bőrreakció esetén az ampicillin/szulbaktám-kezelést le kell állítani, és a megfelelő kezelést el kell indítani (lásd 4.8 pont). Bármely antibiotikum-kezeléshez hasonlóan fontos figyelni a gyógyszerre rezisztens kórokozók és gombák túlszaporodásának jeleire. Felülfertőződés esetén a gyógyszer adását abba kell hagyni és/vagy a megfelelő kezelést el kell kezdeni. Clostridium difficile által okozott hasmenés (Clostridium difficile-associated diarrhoea, CDAD) kialakulását leírták szulbaktám/ampicillin-kezelés során, mint majdnem az összes antibakteriális hatóanyag alkalmazásánál is; súlyossága az enyhe hasmenéstől a halálos kimenetelű colitisig terjedhet. Antibakteriális hatóanyagokkal történő kezelés esetén megváltozik a vastagbél normál flórája, ami a Clostridium difficile elszaporodásához vezet. A Clostridium difficile A és B toxint termel, ezek felelősek a CDAD kifejlődéséért. Toxint termelő hipervirulens Clostridium difficile törzsek a morbiditás és a mortalitás emelkedését okozzák, mivel ezek a fertőzések antimikrobális terápiára rezisztensek lehetnek, és colectomia válhat szükségessé. CDAD-ra gondolni kell minden olyan beteg esetében, akinél hasmenés lépett fel az antibiotikum alkalmazását követően. Körültekintő anamnézisfelvétel szükséges, mivel CDAD kialakulását leírták több mint 2 hónappal az antibakteriális kezelés után is. Mint minden más tartós kezelés esetén, az Ampicillin/Sulbactam AptaPharma-terápia során is a vese-, a májfunkció és a vérképzőrendszer rendszeres ellenőrzése ajánlott, elsősorban újszülöttek, koraszülöttek és csecsemők esetében. Gyógyszer által előidézett májkárosodást, így többek között cholestaticus hepatitist és icterust hoztak összefüggésbe az ampicillin/szulbaktám alkalmazásával. A betegeknek azt kell tanácsolni, hogy jelezzék kezelőorvosuknak, ha a májbetegség jelei és tünetei jelentkeznek. Mivel a mononucleosis infectiosa vírusos eredetű, az ampicillin/szulbaktám nem alkalmazható a kezelésére. Azon mononucleosisos betegeknél, akik ampicillint kaptak, nagy százalékban bőrkiütés jelentkezett. Az ampicillin okozta bőrkiütés lymphoid leukémiában szenvedő betegeknél is gyakran előfordul. Az Ampicillin/Sulbactam AptaPharma 1 g/0,5 g por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz 115 mg (5 mmol) nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 5,75%-ának felnőtteknél. Az Ampicillin/Sulbactam AptaPharma 2 g/1 g por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz 230 mg (10 mmol) nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 11,5%-ának felnőtteknél. A maximális napi 12 g-os dózis (8 g ampicillin és 4 g szulbaktám) (lásd 4.2 pont) 920,8 mg nátrium bevitelét eredményezné, ami megfelel a WHO által ajánlott napi maximális nátriumbevitel 46%-ának. Ez a gyógyszer magas nátriumtartalmúnak tekintendő. Ennek a gyógyszernek a nátriumtartalmát alacsony nátriumtartalmú étrendet tartó betegeknél különösen figyelembe kell venni. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Az Ampicillin/Sulbactam AptaPharma nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Mindazonáltal szédülés, görcsrohamok és aluszékonyság előfordulhatnak az Ampicillin/Sulbactam AptaPharma alkalmazása során, ezért a beteget figyelmeztetni kell, hogy nem vezethet gépjárművet, illetve nem kezelhet gépeket, amennyiben a fenti nemkívánatos hatások valamelyikét érzékeli. 4.9 Túladagolás Tünetek Az ampicillin-nátrium és a szulbaktám-nátrium akut toxicitásáról humán vonatkozásban jelenleg csak korlátozott ismeretek állnak rendelkezésre. A gyógyszer túladagolása várhatólag olyan tünetekben nyilvánulhat meg, amelyek legfőképpen a gyógyszerrel kapcsolatos mellékhatások fokozódását jelentik. Figyelembe kell venni, hogy a béta-laktám típusú antibiotikumok magas koncentrációi az agy-gerincvelői folyadékban neurológiai hatásokat okozhatnak, beleértve a görcsrohamok kialakulását is. Kezelés Mivel mind az ampicillin, mind a szulbaktám hemodialízissel eltávolítható a vérkeringésből, ez az eljárás nagymértékben elősegítheti a gyógyszer eltávolítását a szervezetből, ha a túladagolás vesekárosodásban szenvedő betegeknél következik be. