Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Renin-angiotenzin rendszerre ható szerek, angiotenzin II receptor-blokkolók (ARB-k) és kalciumcsatorna-blokkolók, ATC kód: C09DB04

A telmizartán-amlodipin kombináció két, egymás hatását kiegészítő vérnyomáscsökkentő vegyületből áll, amely az essentialis hypertoniában szenvedő betegek vérnyomásának kezelésére szolgál: a telmizartán egy angiotenzin II-receptor-blokkoló, az amlodipin egy dihidropiridin típusú kalciumcsatorna-blokkoló.
A hatóanyagok ezen kombinációja additív vérnyomáscsökkentő hatással rendelkezik, nagyobb mértékben csökkenti a vérnyomást, mint bármelyik összetevő önmagában.
A naponta egyszer adott telmizartán-amlodipin kombináció hatékonyan és tartósan csökkenti a vérnyomást a 24 órás terápiás dózistartományban.

Telmizartán
A telmizartán per os adható, hatékony és szelektív angiotenzin II-receptor- (AT1 típusú) blokkoló. Az AT1-receptor altípushoz nagy affinitással kötődő telmizartán leszorítja az angiotenzin II-t az AT1-receptorról, amely felelős az angiotenzin II ismert farmakológiai hatásaiért. A telmizartán nem fejt ki semmilyen parciális agonista hatást az AT1-receptoron. Szelektíven kötődik az AT1-receptorokhoz és ez a kötődés tartós.
A telmizartán nem mutat affinitást más receptorokhoz (pl. AT2 vagy egyéb, kevésbé leírt AT-receptorok). E receptorok funkcionális szerepe nem ismert, miként az sem, hogy az angiotenzin II, melynek szintjét a telmizartán emeli, előidézheti-e túlstimulálásukat. A telmizartán csökkenti a plazma aldoszteronszintjét. A telmizartán nem gátolja az emberi plazma reninaktivitását és nem blokkolja az ioncsatornákat. A telmizartán nem gátolja a bradykinin lebontását is végző angiotenzin-konvertáló enzimet (kinináz II), ezért nem várható, hogy a bradykinin-közvetítette mellékhatásokat potencírozza.

Embernél a telmizartán 80 mg-os dózisban szinte teljes mértékben gátolja az angiotenzin II által kiváltott vérnyomás-emelkedést. Ez a gátló hatás 24 órán át fennmarad és még 48 óra múlva is kimutatható.

A telmizartán első dózisa után az antihipertenzív hatás fokozatosan, 3 óra alatt fejlődik ki. A maximális vérnyomáscsökkentő hatás rendszerint 4-8 héttel a kezelés megkezdése után alakul ki, és hosszú távú kezelés esetén is fennmarad.

Ambuláns vérnyomás-monitorozás eredményei alapján a vérnyomáscsökkentő hatás erőssége 24 órán keresztül állandó, beleértve a következő dózis bevétele előtti utolsó 4 órát is. Ezt megerősítette, hogy a placebokontrollos vizsgálatokban a 40 és 80 mg-os telmizartán dózisok után a mélyponti és csúcsérték-arányok következetesen 80% felett maradtak. Dózisfüggőnek tűnik, hogy a szisztolés vérnyomás mennyi idő alatt tér vissza a kiindulási szintre. Ebben a tekintetben a diasztolés vérnyomásra vonatkozó adatok nem egyértelműek.

A telmizartán hypertoniás betegeknél a szisztolés és diasztolés vérnyomást egyaránt csökkenti, a szívfrekvenciát azonban nem módosítja. Nincs még magyarázat arra, hogyan járul hozzá a vérnyomáscsökkentő hatáshoz a gyógyszer diuretikus és nátriuretikus hatása. A telmizartán vérnyomáscsökkentő hatásának erőssége nem marad el más vegyületcsoportokba tartozó antihipertenzívumokétól (ezt igazolják a telmizartánt és az amlodipint, az atenololt, az enalaprilt, a hidroklorotiazidot és a lizinoprilt összehasonlító klinikai vizsgálatok).

