Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Pszicholeptikumok, egyéb antipszichotikumok, ATC-kód: N05AX13

A Paliperidon Teva a (+)- és (-)-paliperidon racém keverékét tartalmazza.

Hatásmechanizmus
A paliperidon a monoamin hatások szelektív gátlószere, amelynek farmakológiai tulajdonságai különböznek a klasszikus neuroleptikumokétól. A paliperidon erősen kötődik a szerotoninerg 5HT2- és a dopaminerg D2-receptorokhoz. A paliperidon blokkolja az alfa-1 adrenerg receptorokat is, és kisebb mértékben a H1-hisztaminerg, valamint alfa-2 adrenerg receptorokat. A (+)- és (-)-paliperidon enantiomerek farmakológiai aktivitása minőségileg és mennyiségileg hasonló.

A paliperidon nem kötődik kolinerg receptorokhoz. Annak ellenére, hogy a paliperidon erős D2-antagonista, amelyről feltételezik, hogy megszünteti a szkizofrénia pozitív tüneteit, kisebb mértékben okoz catalepsiát, és kevésbé csökkenti a motoros funkciót, mint a hagyományos neuroleptikumok. A domináns központi szerotonin antagonista hatás csökkentheti annak esélyét, hogy a paliperidon extrapiramidális mellékhatásokat okoz.

Klinikai hatásosság

A szkizofrénia akut kezelése
A paliperidon hatásosságát a szkizofrénia akut kezelésében négy rövid ideig tartó (egy 9 hetes és három 13 hetes) kettős vak, randomizált, placebokontrollos, fix dózisú vizsgálattal igazolták, amelyeket olyan, akutan visszaeső felnőtt, fekvőbeteg intézményekben kezelteken végeztek el, akik megfeleltek a szkizofrénia DSM-IV kritériumainak. A fix dózisú paliperidont a 9 hetes vizsgálat során az 1., 8. és 36. napon, ezen felül a 13 hetes vizsgálatban a 64. napon alkalmazták. A szkizofrénia paliperidonnal végzett akut kezelése során nem volt szükség további, orális antipszichotikum pótlásra. Az elsődleges hatásossági végpont a pozitív és negatív szindróma skála (Positive and Negative Syndrome Scale, PANSS) összpontszámának csökkenése volt, ahogyan azt az alábbi táblázat mutatja. A PANSS egy validált, sok adatot tartalmazó felmérés, amely öt faktort alkalmaz a pozitív és negatív tünetek, a dezorientált gondolatok, a kontrollálatlan ellenséges érzelem/izgalmi állapot és a szorongás/depresszió értékelésére. A funkciók értékelése a Személyes és Szociális Funkcionális Skála (Personal and Social Performance, PSP) segítségével történt. A PSP egy validált, klinikai orvosok által értékelt skála, amely személyes és szociális funkciókat mér négy területen: társadalmilag hasznos tevékenységek (munka és tanulás), személyes és szociális kapcsolatok, önellátás, ill. zavaró és agresszív viselkedésformák.

Egy 13 hetes vizsgálat során (n = 636) a paliperidon három fix dózisát (ahol a 150 mg-os kezdő dózisú, deltaizomba alkalmazott injekciót három, 25 mg/4 hét, vagy 100 mg/4 hét vagy 150 mg/4 hét dózisú gluteális vagy deltaizomba alkalmazott injekció követte) hasonlították össze placebóval, mindhárom vizsgálatban a paliperidon jobb volt a placebónál a PANSS-összpontszám emelkedését tekintve. Ebben a vizsgálatban a 100 mg/4 hét és a 150 mg/4 hét dózissal kezelt csoportok (kivéve a 25 mg/4 hét dózissal kezeltek) a PSP-pontszám tekintetében statisztikailag jobbnak bizonyultak a placebónál. Ezek az eredmények alátámasztják a hatásosságot, valamint a PANSS javulását a kezelés teljes időtartama alatt, továbbá a placebóhoz képest szignifikáns különbséget figyeltek meg már a 4. napon a 25 mg-os, valamint a 8. napon a 150 mg-os paliperidon-csoportoknál.