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Allopurinol Az allopurinol és ampicillin együttes alkalmazása lényegesen fokozza a bőrkiütések előfordulási gyakoriságát, összehasonlítva azokkal a betegekkel, akik csak ampicillint kapnak. Aminoglikozidok Az ampicillin in vitro elegyítése aminoglikozidokkal nagyfokú kölcsönös inaktivációt eredményez, így amennyiben az antibakteriális szereknek ezeket a csoportjait egyidejűleg kellene alkalmazni, akkor különböző beadási helyeken, legalább 1 órás időeltolódással kell azokat beadni (lásd 6.2 pont). Antikoagulánsok A parenterálisan alkalmazott penicillinek megváltoztathatják a thrombocyta-aggregációs és a koagulációs tesztek eredményeit. Ezek a hatások összeadódhatnak az alvadásgátlók hasonló irányú hatásaival. Bakteriosztatikus gyógyszerek (klóramfenikol, eritromicin, szulfonamidok és tetraciklinek) A bakteriosztatikus gyógyszerek befolyásolhatják a penicillinek baktericid hatásait, ezért javasolt elkerülni az egyidejű alkalmazásukat. Metotrexát A metotrexát egyidejű alkalmazása penicillinekkel a metotrexát clearence-ének csökkenését okozta, és ezáltal fokozta a metotrexát toxicitását. Az ilyen betegeket gondos megfigyelés alatt kell tartani, és szükségessé válhat a leukovorin nagyobb dózisokban és hosszabb ideig történő alkalmazása. Probenecid A probenecid csökkenti az egyidejűleg alkalmazott ampicillin és szulbaktám kiválasztását a vesetubulusokban; ez a hatás magasabb és hosszabb ideig fennmaradó szérumkoncentrációt, megnyúlt eliminációs felezési időt és a fokozott toxicitási kockázatot okoz. Kölcsönhatások laboratóriumi tesztekkel Álpozitív glükozúriát lehet megfigyelni Benedict-reagenssel, Fehling-reagenssel és Clinitest segítségével végzett vizeletvizsgálatok során. Az ampicillin terhes nőknél történő alkalmazását követően a teljes konjugált ösztriol, az ösztriol-glükuronid, a konjugált ösztron és ösztradiol plazmakoncentrációinak átmeneti jellegű csökkenését figyelték meg. Ez a jelenség felléphet az Ampicillin/Sulbactam AptaPharma alkalmazásakor is. 6.2 Inkompatibilitások Az Ampicillin/Sulbactam AptaPharma és az aminoglikozid típusú antibiotikumok feloldását és beadását elkülönítve kell végezni, mivel az aminopenicillinek mindegyike in vitro inaktiválja az aminoglikozidokat. Az ampicillin-nátrium kevésbé stabil glükózt vagy egyéb szénhidrátot tartalmazó oldatokban, és tilos vérkészítményekkel vagy fehérje-hidrolizátumokkal elegyíteni. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A mellékhatások a MedDRA szervrendszeri kategóriák alapján, gyakoriság szerint kerültek felsorolásra. A mellékhatások az alábbi gyakorisági kategóriák szerint kerülnek felsorolásra: nagyon gyakori ( ? 1/10), gyakori (? 1/100 - ? 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - ? 1/100), ritka: (? 1/10 000 - ? 1/1000), nagyon ritka (? 