A telmizartán adagolásának hirtelen leállítása után a vérnyomás fokozatosan, néhány nap alatt tér vissza a kezelés előtti értékre, nem lép fel "rebound" vérnyomás-emelkedés.

A száraz köhögés lényegesen ritkábban jelentkezett telmizartánnal kezelt betegeknél, mint azoknál, akiknek angiotenzin-konvertáló enzim-inhibitort adtak, azon klinikai vizsgálatokban, amelyekben a két vérnyomáscsökkentő kezelést hasonlították össze.

Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) és VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) vizsgálták az ACE-gátló és angiotenzin II-receptor blokkoló kombinált alkalmazását.
Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegekkel végezték, akiknek a kórtörténetében kardiovaszkuláris vagy cerebrovaszkuláris betegség, vagy szervkárosodással járó II-es típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON-D vizsgálatot II-es típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegekkel végezték.
Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renális és/vagy kardiovaszkuláris kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hyperkalaemia, akut vesekárosodás és/vagy hypotonia kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor blokkolók esetében is relevánsak.
Az ACE-gátlók és angiotenzin II-receptor blokkolók egyidejűleg nem alkalmazhatók diabeteses nephropathiaban szenvedő betegeknél.

Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló vagy angiotenzin II-receptor blokkoló kezelés kiegészítése aliszkirénnel II-es típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve kardiovaszkuláris betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A kardiovaszkuláris eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban, és a jelentős mellékhatások illetve súlyos mellékhatások (hyperkalaemia, hypotonia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkirén-csoportban, mint a placebocsoportban.

Amlodipin
Az amlodipin a dihidropiridinek csoportjába tartozó kalcium-ion influx-gátló (lassúcsatorna-blokkoló vagy kalciumantagonista), amely gátolja a kalciumionok beáramlását a sejtmembránon keresztül a szívizomsejtekbe és az erek simaizomsejtjeibe. Az amlodipin vérnyomáscsökkentő hatásának mechanizmusa az erek simaizomzatára kifejtett direkt relaxáló hatás eredménye, ami csökkenti a perifériás érellenállást és a vérnyomást. A kísérletes adatok azt mutatják, hogy az amlodipin kötődik dihidropiridin és nem dihidropiridin kötőhelyekhez is. Az amlodipin viszonylag érszelektív, nagyobb mértékben hat az erek simaizomsejtjeire, mint a szívizomsejtekre.

Hypertoniás betegeknél a napi egyszeri alkalmazás klinikailag jelentős vérnyomáscsökkenést biztosít mind fekvő, mind álló testhelyzetben, 24 órás időtartamon keresztül. A lassú hatáskezdet miatt az akut hypotonia nem jellemző az amlodipin alkalmazásakor.

Normál veseműködésű hypertoniás betegeknél az amlodipin terápiás dózisának hatására csökken a renalis vascularis rezisztencia, nő a glomerularis filtrációs ráta és az effektív renalis plazmaátáramlás, anélkül, hogy megváltozna a filtrációs frakció vagy a proteinuria.

Az amlodipin alkalmazása nem járt semmilyen nemkívánatos metabolikus eseménnyel, nem változtatta meg a plazma lipidszintjeit, és alkalmazható asthmában, diabetesben és köszvényben szenvedő betegeknél is.

Alkalmazása szívelégtelenségben szenvedő betegeknél
Szívelégtelenségben szenvedő betegeknél végzett haemodinamikai vizsgálatok alapján, valamint NYHA II-IV. stádiumú szívelégtelenségben szenvedő betegekkel terheléssel végzett kontrollos klinikai vizsgálatok a terheléssel szembeni tolerancia, a bal kamrai ejekciós frakció, valamint a klinikai tünetek értékelése alapján azt mutatták, hogy az amlodipin nem rontotta a betegek klinikai állapotát.