Más vizsgálatok eredményei statisztikailag szignifikáns, a paliperidonnak kedvező eredményeket szolgáltattak, kivéve egy vizsgálatban, az 50 mg-os dózis esetében (lásd alábbi táblázat).

Szkizofrénia pozitív és negatív szindróma skála (PANSS) összpontszám - Változások a kiindulás és a végpont között - LOCF (az utolsó megfigyelési adat továbbvitelével) az R092670-SCH-201, R092670-PSY-3003, R092670- PSY-3004 és R092670-PSY-3007 vizsgálatokban: Elsődleges hatásossági analízis

Placebo
25 mg
50 mg
100 mg
150 mg
R092670-PSY-3007*
Kiindulási átlagérték (SD) Átlagos változás (SD)
p-érték (vs. placebo)
n = 160
86,8 (10,31)
-2,9 (19,26)
--
n = 155
86,9 (11,99)
-8,0 (19,90)
0,034

--
n = 161
86,2 (10,77)
-11,6 (17,63)
< 0,001
n = 160
88,4 (11,70)
-13,2 (18,48)
< 0,001
R092670-PSY-3003
n = 132

--
n = 93
n = 94
n = 30
Kiindulási átlagérték (SD)
92,4 (12,55)

89,9 (10,78)
90,1 (11,66)
92,2 (11,72)
Átlagos változás (SD)
-4,1 (21,01)

-7,9 (18,71)
-11,0 (19,06)
-5,5 (19,78)
p-érték (vs. placebo)
--

0,193
0,019
--
R092670-PSY-3004
n = 125
n = 129
n = 128
n = 131

Kiindulási átlagérték (SD)
90,7 (12,22)
90,7 (12,25)
91,2 (12,02)
90,8 (11,70)

Átlagos változás (SD)
-7,0 (20,07)
-13,6 (21,45)
-13,2 (20,14)
-16,1 (20,36)
--
p-érték (vs. placebo)
--
0,015
0,017
< 0,001

R092670-SCH-201
n = 66

n = 63
n = 68

Kiindulási átlagérték (SD)
87,8 (13,90)

88,0 (12,39)
85,2 (11,09)

Átlagos változás (SD)
6,2 (18,25)
--
-5,2 (21,52)
-7,8 (19,40)
--
p-érték (vs. placebo)
--

0,001
< 0,0001

* Az R092670-PSY-3007 vizsgálatban az első napon a paliperidon-kezelés minden résztvevője 150 mg kezdő dózist kapott, majd ezt követően a megjelölt dózist.
Megjegyzés: A pontszámok negatív változása javulásra utal.

A tünetkontroll fenntartása és a szkizofrénia relapszus késleltetése
A paliperidon hatásosságát szkizofréniában a tünetkontroll fenntartására és a relapszus késleltetésére egy hosszan tartó, kettősvak, placebokontrollos, flexibilis dózisú vizsgálatban állapították meg, amelyben 849, nem időskorú, a szkizofrénia DSM-IV kritériumainak megfelelő felnőtt vett részt. Ez a vizsgálat egy 33 hetes nyílt, akut kezelést és stabilizációs fázist, egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos, a relapszus megfigyelésére szolgáló fázist és egy 52 hetes, nyílt, kiterjesztett időszakot foglalt magába. Ebben a vizsgálatban a paliperidon havonta alkalmazott dózisai 25, 50, 75 és 100 mg voltak, a 75 mg-os dózist csak az 52 hetes nyílt kiterjesztett időszak során engedélyezték. A betegek a 9-hetes átmeneti időszak során kezdetben változó paliperidon dózisokat (25-100 mg) kaptak, ezt követte egy 24-hetes fenntartó időszak, amikor a betegeknek ? 75 PANSS-értéket kellett elérniük. Dózisváltoztatást csak a fenntartó időszak első 12 hetében engedélyeztek. A stabilizált 410 beteget randomizáltak vagy paliperidonra (átlagos időtartam 171 nap [1-407 napos tartomány]) vagy placebóra (átlagos időtartam 105 nap [8-441 napos tartomány]), amíg a változtatható hosszúságú, kettős vak fázisban a szkizofréniás tünetek hanyatlását nem tapasztalták. A vizsgálatot hatásossági okokból korán megszakították, mivel a paliperidonnal kezelt betegeknél jelentősen hosszabb volt a relapszus eléréséhez szükséges idő (p < 0,0001, 1. ábra), mint a placebóval kezelteknél (relatív hazárd = 4,32; 95%-os CI: 2,4-7,7).