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az önmagában alkalmazott ampicillin-kezelésre jellemző mellékhatások is észlelhetők az Ampicillin/Sulbactam AptaPharma adása esetén. Szervrendszer Gyakori Nem gyakori Ritka Gyakoriság nem ismert Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Anaemia, Thrombocytopenia, Eosinophilia Leukopenia, Neutropenia Hemolitikus anaemia, Agranulocytosis, Thrombocytopeniás purpura Immunrendszeri betegségek és tünetek Anaphylaxiás sokk, Anaphylaxiás reakció, Anaphylactoid sokk, Anaphylactoid reakció, Kounis-szindróma, Hiperszenzitivitás Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás Görcsrohamok, Szédülés, Aluszékonyság Érbetegségek és tünetek Phlebitis Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Dyspnoe Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hasmenés Hányás Hasi fájdalom, Hányinger, Glossitis Pseudomembranosus colitis, Enterocolitis, Melaena, Stomatitis, A nyelv elszíneződése Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Hyperbilirubinaemia Cholestaticus hepatitis, Epepangás, Rendellenes májfunkció, Icterus A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Bőrkiütés, Viszketés Stevens-Johnson-szindróma, Toxicus epidermalis necrolysis, Erythema multiforme, Akut generalizált exanthematosus pustulosis, Exfoliativ dermatitis (lásd 4.4 pont), Angiooedema, Erythema, Urticaria Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Interstitialis nephritis Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók A tű beszúrásának helyén jelentkező fájdalom Fáradtság, rossz közérzet Az injekció beadási helyén fellépő reakció Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-szint, Emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: szisztémás antibakteriális szerek, penicillinek kombinációi, beleértve a béta-laktamáz-inhibitorokat ATC kód: J01CR01 Hatásmechanizmus A szulbaktám sejtmentes bakteriális vizsgálati rendszerben végzett biokémiai vizsgálatok szerint a penicillin-rezisztens mikroorganizmusnál előforduló jelentős béta-laktamázok többségének irreverzibilis inhibitora. Míg a szulbaktám antibiotikus hatása főleg a Neisseriaceae családra korlátozódik, a rezisztens törzsek teljes baktériumsejtes rendszerében bizonyítottan meggátolja mind a penicillinek, mind a cefalosporinok lebontását, így ezen két gyógyszercsoporttal szinergista hatást fejt ki. Mivel a szulbaktám ugyancsak hozzákapcsolódik bizonyos penicillin-kötő fehérjékhez, bizonyos érzékeny törzsek nagyobb érzékenységet tanúsítanak a kombinációval, mint az önmagában alkalmazott béta-laktám antibiotikumokkal szemben. A készítmény baktericid hatóanyaga az ampicillin, ami a benzilpenicillinhez hasonlóan az érzékeny kórokozókra úgy hat, hogy azok aktív sejtosztódási fázisában gátolja a sejtfal mukopeptid bioszintézisét. Hatásspektrum Az Ampicillin/Sulbactam AptaPharma hatásspektruma széles, az alábbi baktériumokra terjed ki: Gram-pozitív: Staphylococcus aureus (meticillin-érzékeny), Staphylococcus epidermidis (beleértve a penicillin-rezisztens törzseket és néhány meticillin-rezisztens törzset), Streptococcus pneumoniae, Streptococcus faecalis és egyéb Streptococcus-fajok. Gram-negatív: Haemophilus influenzae és Haemophilus parainfluenzae (béta-laktamáz-pozitív és -negatív törzsek egyaránt) Moraxella catarrhalis Escherichia coli Klebsiella-fajok Proteus-fajok (indol-pozitív és indol-negatív egyaránt) Anaerobok: Bacteroides fragilis és rokon fajok Rezisztencia A szerzett rezisztencia mértéke eltérést mutat a fajok, országok és intézetek között, sőt akár egy kórház különböző osztályai között is. Mint általában a béta-laktám típusú antibiotikumok, az ampicillin/szulbaktám sem hat a Chlamydia-fajok és a Mycoplasma-fajok által okozott fertőzésekre. Határértékek A European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) ajánlása alapján a MIC klinikai határértékeket az alábbi táblázatban tüntettük fel. EUCAST klinikai MIC határértékei az ampicillinre/szulbaktámra (2021-01-01, v11.0) Kórokozó Érzékeny (É) (mg/l) Rezisztens (R) (mg/l) Enterobacteriaceae1 ? 8 > 8 Staphylococcus spp. megjegyzés 2,3,4 megjegyzés 2,3,4 Enterococcus1,5 ? 4 > 8 Streptococcus A, B, C és G csoportok megjegyzés 6 megjegyzés 6 Streptococcus pneumoniae7 megjegyzés 8,9 megjegyzés 8,9 Streptococcus viridans csoport megjegyzés10,11 megjegyzés 10,11 Haemophilus influenzae ? 