Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Antineopláziás és immunmoduláló szerek, antineopláziás szerek, proteinkináz inhibitorok; ATC kód: L01EX12

Hatásmechanizmus

A larotrektinib adenozin-trifoszfát- (ATP-) kompetitív és szelektív tropomiozin-receptor-kináz (TRK)-inhibitor, amelyet a non-target kinázokra gyakorolt hatás elkerülését szem előtt tartva terveztek meg. A larotrektinib támadáspontja a TRK proteincsalád, beleértve az NTRK1 gén által kódolt TRKA-t, az NTRK2 gén által kódolt TRKB-t és az NTRK3 gén által kódolt TRKC-t. A larotrektinib tisztított enzimatikus tesztek izolátumaiban gátolta a TRKA-t, a TRKB-t és a TRKC-t 5-11 nM közötti IC50-értékek mellett. Az egyetlen egyéb kináz aktivitás 100-szor magasabb koncentrációk mellett jelentkezett. In vitro és in vivo tumormodellekben a larotrektinib antitumor aktivitást mutatott olyan sejtekben, amelyekben a TRK fehérjék konstitucionálisan aktivált állapotban vannak génfúzió vagy a fehérje regulatórikus doménjének deléciója következtében, illetve túlzott mértékű TRK fehérje expresszió miatt.

Az NTRK1, NTRK2 és NTRK3 humán gének kromoszóma átrendeződéséből eredő, leolvasási-kereteltolódást nem okozó ("in-frame") génfúziók onkogén TRK fúziós proteinek keletkezéséhez vezetnek. Az így keletkezett új kimérikus onkogén proteinek kóros expressziót mutatnak, állandó kinázaktivitást tartanak fenn, ennek következtében aktiválják a sejtek proliferációjában és túlélésében szerepet játszó downstream celluláris jelátviteli folyamatokat, és így TRK fúziós génre pozitív tumort idéznek elő.

Szerzett, rezisztenciát okozó mutációkat figyeltek meg TRK-inhibitorokkal történő kezelés alatti progresszió során. A larotrektinib minimális aktivitást mutatott olyan sejtvonalakban, amelyek a TRKA kináz domén pontmutációját hordozzák, beleértve a klinikailag azonosított szerzett rezisztencia mutációt, a G595R-et. A TRKC kináz domén klinikailag azonosított, larotrektinibbel szembeni, szerzett rezisztencia mutációi többek között a G623R, a G696A és a F617L.

A larotrektinibbel szembeni elsődleges rezisztencia molekuláris okai nem ismertek. Ezért az sem ismert, hogy egyidejű onkogén driver jelenléte az NTRK génfúzió mellett befolyásolja-e a TRKinhibitor hatását. Bármely egyidejű genom-elváltozás befolyásának mértékét a larotrektinib hatásosságára vonatkozóan az alábbiakban ismertetjük (lásd Klinikai hatásosság).