Egy placebokontrollos vizsgálat (PRAISE), amiben NYHA III-IV. stádiumú szívelégtelenségben digoxint, diuretikumokat és ACE-gátlókat szedő betegeket vizsgáltak, azt mutatta, hogy szívelégtelenségben szenvedő betegeknél az amlodipin nem vezetett a mortalitási kockázat, ill. a kombinált mortalitási és morbiditási kockázat növekedéséhez.

Egy amlodipinnel végzett, utókövetéses, hosszú távú, placebokontrollos vizsgálatban (PRAISE-2) kimutatták, hogy klinikai tünetek vagy ischaemiás betegséget bizonyító objektív leletek nélküli NYHA III-IV. stádiumú szívelégtelenségben szenvedő, stabil dózisú ACE-gátlót, digitáliszt és diuretikumot kapó betegeknél az amlodipin nem befolyásolta a cardiovascularis mortalitást. Ugyanebben a betegpopulációban az amlodipin-kezelés mellett gyakrabban fordult elő tüdőoedema.

Telmizartán/amlodipin
Egy nyolchetes, multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, párhuzamos csoportokkal végzett, faktoriális vizsgálatban 1461, enyhétől súlyos fokúig terjedő hypertoniában (átlagos, ülő helyzetben mért diasztolés vérnyomás ?95 és <119 Hgmm) szenvedő beteget kezeltek a telmizartán/amlodipin minden egyes dóziskombinációjával. A telmizartán/amlodipin szignifikánsan nagyobb mértékben csökkentette a diasztolés és szisztolés vérnyomást, és nagyobb arányú volt a beállított vérnyomású betegek aránya, mint a monoterápiában adott egyes komponensek esetén.

A telmizartán/amlodipin dózisfüggő mértékben csökkentette a szisztolés/diasztolés vérnyomást a terápiás dózistartományban (40 mg/5 mg: -21,8/-16,5 Hgmm; 80 mg/5 mg: -22,1 /-18,2 Hgmm; 40 mg/10 mg: -24,7 /-20,2 Hgmm és 80 mg/10 mg: -26,4/-20,1 Hgmm). A diasztolés vérnyomást a fenti sorrendben a betegek 71,6%, 74,8%, 82,1%, 85,3%-ánál sikerült 90 Hgmm alá csökkenteni. Az értékeket kiindulási értékre és az országra vetítve korrigálták.

A vérnyomáscsökkentő hatás nagyobb részt a kezelés kezdetét követő 2 héten belül kialakult. A betegek egy 1050 fős alcsoportjában, akik közepesen súlyos vagy súlyos hypertoniában szenvedtek (diasztolés vérnyomás ?100 Hgmm), 32,7-51,8% reagált kielégítő mértékben a telmizartán- vagy amlodipin-monoterápiára. A szisztolés/diasztolés vérnyomás megfigyelt átlagos csökkenése 5 mg amlodipint tartalmazó kombinációs kezelés esetén (40 mg/5 mg: -22,2/-17,2 Hgmm; 80 mg/5 mg: - 22,5/-19,1 Hgmm) hasonló vagy jobb volt, mint 10 mg amlodipin esetén (-21.0/-17.6 Hgmm), és szignifikánsan alacsonyabb volt az oedema előfordulása (40 mg/5 mg esetén: 1,4%; 80 mg/5 mg esetén: 0,5%; 10 mg amlodipin esetén: 17,6%).

Az automatizált ambuláns vérnyomás monitorozás (ABPM) a betegek 562 fős alcsoportjában megerősítette a kórházi körülmények között mért szisztolés és diasztolés vérnyomáscsökkenés eredményeit, amelyek következetesek voltak a teljes 24 órás adagolási periódusban.

