Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Ontozry 12,5 mg tabletta Tabletta Ontozry 25 mg, 50 mg, 100 mg, 150 mg és 200 mg filmtabletta Filmtabletta Ontozry 12,5 mg tabletta Bevonat nélküli, kerek, fehér-törtfehér, egyik oldalon AV, másik oldalon "12" felirattal ellátott tabletta Ontozry 25 mg filmtabletta Filmbevonatú, kerek, barna színű, egyik oldalon AV, másik oldalon "25" felirattal ellátott tabletta Ontozry 50 mg filmtabletta Filmbevonatú, kerek, sárga színű, egyik oldalon AV, másik oldalon "50" felirattal ellátott tabletta Ontozry 100 mg filmtabletta Filmbevonatú, kerek, barna színű egyik oldalon AV, másik oldalon "100" felirattal ellátott tabletta Ontozry 150 mg filmtabletta Filmbevonatú, kerek, világos narancssárga, egyik oldalon AV, másik oldalon "150" felirattal ellátott tabletta Ontozry 200 mg filmtabletta Filmbevonatú, ovális, világos narancssárga, egyik oldalon AV, másik oldalon "200" felirattal ellátott tabletta 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóAngelini Pharma S.p.A. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Ontozry 12,5 mg tabletta 12,5 mg cenobamátot tartalmaz tablettánként. Ontozry 25 mg filmtabletta 25 mg cenobamátot tartalmaz filmtablettánként. Ontozry 50 mg filmtabletta 50 mg cenobamátot tartalmaz filmtablettánként. Ontozry 100 mg filmtabletta 100 mg cenobamátot tartalmaz filmtablettánként. Ontozry 150 mg filmtabletta 150 mg cenobamátot tartalmaz filmtablettánként. Ontozry 200 mg filmtabletta 200 mg cenobamátot tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyagok A 12,5 mg-os tabletta 39,7 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz tablettánként. A 25 mg-os filmtabletta 79,3 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként. Az 50 mg-os filmtabletta 158,7 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként. A 100 mg-os filmtabletta 108,7 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként. A 150 mg-os filmtabletta 163 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként. A 200 mg-os filmtabletta 217,4 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1. pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tabletta és a filmtabletta tartalma laktóz-monohidrát magnézium-sztearát (E470b) mikrokristályos cellulóz (E460) vízmentes kolloid szilícium-dioxid (E551) nátrium-keményítő-glikolát Filmbevonat 25 mg-os és 100 mg-os filmtabletta indigókármin alumínium-lakk (E132) vörös vas-oxid (E172) sárga vas-oxid (E172) makrogol részlegesen hidrolizált poli(vinil-alkohol) (E1203) talkum (E553b) titán-dioxid (E171) 50 mg-os filmtabletta sárga vas-oxid (E172) makrogol részlegesen hidrolizált poli(vinil-alkohol) (E1203) talkum (E553b) titán-dioxid (E171) 150 mg-os és 200 mg-os filmtabletta vörös vas-oxid (E172) sárga vas-oxid (E172) makrogol részlegesen hidrolizált poli(vinil-alkohol) (E1203) talkum (E553b) titán-dioxid (E171) Javallat4.1 Terápiás javallatok Az Ontozry olyan felnőtt betegek másodlagos generalizációval vagy anélkül fellépő fokális kezdetű görcsrohamainak adjuváns kezelésére javallott, akiknek az epilepsziája nem megfelelőképpen kontrollált, annak ellenére, hogy a kórtörténetükben már legalább 2 epilepsziaelleni gyógyszerrel történt kezelés szerepel. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Felnőttek A cenobamát ajánlott kezdő dózisa 12,5 mg naponta, fokozatosan titrálva a javasolt napi 200 mg-os céldózisra. A klinikai válasz alapján a dózis legfeljebb napi 400 mg-ig növelhető. Az ajánlott titrálási rendet az 1. táblázat tartalmazza, és a megadott dózisokat nem szabad túllépni a súlyos mellékhatások kialakulásának lehetősége miatt (lásd 4.8 pont). 