1 1,12 > 1 1,12 Moraxella catarrhalis ? 1 1,12 > 1 1,12 Gram-pozitív anaerobok, kivéve Clostridium difficile1 ? 4 > 8 Gram-negatív anaerobok1 ? 4 > 8 PK-PD (fajoktól független) határértékek1 ? 2 > 8 1 Érzékenységi vizsgálat céljára a szulbaktám-koncentrációt 4 mg/l-ben rögzítették. 2 A legtöbb S. aureus penicillinázt termel és néhány törzs meticillin-rezisztens. Mindkét mechanizmus következtében rezisztenssé válnak a benzilpencillinnel, fenoximetilpenicillinnel, ampicillinnel, amoxicillinnel, piperacillinnel és tikarcillinnel szemben. A vizsgálat alapján benzilpencillinre és cefoxitinre érzékeny izolátumok minden penicillinre érzékenyként jelenthetőek. A vizsgálat alapján benzilpenicillinnel szemben rezisztens, de a cefoxitinre érzékeny izolátumok béta-laktám/béta-laktamáz-gátló kombinációkra, izoxazolil-penicillinekre (oxacillin, kloxacillin, dikloxacillin és flukloxacillin) és nafcillinre is érzékenyek. Orálisan adható vegyületek esetében figyelni kell, hogy a fertőzés helyén megfelelő koncentrációt érjenek el. A cefoxitinnel szemben rezisztens izolátumok valamennyi penicillinnel szemben rezisztensek. 3 A legtöbb koaguláz-negatív Staphylococcus penicillinázt termel és néhány törzs meticillin-rezisztens. Mindkét mechanizmus következtében rezisztenssé válnak a benzilpencillinnel, fenoximetilpenicillinnel, ampicillinnel, amoxicillinnel, piperacillinnel és tikarcillinnel szemben. A jelenleg rendelkezésre álló módszerek egyike sem alkalmas a penicillináz-termelés kimutatására a koaguláz-negatív Staphylococcus-törzseknél, de a meticillin-rezisztencia a leírtaknak megfelelően cefoxitinnel kimutatható. 4 Az ampicillinre érzékeny S. saprophyticus mecA-negatív és érzékeny az ampicillinre, amoxicillinre és piperacillinre (béta-laktamáz-gátlóval vagy anélkül). 5 Az ampicillinre, amoxicillinre és piperacillinre (béta-laktamáz-gátlóval vagy anélkül) való érzékenységre az ampicillin-érzékenységből lehet következtetni. Az E. faecalis nem gyakran rezisztens (az érzékenység megerősítése szükséges, a MIC meghatározásával ), de az E. faecium gyakran rezisztens az ampicillinnel szemben. 6 A Streptococcus A, B, C és G csoport penicillin-érzékenységére a benzilpenicillin-érzékenységből lehet következtetni (meningitisen kívüli egyéb indikációkban), kivéve a Streptococcus B csoport érzékenységének meghatározását a fenoximetilpenicillinre és az izoxazolil-penicillinekre. 7 Béta-laktamáz-gátlóval történő együttadás nem jelent klinikai előnyt. 8 Az oxacillin 1 mikrogramm korongdiffúziós eljárás vagy a benzilpenicillin MIC teszt használatos a beta-laktám rezisztencia-mechanizmusok kizárására. Ha a szűrés negatív (az oxacillin gátlási zónája ?20 mm, vagy a benzilpenicillin MIC ?0,06 mg/l), valamennyi beta-laktám vegyület, amire klinikai határérték létezik, beleértve a "megjegyzés" jelölésűeket, érzékenynek jelenthetők további vizsgálatok nélkül, kivéve a cefaklórt, amit ha jelentenek, "érzékeny, megnövelt expozíció"-ként kell jelenteni. Ha a szűrés pozitív (gátlási zóna <20 mm, vagy a benzilpenicillin MIC >0,06 mg/l), az izolátum akkor jelenthető érzékenynek, ha az oxacillin gátlási zónája ?8 mm. Ha az oxacillin gátlási zónája ?8 mm, az érzékenységre az ampicillin-érzékenységből lehet következtetni. 9 Az érzékenységre az ampicillin-érzékenységből lehet következtetni (meningitisen kívüli egyéb indikációkban). 10 A benzilpenicillin használható (MIC vagy korongdiffúziós módszerrel) a beta-laktám-rezisztencia szűrésére a Streptocccus viridians csoportnál. A negatív szűrési eredményűnek kategorizált izolátumok érzékenynek jelenthetőek minden olyan beta-laktámra, amelyre a klinikai határértékek listázva vannak (beleértve a "megjegyzés" jelölésűeket). A pozitív szűrési eredményűnek kategorizált izolátumokat tovább kell vizsgálni az egyedi hatóanyagok iránti érzékenységre. 