A randomizáció óta eltelt napok száma

Estimated percent of subject without relapse = a relapszust nem mutató alanyok becsült száma, Paliperidone injection = paliperidon injekció, Log-rank test = Log rang próba, P-value = p-érték

1. ábra: A relapszus eléréséig eltelt idő Kaplan-Meier-görbéje - időközi analízis (Intent-to-Treat, [beválasztás szerinti] időközi analízis elrendezés)

Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a paliperidon tartalmú referenciakészítmény vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől szkizofrénia indikációban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás és eloszlás

A paliperidon-palmitát a paliperidon-palmitát-észter előanyaga (prodrugja). A paliperidon-palmitát rendkívül gyenge vízoldékonysága miatt az intramuscularis injekció beadását követően csak lassan oldódik fel, mielőtt paliperidonná hidrolizálna, és felszívódna a szisztémás keringésbe. Egyszeri intramuscularis dózis beadását követően, a paliperidon plazmakoncentrációja fokozatosan emelkedik, majd 13 napos tmax medián értéknél éri el a maximális plazmakoncentrációt. A hatóanyag felszabadulása már az 1. napon megkezdődik, és legalább 4 hónapig tart.

A deltaizomba beadott injekció egyetlen dózisát (25-150 mg) követően átlagosan 28%-kal magasabb Cmax-értéket figyeltek meg a gluteális izomba beadott injekcióhoz képest. Az első napon beadott kezdeti 150 mg dózisú, valamint a 8. napon beadott 100 mg dózisú intramuszkuláris injekciók segítségével a terápiás koncentráció gyorsan elérhető. A paliperidon felszabadulási profilja és adagolási sémája hosszan tartó terápiás koncentrációkat eredményez. A paliperidon adagolását követően a teljes paliperidon-expozíció a 25-150 mg-os tartományban dózisfüggő volt, ám kevésbé, mint az 50 mg-ot meghaladó dózisok Cmax-értékei esetén. A paliperidon 100 mg-os dózisa esetén az átlagos dinamikus egyensúlyi állapot csúcs - minimális koncentráció aránya a gluteális adagolást követően 1,8, míg a deltaizomba történő adagolás után 2,2 volt. A paliperidon 25-150 mg-os dózistartományt meghaladó alkalmazását követően a paliperidon látszólagos felezési idejének medián értéke 25-49 nap közötti.

A paliperidon alkalmazását követően a paliperidon-palmitát abszolút biohasznosulása 100%.

A paliperidon-palmitát alkalmazását követően a (+)- és (-)-enantiomerek egymásba alakulnak át, megközelítőleg AUC(+):AUC(-) = 1,6-1,8 arányt elérve.

A racém paliperidon plazmafehérje-kötődése 74%-os.