1. táblázat: Javasolt adagolási rend az epilepszia fokális kezdetű rohamaiban szenvedő felnőtteknél Kezelési fázis Dózis (naponta, szájon át) Időtartam A kezelés elkezdése 12,5 mg 1. és 2. hét 25 mg 3. és 4. hét Titrálás 50 mg 5. és 6. hét 100 mg 7. és 8. hét 150 mg 9. és 10. hét Céldózis 200 mg 11. és 12. hét és azt követően Dózisoptimalizálás Az optimális rohamkontrollt el nem érő betegeknél hatásosak lehetnek a 200 mg feletti dózisok (kéthetenként 50 mg/nappal növelve), legfeljebb napi 400 mg dózisig. Kihagyott adagok Ha a beteg kihagy egy adagot, akkor azt javasoljuk, hogy vegyen be egyetlen adagot, amint eszébe jut, kivéve, ha a következő szokásos adag bevételéig kevesebb mint 12 óra van hátra. A kezelés felfüggesztése A kezelés felfüggesztését rebound rohamok lehetőségének minimalizálása érdekében fokozatosan (azaz legalább 2 hét alatt), javasolt végezni kivéve, ha biztonságossági problémák miatt azonnali megvonásra van szükség. Idősek (65 évesek és idősebbek) A cenobamáttal végzett klinikai vizsgálatokban nem vett részt elegendő számú 65 éves és idősebb vizsgálati alany ahhoz, hogy annak alapján meghatározható legyen, eltérően reagál-e ez a korcsoport a fiatalabb betegekhez képest. Arról számoltak be, hogy az epilepsziaelleni gyógyszereket szedő idős betegek körében gyakrabban fordultak elő mellékhatások, például kimerültség, járászavar, elesés, ataxia, egyensúlyzavar, szédülés és szomnolencia. Az idős betegek esetében általában körültekintően kell kiválasztani a dózist, legtöbbször az adagolási tartomány alsó részén kezdve, figyelembe véve a csökkent máj- vagy vesefunkció, illetve a társbetegségek nagyobb gyakoriságát, valamint az egyidejűleg több gyógyszert szedő betegeknél a lehetséges gyógyszerkölcsönhatásokat (lásd 4.4 pont). Vesekárosodás A cenobamátot óvatosan kell alkalmazni, és a céldózis csökkentése megfontolható enyhe vagy közepesen súlyos (30 és <90 ml/perc közötti kreatinin-clearance) vagy súlyos (kreatinin-clearance <30 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban a javasolt maximális dózis 300 mg/nap. Végstádiumú vesebetegségben szenvedő vagy hemodializált betegeknél a cenobamátot nem szabad alkalmazni. Májkárosodás Krónikus májbetegségben szenvedő betegeknél az cenobamát-expozíció emelkedett. A kezdő dózis módosítása nem szükséges, azonban a céldózisok akár 50%-os csökkentésére is szükség lehet. Enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a javasolt maximális dózis 200 mg/nap. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a cenobamátot nem szabad alkalmazni. Gyermekek és serdülők Az Ontozry biztonságosságát és hatásosságát 0-18 éves gyermekek és serdülők esetében nem állapították meg. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A cenobamátot általában naponta egyszer, a nap folyamán bármikor egyszeri orális dózisban kell bevenni, lehetőleg minden nap ugyanabban az időpontban. Étkezéstől függetlenül bevehető. (lásd 5.2 pont). A beteg a tablettá(ka)t egészben, egy pohár vízzel nyelje le. A tablettákat nem lehet pontosan elfelezni, mivel nincs rajtuk törővonal, és az adag pontossága nem biztosítható. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Örökletes rövid QT-szindróma (lásd 4.4 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Öngyilkossági gondolatok Öngyilkossági gondolatról és öngyilkos magatartásról számoltak be antiepileptikummal - beleértve a cenobamátot is - kezelt betegek esetében. Az epilepszia elleni gyógyszereket vizsgáló randomizált, placebokontrollos vizsgálatok metaanalízise szintén kismértékben megnövekedett kockázatot mutatott az öngyilkossági gondolatokat és öngyilkos magatartást illetően. E kockázat mechanizmusa nem ismert. Ennek következtében a betegeknél folyamatosan ellenőrizni kell az öngyilkossági gondolatok és magatartás jeleit, és fontolóra kell venni a megfelelő kezelést. A betegeknek (és a betegek gondozóinak) tanácsolni kell, hogy forduljanak orvoshoz, ha öngyilkossági gondolatok vagy magatartás jelei jelentkeznének. Eozinofíliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS) A cenobamáttal összefüggésben, magasabb kezdő dózis vagy gyors (heti vagy gyorsabb) titrálás után akár életveszélyes vagy halálos kimenetelű, eozinofíliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakcióról (DRESS) számoltak be(lásd 4.8 pont). Egy 1340 epilepsziás beteggel folytatott nyílt biztonságossági vizsgálatban, amikor a cenobamátot 12,5 mg/nap dózisban kezdték el adni és kéthetente titrálták, akkor nem jelentettek DRESS-eseteket. A felírás időpontjában a betegeket tájékoztatni kell a DRESS jeleiről és tüneteiről, és szorosan monitorozni kell a bőrreakciókat. A DRESS tünetei általában, bár nem kizárólag, a láz, más szervrendszerek érintettsége mellett jelentkező kiütés, limfadenopátia, eltérések a májfunkciós vizsgálatok eredményeiben és eozinofília. Fontos megjegyezni, hogy a túlérzékenység korai manifesztációi, mint például a láz vagy a limfadenopátia akkor is jelentkezhetnek, ha a kiütés nem nyilvánvaló. Ha ezekre a reakciókra utaló jelek és tünetek jelennek meg, a cenobamátot azonnal le kell állítani, és (adott esetben) alternatív kezelés alkalmazását kell fontolóra venni. QT-rövidülés A cenobamát esetében a QTcF-intervallum dózisfüggő rövidülését figyelték meg. A QTcF intervallum 340 ms (ezredmásodperc) alá csökkenése nem volt megfigyelhető (lásd 5.1 pont). Klinikai vizsgálatokban nem volt arra utaló bizonyíték, hogy a cenobamát és más antiepileptikumok kombinációi további QT-szakasz rövidüléshez vezetnének. A szakorvosnak óvatosan kell felírnia a cenobamátot olyan betegeknek, akik más, a QT-szakaszt ismerten megrövidítő gyógyszert is szednek. Az örökletes rövid QT-szindróma egy ritka genetikai szindróma, amely a hirtelen halál és a kamrai aritmiák, különösen a kamrafibrilláció fokozott kockázatával jár. A cenobamát örökletes rövid QTszindrómában szenvedő betegeknél nem alkalmazható (lásd 4.3 pont). Laktózt tartalmaz Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Az Ontozry közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A cenobamát aluszékonyságot, szédülést, kimerültséget, látáskárosodást és más központi idegrendszerrel kapcsolatos tüneteket okozhat, ami befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegeket tájékoztatni kell, hogy addig, amíg nem ismerik, hogy a gyógyszer befolyásolja- e ezen képességeiket, ne vezessenek, ne kezeljenek bonyolult gépeket, illetve ne végezzenek más, potenciálisan veszélyes tevékenységet. (lásd 4.5 pont). 4.9 Túladagolás A túladagolás tünetei várhatóan összhangban állnak az Ontozry ismert mellékhatásaival, és közéjük tartozik az aluszékonyság, a kimerültség és a szédülés. A cenobamát hatásaira nem áll rendelkezésre specifikus antidótum. A beteg általános szupportív ellátása javallott, beleértve az élettani paraméterek monitorozását és a beteg klinikai állapotának megfigyelését. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A cenobamát jelentős mértékben metabolizálódik, elsősorban glükuronidáció és kisebb mértékben oxidáció útján. A cenobamát csökkentheti az elsősorban a CYP3A4 és 2B6 által metabolizált gyógyszerek expozícióját. A cenobamát növelheti az elsődlegesen a CYP2C19 által metabolizált gyógyszerek expozícióját. A cenobamát kezelés elkezdésekor vagy abbahagyásakor, illetve a dózis módosításakor 2 hétbe telhet, amíg az enzimaktivitás beáll az új szintre. Farmakodinámiás interakciók Központi idegrendszeri depresszánsok A cenobamát más központi idegrendszeri depresszánsokkal, például alkohollal, barbiturátokkal és benzodiazepinekkel történő egyidejű alkalmazása fokozhatja a neurológiai mellékhatások kockázatát. Ezért előfordulhat, hogy a cenobamáttal együtt alkalmazott barbiturátok és a benzodiazepinek dózisát az egyéni válasz alapján klinikailag indokolt esetben csökkenteni kell. Kölcsönhatások más antiepileptikumokkal Fenitoin Egy egészséges alanyokkal végzett vizsgálatban a 200 mg/nap cenobamát és a 300 mg/nap fenitoin egyidejű alkalmazása enyhén csökkentette a cenobamát expozíciót (Cmax -27%-kal, AUC -28%-kal) és fokozta a fenitoin expozíciót (Cmax 67%-kal, AUC 84%-kal). A cenobamát dózisának módosítása nem szükséges. A fenitoin koncentrációját monitorozni kell a cenobamát titrálása során, és az egyéni válasz alapján szükség lehet a fenitoin dózisának csökkentésére. Fenobarbitál Egy egészséges alanyokkal végzett vizsgálatban a 200 mg/nap cenobamát és a 90 mg/nap fenobarbitál egyidejű alkalmazása nem okozott klinikailag jelentős változást a cenobamát expozícióban, de a fenobarbitál expozíció növekedését eredményezte (Cmax 34%-kal és AUC 37%-kal). A cenobamát dózisának módosítása nem szükséges. A fenobarbitál koncentrációját monitorozni kell a cenobamát titrálása során, és az egyéni válasz alapján szükség lehet a fenobarbitál dózisának csökkentésére. Klobazám Egészséges alanyoktól és betegektől származó adatok farmakometriai elemzései azt jelzik előre, hogy a klobazám kismértékben (24%-kal) fokozza a cenobamát expozíciót. A cenobamát dózisának módosítása nem szükséges. A klobazám aktív metabolitja (N-dezmetil-klobazám) expozíciójának lehetséges növekedése miatt, amely a CYP3A4 (képződésben részt vevő enzim) indukálásával és a CYP2C19 (eliminációban részt vevő enzim) gátlásával hozható összefüggésbe, szükség lehet a klobazám dózisának csökkentésére. Lamotrigin Egészséges alanyok és betegek adatainak farmakometriai elemzései azt mutatták, hogy a cenobamát és a lamotrigin együttes alkalmazása nem befolyásolta a cenobamát expozíciót, de a lamotrigin koncentrációk dózisfüggő csökkenését eredményezte (-21%, -35% és -52% a 100, 200, illetve a 400 mg/nap cenobamát esetében). Az egyidejűleg lamotrigint szedő betegek alpopulációs elemzései alapján nagyobb (napi 200-400 mg) dózisú cenobamátra lehet szükség a hatásosság érdekében, ha lamotriginnel együtt alkalmazzák. Az egyéni választól függően szükség lehet a cenobamát dózisának növelésére. Karbamazepin Egy egészséges alanyok körében végzett vizsgálatban a napi egyszeri 200 mg cenobamát és a napi kétszeri 200 mg karbamazepin egyidejű alkalmazása nem mutatott jelentős változást a cenobamát expozícióban, de a karbamazepin expozíció kissé csökkent (Cmax 23%-kal csökkent, AUC 24%-kal csökkent). Az egyidejűleg karbamazepint szedő betegek alpopulációs elemzéseiben nem figyeltek meg klinikailag jelentős hatásosságcsökkenést, ezért dózismódosításra nincs szükség. Valproinsav Egy egészséges alanyok körében végzett vizsgálatban a naponta egyszeri 150 mg cenobamát és a naponta egyszeri 1000 mg valproinsav egyidejű alkalmazása mellett nem mutattak ki jelentős változást egyik gyógyszer expozíciójában sem. Az egészséges alanyok és betegek adatainak farmakometriai elemzései azt mutatták, hogy a cenobamát és a valproinsav együttes alkalmazása nem befolyásolta a cenobamát expozícióját, és nem volt klinikailag jelentős csökkenés a valproinsav koncentrációjában sem. Dózismódosításra nincs