Farmakodinámiás hatás

Szív elektrofiziológia
A VITRAKVI 36 egészséges felnőtt vizsgálati alanynál 100 mg-tól 900 mg-ig terjedő egyszeri adagokban alkalmazva nem eredményezte a QT-intervallum klinikailag releváns mértékű megnyúlását.
A 200 mg-os dózishoz tartozó csúcsexpozíció (Cmax) hasonló a naponta kétszer 100 mg larotrektinib adagolásakor, az egyensúlyi viszonyok között megfigyelthez. VITRAKVI adagolása során a QTcF intervallum kis-mértékű rövidülését figyelték meg; a maximális átlagos hatást a Cmax elérését követő 3. és 24. óra között mérték; az alapértékhez képest a QTcF csökkenésének geometriai átlaga -13,2 ms (-10 és -15,6 ms közötti tartomány) volt. Ezen eredmény klinikai relevanciája még nem ismert.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A vizsgálatok áttekintése
A VITRAKVI hatásosságát és biztonságosságát három multicentrikus, nyílt elrendezésű, egykaros, daganatos felnőtt és gyermek-, illetve serdülőkorú betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatban tanulmányozták (5. táblázat). A vizsgálatok jelenleg is folyamatban vannak.
Az 1. és a 3. ("SCOUT") vizsgálatban részt vehettek olyan betegek, akiknél NTRK génfúziót igazoltak és olyanok is, akiknél nem. A 2. ("NAVIGATE") vizsgálat esetében a betegek bevonásának feltétele a TRK fúziós génre pozitív daganat fennállása volt. Az elsődleges hatásosság értékelésének alapjául szolgáló összevont elemzési csoportba 272 fő, a három vizsgálat egyikébe bevont, TRK fúziós génre pozitív daganatban szenvedő beteg tartozott, akiknél a RECIST kritériumok 1.1 változata alapján mérhető betegség --de nem központi idegrendszeri primer tumor --állt fenn, és legalább egy adag larotrektinibet megkaptak 2022. júliusáig. Ezeknél a betegeknél a bevonás feltétele volt a tumor típusának és a betegség stádiumának megfelelő szokásos terápia előzetes alkalmazása vagy az, hogy a vizsgáló véleménye szerint radikális műtéti beavatkozáson (például végtag-amputáció, az arc területén végzett reszekció vagy paralysist előidéző beavatkozás) kellett volna átesniük, vagy hogy az előrehaladott betegségük kezelésére rendelkezésre álló szokásos terápiákat valószínűleg nem tolerálták volna, illetve azok alkalmazásából nem származott volna klinikailag számottevő előnyük. A főbb hatásossági kimeneteli mutatók az összesített válaszarány (overall response rate, ORR) és a válasz időtartama (duration of response, DOR) voltak, amelyeket független felügyelő bizottság (blinded independent review committee, BIRC) határozott meg.
Ezenkívül, a 2. ("NAVIGATE") és a 3. ("SCOUT") vizsgálatban 41 olyan beteget kezeltek, akik primer központi idegrendszeri tumorban szenvedtek. A primer központi idegrendszeri tumorban szenvedő 41 beteg közül 40 kapott korábban daganatellenes kezelést (műtét, radioterápia és/vagy korábbi szisztémás terápia). A tumorválaszokat a vizsgáló értékelte a RANO vagy a RECIST (1.1 változat) kritériumok szerint.
Az NTRK génfúziók azonosítása a molekuláris vizsgálati módszerekhez gyűjtött szövetmintákon történt: 276 betegnél új generációs szekvenálást (next generation sequencing, NGS), 14 betegnél reverz transzkripció polimeráz láncreakciót (reverse transcription-polymerase chain reaction, RT-PCR), 18 betegnél fluoreszcencia in situ hibridizációt (FISH), valamint 5 betegnél egyéb vizsgálati módszereket (szekvenálást, nanostring technológiát, Sanger-szekvenálást vagy kromoszóma microarray, Chromosome Microarray technikát alkalmaztak.

5. táblázat: A szolid tumorok és primer központi idegrendszeri tumorok tekintetében végzett hatásossági elemzésekhez adatokkal hozzájáruló klinikai vizsgálatok
A vizsgálat neve, elrendezése és a betegpopuláció
Dózis és formuláció
A hatásossági elemzésbe bevont tumortípusok
n
1. vizsgálat:
NCT02122913

I. fázisú, nyílt elrendezésű, dóziseszkalációs és -expanziós vizsgálat; az expanziós fázisba való belépés feltétele az NTRK génfúziót mutató tumor
NTRK génfúziót mutató előrehaladott szolid tumorban szenvedő felnőtt
(? 18 éves) betegek
Naponta egyszer vagy kétszer 200 mg-ig terjedő adagok (25 mg-os kapszula, 100 mg-os kapszula vagy 20 mg/ml-es belsőleges oldat)
Pajzsmirigy (n = 4)
Nyálmirigy (n = 3)
GIST (n = 2)a
Lágyrészszarkóma
(n = 2)
NSCLC (n = 1)b, c
Ismeretlen primer tumor
(n = 1)
13
2. vizsgálat: "NAVIGATE"
NCT02576431

II. fázisú, multinacionális, nyílt elrendezésű, különféle típusú tumorokat értékelő vizsgálat
NTRK génfúziót mutató előrehaladott szolid tumorban szenvedő felnőtt és 12 éves vagy idősebb gyermek-, illetve serdülőkorú betegek
Naponta kétszer 100 mg (25 mg-os kapszula, 100 mg-os kapszula vagy 20 mg/ml-es belsőleges oldat)
Lágyrészszarkóma
(n = 27)
Pajzsmirigy (n = 25)b
NSCLC (n = 24)b, c
Nyálmirigy (n = 22)
Colon (n = 18)
Primer CNS (n = 15)
Melanoma (n = 8)b
Pancreas (n = 6)
Emlő, nem szekretoros
(n = 6)b
Emlő, szekretoros
(n = 4)
Cholangiocarcinoma
(n = 4)
GIST (n = 3)a
Prosztata (n = 2)
Appendix, Atípusos karcinoid tüdőrák,
Csontszarkóma, Méhnyak,
Máje, Duodenális,
Külső hallójáratb,
Gyomor, Nyelőcső,
SCLCb,d, Rectalis,
Csecsemőmirigy, Ismeretlen primer tumor, Urothelialis,
Uterus
(mindegyiknél n = 1)

