Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Allergénkivonatok - fűpollen.
ATC-kód: V01AA02.

Hatásmechanizmus
A Grazax-kezelés egy allergiás immunterápia. Az allergénkészítményekkel végzett immunterápia célja, hogy az allergiás egyének számára ismételten adagolt allergén módosítsa az általa kiváltott immunológiai választ, tartósan enyhítse a tüneteket, csökkentse a gyógyszerigényt és javítsa az életminőséget a következő, természetes allergénexpozíció során.

A Grazax egy betegségmódosító kezelés a klinikailag jelentős tünetekkel bíró, fűpollen kiváltotta rhinitisben és conjunctivitisben szenvedő betegek számára. A betegségmódosító hatást, a 3 éves Grazax-kezelést követő 2 év után megfigyelt, a rhinoconjunctivitisre kifejtett tartós hatás alapján igazolták felnőtteknél és gyermekeknél.

A farmakodinámiás hatás célpontja az immunrendszer. A cél az azzal az allergénnel szemben kialakuló immunválasz kiváltása, amivel a beteget kezelik. A specifikus immunterápia klinikai hatásával összefüggő teljes és pontos hatásmechanizmus nem teljesen ismert és dokumentált. Kimutatták, hogy a Grazax-kezelés egy, a fűvel szembeni szisztémás, kompetitív antitest-választ indukál, és a 3 éves kezelés alatt a specifikus IgG4-szint emelkedését váltja ki. A Grazax-kezelés befejezésétől számított két év után a specifikus IgG4 megemelkedett szintje még mindig jelen volt. Ezeknek az eredményeknek a klinikai jelentőségét nem állapították meg.

Klinikai hatásosság felnőtteknél
Egy placebokontrollos, kettős vak, randomizált, nemzetközi (GT-08) vizsgálatban a naponta egyszer alkalmazott Grazax hatásosságát 634 olyan felnőtt betegnél értékelték, akik fűpollen kiváltotta rhinoconjunctivitisben szenvedtek. A betegek 72%-ának volt a fűpollenen kívül egy vagy több allergénre pozitív a bőrpróba (prick-teszt). A hatásosság a rhinoconjunctivitis átlagos napi tünetein és a fűpollenszezon alatti medikációs pontszámon alapult. A kezelést legalább 16 héttel az első fűpollenszezon várható kezdete előtt kezdték el, és egész éven át folytatták.

Felnőtt betegeknél a Grazax-szal végzett, 3 évig tartó, naponkénti kezelés a betegség megváltozását eredményezte, amit a kezelés befejezése utáni, tartós hatás igazolt (a hatás kimutatása 1, illetve 2 évig tartó követés után történt). A hatás mértéke az 5 szezon során változó volt. A 2. szezonban volt a legnagyobb, majd a 3. évtől az 5. évig (1 további kezelési szezon + 2 kezelésmentes utánkövetési szezon során) fokozatosan csökkenő tendenciát mutatott. A kezelés hatásosságának változása követte a fűpollen expozíciójának változását. Jelenleg azonban nem állapítható meg, hogy a fűpollen-expozíció csökkenése-e az egyetlen magyarázat a kezelés hatásosságának fokozatos csökkenésére, ami 3-5. szezonban volt megfigyelhető.

A Grazax hatásosságát és biztonságosságát a fűpollenszezonban jelentkező, de más allergének (nem fűpollen) okozta jelentős allergiás tünetekben szenvedő betegeknél nem vizsgálták.

A három évig tartó, naponkénti Grazax-kezelés (1-3. év) és a 2 évig tartó követés (4-5. év) felnőttekre vonatkozó eredményeit a 2. és 3. táblázat tartalmazza.

2. táblázat Elsődleges hatásossági végpont felnőtteknél, 1-5. év

Kezelés
1. év
Kezelés
2. év
Kezelés
3. év
Követés
4. év
Követés,
5. év
Az analízisben résztvevő alanyok száma A

Grazax
282
172
160
142
137
Placebo
286
144
127
115
104
Rhinoconjunctivitis-tüneti pontszám B
Grazax: átlag (medián)
2,85 (2,6)
2,40 (1,94)
2,56 (2,04)
2,68 (2,27)
2,56 (2,18)
Placebo: átlag (medián)
4,14 (3,8)
3,76 (3,45)
3,59 (3,23)
3,63 (3,27)
3,40 (3,15)
Az átlagok különbsége

