Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Szívre ható szerek, szívbetegségben alkalmazott egyéb értágítók, ATC kód:
C01DX22

Hatásmechanizmus
A vericiguát egy szolubilis guanilát-ciklázt (sGC) stimuláló szer. Szívelégtelenségben károsodik a
nitrogén-monoxid (NO) szintézise és csökken a nitrogén-monoxid receptorának, az sGC-nek az
aktivitása. Az sGC-ből származó ciklikus guanozin-monofoszfát (cGMP) hiánya hozzájárul a
myocardialis és vascularis működés zavarához. A vericiguát helyreállítja az NO-sGC-cGMP jelátviteli
út viszonylagos hiányát azzal, hogy közvetlenül stimulálja az sGC-t az NO-tól függetlenül és azzal
szinergizálva; ezáltal megnöveli az intracellularis cGMP szintjét, amely javíthatja a myocardialis és
vascularis funkciót egyaránt.

Farmakodinámiás hatások
A vericiguát farmakodinámiás hatásai konzisztensek egy sGC-stimuláló hatásmódjával, amely
simaizom-relaxációt és vazodilatációt eredményez.
Egy 12 hetes, placebokontrollos dóziskereső vizsgálatban (SOCRATES-REDUCED)
szívelégtelenségben szenvedő betegeknél a vericiguát dózisfüggő módon csökkentette az NT-proBNPszintet ([N-terminális pro B nátriuretikus peptid], a szívelégtelenség egyik biomarkere) a placebóhoz
képest, amikor a szokásos kezelés kiegészítéseként alkalmazták. A VICTORIA vizsgálatban az NTproBNP becsült csökkenése a kiinduláshoz képest a 32. héten nagyobb volt a vericiguátot kapó
betegeknél, mint azoknál, akik placebót kaptak (lásd: klinikai hatásosság és biztonságosság).
A szív elektrofiziológiája
Egy stabil állapotú, koszorúérbetegségben szenvedő betegekkel végzett, célzott QT-vizsgálatban
10 mg vericiguát alkalmazása dinamikus egyensúlyi állapotban nem nyújtotta meg a QT-intervallumot
klinikailag releváns mértékben, vagyis a QTcF-intervallum maximális átlagos megnyúlása nem
haladta meg a 6 ms-ot (a 90%-os CI felső határa <10 ms).

Klinikai hatásosság és biztonságosság
A vericiguát biztonságosságát és hatásosságát egy randomizált, párhuzamos csoportos,
placebokontrollos, kettős vak, eseményvezérelt, multicentrikus vizsgálatban (VICTORIA)
tanulmányozták, amelyben a vericiguátot hasonlították össze placebóval 5050 felnőtt, tünetekkel járó
szívelégtelenségben (NYHA IIIV. osztály) szenvedő betegnél, akiknek a bal kamrai ejekciós
frakciója (LVEF) nem érte el a 45%-ot egy, a szívelégtelenség (HF) súlyosbodásával kapcsolatos
eseményt követően. A krónikus szívelégtelenség súlyosbodásával kapcsolatos esemény meghatározása
a következő volt: szívelégtelenség miatti kórházi felvétel a randomizálás előtti 6 hónapon belül, vagy
pedig járóbeteg-ellátásban iv. diuretikumok alkalmazása a randomizálás előtti 3 hónapon belül.
A betegeket a vericiguáttal legfeljebb napi egyszeri 10 mg-os fenntartó céldózissal, vagy ennek
megfelelő placebóval kezelték a szívelégtelenség elleni egyéb terápiákkal kombinációban. A kezelést
napi egyszeri 2,5 mg vericiguáttal kezdték, amelyet körülbelül 2 hetes időközönként napi egyszeri
5 mg-ra, majd 10 mg-ra emeltek, ahogyan azt a beteg tolerálta. Körül 1 év után a vericiguáttal kezelt
betegek 89%-a és a placebóval kezelt betegek 91%-a kapta a 10 mg-os céldózist a szívelégtelenség
elleni egyéb terápiák mellett.