179
3. vizsgálat: "SCOUT"
NCT02637687

Naponta kétszer 100 mg/m2-ig terjedő adagok
Infantilis fibrosarcoma
(n = 49)
Lágyrészszarkóma
121
I/II. fázisú multinacionális, nyílt elrendezésű, dóziseszkalációs és -expanziós vizsgálat; a II. fázisú expanziós kohorszba való belépés feltétele az NTRK génfúziót mutató előrehaladott szolid tumor, a lokálisan előrehaladott infantilis fibrosarcomát is beleértve
1 hónapos vagy idősebb, de 21 évesnél fiatalabb, előrehaladott daganatban vagy primer központi idegrendszeri tumorban szenvedő gyermek-, illetve serdülőkorú betegek
(25 mg-os kapszula, 100 mg-os kapszula vagy 20 mg/ml-es belsőleges oldat)
(n = 39)b
Primer CNS (n = 26) Congenitalis
mesoblastos nephroma (n = 2)
Csontszarkóma (n = 2)
Pajzsmirigy (n = 1)
Melanoma (n = 1)
Emlő, szekretoros
(n = 1)

A betegek száma összesen (n)*
313
* Összetétele: 272 olyan beteg, akiknél az IRC (Independent Review Committee) értékelte a tumorválaszt, valamint 41 fő, primer központi idegrendszeri (central nervus system, CNS) tumorban (köztük astrocytomában, gangliogliomában, glioblastomában, gliomában, glioneuronális tumorban és kevert neuronális-glia tumorban és primitív neuro-ektodermális tumorban, nem-specifikált tumorban) szenvedő beteg, akiknél a vizsgáló értékelte a tumorválaszt
a GIST: gastrointestinalis stromatumor
b Agyi metasztázisokat figyeltek meg néhány betegnél az alábbi tumortípusokban: tüdőrák (NSCLC, SCLC), pajzsmirigyrák,
melanóma, emlőrák (nem szekretoros), külső hallójárat tumora és lágyrészszarkóma
c NSCLC: nem kissejtes tüdőrák (non-small cell lung cancer) d SCLC: kissejtes tüdőrák (small cell lung cancer) e hepatocelluláris karcinóma

Az NTRK génfúziót mutató szolid tumoros betegek 272 fős összevont csoportjának kiindulási jellemzői a következők voltak: a betegek medián életkora 41 év (tartomány: 0,1-90 év) volt; 35%-uk volt 18 év alatti és 65%-uk 18 éves vagy idősebb; 57%-uk volt fehér bőrű és 49%-uk férfi; valamint az ECOG teljesítmény skálán elért pontszám 0-1 (89%), 2 (9%) vagy 3 (2%) volt. A betegek 92%-a kapott előzőleg kezelést a daganatos betegségére, amely a meghatározás szerint műtét, radioterápia vagy szisztémás terápia lehetett. Közülük 72% kapott korábban szisztémás terápiát; a korábban alkalmazott szisztémás kezelések számának mediánja 1 volt. Az összes beteg 26%-a nem kapott korábban szisztémás terápiát. A 272 betegnél a leggyakoribb tumortípusok a következők voltak: lágyrészszarkóma (25%), infantilis fibrosarcoma (18%), pajzsmirigyrák (11%), tüdőrák (10%) és nyálmirigytumor (9%).
A vizsgáló által értékelt, NTRK génfúziót mutató, primer központi idegrendszeri tumorokban szenvedő 41 beteg kiindulási jellemzői a következők voltak: a betegek medián életkora 11 év (tartomány: 1-79 év) volt; 28 beteg volt 18 év alatti és 13 beteg volt 18 éves vagy idősebb; 28 beteg fehér bőrű volt és 20 beteg férfi volt; valamint az ECOG teljesítmény skálán 0-1 elért pontszáma volt 36 betegnek, illetve 2 pontszáma volt 4 betegnek. Negyven beteg (98%) kapott előzőleg kezelést a daganatos betegségére, amely a meghatározás szerint műtét, radioterápia vagy szisztémás terápia lehetett. A korábban alkalmazott szisztémás kezelések számának mediánja 1 volt.

Hatásossági eredmények
A teljes válaszadási-arány, a terápiás válasz időtartama és az első terápiás válaszig eltelt idő tekintetében kapott összevont hatásossági eredményeket a 6. és a 7. táblázat mutatja be az elsődleges elemzési csoportra (n = 272), és a post-hoc hozzáadott primer központi idegrendszeri tumoros betegeket (n = 41) is magában foglaló összesített csoportra (n = 313) vonatkozóan.