Abszolút
1,29
1,36
1,04
0,95
0,84
[CI 95%]
[0,90; 1,68]
[0,86; 1,86]
[0,52; 1,56]
[0,40; 1,50]
[0,28; 1,41]
A placebóhoz viszonyítva (%)
31%
36%
29%
26%
25%
[CI 95%]
[22%; 41%]
[23%; 49%]
[14%; 43%]
[11%; 41%]
[9%; 37%]
p-érték, ANOVA
< 0,0001
< 0,0001
0,0001
0,0007
0,0037
A mediánok különbsége

Abszolút
1,2
1,51
1,19
1,00
0,97
A placebóhoz viszonyítva (%)
32%
44%
37%
31%
31%
Rhinoconjunctivitis-medikációs pontszám C
Grazax: átlag (medián)
1,65 (1,0)
1,74 (0,46)
1,82 (0,82)
2,32 (1,23)
2,42 (1,62)
Placebo: átlag (medián)
2,68 (2,2)
3,19 (1,71)
3,04 (2,07)
3,25 (2,58)
3,04 (2,06)
Az átlagok különbsége

Abszolút
1,03
1,45
1,22
0,93
0,62
[CI 95%]
[0,63; 1,44]
[0,75; 2,16]
[0,52; 1,92]
[0,14; 1,72]
[-0,15; 1,38]
A placebóhoz viszonyítva (%)
39%
46%
40%
29%
20%
[CI 95%]
[24%; 54%]
[24%; 68%]
[17%; 63%]
[4%; 53%]
[-8%; 40%]
p-érték, ANOVA
< 0,0001
< 0,0001
0,0007
0,0215
0,1136
A mediánok különbsége

Abszolút
1,2
1,25
1,25
1,35
0,44
A placebóhoz viszonyítva (%)
55%
73%
60%
52%
21%
A A vizsgálatot kezdetben 1 évesre tervezték. A kezdeti, 634 vizsgálati alany közül 546 fejezte be a vizsgálat első évét. A vizsgálatot további 2 évig tartó kezeléssel és 2 éves utánkövetéssel kiterjesztették. A vizsgálat kiterjesztett részébe történő beválogatáskor 351 vizsgálati alanyt vontak be a vizsgálatba (74-nek a vizsgálatot végző központ bezárása miatt nem ajánlották fel a bevonást), és ez az eredeti, 634 vizsgálati alany reprezentatív alcsoportja volt. Az analízisekben részt vevő vizsgálati alanyok száma a fűpollenszezon alatt feljegyzéseket készítő összes vizsgálati alany.
B Tüneti pontszám: A vizsgálati alanyok átlagos napi rhinoconjunctivitis-tünet-pontszáma a fűpollenszezonban. A rhinoconjunctivitis tünetei közé tartoztak az orrfolyás, az orrdugulás, a tüsszögés, az orrviszketés, a homokszem érzése a szemben, a vörös/viszkető szemek és a könnyező szem. A rhinoconjunctivitis tüneti pontszáma 0-tól 18-ig terjedt, a felső érték az összes, említett kategóriában a tartós, nagyon súlyos tüneteket jelzi. A vizsgálat alatt az összes bejegyzés 95%-a 9-es vagy annál kisebb érték volt.
C Medikációs pontszám: A vizsgálati alanyok átlagos napi rhinoconjunctivitis-medikációs pontszáma a fűpollenszezonban. Az alkalmazható gyógyszerek a loratadin (6 pont tablettánként), az olopatadin szemcsepp (1,5 pont cseppenként) (csak a 2-5. évben), budezonid orrspray (1 pont befúvásonként) és 5 mg prednizon (1,6 pont tablettánként). A rhinoconjunctivitis medikációs pontszáma 0-tól 36-ig terjedt, a felső érték az összes, említett hatóanyag esetén a nagy dózisok tartós szükségességét jelzi. A vizsgálat alatt az összes bejegyzés 95%-a 11-es vagy annál kisebb érték volt.