Az elsődleges végpont a cardiovascularis (CV) halálozás vagy szívelégtelenség miatti hospitalizáció
alkotta összetett végpont első eseményéig eltelt idő volt. Az elsődleges végpont medián követési ideje
11 hónap volt. A vericiguátot kapó betegeket átlagosan 1 évig és legfeljebb 2,6 évig kezelték.
A vizsgált populáció átlagéletkora 67 év volt, összesen 1596 vericiguáttal kezelt beteg (63%) volt
65 éves vagy idősebb, és 783 vericiguáttal kezelt beteg (31%) volt 75 éves vagy idősebb. A
randomizáláskor a betegek 58,9%-a tartozott a NYHA II. osztályba; 39,7%-a a NYHA III. osztályba;
1,3%-a pedig a NYHA IV. osztályba. Az LVEF átlaga 28,9% volt; a betegek körülbelül felénél volt az
LVEF <30% és a betegek 14,3%-ánál volt az LVEF 40% és 45% között. A kórelőzményekben a
leggyakrabban jelentett állapotok a szívelégtelenséget leszámítva a következők voltak: hypertonia
(79%), koszorúérbetegség (58%), hyperlipidaemia (57%), diabetes mellitus (47%), pitvarfibrilláció
(45%) és myocardialis infarctus (42%). A randomizáláskor az átlagos eGFR-érték 62 ml/perc/1,73 m2
volt (a betegek 88%-ánál volt >30 ml/perc/1,73 m2
; a betegek 10%-ánál volt ?30 ml/perc/1,73 m2).
A VICTORIA vizsgálat betegeinek 67%-át vonták be a szívelégtelenség miatti hospitalizációt követő
3 hónapon belül; 17%-ukat a szívelégtelenség miatti hospitalizációt követő 36 hónapon belül, 16%-
ukat pedig a járóbeteg-ellátásban, iv. diuretikumokkal végzett kezelés utáni 3 hónapon belül. Az NTproBNP medián szintje 2816 pg/ml volt a randomizáláskor.
Kiinduláskor a betegek több mint 99%-a részesült szívelégtelenség elleni egyéb terápiákban, amelyek
a következőket tartalmazták: béta-blokkolók (93%), angiotenzin-konvertálóenzim- (ACE) gátlók vagy
angiotenzin-II-receptorblokkolók (ARB) (73%), mineralokortikoid-receptor-antagonisták (MRA)
(70%), egy angiotenzinreceptor- és neprilizingátló kombinációja (ARNI) (15%), ivabradin (6%),
beültethető defibrillátorok (28%) és kétkamrai szívritmusszabályozók (15%). A betegek 91%-át kettő
vagy több szívelégtelenség elleni gyógyszerrel kezelték (béta-blokkoló, bármilyen renin-angiotenzinrendszer [RAS] gátló vagy MRA) és 60%-ukat mindhárommal kezelték. A betegek 3%-a kapott
nátrium-glükóz-kotranszporter-2 (SGLT2) gátlót.
A vericiguát hatékonyabbnak bizonyult, mint a placebo a CV halálozás vagy a szívelégtelenség miatti
hospitalizáció kockázatának csökkentése tekintetében az esemény bekövetkezéséig eltelt idő elemzése
alapján. A vizsgálat során az éves abszolút kockázatcsökkenés (absolute risk reduction, ARR) 4,2%
volt vericiguát mellett a placebóhoz képest. Vagyis 24 beteget kellene kezelni átlagosan 1 évig ahhoz,
hogy meg lehessen előzni 1 elsődleges végponti eseményt. A kezelés hatása tükröződött a CV
halálozás, a szívelégtelenség miatti hospitalizáció, vagy a bármilyen okú halálozás kockázatának
csökkenésében, valamint a szívelégtelenség miatti hospitalizáció összesített számának csökkenésében
(lásd a 2. táblázatot és az 1. ábrát).