6. táblázat: Összevont hatásossági eredmények szolid tumorokban, beleértve, illetve kizárva a primer központi idegrendszer tumorokat
Hatásossági paraméter
Elemzési csoport szolid tumorokban, a primer központi idegrendszeri tumorokat kizárva
(n = 272)a
Elemzési csoport szolid tumorokban, a primer központi idegrendszeri
tumorokkal együtt
(n = 313)a, b
Összesített válaszarány (overall response rate, ORR) % (n)
[95%-os CI]
67% (182)
[61; 72]
61% (191) [55; 66]
Teljes válasz (complete response, CR)
23% (62)
20% (63)
Patológiás teljes válaszc
5% (13)
4% (13)
Részleges válasz (partial response, PR)
39% (107)
37% (115)
Az első terápiás válaszig eltelt idő (medián, hónap) [tartomány]
1,84
[0,89; 22,90]
1,84
[0,89; 22,90]
A terápiás válasz időtartama (medián, hónap)
[tartomány]
? 12 hónap időtartamú válasz %-os aránya
? 24 hónap időtartamú válasz %-os aránya
? 36 hónap időtartamú válasz %-os aránya
43,3
[0,0+; 65,4+]

80%

66%

54%
41,5
[0,0+; 65,4+]

79%

64%

52%

+ folyamatban lévő vizsgálatot jelöl
a Független értékelő bizottság (IRC) által végzett, RECIST kritériumok 1.1-es változata szerinti elemzés szolid tumorokban,
kivéve a primer központi idegrendszeri tumorokat (272 beteg)
b Vizsgáló értékelése RANO vagy RECIST kritériumok 1.1-es változata szerint primer központi idegrendszeri tumorok
esetén (41 beteg)
c Patológiás CR akkor jött létre, ha a larotrektinibbel kezelt, majd műtéti rezekción átesett betegnél nem volt jelen viabilis tumorsejt és a műtéti rezekciós vonal tumormentes volt a műtétet követő patológiai vizsgálat alapján. E betegek műtét előtti legjobb válaszát patológiás CR-ré módosították a műtét után a RECIST kritériumok 1.1-es változata szerint.

7. táblázat: Tumortípus szerinti összesített válaszarány és válaszadási időtartam*
Tumortípus
Betegszám
(n = 313)
ORRa

DOR

%
95%-os CI

hónap

Tartomány (hónap)

? 12
? 24
? 36

Lágyrészszarkóma
68
68%
55%; 78%
84%
70%
49%
0,03+; 65,5
Infantilis fibrosarcoma
49
92%
80%; 98%
80%
60%
53%
1,6+; 64,2+
Primer központi idegrendszeri
41
22%
11%, 38%
60%
50%
50%
3,5; 39,4+
Pajzsmirigy
30
63%
44%; 80%
89%
65%
54%
3,7+; 64,3+
Tüdő
27
74%
54%; 89%
72%
56%
42%
1,9+; 45,1+
Nyálmirigy
25
84%
64%; 95%
90%
86%
74%
7,4; 59,1+
Vastagbél
18
50%
26%; 74%
86%
86%
43%
5,2; 39,4
Emlő
11

- Nem szekretorosc
6
50%
12%; 88%
67%
67%
67%
7,4; 45,3+
- Szekretorosb
5
80%
28%; 99%
75%
75%
NR
11,1+; 31,5
Melanoma
9
44%
14%; 79%
50%
NR
NR
1,9+; 23,2+
Pancreas
6
17%
0%; 64%
0%
0%
0%
5,8; 5,8
Gastrointestinalis stromatumor
5
80%
28%; 99%
75%
38%
38%
9,5; 50,4+
Csontszarkóma
3
33%
1%; 91%
0%
0%
0%
9,5; 9,5
Congenitalis mesoblastos nephroma
2
100%
16%, 100%
100%
100%
100%
29,4+; 44,5
DOR: a terápiás válasz időtartam (duration of response)
NR: nem sikerült elérni (not reached)
* A következő tumortípusokban nem áll rendelkezésre adat: cholangiocarcinoma (n = 4), prosztata, ismeretlen primer tumor (mindkettőnél n = 2), appendix, cervix, máj, duodenalis, külső hallójárat, gyomor, nyelőcső, rectalis, csecsemőmirigy, urothelialis, uterus (mindegyiknél n = 1) + még fennálló terápiás választ jelöl
a független értékelő bizottság által, RECIST kritériumok 1.1-es változata szerint végzett elemzés alapján történt az értékelés
minden tumortípus esetében, kivételt képeztek a primer központi idegrendszeri tumorban szenvedő betegek, akiknél az értékelés a vizsgáló által, RANO vagy RECIST kritériumok 1.1-es változata szerint végzett elemzésen alapult
b 3 teljes válasz, 1 részleges c 1 teljes válasz, 2 részleges válasz

A TRK fúziós génre pozitív tumorok ritkasága miatt különféle tumortípusokban szenvedő betegek eredményei kerültek értékelésre, egyes tumortípusok esetében limitált betegszámmal, amely bizonytalanságot okozott a tumortípusként becsült összesített válaszarányban (ORR). Az összesített válaszarány (ORR) teljes populációra vonatkoztatott eredményei nem tükrözik az egyes egyedi tumortípusok esetében várt választ.