3. táblázat Másodlagos hatásossági végpont felnőtteknél, 1-5. év

Grazax
átlag
(medián)
Placebo
átlag
(medián)
Abszolút különbség átlag
[CI 95%]
Relatív
különbség*
[CI 95%]
p-érték
ANOVA
Kezelés 1. év
Alanyok száma A
282
286

Életminőség-pontszámB
1,03
(0,9)
1,40
(1,4)
0,37
[0,23; 0,50]
26%
[16%; 36%]
< 0,0001
Globális értékelés C
82%
55%
27%
[20%; 34%]
49%
[36%; 63%]
< 0,0001
Jó napok D
45%
(40%)
33%
(22%)
12%
[8%; 17%]
38%
[23%; 53%]
< 0,0001
A napok több mint 50%-át jónak minősítő betegek arányaD
40%
24%
16%
[8%; 24%]
66%
[34%; 98%]
< 0,0001
Kezelés 2. év
Alanyok száma A
172
144

Életminőség-pontszámB
0,85
(0,63)
1,26
(1,05)
0,41
[0,23; 0,59]
33%
[18%; 49%]
< 0,0001
Jó napok D
49,6%
(47,5%)
33,4%
(26,5%)
16,2%
[9,4%; -22,9%]
48%
[28%; 69%]
< 0,0001
A napok több mint 50%-át jónak minősítő betegek arányaD
47,1%
28,5%
18,6%
[7,5; 29,7]
65%
[26%; 104%]
0,0008
Tünet- és gyógyszermentes napok F
45,8%
(42,6%)
31,7%
(24,1%)
14,2%
[6,0%; 20,5%]
45%
[19%; 65%]
< 0,0001
Kezelés 3. év
Alanyok száma A
160
127

Életminőség-pontszámB
0,78 (0,60)
1,01 (0,92)
0,23
[0,07; 0,40]
23%
[7%; 40%]
0,0058
Jó napok D
43,0%
(41,0%)
30,4%
(22,0%)
12,6%
[5,6%; 19,7%]
41%
[18 %; 65%]
0,0004
A napok több mint 50%-át jónak minősítő betegek arányaDE
43%
24%
19% (esélyhányados¤
2,4 [1,4; 4,0])
79%
0,0011#M
Tünet- és gyógyszermentes napok F
34,1%
(26,6%)
24,1%
(14,8%)
10,0%
[3,3%; 16,7%]
41,7%
[14%; 69%]
0,0035
Utánkövetés 4. év
Alanyok száma A
142
115

Életminőség-pontszámB
0,82 (0,64)
1,07 (0,97)
0,25
[0,08; 0,41]
23%
[7%; 38%]
0,0041
Jó napok D
50,0%
(51,9%)
38,1%
(31,6%)
11,9%
[4,4%; 19,4%]
31%
[12%; 50%]
0,0020
A napok több mint 50%-át jónak minősítő betegek aránya DE
53,1%
34,0%
19,1%
(esélyhányados¤
2,2 [1,3; 3,7])
56%
0,0031#M
Tünet- és gyógyszermentes napok F
35,2%
(25,7%)
27,6%
(17,2%)
7,6%
[0,41%; 14,8%]
27%
[1%; 54%]
0,0384
Utánkövetés 5. év
Alanyok száma A
137
104

Életminőség-pontszámB
0,69 (0,56)
0,85 (0,85)
0,16
[-0,01; 0,33]
19%
[-2%; 38%]
0,0587
Jó napok D
49,7%
(51,1%)
40,0%
(32,9%)
9,74%
[1,5%; 17,9%]
24%
[3%; 52%]
0,0203
A napok több mint 50%-át jónak minősítő betegek arányaDE
49,5%
35,0%
14,5%
(esélyhányados¤
1,8 [1,1; 3,1])
41%
0,0280#M
Tünet- és gyógyszermentes napok F
33,5%
(25,9%)
28,0%
(18,2%)
5,5%
[-2,4%; 13,4%]
20%
[-8%; 57%]
0,1737
* Relatív különbség = |Abszolút különbség|/ Placebo; ¤ a tünetek kiváló elnyomásának esélyhányadosa; #M az esélyhányados p-értéke.
A A vizsgálatot kezdetben 1 évesre tervezték. A kezdeti, 634 vizsgálati alany közül 546 fejezte be a vizsgálat első évét. A vizsgálatot további 2 évig tartó kezeléssel és 2 éves utánkövetéssel kiterjesztették. A vizsgálat kiterjesztett részébe történő beválogatáskor 351 vizsgálati alanyt vontak be a vizsgálatba (74-nek a vizsgálatot végző központ bezárása miatt nem ajánlották fel a bevonást), és ez az eredeti, 634 vizsgálati alany reprezentatív alcsoportja volt. Az analízisekben résztvevő vizsgálati alanyok száma a fűpollenszezon alatt feljegyzéseket készítő összes vizsgálati alany.
B Az életminőséget az aktivitás korlátozása, alvási problémák, orrtünetek, szemtünetek, nem orr- és nem szemtünetek, gyakorlati problémák és emocionális funkció tárgykörökben, 28 kérdést tartalmazó Rhinoconjunctivitis életminőségi kérdőívvel értékelték. A magasabb pontszám rosszabb életminőségre utal. A Rhinoconjunctivitis életminőségi kérdőív pontszáma 0-tól 6-ig terjedt, a felső érték az összes kérdés esetén tartós, nagyon kifejezett hatást jelez. A vizsgálat alatt az összes bejegyzés 95%-a 4-es vagy annál kisebb érték volt.
C Globális értékelés: azoknak a vizsgálati alanyoknak az aránya, akik a korábbi allergiaszezonokból maradt emlékeikhez képest a kezelt szezonban a rhinoconjunctivitises tünetek javulását jelezték.
D Jó napok: azoknak a napoknak az aránya, amikor a vizsgálati alanyok nem használtak semmilyen kiegészítő gyógyszert, és a tünetpontszámuk nem emelkedett 2 fölé.
E A 3. évben és a 2 utánkövetési évben, a megfelelő fűpollenszezon alatt a jó napok aránya több mint 50%, az esélyhányados-átlagok alapján elemezve.
F Tünet- és gyógyszermentes napok: azoknak a napoknak az aránya, amikor a vizsgálati alanyok nem használtak semmilyen kiegészítő gyógyszert, és nem voltak tüneteik.