2. táblázat: A kezelés hatása az elsődleges összetett végpontra, az azt alkotó komponensekre és a
másodlagos végpontokra
Vericiguát
N=2526
Placebo
N=2524
Kezelések
összehasonlítása
n (%)
[Éves %1]
n (%)[Éves %1]
Kockázatarány (95%-os CI)2
[Egy évre vetített ARR %]4
Elsődleges végpont
A CV halálozás vagy
szívelégtelenség miatti
hospitalizáció alkotta
összetett végpont5
897 (35,5)
[33,6]
972 (38,5)
[37,8]
0,90 (0,82, 0,98)
p = 0,0193
[4,2]
CV halálozás 206 (8,2) 225 (8,9)
Szívelégtelenség miatti
hospitalizáció
691 (27,4) 747 (29,6)
Másodlagos végpontok
CV halálozás 414 (16,4)
[12,9]
441 (17,5)
[13,9]
0,93 (0,81, 1,06)
Szívelégtelenség miatti
hospitalizáció
691 (27,4)
[25,9]
747 (29,6)
[29,1]
0,90 (0,81, 1,00)
Az összhalálozás vagy
szívelégtelenség miatti
hospitalizáció alkotta
összetett végpont5
957 (37,9)
[35,9]
1032 (40,9)
[40,1]
0,90 (0,83, 0,98)
A szívelégtelenség miatti
hospitalizációk összesített
száma (első és ismétlődő)
1223
[38,3]
1336
[42,4]
0,91 (0,84, 0,99)6
1 Az eseménnyel érintett betegek összesített száma 100 kockázatnak kitett betegévre vetítve.
2 Cox-féle arányos hazárdmodellből származó kockázatarány (vericiguát a placebo ellenében) és
konfidenciaintervallum.
3 A logrank-próbából. A p-érték csak a kockázatarányra vonatkozik, az egy évre vetített ARR-re nem.
4 Egy évre vetített abszolút kockázatcsökkenés, az éves % különbségeként számolva (placebovericiguát).
5 Több eseménnyel is érintett betegeknél csak az összetett végponthoz hozzájáruló első eseményt
számolják.

6 AndersenGill-féle modellből származó kockázatarány (vericiguát a placebo ellenében) és
konfidenciaintervallum.
N=Betegek száma a beválasztás szerinti (Intent-to-treat, ITT) populációban; n=eseményt mutató
betegek száma.

1. ábra: Az elsődleges összetett végpont KaplanMeier-görbéje: a CV halálozás vagy
szívelégtelenség miatti hospitalizáció első bekövetkezéséig eltelt idő Kumulatív incidencia-arány
A randomizálás óta eltelt hónapok
Kockázatnak kitett résztvevők száma
Vericiguát 2526 2099 1621 1154 826 577 348 12510Placebo 2524 2053 1555 1097 772 559 324 11000Demográfiai jellemzők, kiindulási betegségjellemzők és a kiinduláskor együttesen alkalmazott
gyógyszerek széles körét vizsgálták meg arra vonatkozóan, hogy hogyan befolyásolják a terápiás
kimeneteleket. Az elsődleges összetett végpont eredményei általánosságban véve konzisztensek voltak
az alcsoportoknál. A kiválasztott, előre meghatározott alcsoportelemzések eredményeit a 2. ábra
mutatja be.
Vericiguát ---------Placebo
HR (95%-os CI)
0,90 (0,82, 0,98)
p = 0,019