A felnőtt alpopulációban (n = 178) az ORR 58% volt. A gyermekgyógyászati alpopulációban (n = 94) az ORR 84% volt.

A larotrektinib-kezelés előtt genetikai sajátosságokra széles körben vizsgált 238 betegből 128 -nál, akiknél az NTRK génfúzió mellett más genom elváltozás is volt, az összesített válaszarány (Overall Response Rate, ORR) 52% volt; míg a többi 110 betegnél, akiknél más genom elváltozás nem volt, az ORR 76% volt.

Összevont elsődleges elemzési adatkészlet

Az összevont elsődleges elemzési adatkészletben 272 beteg szerepelt, akik között nem volt primer központi idegrendszeri tumoros beteg. A kezelés medián időtartama a betegség progressziója előtt 19,6 hónap volt (tartomány 0,10-75,2 hónap) a 2022. júliusi lezárás alapján. A betegek 57%-a legalább 12 hónapig, 34%-a legalább 24 hónapig és 21%-a pedig 36 hónapig vagy tovább kapta a VITRAKVI-t, az utánkövetés pedig még folyamatban volt az elemzés időpontjában.
Az elemzés időpontjában a terápiás válasz medián időtartama 43,3 hónap (tartomány: 0,0+; 65,4+); becslések szerint a válaszok 80%-a [95%-os CI: 74; 86] 12 hónapig vagy annál hosszabb ideig fennállt, a válaszok 66%-a [95%-os CI: 58; 74] 24 hónapig vagy annál hosszabb ideig fennállt és a válaszok 51%-a [95%-os CI: 42; 60] 36 hónapig vagy annál hosszabb ideig fennállt. A kezelt betegek 86%-a [95%-os CI: 82; 90] volt életben a terápia megkezdése után egy évvel és 77%-a [95%-os CI: 72; 82] volt életben a terápia megkezdése után két évvel és 72%-a [95%-os CI: 66; 78] három év után, amivel a teljes túlélés mediánját még nem érték el. A progressziómentes túlélés időtartamának mediánja az elemzés elvégzésének időpontjában 30,8 hónap volt; a progressziómentes túlélés 65% volt [95%-os CI: 59; 71] 1 év után, 56% volt [95%-os CI: 49; 62] 2 év után és 43% volt [95%-os CI:
36; 50] 3 év után.
A tumor méretében bekövetkezett változás mediánja az összevont elsődleges elemzési adatkészlet alapján 79%-os csökkenés volt.

Primer központi idegrendszeri tumorokban szenvedő betegek

Az adatbázis lezárásának időpontjában a primer központi idegrendszeri tumorokban szenvedő 41 beteg közül 9 betegnél (22%) figyeltek meg terápiás választ: ebből 1 betegnél (2%) teljes terápiás válasz és 8 betegnél (20%) pedig részleges válasz volt jelen. További 20 betegnél (49%) stabil betegség volt jelen. 12 betegnél (29%) progresszív betegség volt megfigyelhető. Az adatbázis lezárásának időpontjában a kezelési időtartam tartomány 1,7 és 50,9 hónap között mozgott, és
41 beteg közül 13-nál még tartott a kezelés, ezek közül egy beteg poszt-progressziós kezelést kapott.

Feltételes forgalomba hozatali engedély

Ezt a gyógyszert "feltételes jóváhagyással" engedélyezték, ami azt jelenti, hogy a gyógyszerre vonatkozóan további adatokat kell benyújtani.
Az Európai Gyógyszerügynökség legalább évente felülvizsgálja az erre a gyógyszerre vonatkozó új információkat, és szükség esetén ez az alkalmazási előírás módosul.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

VITRAKVI kapszulával kezelt daganatos betegeknél a larotrektinib az adag beadása után körülbelül 1 órával érte el a csúcskoncentrációt (Cmax) a plazmában. A felezési idő (t1/2) dinamikus egyensúlyi állapotban körülbelül 3 óra, és a dinamikus egyensúlyi állapotot 8 napon belül éri el 1,6-szeres szisztémás akkumuláció mellett. Felnőtteknél a napi kétszeri 100 mg-os ajánlott adag szedése mellett dinamikus egyensúlyi állapotban a Cmax számtani átlaga (ą standard deviáció) 914 ą 445 ng/ml, míg a napi AUC 5410 ą 3813 ng×h/ml volt. In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a larotrektinib nem szubsztrátja sem az OATP1B1-nek, sem az OATP1B3-nak.