Biotranszformáció és elimináció

Egy héttel az azonnali hatóanyag-leadású orális14C-paliperidon 1 mg-os dózisának alkalmazását követően, az adag 59%-a változatlan formában választódott ki a vizeletbe, ami arra utal, hogy a paliperidon hepaticus metabolizmusának mértéke nem jelentős. A bevitt radioaktivitás megközelítőleg 80%-a volt kimutatható a vizeletben és 11%-a a székletben. Négy metabolikus utat azonosítottak in vivo, egyiken sem bomlik le a dózisnak több mint 6,5%-a: dealkilálás, hidroxilálás, dehidrogenálódás és benzizoxazol-hasadás. Habár az in vitro vizsgálatok alapján felmerült, hogy a CYP2D6 és CYP3A4 izoenzimeknek szerepük lehet a paliperidon lebontásában, in vivo vizsgálatok szerint nincs jelentős szerepük a paliperidon metabolizmusában. Populációs farmakokinetikai elemzések szerint az orális paliperidon alkalmazása után nincs kimutatható különbség a paliperidon látszólagos clearance-ében az extenzív és a lassú CYP2D6 metabolizálók között. Humán máj mikroszóma frakción végzett in vitro vizsgálatok szerint a paliperidon érdemben nem gátolja a citokróm P450 izoenzimeken (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 és a CYP3A5) metabolizálódó gyógyszerek lebomlását.

In vitro vizsgálatok rámutattak, hogy a paliperidon a P-glikoprotein szubsztrátja, és nagy koncentrációknál a P-glikoprotein gyenge inhibitora. In vivo adatok nem állnak rendelkezésre, és a klinikai jelentőség is ismeretlen.

A tartós hatású paliperidon-palmitát injekció és az orális retard paliperidon összehasonlítása

A Paliperidon Teva-val havonta ciklikusan történik a paliperidon-adagolás, míg az orális retard paliperidon naponta kerül alkalmazásra. A Paliperidon Teva kezdő adagolási sémája (150 mg/100 mg a deltaizomba az 1./8. napon) a dinamikus egyensúlyi állapotú paliperidon-koncentrációk gyors elérésére szolgál az orális kiegészítés nélkül alkalmazott terápia megkezdésekor.

Általában a paliperidon alkalmazása utáni teljes kezdeti plazmaszintek a 6-12 mg dózisú retard orális paliperidon alkalmazása után megfigyelt expozíciós tartományon belül voltak. A paliperidon kezdeti adagolási sémája lehetővé tette, hogy a betegek a 6-12 mg dózisú retard orális paliperidon expozíciós ablakában maradjanak még a következő dózis alkalmazását megelőző napokon is (8. és 36. nap). A két gyógyszer átlagos farmakokinetikai profiljában mutatkozó különbség miatt farmakokinetikai tulajdonságaik összehasonlításánál körültekintően kell eljárni.

Májkárosodás

A paliperidon nem metabolizálódik jelentősen a májban. Habár a paliperidont nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő betegeken, enyhe vagy közepes fokú májkárosodás esetén dózismódosítás nem indokolt. Közepes fokú májkárosodásban (Child-Pugh B stádium) szenvedő betegekkel végzett vizsgálatban a szabad paliperidon plazmakoncentrációk hasonlóak voltak az egészséges személyekéhez. A paliperidont súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták.

Vesekárosodás

Az egyszeri orális dózisú paliperidon 3 mg-os retard tablettájának kinetikáját különböző vesefunkcióval rendelkező betegeken vizsgálták. A paliperidon eliminációja csökken a becsült kreatinin-clearance csökkenésével. A paliperidon teljes clearance-e átlagosan 32%-kal csökkent az enyhe (kreatinin-clearance = 50-< 80 ml/perc), 64%-kal a közepes fokú (kreatinin-clearance = 30-< 50 ml/perc), 71%-kal a súlyos (kreatinin-clearance = 10-< 30 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő betegeknél, ami az egészséges vizsgálati alanyokkal összevetve 1,5-, 2,6-, illetve 4,8-szeres átlagos növekedésnek (AUCinf) felel meg. A közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegnél elvégzett korlátozott számú paliperidon vizsgálat és farmakokinetikai szimulációk alapján csökkentett dózis alkalmazása javasolt (lásd 4.2 pont).

Idősek

A populációs farmakokinetikai analízis nem bizonyított életkorral összefüggő farmakokinetikai különbségeket.