2. ábra: Elsődleges összetett végpont (a CV halálozás vagy szívelégtelenség miatti hospitalizáció
első bekövetkezéséig eltelt idő) az előre meghatározott elemzésekhez kiválasztott alcsoportok
A teljes
populáció %-a
Vericiguát
n (%)
Placebo
n (%)
Kockázatarány
(95%-os CI)
NT-proBNP kiinduláskor, kvartilisek szerint (pg/ml)
Q1 (?1556)
Q2 (>1556 - ?2816)
Q3 (>2816 - ?5314)
Q4 (>5314)
23,8
23,8
23,7
23,8
128 (21,4)
165 (26,9)
213 (36,3)
355 (57,6)
161 (26,7)
201 (34,1)
257 (41,9)
302 (51,6)
0,78 (0,62; 0,99)
0,73 (0,60; 0,90)
0,82 (0,69; 0,99)
1,16 (0,99; 1,35)
Ejekciós frakció szűréskor
1. csoport
<35 %
?35 %
68,6
31,1
637 (36,9)
255 (32,2)
703 (40,4)
265 (34,0)
0,88 (0,79; 0,97)
0,96 (0,81; 1,14)
Ejekciós frakció szűréskor
2. csoport
<40 %
?40 %
85,5
14,3
773 (35,8)
119 (33,2)
851 (39,4)
117 (32,3)
0,88 (0,80; 0,97)
1,05 (0,81; 1,36)
eGFR kiinduláskor (ml/perc/1,73 m2))
?30
>30 - ?60
>60
10,0
41,9
46,2
143 (55,2)
392 (37,2)
346 (29,8)
128 (51,8)
455 (42,8)
372 (31,7)
1,06 (0,83; 1,34)
0,84 (0,73; 0,96)
0,92 (0,80; 1,07)
1. korcsoport (év)
<65
?65
37,1
62,9
290 (31,3)
607 (37,9)
348 (36,7)
624 (39,6)
0,81 (0,70; 0,95)
0,94 (0,84; 1,06)
2. korcsoport (év)
<75
?75
69,0
31,0
579 (33,3)
318 (40,5)
669 (38,4)
303 (38,7)
0,84 (0,75; 0,94)
1,04 (0,88; 1,21)
Összesen 100,0 897 (35,5) 972 (38,5)
0,5 1 2
0,90 (0,82; 0,98)
Vericiguát < Előny > Placebo
A nagyon magas NT-proBNP szinttel rendelkező betegek állapotát nem biztos, hogy teljesen
lehetséges stabilizálni, és a volumenstátusz, valamint diuretikus terápia további optimalizálása
szükséges (lásd 4.1 és 4.2 pont).
Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást
engedélyez a Verquvo vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a bal kamrai
elégtelenség kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Általános bevezetés
A vericiguát időfüggő farmakokinetikával rendelkezik, amely étkezés közben történő bevétel esetén
kis- vagy közepes mértékben változik. A farmakokinetika dózisarányos egészséges önkénteseknél és
némileg elmarad a dózisarányosságtól szívelégtelenségben szenvedő betegeknél. A vericiguát
legfeljebb 155-171% közötti mértékben felhalmozódik a plazmában és körülbelül 6 nap után éri el a
dinamikus egyensúlyi állapotot. A vericiguát átlagos, dinamikus egyensúlyi állapotban mért populáció
farmakokinetikai paramétereit szívelégtelenségben szenvedő betegeknél a 3. táblázat foglalja
össze. Dinamikus egyensúlyi állapotban az expozíció mértéke a becslések szerint kb. 20%-kal
magasabb a szívelégtelenségben szenvedőknél, mint az egészséges önkénteseknél.
3. táblázat: A vericiguát (2,5 mg, 5 mg, 10 mg) plazma farmakokinetikai (PK) paramétereinek
populációs farmakokinetikai modellen alapuló mértani átlaga (CV%), dinamikus egyensúlyi
állapotban, szívelégtelenségben szenvedő betegeknél (N=2321)

PK paraméterek 2,5 mg 5 mg 10 mg
Cmax (ľg/l) 120 (29,0) 201 (29,0) 350 (29,0)
AUC (ľgh/l) 2 300 (33,9) 3 850 (33,9) 6 680 (33,9)
Felszívódás
A vericiguát abszolút biohasznosulása étkezés közben történő bevétel esetében magas (93%). A
vízben eloszlatott, összetört tablettaként, szájon át bevett vericiguát biohasznosulása (AUC) és plazma
csúcskoncentrációja (Cmax) hasonlóak a tabletta egészben történő bevételekor mért értékekhez (lásd
4.2 pont).

Az étel hatása
A vericiguát alkalmazásakor a magas zsír- és kalóriatartalmú étkezés a csúcskoncentráció
kialakulásásig eltelt időt a körülbelül 1 óráról (éhomi) körülbelül 4 órára (telt gyomrú) növeli;
csökkenti a PK-variabilitást, valamint megnöveli a vericiguát expozícióját 19%-kal (AUC) és 9%-kal
(Cmax) az 5 mg-os tabletta esetében, valamint 44%-kal (AUC) és 41%-kal (Cmax) a 10 mg-os tabletta
esetében, az éhomi állapothoz képest. Hasonló eredményeket kaptak, amikor a vericiguátot alacsony
zsírtartalmú, magas szénhidráttartalmú étellel együtt adagolták. Ennélfogva a Verquvo-t étkezés
közben kell bevenni (lásd 4.2 pont).
Eloszlás
A vericiguát átlagos dinamikus egyensúlyi eloszlási térfogata egészséges önkénteseknél körülbelül
44 l. A vericiguát körülbelül 98%-ban kötődik plazmafehérjékhez, a főként a szérumalbuminhoz. A
vericiguát plazmafehérje-kötődése nem változik meg vese- vagy májkárosodás esetén.
Biotranszformáció
A vericiguát fő biotranszformációs útvonala a glükuronidáció, amelynek során farmakológiailag
inaktív N-glükuronid képződik; ez a gyógyszerrel összefüggő fő komponens a plazmában, ami a teljes
gyógyszerrel összefüggő AUC 72%-át teszi ki, míg a kiindulási vegyület, a vericiguát a teljes
gyógyszerrel összefüggő AUC 28%-át teszi ki. Az N-glükuronidációt elsősorban az UGT1A9,
valamint az UGT1A1 katalizálja. A CYP-mediálta metabolizmus kis jelentőségű clearance-útvonal
(<5%).