In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a larotrektinib klinikailag releváns koncentrációkban nem gátolja a CYP1A2-, CYP2B6-, CYP2C8-, CYP2C9-, CYP2C19-, illetve CYP2D6-enzimeket, és nem valószínű, hogy befolyásolná ezen CYP-enzimek szubsztrátjainak clearance-ét.
In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a larotrektinib klinikailag releváns koncentrációkban nem gátolja a BCRP-, P-gp-, OAT1-, OAT3-, OCT1-, OCT2-, OATP1B3-, BSEP-, MATE1- és
MATE2-K-transzportereket, és nem valószínű, hogy befolyásolná ezen transzporterek szubsztrátjainak clearance-ét.

Felszívódás

A VITRAKVI kapszula és belsőleges oldat formában kerül forgalomba.
100 mg-os egyszeri orális dózis bevételét követően a larotrektinib átlagos abszolút biohasznosulása 34% (tartomány: 32-37%) volt. Egészséges felnőtt vizsgálati alanyoknál a belsőleges oldat formában található larotrektinib AUC-értéke hasonló volt a kapszuláéhoz, a Cmax 36%-kal volt magasabb a belsőleges oldat forma esetében.
Olyan egészséges vizsgálati alanyoknál, akiknek a VITRAKVI-t magas zsírtartalmú és magas kalóriatartalmú étkezést követően adták be, a larotrektinib Cmax-értéke körülbelül 35%-kal alacsonyabb, az AUC viszont változatlan volt az éjszakai koplalást követően tapasztalt Cmax- és AUC-értékekhez képest.

A gyomor pH-értékét emelő szerek hatása a larotrektinibre
A larotrektinib oldékonysága pH-függő. In vitro vizsgálatok igazolták, hogy larotrektinib a gastrointestinalis (GI) traktus tekintetében releváns folyadékmennyiségekben teljes mértékben oldható a gyomorbél-traktus teljes pH tartományában. Ezért nem valószínű, hogy a larotrektinibre hatással lennének a pH-t módosító szerek.

Eloszlás

A larotrektinib átlagos eloszlási térfogata egészséges felnőtt vizsgálati alanyoknál 100 mg-os orális dózis bevétele után, egy iv. mikrotracer alkalmazása mellett 48 liter volt. A larotrektinib humán plazmafehérjékhez való kötődése in vitro körülbelül 70% volt, és nem mutatott összefüggést a gyógyszer-koncentrációval. A vérkoncentráció-plazmakoncentráció arány körülbelül 0,9 volt.

Biotranszformáció

A larotrektinibet in vitro elsősorban a CYP3A4/5 enzim metabolizálta. Radioaktívan jelölt 100 mg-os egyszeri larotrektinib-adag egészséges felnőtt vizsgálati alanyoknak történt orális beadása után a változatlan larotrektinib (19%) és a hidroxi-pirrolidin-urea vegyületrész leválása után keletkező O-glükuronid (26%) voltak a fő keringő radioaktív gyógyszerkomponensek.

Elimináció

Naponta kétszer 100 mg VITRAKVI-val kezelt daganatos betegeknél a larotrektinib felezési ideje a plazmában körülbelül 3 óra volt. A larotrektinib átlagos clearence-e (CL) 100 mg-os orális VITRAKVI-dózis és iv. mikrotracer együttes beadása után körülbelül 34 l/h volt.

Kiválasztás

Radioaktívan jelölt 100 mg larotrektinib egészséges felnőtt vizsgálati alanyoknál történt orális alkalmazása után a beadott radioaktivitás 58%-át nyerték vissza a székletből és 39%-át a vizeletből, továbbá a larotrektinib 100 mg-os orális dózisának iv. mikrotracer dózissal együtt történt beadása után a beadott radioaktivitás 35%-át nyerték vissza a székletből és 53%-át a vizeletből. Iv. mikrotracer dózis beadása után a vizelettel változatlan formában kiválasztódott frakció 29% volt, ami azt jelzi, hogy a közvetlen renalis exkréció a teljes clearance 29%-át teszi ki.

Linearitás/non-linearitás

Egészséges felnőtt vizsgálati alanyoknál a larotrektinib plazmakoncentráció-idő görbe alatti területe (AUC) és maximális plazmakoncentrációja (Cmax) egyszeri dózis alkalmazását követően 400 mg-ig dózisarányos, 600 mg-tól 900 mg-ig pedig a dózisarányosnál kissé magasabb volt.