11 A benzilpenicillinre negatív szűrési eredményű negatív izolátumok (gátlási zóna ?18 mm vagy MIC ?0,25 mg/l) érzékenységére a benzilpenicillin- vagy az ampicillin-érzékenységből lehet következtetni. A benzilpenicillinre pozitív szűrési eredményű izolátumok (gátlási zóna <18 mm vagy MIC >0,25 mg/l) érzékenységére az ampicillin-érzékenységből lehet következtetni. 12 Az érzékenységre az iv. amoxicillin-klavulánsav iránti érzékenységből lehet következtetni. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Eloszlás Az ampicillin/szulbaktám gyorsan eloszlik a legtöbb szövetben és testfolyadékban. Az agyba és a cerebrospinális folyadékba kismértékben jut be, kivéve ezek gyulladásos megbetegedéseit. Intravénás, illetve intramuscularis beadást követően mind a szulbaktám, mind az ampicillin magas koncentrációt ér el a vérben. Elimináció Mindkét hatóanyag felezési ideje megközelítőleg 1 óra. A gyógyszer nagy része változatlan formában a vizelettel ürül. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A szultamicillinnek (orális prodrug, amelyből in vivo hidrolízist követően ampicillin és szulbaktám szabadul fel) kicsi az akut toxicitása. Szájon át történő adagolás esetén a szultamicillin-tozilát LD50 értéke rágcsálóknál 7 g/ttkg volt. Az önmagában alkalmazott szulbaktám LD50 értéke egereknél per os adagolás esetén >10 g/ttkg volt, míg intravénás alkalmazás esetén ez az érték kb. 3,6 g/ttkg volt. Az ezeknek megfelelő értékek patkányoknál >4 g/ttkg ill. 3,4 g/ttkg voltak. A toxicitást a szultamicillin, a szulbaktám vagy a szulbaktám/ampicillin kombináció maximum 6 hónapig tartó, ismételt adagolásával határozták meg patkányoknál és kutyáknál. A fent említett toxicitási vizsgálatokban a szultamicillin vagy szulbaktám adását követően a májra gyakorolt hatást észleltek. A májenzimek (GOT, GPT, LDH, AP) szintjének emelkedésén túl, a májban dózis- és időfüggő glikogéntárolás is kimutatható volt, ami reverzibilisnek bizonyult a gyógyszer alkalmazásának leállítása után. Ez a glikogéntárolás egyetlen ismert glikogéntárolási betegséggel sem volt azonosítható. Ezen vizsgálatok során a szulbaktám nem okozott szignifikáns változást a glükóz-metabolizmusban. A glükóz elérhetőségében nem volt megfigyelhető klinikailag releváns hatás a szulbaktám/ampicillinnel több mint 2 hétig kezelt, diabetes mellitusban szenvedő betegek esetén. Terápiás dózisú szultamicillin-kezelés után humán vonatkozásban nem várható a glikogén raktározása az elért plazmaszintek miatt. Az antibiotikum-terápia várt, szokásos reakcióin túl (enyhe hasmenés vagy hányás) a toxicitásnak további jele nem volt kimutatható. Nem végeztek hosszú távú állatkísérleteket a karcinogén hatás értékelésére. A nagyszámú vizsgálatban sem a szulbaktám, sem az ampicillin nem mutatott szignifikáns mutagén hatást. Egerekkel és patkányokkal végzett reprodukciós vizsgálatok során a humán dózist meghaladó dózisban alkalmaztak szultamicillint, és ezek során nem merült fel csökkent termékenységre vagy magzatkárosodásra utaló bizonyíték. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Ampicillin/Sulbactam AptaPharma 1 g/0,5 g por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz 20 ml-es, I-es típusú átlátszó üvegből készült, 20 mm átmérőjű, I-es típusú brómbutil gumidugóval és kék színű lepattintható védőlappal ellátott alumínium kupakkal lezárt injekciós üvegek, dobozban. Ampicillin/Sulbactam AptaPharma 2 g/1 g por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz 20 ml-es, I-es típusú átlátszó üvegből készült, 20 mm átmérőjű, I-es típusú brómbutil gumidugóval és narancssárga színű lepattintható védőlappal ellátott alumínium kupakkal lezárt injekciós üvegek, dobozban. 