Az UGT-vel kapcsolatos genetikai polimorfizmus lehetséges hatását nem vizsgálták, tekintettel a
vericiguát esetében megfigyelhető egyéni eltérések kis, vagy közepes voltára (lásd 3. táblázat). A
vericiguát titrálása mérsékeli az expozícióban a lehetséges változások klinikai hatását (lásd 4.2 pont).

Elimináció
A vericiguát clearance-e csekély (1,6 l/h egészséges önkénteseknél). Felezési ideje körülbelül 20 óra
egészséges önkénteseknél és 30 óra szívelégtelenségben szenvedő betegeknél. Egészséges
önkénteseknél a 14C-vel jelölt vericiguát alkalmazását követően a dózis körülbelül 53%-a ürült ki a
vizelettel (elsősorban N-glükuronid formájában), míg a dózis 45%-a a széklettel ürült (elsősorban
vericiguát formájában, valószínűleg azért, mert az N-glükuronid epébe történő kiválasztása után a bél
mikroflórája visszahidrolizálja azt vericiguáttá).

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás
Szívelégtelenségben szenvedő betegeknél az egyidejűleg fennálló, dialízist nem igénylő, enyhe vagy
közepesen súlyos, valamint súlyos vesekárosodás esetén a vericiguát átlagos expozíciója (AUC)
sorrendben 5%-kal, 13%-kal és 20%-kal nőtt a normál veseműködésű betegekéhez viszonyítva. Ezek
az expozícióban megfigyelt különbségek klinikailag nem relevánsak. A vericiguát farmakokinetikáját
nem vizsgálták olyan betegeknél, akiknél az eGRF <15 ml/perc/1,73 m2
a kezelés megkezdésekor,
vagy akiknél dialízist végeznek (lásd 4.2 és 4.4 pont).
Egy célzott klinikai farmakológiai vizsgálatban enyhe, közepesen súlyos és súlyos vesekárosodásban
szenvedő, de egyéb szempontból egészséges résztvevőknél egyetlen dózis után sorrendben 8%-kal,
73%-kal és 143%-kal magasabb volt a vericiguát átlagos expozíciója (nem kötött vericiguát AUCérték, testtömegre normalizálva) az egészséges kontroll résztvevőkhöz viszonyítva.
A vesekárosodás vericiguát átlagos expozíciójára kifejtett hatására vonatkozóan a célzott klinikai
farmakológiai vizsgálat és a szívelégtelenségben szenvedő betegek elemzése közötti látszólagos
eltérés vélhetően a vizsgálatok kialakításának és méretének különbségeiből ered.

Májkárosodás
Nem figyeltek meg jelentős emelkedést az expozícióban (nem kötött vericiguát AUC-érték) enyhe
májkárosodásban szenvedő (ChildPugh A) betegeknél, amikor a vericiguát átlagos expozíciója 21%-
kal magasabb volt, mint a normális májfunkcióval rendelkező, egészséges önkénteseknél. Közepesen
súlyos májkárosodásban szenvedő (ChildPugh B) betegeknél a vericiguát átlagos expozíciója
hozzávetőlegesen 47%-kal magasabb volt a normális májfunkcióval rendelkező, egészséges
önkéntesekéhez képest. A vericiguát farmakokinetikáját nem vizsgálták súlyos májkárosodásban
szenvedő (ChildPugh C) betegeknél (lásd 4.2 és 4.4 pont).
Az életkor, a testtömeg, a nem, az etnikai hovatartozás, a rassz és az NT-proBNP kiindulási értékének
hatásai