Különleges betegcsoportok

Gyermekek és serdülők
A populáció farmakokinetikai elemzés alapján az expozíció (Cmax és AUC) nagyobb volt a gyermekgyógyászati betegeknél az ajánlott a 100 mg/m2, de maximum napi kétszer 100 mg dózis esetén, mint a felnőtteknél (18 év vagy afelett) a napi kétszer 100 mg dózis esetén (lásd 8. táblázat). Kisgyermekeknél (1 hónapos és 2 éves kor között) az ajánlott dózisra vonatkozó adatok korlátozottak (n = 40).

8. táblázat: Életkorcsoportonkénti expozíciós adatok (Cmax és AUC az 1. napona) az ajánlott 100 mg/m2, de maximum napi kétszer 100 mg adagban történő alkalmazás mellett
Korcsoport
n=348b
x-szeres eltérés a 18 éves vagy annál idősebb betegekéhez viszonyítottanc

Cmax
AUCa
1 - 3 hónap
9
4,2
4,5
3 - 6 hónap
4
2,6
2,5
6 - 12 hónap
18
2,5
1,9
1 - 2 év
9
2,0
1,4
2 - 6 év
31
2,0
1,4
6 -12 év
26
1,5
1,2
12 -18 év
27
1,2
1,0
? 18 év
224
1,0
1,0
a 24 órára vonatkoztatott plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület az 1. napon
b Betegszám a 2020. november 26-i adatszolgáltatás alapján
c Az x-szeres eltérés a 18 éves vagy afeletti korosztállyal való összehasonlításból fakadó arányszám. Az 1-szeres eltérés
jelentése: nincsen különbség.

Idősek
Idős betegek esetében korlátozottak az adatok. Farmakokinetikai adatok csak két, 65 év feletti betegről állnak rendelkezésre.

Májkárosodásban szenvedő betegek
Farmakokinetikai vizsgálatot végeztek enyhe (Child-Pugh A), középsúlyos (Child-Pugh B) és súlyos (Child-Pugh C) májkárosodásban szenvedő betegek, valamint az egyes betegeknek megfelelő életkorú, testtömegindexű és nemű, de normális májműködésű egészséges felnőtt kontrollszemélyek bevonásával. Az összes vizsgálati alany larotrektinib 100 mg-os egyszeri dózisát kapta. Az enyhe, középsúlyos és súlyos májkárosodásban szenvedő vizsgálati alanyoknál a larotrektinib
AUC0-inf-értékében sorrendben 1,3-szeres, 2-szeres, illetve 3,2-szeres növekedés volt megfigyelhető a normál májműködésű vizsgálati alanyokhoz képest. A Cmax-érték enyhe, sorrendben 1,1-szeres, 1,1-szeres, illetve 1,5-szeres emelkedését figyelték meg.

Vesekárosodásban szenvedő betegek
Farmakokinetikai vizsgálatot végeztek dialízist igénylő végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegek, valamint az egyes betegeknek megfelelő életkorú, testtömegindexű és nemű, de normális veseműködésű egészséges felnőtt kontrollszemélyek bevonásával. Az összes vizsgálati alany larotrektinib 100 mg-os egyszeri dózisát kapta. A vesekárosodásban szenvedő vizsgálati alanyoknál a larotrektinib Cmax- és AUC0-inf-értékében sorrendben 1,25-szoros, illetve 1,46-szoros növekedés volt megfigyelhető a normál veseműködésű vizsgálati alanyokhoz képest.

Egyéb különleges populációk
A larotrektinib farmakokinetikáját a betegek neme nem befolyásolta klinikailag szignifikáns mértékben. A larotrektinib szisztémás expozíciójára a rasszok által kifejtett potenciális hatás kivizsgálásához nem állt rendelkezésre elegendő adat.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Szisztémás toxicitás

A szisztémás toxicitást olyan vizsgálatokban értékelték, amelyekben patkányoknál és majmoknál naponta, szájon át alkalmazták a készítményt legfeljebb 3 hónapon át. Dóziskorlátozó bőrelváltozásokat csak patkányoknál észleltek, és főként ezek voltak felelősek a mortalitásért és a morbiditásért. Majmoknál nem tapasztaltak bőrelváltozásokat.
A gastrointestinalis toxicitás klinikai tünetei majmoknál dóziskorlátozóak voltak. Patkányoknál nagyfokú toxicitást (STD10) figyeltek meg az ajánlott klinikai adag mellett létrejövő humán AUC 1- 2-szeresének megfelelő adagok alkalmazásakor. Majmoknál nem figyeltek meg lényeges szisztémás toxicitást az ajánlott klinikai adag mellett létrejövő humán AUC >10-szeresének megfelelő adagok alkalmazásakor.