Egy további multicentrikus, randomizált, kettős vak, aktív kontrollos, párhuzamos csoportokkal végzett vizsgálatban összesen 1097 olyan, enyhétől súlyos fokúig terjedő hypertoniában szenvedő beteg kapott telmizartán-amlodipin kombinációt (40 mg/5 mg vagy 80 mg/5 mg) vagy amlodipint (5 mg vagy 10 mg) önmagában, akiknek a vérnyomását 5 mg amlodipinnel nem sikerült megfelelően beállítani. Nyolchetes kezelés után mindegyik kombináció statisztikailag szignifikánsan jobban csökkentette a szisztolés és diasztolés vérnyomást, mint a két amlodipin-monoterápia (40 mg/5 mg esetén: -13,6/-9,4 Hgmm, 80 mg/5 mg esetén: -15,0/-10,6 Hgmm, versus 5 mg amlodipin esetén: -6,2/-5,7 Hgmm, 10 mg amlodipin esetén: -11,1/-8,0 Hgmm), és nagyobb arányban normalizálódott a diasztolés vérnyomás, mint a megfelelő monoterápia esetén (40 mg/5 mg adásakor: 56,7%, 80 mg/5 mg adásakor: 63,8%, versus 5 mg amlodipin adásakor: 42%, 10 mg amlodipin adásakor: 56,7%). Az oedema gyakorisága szignifikánsan alacsonyabb volt a 40 mg/5 mg és 80 mg/5 mg esetén a 10 mg amlodipin-kezeléssel összehasonlítva (4,4% vs 24,9%).

Egy másik multicentrikus, randomizált, kettős vak, aktív kontrollos, párhuzamos csoportokkal végzett vizsgálatban összesen 947 olyan, enyhétől súlyos fokúig terjedő hypertoniában szenvedő beteg kapott telmizartán-amlodipin kombinációt (40 mg/10 mg vagy 80 mg/10 mg) vagy amlodipint önmagában (10 mg), akiknek a vérnyomását 10 mg amlodipinnel nem sikerült megfelelően beállítani. 8 hetes kezelés után mindegyik kombináció statisztikailag szignifikánsan jobban csökkentette a szisztolés és diasztolés vérnyomást, mint az amlodipin-monoterápia (40 mg/10 mg adásakor: -11,1/-9,2 Hgmm, 80 mg/10 mg adásakor: -11,3/-9,3 Hgmm, versus 10 mg amlodipin adásakor: -7,4/-6,5 Hgmm), és nagyobb arányban normalizálódott a diasztolés vérnyomás, mint a monoterápia esetén (40 mg/10 mg esetén: 63,7%, 80 mg/10 mg esetén: 66,5%, versus 10 mg amlodipin esetén: 51,1%).

Két hasonló, nyílt elrendezésű, hosszú távú követéses, további 6 hónapig végzett vizsgálatban a telmizartán-amlodipin kombináció hatása a teljes vizsgálati periódusban fennmaradt. Kimutatták továbbá, hogy azoknál a betegeknél, akiknek a vérnyomását nem tudták a telmizartán/amlodipin 40 mg/10 mg-os dózisával megfelelően beállítani, a telmizartán/amlodipin dózisának 80 mg/10 mg-ra történő emelésével a vérnyomás tovább csökkent.