Az összes, pontozott rhinoconjunctivitises tünet (orrfolyás, orrdugulás, tüsszögés, orrviszketés, homokszem érzése a szemben, vörös/viszkető szemek és könnyező szem) esetén statisztikailag szignifikáns hatást igazoltak.

Egy vizsgálatban, ahol a szezont megelőző kezelés rövidebb volt, a tüneti és medikációs pontszámok kisebb arányú csökkenését észlelték. A fűpollenszezont megelőző mintegy 2 hónapban és a szezon alatt végzett Grazax-kezelés a tünet-pontszám 16%-os csökkenését (p = 0,071) és a medikációs-pontszám 28%-os csökkenését (p = 0,047) eredményezte (teljes analízis halmaza).

Gyermekek és serdülők
A Grazax rövidtávú hatásosságát egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban (GT-12) vizsgálták, 238 (5-16 éves), fűpollen kiváltotta rhinoconjunctivitisben szenvedő (asthmás és nem asthmás) gyermeken és serdülőn. A betegek kezelésben részesültek a fűpollenszezon előtt, amit a teljes szezon alatt is folytattak (4. táblázat).

A Grazax hosszútávú hatásosságát egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos, nemzetközi vizsgálatban (GT-21), 512 (5-12 éves) gyermeken vizsgálták, akiknek az anamnesisében klinikailag releváns, fűpollen kiváltotta rhinoconjunctivitis szerepelt, de asthma nem.

A 3 évig tartó, naponkénti Grazax-kezelés tartós hatást eredményezett a rhinoconjuctivitis tüneteire a kezelés után. A rhinoconjuctivitis tüneteire gyakorolt hatás egyértelmű volt a vizsgálat teljes, 5 éves időtartama alatt, a kezelés befejezése utáni 2 éves utánkövetéses időszakban és a vizsgálat végén. A klinikai hatásosság adatait a 4. táblázat foglalja össze.

4. táblázat: A rhinoconjunctivitis-szel kapcsolatos hatásossági adatok gyermekeknél

Grazax

Placebo
Abszolút különbség
[CI 95%]
Relatív különbség* (%)
[CI 95%]

p-érték

GT-12
Az analízisben részt vevő alanyok száma
117
121

Elsődleges végpontok
Rhinoconjunctivitis-tüneti pontszám A
2,18
2,80
0,62
[0,10; 1,15]
22%
[4%; 38%]
0,0215
Rhinoconjunctivitis-medikációs pontszám B
0,78
1,19
0,41
34%
0,0156
Másodlagos végpontok
Rhinoconjunctivitis-tüneti pontszám A a fűpollenszezon tetőzésekor
2,84
3,91
1,07
[0,32; 1,81]
27%
[9%; 43%]
0,0059
Rhinoconjunctivitis-medikációs pontszám B a fűpollenszezon tetőzésekor
0,87
2,40
1,53
64%
0,0013
Jó napok C
52%
42%
9%
[1%; 17%]
22%
[3%; 45%]
0,0225
GT-21
Az analízisben részt vevő alanyok száma
398
414