Embriotoxicitás/teratogenitás

A vemhes patkányoknak és nyulaknak az organogenezis időszakában naponta adagolt larotrektinib nem fejtett ki teratogén, illetve embriotoxikus hatást az anyaállatra nézve toxikus adagok mellett, amely az ajánlott klinikai adag alkalmazásakor létrejövő humán AUC 32-szeresének felelt meg patkányok, illetve 16-szorosának nyulak esetében. A larotrektinib mindkét fajban átjut a placentán.

Reproduktív toxicitás

A larotrektinibbel nem végeztek fertilitási vizsgálatokat. Három hónapos toxicitási vizsgálatokban a larotrektinib nem idézett elő szövettani elváltozást a hím szaporítószervekben patkányoknál és majmoknál a legmagasabb vizsgált adagokban, amelyek az ajánlott klinikai dózis alkalmazásakor létrejövő humán AUC körülbelül 7-szeresének (hím patkány), illetve 10-szeresének (hím majom) felelnek meg. Ezenkívül a larotrektinib nem gyakorolt hatást a spermatogenezisre patkányoknál.

Egy patkányokon végzett 1 hónapos, ismételt adagolású vizsgálatban a sárgatestek csökkent számát, anoestrus gyakoribb előfordulását, valamint a méh csökkent tömegét és méhatrófiát figyeltek meg. Ezek a hatások reverzibilisek voltak. A patkányokon és majmokon végzett 3 hónapos toxicitási vizsgálatok során az ajánlott klinikai dózis alkalmazásakor létrejövő humán AUC körülbelül 3-szorosának (nőstény patkány), illetve 17-szeresének (nőstény majom) megfelelő adagok mellett nem észleltek a nőstények szaporítószerveire gyakorolt hatásokat.
Fiatal patkányokat a születés utáni 7. és 70. nap között larotrektinibbel kezeltek. Elválasztás előtti
(születés utáni 21. napot megelőző) mortalitást figyeltek meg nagydózisú, az ajánlott adag AUC értéke 2,5-4-szeresének megfelelő kezelés során. Az ajánlott adag AUC értékének 0,5-4-szeresét elérő kezelés esetén növekedési és idegrendszeri hatások jelentkeztek. A testtömeg-gyarapodás mértéke csökkent az elválasztás előtt álló nőstény és hím egyedeknél. Nőstényeknél az elválasztás után, az expozíció megszűnését követően a testtömeg-gyarapodás mértéke nőni kezdett, míg hímeknél az elválasztást követően sem szűnt meg a testtömeg-gyarapodás csökkenése. A növekedés visszamaradása a hím egyedeknél késleltetett pubertást okozott. Az idegrendszeri hatások (azaz a hátsó végtag eltérő funkcionalitása, illetve feltételezhetően a szemhéjak gyakoribb összezárása) részleges felépülésre utaltak. Nagydózisú kezelést követően, normális párosodás ellenére a vemhességi ráta csökkenéséről számoltak be.

Genotoxicitás és karcinogenitás

Karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek a larotrektinibbel.
A larotrektinib bakteriális reverz mutációs (Ames-) tesztekben, valamint in vitro emlős mutagenezis tesztekben nem bizonyult mutagénnek. A larotrektinib in vivo egér mikronukleusz tesztben az 500 mg/kg-os maximális tolerálható dózis mellett negatív eredményt adott.

Biztonságossági farmakológia

A larotrektinib biztonságossági farmakológiai értékelését több in vitro és in vivo vizsgálat keretében végezték el, amelyekben a cardiovascularis rendszerre, a központi idegrendszerre, a légzőrendszerre, valamint a gastrointestinalis rendszerre gyakorolt hatásokat mérték fel különféle fajokban. A larotrektinib telemetriás módszerrel vizsgált majmoknál a humán terápiás expozíciók körülbelül 6-szorosának megfelelő expozíciók (Cmax) mellett nem gyakorolt káros hatást a hemodinamikai paraméterekre és az EKG-intervallumokra. A larotrektinib kifejlett állatoknál (patkány, egér, cynomolgus majom) a humán expozíció legalább 7-szeresének megfelelő expozíció mellett nem idézett elő neurológiai, illetve viselkedésbeli eltéréseket. Patkányban a larotrektinib a humán terápiás expozíció legalább 8-szorosának megfelelő expozíciók (Cmax) mellett nem fejtett ki légzőrendszeri hatást. Patkányoknál a larotrektinib lerövidítette a bélben a tranzitidőt, és fokozta a gyomorszekréciót és -aciditást.