A mellékhatások teljes incidenciája a telmizartán-amlodipin kombinációval végzett klinikai vizsgálati program során alacsony volt, a kezelt betegek mindössze 12,7%-a észlelt mellékhatást. A leggyakoribb mellékhatás a peripheriás oedema és a szédülés volt, lásd még 4.8 pont. A jelentett mellékhatások megfeleltek a telmizartán és az amlodipin komponens biztonságossági profilja alapján várhatónak, ahhoz képest sem új, sem súlyosabb mellékhatást nem figyeltek meg. Az oedemával kapcsolatos események (peripheriás oedema, generalizált oedema és oedema) következetesen ritkábbak voltak azoknál a betegeknél, akik telmizartán-amlodipin kombinációt kaptak, a 10 mg amlodipint kapókkal összehasonlítva. A faktoriális elrendezésű vizsgálatban az oedema gyakorisága 1,3% volt a telmizartán/amlodipin 40 mg/5 mg és 80 mg/5 mg dózisai, 8,8% a telmizartán/amlodipin 40 mg/10 mg és 80 mg/10 mg dózisai és 18,4% a 10 mg-os amlodipin-monoterápia esetén. Azoknál a betegeknél, akiknek a vérnyomását 5 mg amlodipinnel nem lehetett megfelelően beállítani, az oedema gyakorisága 4,4% volt a telmizartán/amlodipin 40 mg/5 mg és a 80 mg/5 mg dózisai esetén, és 24,9% 10 mg-os amlodipin-monoterápia adása esetén.

A telmizartán-amlodipin kombináció vérnyomáscsökkentő hatása hasonló volt az életkortól és nemtől függetlenül, és hasonló volt a diabeteses és nem diabeteses betegeknél.

A telmizartán-amlodipin kombinációt csak hypertoniás betegeknél vizsgálták. A telmizartánt egy nagy, kimeneteli vizsgálatban 25620, nagy cardiovascularis kockázatú betegnél vizsgálták (ONTARGET).
Az amlodipint krónikus stabil anginában, vasospasticus anginában és angiográfiával igazolt coronaria betegségben vizsgálták.

Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a telmizartán/amlodipin tartalmú referenciakészítmény vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől hypertoniában (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A fix dózisú kombináció farmakokinetikája
A telmizartán-amlodipin kombinációs készítmény felszívódásának sebessége és mértéke megfelel a külön-külön tablettákban adott telmizartán és amlodipin biohasznosulásának.

Felszívódás
A telmizartán felszívódása gyors, bár a felszívódott mennyiség változó. A telmizartán átlagos abszolút biohasznosulása körülbelül 50%. Ha a telmizartánt étkezés közben veszik be, a telmizartán plazmakoncentráció-idő görbe alatti területének (AUC00-?) csökkenése körülbelül 6% (40 mg-os dózis) és 19% (160 mg-os dózis) között változik. A bevételt követően 3 órával a plazmakoncentrációk hasonlóak, akár éhgyomorra, akár étkezés közben vették be a telmizartánt.

Terápiás dózisok per os adását követően az amlodipin jól felszívódik, a vérben a csúcskoncentrációk a bevétel után 6-12 órával alakulnak ki. Az abszolút biohasznosulás becsült aránya 64 és 80% között van. Az amlodipin biohasznosulását nem befolyásolja az étkezés.

Eloszlás
A telmizartán nagymértékben (>99,5%) kötődik a plazmafehérjékhez, elsősorban az albuminhoz és az ?1-savas glikoproteinhez.
A dinamikus egyensúlyi állapotban a látszólagos megoszlási térfogat (Vdss) középértéke körülbelül 500 liter.

Az amlodipin megoszlási térfogata körülbelül 21 l/kg. In vitro vizsgálatok azt mutatják, hogy a keringő amlodipin körülbelül 97,5%-a kötődik plazmafehérjékhez a hypertoniás betegeknél.

Biotranszformáció
A telmizartán az anyavegyület glükoronid-konjugációjával metabolizálódik. A konjugált metabolit nem rendelkezik farmakológiai aktivitással.

Az amlodipin nagymértékben (körülbelül 90%-ban) metabolizálódik a májban inaktív metabolitokká.

Elimináció
A telmizartán eliminációja biexponenciálisan csökkenő görbével jellemezhető, terminális felezési ideje > 20 óra. A maximális plazmakoncentráció (Cmax), és kisebb mértékben a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület (AUC) az alkalmazott dózishoz képest nem arányosan nő. A javasolt dózisok alkalmazásakor nem észlelték a telmizartán klinikai szempontból számottevő akkumulációját. Nőknél magasabb plazmaszinteket mértek, mint férfiaknál, ez azonban nem befolyásolta számottevően a hatásosságot.