Egy vericiguátra vonatkozó, szívelégtelenségben szenvedő betegeknél végzett, integrált populációs
farmakokinetikai elemzés alapján sem az életkor (2398 év), sem a testtömeg, sem a nem, sem az
etnikai hovatartozás, sem a rassz, sem pedig az NT-proBNP kiindulási értéke nem gyakorol klinikailag
jelentős hatást a vericiguát farmakokinetikájára (lásd 5.1 pont).
Gyermekek és serdülők
Még nem végeztek vizsgálatokat a vericiguáttal gyermekeknél és serdülőknél.
A gyógyszerinterakciók in vitro vizsgálata
A vericiguát az UGT1A9, valamint az UGT1A1 szubsztrátja (lásd 4.5 pont). In vitro vizsgálatok
alapján sem a vericiguát, sem az N-glükuronidja klinikailag releváns koncentrációkban nem gátolja a
legfontosabb CYP-izoenzimek (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 és 3A4) vagy UGT-izoenzimek
(UGT1A1, 1A4, 1A6, 1A9, 2B4, és 2B7) működését, illetve nem indukálja a CYP1A2-et, 2B6-ot és
3A4-et.
A vericiguát a P-glikoprotein (P-gp) és az emlőrákrezisztencia-protein (breast cancer resistance
protein, BCRP) transzporterek szubsztrátja, ugyanakkor nem szubsztrátja az organikus-kation-

transzporternek (OCT1) vagy az organikus-anion-transzportáló polipeptideknek (OATP1B1,
OATP1B3). A vericiguát és az N-glükuronidja klinikailag releváns koncentrációkban nem gátolnak
gyógyszertranszportereket, beleértve a következőket: P-gp, BCRP, BSEP, OATP1B1/1B3, OAT1,
OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 és MATE2K.
Összességében ezek az adatok alapján nem valószínű, hogy a vericiguát alkalmazása befolyásolná
azon egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek farmakokinetikáját, amelyek szubsztrátjai ezeknek az
enzimeknek vagy transzportereknek.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A hagyományos farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási,
karcinogenitási, valamint férfi és női termékenységi vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű
adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat
nem várható.

Ismételt adagolású toxicitási vizsgálatokban a toxikológiai profilt a fokozott farmakodinámiás
hatáshoz kapcsolódó másodlagos hatások jellemezték. A simaizom-relaxációhoz kapcsolódó
hemodinámiás és gastrointestinalis hatásokat figyeltek meg minden vizsgált fajnál.
Serdülő, gyorsan növekvő patkányoknál a csontokra kifejtett reverzibilis hatásokat: az epifízis fuga
hipertrófiáját és hyperostosist, valamint a metaphysealis és a diaphysealis csont átépülését figyelték
meg. Ezeket a hatásokat nem észlelték a vericiguát felnőtt patkányoknál és majdnem kifejlett
kutyáknál történő tartós alkalmazását követően.
Egy vemhes patkányokkal végzett vizsgálatban kimutatták, hogy a vericiguát átjut a placentán
keresztül a magzatba. Egy vemhes patkányokkal végzett fejlődéstani-toxicitási vizsgálatban, amelynek
során az organogenezis idején a 10 mg-os, maximális dózishoz tartozó humán expozíció legalább
21-szeresének megfelelő dózisban (a nem kötött vericiguát AUC-értéke alapján) vericiguátot
alkalmaztak szájon át, nem észleltek a fejlődésre kifejtett toxicitást. Nyulaknál késői vetélést és
felszívódást figyeltek meg olyan, az anyára nézve toxikus dózisoknál, amelyek ?6-szorosan
meghaladták a maximálisan javasolt humán dózis alkalmazásakor kialakuló humán expozíciót. Egy
patkányokkal végzett pre-/postnatalis toxicitási vizsgálatban az anya számára toxikus dózisok
csökkentették az utód testtömegének gyarapodását, ami enyhén késleltette a metszőfogak kibújását,
valamint a vagina megnyílásának enyhe késedelmét figyelték meg a maximálisan javasolt humán
dózis alkalmazásakor kialakuló humán expozíció körülbelül ?21-szeresénél. A halvaszületések
emelkedett incidenciáját és az utódok csökkent túlélését, valamint a balano-preputialis separatio
késését figyelték meg a maximálisan javasolt humán dózis alkalmazásakor kialakuló humán expozíció
49-szeresénél.