Másodlagos végpont: Évenkénti rhinoconjunctivitis-tünetek Da fűpollenszezon alatt
Kezelés 1. év
19,4
25,5
6,1
[2,7; 9,4]
24%
< 0,001
Kezelés 2. év
20,3
28,8
8,4
[5,0; 11,9]
29%
< 0,001
Kezelés 3. év
21,9
31,1
9,23
[5,7; 12,8]
30%
< 0,001
Utánkövetés 4. év
23,5
30,3
6,7
[3,1; 10,3]
22%
< 0,001
Utánkövetés 5. év
19,6
25,5
5,8
[2,2; 9,4]
23%
0,002
Másodlagos végpont: Napi rhinoconjunctivitis-tünetek E a fűpollenszezon alatt
Utánkövetés 5. év
15,2
19,5
4,4
[1,35; 7,40]
22%
0,005
Másodlagos végpont: Napi rhinoconjunctivitis-medikációs pontszám F a fűpollenszezon alatt
Utánkövetés 5. év
4,9
6,7,
1,8
[0,9; 2,7]
27%
< 0,001
* Relatív különbség = |Abszolút különbség|/ Placebo
A Tüneti pontszám: A vizsgálati alanyok átlagos napi rhinoconjunctivitis-tünet-pontszáma a fűpollenszezonban. A rhinoconjunctivitis tünetei közé tartoztak az orrfolyás, az orrdugulás, a tüsszögés, az orrviszketés, a homokszem érzése a szemben, a vörös/viszkető szemek és a könnyező szem. Paraméteres analízis (négyzetgyök-transzformációs adatok), visszatranszformált, korrigált átlagok relatív különbsége.
B Medikációs pontszám: A vizsgálati alanyok átlagos napi rhinoconjunctivitis-medikációs pontszáma a fűpollenszezonban. Az alkalmazott gyógyszerek a loratadin tabletta, a levokabasztin szemcsepp, a budezonid orrspray és a prednizolon tabletta voltak. Nemparaméteres analízis, mediánok relatív különbsége.
C Jó napok: azoknak a napoknak az aránya, amikor a vizsgálati alanyok nem használtak semmilyen kiegészítő gyógyszert, és a tüneti pontszámuk nem emelkedett 2 fölé. Paraméteres analízis (nem transzformált adatok), korrigált átlagok relatív különbsége
D A tünetek éves VAS-pontszámmal mérve: Vizuális analóg skála pontszám, amely leírja, "milyen volt az alany szénanáthája az elmúlt héten" egy 100 mm-es skálán (a tünetmentestől a súlyos tünetekig) - egyszer értékelték. Paraméteres analízis, a korrigált átlagok relatív különbsége.
E A tünetek napi VAS-pontszámmal mérve: Vizuális analóg skála (amely leírja, "milyen volt az alany szénanáthája az adott napon" egy 100 mm-es skálán, a tünetmentestől a súlyos tünetekig) pontszámának napi átlaga, egy 14 napos periódus alatt. Paraméteres analízis (négyzetgyök-transzformációs adatok), visszatranszformált, korrigált átlagok relatív különbsége.
F Medikációs pontszám: 14 nap alatti átlagos napi rhinoconjunctivitis-medikációs pontszám. Paraméteres analízis (négyzetgyök-transzformált adatok), visszatranszformált, korrigált átlagok relatív különbsége.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A Grazax-ban lévő allergének fő részei polipeptidek és proteinek, amelyek a tápcsatorna lumenében és a szövetekben feltehetően aminosavakra és kis polipeptidekre hasadnak. A Grazax-ban lévő allergének feltehetően nem szívódnak fel jelentős mennyiségben az érrendszerbe. Ezért állatokon farmakokinetikai vizsgálatokat, valamint a Grazax farmakokinetikai profilját és metabolizmusát értékelő klinikai vizsgálatokat nem végeztek.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az egereken végzett hagyományos - általános toxicitási - vizsgálatokból származó adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Kutyákkal végzett toxikológiai vizsgálatokban az 52 héten át tartó naponkénti adagolás a hímeknél vasculitisszel/perivasculitisszel járt, de a nőstényeknél nem. Előreláthatólag az embereket nem veszélyezteti a vasculitis/perivasculitis kialakulása. Egereken végzett kombinált termékenységi és embriofoetalis fejlődést elemző vizsgálatokban sem a párzást, sem a termékenységet nem befolyásolta és a magzatoknál sem találtak károsodást. Pre-/postnatalis fejlődési vizsgálatban az egerek fejlődése normális volt.