A szájon át (vagy intravénásan) adott telmizartán szinte teljes mértékben a széklettel, javarészt változatlan vegyületként ürül ki a szervezetből. Az alkalmazott dózisnak kevesebb mint 1%-a választódik ki a vizeletben. A máj vérátáramlásához (kb. 1500 ml/perc) viszonyítva a teljes plazmaclearance (Cltot) értéke magas (kb. 1000 ml/perc).

Az amlodipin eliminációja a plazmából bifázisos, a terminális felezési idő körülbelül 30-50 óra, ami a napi egyszeri adagolás esetén állandó. A dinamikus egyensúlyi plazmaszintek 7-8 napos folyamatos alkalmazás után alakulnak ki. Az eredeti amlodipin 10%-a, és a metabolitok 60%-a választódik ki a vizelettel.

Linearitás/nem-linearitás
Az AUC kismértékű csökkenése feltehetően nem csökkenti a telmizartán terápiás hatékonyságát.
Nincs egyenes arányosság a beadott dózis és a plazmakoncentrációk között. A Cmax és kisebb mértékben az AUC a 40 mg-nál nagyobb dózisok esetén nem arányosan nő.

Az amlodipin lineáris farmakokinetikát mutat.

Különleges betegcsoportok

Gyermekek és serdülők (18 éves kor alatt)
Gyermekekre és serdülőkre vonatkozó farmakokinetikai adatok nem állnak rendelkezésre.

Nem
Különbséget figyeltek meg a telmizartán plazmakoncentrációiban, a Cmax körülbelül 3-szor, az AUC pedig 2-szer nagyobb nőknél, mint férfiaknál.

Idősek
A telmizartán farmakokinetikai jellemzői nem különböznek a fiatalabb és az idősebb betegeknél.
Az amlodipin plazma-csúcskoncentrációinak kialakulásához szükséges idő ugyanolyan hosszú az idős, mint a fiatalabb betegeknél. Időseknél az amlodipin-clearance általában csökken, ami a plazmakoncentráció-idő görbe alatti terület (AUC) és a terminális eliminációs felezési idő növekedését eredményezi.

Vesekárosodás
Enyhe, közepesen súlyos és súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a telmizartán plazmakoncentrációjának megduplázódását figyelték meg. Azonban a veseelégtelenségben szenvedő, hemodializált betegeknél alacsonyabb plazmaszinteket mértek. A telmizartán veseelégtelenségben szenvedő betegeknél is nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez, ezért hemodialízissel nem távolítható el a keringésből. A telmizartán eliminációs felezési ideje nem változik vesekárosodás esetén. Az amlodipin farmakokinetikáját nem befolyásolja jelentős mértékben a vesekárosodás.

Májkárosodás
Májkárosodásban szenvedő betegeknél végzett farmakokinetikai vizsgálatok a telmizartán abszolút biohasznosulásának közel 100%-ig történő növekedését mutatták. A telmizartán eliminációs felezési ideje nem változik májkárosodásban. Májelégtelenségben szenvedő betegeknél az amlodipin clearance-e csökken, ami az AUC körülbelül 40-60%-os emelkedését eredményezi.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Mivel a telmizartán és az amlodipin nem klinikai toxicitási profilja nem fedi egymást, a kombináció esetén nem kell a toxicitás exacerbációjára számítani. Ezt megerősítették egy szubkrónikus (13 hetes), patkányokkal végzett toxikológiai vizsgálatban, amelyben 3,2/0,8, 10/2,5 és 40/10 mg/ttkg-os telmizartán és amlodipin dózisokat vizsgáltak.