10 darab injekciós üveget tartalmazó csomagolás. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések Az elkészített oldat csak akkor használható, ha tiszta vagy opálos, és részecskéktől mentes. Kizárólag egyszeri alkalmazásra. Intramuscularis beadásra, intravénás bolus beadásra, illetve továbbhígítást követő intravénás beadásra szánt oldatok elkészítéséhez az alábbi oldószermennyiségeket lehet használni: Teljes dózis (g) Szulbaktám/ampicillin ekvivalens dózisok (g) Injekciós üveg térfogata Oldószer térfogata (ml) Felszívható térfogat* (ml) Maximális végső szulbaktám/ampicillin-koncentráció (mg/ml) 1,5 0,5/1,0 20 ml 3,2 4,0 125/250 3,0 1,0/2,0 20 ml 6,4 8,0 125/250 *Elegendő mennyiségű többlettérfogat áll rendelkezésre a deklarált térfogatok felszívásához és alkalmazásához. A kompatiblis oldószereket lásd a 4.2 és 6.3 pontokban. Az inkompatibilitásokat lásd a 6.2 pontban. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy kereszt) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. A gyógyszer feloldás és hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év Elkészített oldat: Az intramuscularis alkalmazás céljára 0,5%-os lidokain-oldattal készített és 25 °C-on tárolt oldatot 1 órán belül fel kell használni. Az intravénás alkalmazásra szánt különböző oldószerekkel készült oldatok kémiai és fizikai stabilitása az alábbiak szerint igazolt: Oldószer Koncentráció Eltarthatóság (órákban) Szulbaktám + ampicillin 25 ?C 4 ?C Steril injekcióhoz való víz 30 mg/ml-ig 72 45 mg/ml-ig 8 48 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid-oldat 30 mg/ml-ig 72 45 mg/ml-ig 8 48 Nátrium-laktát-oldat 45 mg/ml-ig 8 8 50 mg/ml-es (5%-os) glükóz-oldat 3 mg/ml-ig 4 30 mg/ml-ig 2 4 50 mg/ml (5%-os) glükóz-oldat 4,5 mg/ml (0,45%-os) NaCl-oldatban 3 mg/ml-ig 4 15 mg/ml-ig 4 Invertcukor 100 mg/ml-es (10%-os) vizes oldata 3 mg/ml-ig 4 30 mg/ml-ig 3 Ringer-laktát oldat 45 mg/ml-ig 8 24 Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni, kivéve, amikor a felbontás/elkészítés/hígítás módszere kizárja a mikrobiológiai szennyeződés kockázatát. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Apta Medica Internacional d.o.o. Likozarjeva ul. 6. SI-1000 Ljubljana Szlovénia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA Ampicillin/Sulbactam AptaPharma 1 g/0,5 g por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz OGYI-T-23935/01 10× injekciós üveg Ampicillin/Sulbactam AptaPharma 2 g/1 g por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz OGYI-T-23935/02 10× injekciós üveg 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2021. augusztus 30. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2023. január 16. 12 OGYÉI/77147/2022 OGYÉI/77150/2022 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Reprodukciós állatkísérletek nem bizonyították az ampicillin vagy a szulbaktám magzatkárosító hatását. A szulbaktám és az ampicillin átjut a placentán. A készítmény terhesség idején történő alkalmazásának biztonságossága nem igazolt, ezért az Ampicillin/Sulbactam AptaPharma a terhesség alatt csak akkor alkalmazható, ha a várható terápiás előnyök meghaladják a lehetséges kockázatokat. Szoptatás Az ampicillin és a szulbaktám alacsony koncentrációban (0,11-3 mg/l, illetve 0,13-2,8 mg/l) kiválasztódik a humán anyatejbe. Szoptató anyáknál az ampicillin és a szulbaktám alkalmazása a gyermeknél hasmenést okozhat. Az ampicillin és a szulbaktám a szoptatás ideje alatt csak akkor alkalmazható, ha a várható terápiás előny meghaladja a lehetséges kockázatot. Termékenység Reprodukciós állatkísérletek nem bizonyították az ampicillin, illetve a szulbaktám termékenységre kifejtett károsító hatását. | 