Testtömeg-index (body mass index [BMI])/testtömeg

A paliperidon-palmitáttal végzett farmakokinetikai vizsgálatok a túlsúlyos vagy elhízott betegeknél valamivel kisebb (10-20%) plazmakoncentrációt mutattak, mint a normál testtömegű betegek esetén (lásd 4.2 pont).

Rassz

Az orális paliperidonnal végzett populációs farmakokinetikai elemzésből származó adatok értékelése nem talált rasszfüggő különbségeket a paliperidon alkalmazását követően a paliperidon farmakokinetikájában.

Nem

Férfiak és nők között nem figyeltek meg klinikailag jelentős különbségeket.

Dohányzási szokások

Humán májenzimekkel végzett in vitro vizsgálatok alapján a paliperidon nem szubsztrátja a CYP1A2-nek, ezért a dohányzásnak várhatóan nincs hatása a paliperidon farmakokinetikájára. A paliperidon esetében nem vizsgálták a dohányzás a paliperidon farmakokinetikájára gyakorolt hatását. Egy orális, paliperidon retard tablettával végzett populációs farmakokinetikai analízis során nyert adatok a dohányzóknál valamivel alacsonyabb paliperidon-expozíciót mutattak, mint a nem dohányzók esetében. Nem valószínű, hogy az eltérésnek klinikai jelentősége van.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Intramuscularisan beadott paliperidon-palmitáttal (az 1 hónapos készítmény) és orális paliperidonnal patkányon és kutyán végzett, ismételt dózistoxicitási vizsgálatok főként farmakológiai hatásokat mutattak, mint pl. a szedáció és az emlőmirigyekben és a genitáliákban mutatkozó prolaktinfüggő hatások. A paliperidon-palmitáttal kezelt állatoknál az intramuscularis injekció beadási helyén gyulladásos reakciót figyeltek meg. Esaetenként tályogképződést tapasztaltak.

Orális riszperidonnal - amely patkányban és emberben nagymértékben paliperidonná alakul - patkányon végzett reprodukciós vizsgálatok során az utódok születési súlyában és túlélésében nem kívánt hatásokat észleltek. Vemhes patkányokon a legmagasabb dózisban (160 mg/ttkg/nap) alkalmazott, intramuscularisan beadott paliperidon-palmitát hatására sem figyeltek meg embriotoxicitást vagy malformációt, amely dózis az embernél maximálisan javasolt 150 mg-os dózis expozíciós szintje 4,1-szeresének felel meg. Más dopaminantagonisták, ha vemhes állatoknál alkalmazták, negatív hatással voltak az utódok tanulási képességére és motoros fejlődésére.

A paliperidon-palmitát és a paliperidon nem voltak genotoxikusak. A riszperidon patkányokon és egereken végzett orális karcinogenitási vizsgálatai során (egéren) a hipofízis adenoma, (patkányon) a pancreas szigetsejt adenoma és (mindkét fajnál) az emlőmirigy adenoma gyakoribbá válását figyelték meg. Az intramuscularisan beadott paliperidon-palmitát karcinogén potenciálját patkányon állapították meg. Nőstény patkányokban statisztikailag szignifikáns módon gyakoribbá vált az emlőmirigy-adenoma tekintetében a 10, 30 és 60 mg/ttkg/hónap dózisok alkalmazásakor. Hím patkányoknál statisztikailag szignifikáns növekedést állapítottak meg az emlőmirigy-adenoma és -karcinóma tekintetében 30 és 60 mg/kg/hónap dózisok alkalmazásakor, amely értékek az embernél maximálisan javasolt 150 mg-os dózis expozíciós szint 1,2-, illetve 2,2-szeresének felelnek meg. Ezek a daganatok a tartós D2-receptor antagonizmussal és a hyperprolactinaemiával hozhatók összefüggésbe. A rágcsálók ezen daganatos elváltozásainak relevanciája az emberi kockázat szempontjából nem ismert.