A fix dózisú kombináció összetevőire vonatkozó, rendelkezésre álló preklinikai adatok az alábbiakban találhatók:

Telmizartán
A preklinikai biztonságossági vizsgálatokban a klinikai alkalmazásra javasolt terápiás tartománynak megfelelő expozíciót okozó dózisok a vörösvértest-jellemzők (vörösvértestszám, hemoglobinszint és hematokritérték) csökkenését, a vese hemodinamikai paramétereinek változásait (emelkedett karbamid-nitrogén- és kreatininszint), valamint a szérum káliumszintjének emelkedését észlelték normotensiós állatokban. Kutyában a vesetubulusok kitágulását és atrophiáját figyelték meg. A gyomornyálkahártya károsodását (erosiók, fekélyképződés vagy gyulladás) kutyában és patkányban is megfigyelték. Ezeknek az ACE-gátlókkal illetve angiotenzin II-receptor-blokkolókkal végzett preklinikai vizsgálatokból már ismert, gyógyszerfüggő mellékhatásoknak a kialakulása sóoldat per os adásával megelőzhető volt. Mindkét fajban a plazma reninaktivitás fokozódását, továbbá a juxtaglomerularis sejtek hypertrophiáját és/vagy hyperplasiáját észlelték. Ezek úgyszintén az ACE-gátlók és más angiotenzin II-receptor-blokkolók gyógyszercsaládjára jellemző hatásoknak tekinthetők, klinikai szempontból azonban valószínűleg nincs jelentőségük.
Teratogén hatása egyértelműen nem bizonyított, azonban a telmizartán toxikus dózistartományában megfigyeltek az utódok postnatalis fejlődésére kifejtett olyan hatást, mint pl. alacsonyabb testsúly és késleltetett szemnyitás.
Az in vitro vizsgálatokban nem igazoltak mutagenitást és jelentős clastogén aktivitást és patkánynál és egérnél nem volt kimutatható a karcinogenitás.

Amlodipin
Reproduktív toxicitás
Patkányokkal és egerekkel végzett reprodukciós vizsgálatok az ellés időpontjának későbbre tolódását, a vajúdás időtartamának megnyúlását és az utódok alacsonyabb túlélését mutatták, az ember számára maximálisan javasolt dózis 50-szeresét alkalmazva, mg/ttkg alapján.

A termékenység károsodása
A fertilitásra kifejtett hatásokat nem észleltek oralis amlodipin-maleáttal kezelt patkányoknál (hímeket 64 napig, nőstényeket 14 napig kezelték a párzás előtt) 10 mg amlodipin/ttkg/nap dózisig (ez körülbelül 8-szorosa* a maximális javasolt 10 mg/nap humán dózisnak mg/m2 alapon).
Egy további patkányokon végzett vizsgálat során, melyben hím patkányokat kezeltek 30 napon keresztül mg/ttkg alapján az embernél alkalmazott dózisokhoz hasonló amlodipin-bezilát dózisokkal, csökkent tüszőérés-serkentő hormont (FSH) és tesztoszteronszintet észleltek. Továbbá csökkent a sperma sűrűsége és az érett spermiumok és Sertoli-sejtek száma.

Karcinogenitás, mutagenitás
Patkányok és egerek 2 éves, táplálékhoz adott amlodipin-kezelése 0,5, 1,25 és 2,5 mg/ttkg/nap dózisszintet biztosító koncentrációnál nem mutatott karcinogenitást. A legnagyobb dózis (egereknél a maximális klinikai dózisszintnek megfelelő dózis, patkányoknál a kétszerese a javasolt 10 mg-os maximális klinikai dózisszintnek, mg/m2 alapon) az egereknél megközelítette a maximális tolerálható dózist, azonban a patkányoknál nem.
A mutagenitás-vizsgálatok nem mutattak a gyógyszerrel összefüggésbe hozható hatásokat sem a gének, sem a kromoszómák szintjén.

*50 kg-os beteg testtömeget véve alapul.