szükség. Lakozamid, levetiracetám és oxkarbazepin Egészséges alanyok és betegek adatainak farmakometriai elemzései azt mutatták, hogy a lakozamid, a levetiracetám vagy az oxkarbazepin egyidejű alkalmazása nem befolyásolja a cenobamát expozícióját, és a cenobamát nem gyakorol klinikailag jelentős hatást a lakozamid, a levetiracetám vagy az oxkarbazepin expozíciójára. Nincs szükség dózismódosításra a cenobamát, a lakozamid, a levetiracetám vagy az oxkarbazepin esetében. Egyéb gyógyszerek Orális fogamzásgátlók A cenobamát a CYP3A4 dózisfüggő indukcióját mutatta, ami a CYP3A4 szubsztrát a midazolám 2 mg-os dózis melletti expozíciójának 72%-os csökkenéséhez vezetett 200 mg/nap cenobamáttal együtt alkalmazva egészséges alanyoknál. Mivel a hormonális fogamzásgátlókat a CYP3A4 is metabolizálhatja, hatásosságukat a cenobamáttal történő egyidejű alkalmazás csökkentheti. Ezért az orális fogamzásgátlókat egyidejűleg alkalmazó fogamzóképes nőknek további vagy alternatív nem hormonális fogamzásgátló módszereket kell alkalmazniuk (lásd 4.6 pont). CYP3A4-szubsztrátok Egy egészséges alanyok körében végzett vizsgálatban a napi egyszeri 100, illetve 200 mg cenobamát 27%-kal, illetve 72%-kal csökkentette a CYP3A4-szubsztrát midazolám 2 mg-os dózis melletti expozícióját (AUC). A CYP3A4 által metabolizált gyógyszerek dózisának növelése szükséges lehet a cenobamáttal történő egyidejű alkalmazás esetén. CYP2B6 szubsztrátok Egy egészséges alanyok körében végzett vizsgálatban a napi egyszeri 200 mg cenobamát egyidejű alkalmazása csökkentette a CYP2B6 szubsztrát bupropion 150 mg-os dózis melletti expozícióját (Cmax 23%-kal csökkent, AUC 39%-kal csökkent). A CYP2B6 által metabolizált gyógyszerek dózisának növelésére lehet szükség cenobamáttal történő együttes alkalmazásuk esetén. CYP2C19 szubsztrátok Egy egészséges alanyok körében végzett vizsgálatban a 200 mg cenobamát napi egyszeri egyidejű alkalmazása növeli a CYP2C19-szubsztrát omeprazol 20 mg melletti expozícióját (Cmax emelkedése 83%-kal, AUC 107%-kal). A cenobamáttal történő egyidejű alkalmazás esetén a CYP2C19 által metabolizált gyógyszerek dóziscsökkentésére lehet szükség. OAT3 szubsztrátok In vitro vizsgálatok kimutatták, hogy a cenobamát gátolja az OAT3-at, amely elsősorban bizonyos gyógyszerek (pl. baricitinib, cefaclor, empagliflozin, penicillin G, ritobegron és szitagliptin) eliminációjában részt vevő transzporter. Ezért a cenobamát és az OAT3 által transzportált gyógyszerek egyidejű alkalmazása ezen gyógyszerek fokozottabb expozícióját eredményezheti. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakrabban jelentett mellékhatások az aluszékonyság, a szédülés, a kimerültség és a fejfájás voltak. A klinikai vizsgálatokban a mellékhatások miatt a kezelést abbahagyók aránya a 100 mg/nap, 200 mg/nap, illetve 400 mg/nap dózisú cenobamátra randomizált betegek esetében 5%, 6% és 19% volt, ebben a sorrendben, szemben a placebóval kezelt betegek 3%-ával. A 400 mg-ban alkalmazott cenobamát dózisnál jelentősebb mértékben hozták összefüggésbe a mellékhatások megjelenését különösen, ha klobazámmal egyidejűleg alkalmazták. A kezelés abbahagyásához vezető leggyakoribb mellékhatások az alábbiak voltak, gyakoriságuk szerinti csökkenő sorrendben: ataxia (1,6% vs. 0,5% placebo), szédülés (1,6% vs. 0,5% placebo), aluszékonyság (1,4% vs. 0,5% placebo), nisztagmus (0,7% vs. 0% placebo), vertigo (0,7% vs. 0% placebo) és diplopia (0,5% vs. 0% placebo). Ezek a mellékhatások dózisfüggőek, és a titrálási sémát szigorúan be kell tartani. A mellékhatások táblázatos felsorolása A klinikai vizsgálatokban jelentett mellékhatások szervrendszeri kategóriánként (SOC) és gyakoriság szerint vannak felsorolva a 2. táblázatban. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100) és ritka (? 1/10 000 - < 1/1000). 2. táblázat: A mellékhatások táblázatos felsorolása Szervrendszeri kategória Gyakoriság A klinikai vizsgálatok során tapasztalt mellékhatások Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori Túlérzékenység* Pszichiátriai kórképek Gyakori Zavart állapot, ingerlékenység Nem gyakori Öngyilkossági gondolatok Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Aluszékonyság*, koordináció- és járászavarok*, fejfájás Gyakori Dizartria, nisztagmus, afázia, memóriakárosodás Szembetegségek és szemészeti tünetek Gyakori Diplopia, homályos látás Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Székrekedés, hasmenés, hányinger, hányás, szájszárazság A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori Kiütés* Ritka Eozinofíliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS) Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Gyakori Emelkedett májenzimszint* * Csoportosított kifejezések: Szomnolencia: aluszékonyság, kimerültség, szedáció és hiperszomnia; Koordináció- és járászavarok: Szédülés, vertigo, egyensúlyzavar, ataxia, járási zavar és rendellenes koordináció; Túlérzékenység: Túlérzékenység, gyógyszer-túlérzékenység, szemhéjödéma; Kiütés: Kiütés, eritémás kiütés, generalizált kiütés, makuláris kiütés, makulo-papuláris kiütés, morbilliform kiütés, papuláris kiütés, viszkető kiütés; Emelkedett májenzimszint: Emelkedett glutamát-piruváttranszamináz-szint, más néven alanin-aminotranszferáz, emelkedett glutamát-oxálacetát-transzaminázszint, más néven aszpartát-aminotranszferáz, emelkedett májenzimszint, rendellenes májfunkció, emelkedett transzaminázszint. Kiválasztott mellékhatások leírása Eozinofíliával és szisztémás tünetekkel járó gyógyszerreakció (DRESS) Három DRESS esetről számoltak be a cenobamát megkezdését követő 2-4 héten belül olyan vizsgálatokban, amelyekben a cenobamátot nagy (naponta egyszer 50 mg vagy 100 mg) kezdő dózisokban alkalmazták és hetente vagy gyorsabban titrálták. Egy 1340 epilepsziás beteggel folytatott nyílt biztonságossági vizsgálatban, amikor a cenobamátot 12,5 mg/nap dózisban kezdték el adni és kéthetente titrálták, akkor nem jelentettek DRESS-eseteket. A felírás időpontjában a betegeket tájékoztatni kell a DRESS jeleiről és tüneteiről, és szorosan monitorozni kell a bőrreakciókat. A DRESS tünetei általában, bár nem kizárólag, a láz, más szervrendszerek érintettsége mellett jelentkező kiütés, limfadenopátia, eltérések a májfunkciós vizsgálatok eredményeiben és eozinofília. Fontos megjegyezni, hogy a túlérzékenység korai manifesztációi, mint például a láz vagy a limfadenopátia akkor is jelentkezhetnek, ha a kiütés nem nyilvánvaló. Ha ezekre a reakciókra utaló jelek és tünetek jelennek meg, a cenobamátot azonnal le kell állítani, és alternatív kezelés alkalmazását kell fontolóra venni (az adott esetnek megfelelően). Az Ontozry adagolását mindig napi egyszeri 12,5 mg-mal kell kezdeni, és a dózist nem szabad gyorsabban titrálni, mint kéthetente legfeljebb egy alkalommal (lásd 4.2 és 4.4 pont). Túlérzékenység Négy (0,9%) cenobamáttal kezelt beteg és egy (0,5%) placebóval kezelt beteg tapasztalt túlérzékenységi eseményt. A cenobamát dóziscsoportban két beteg tapasztalt gyógyszertúlérzékenységi eseményeket. Egy cenobamáttal kezelt beteg tapasztalt túlérzékenységet, és 1 cenobamáttal kezelt beteg tapasztalt szemhéjödémát. A placebóval kezelt beteg túlérzékenységet tapasztalt. Az összes eseményt enyhe vagy közepes súlyosságúként osztályozták. Idősek Az összesített kettős vak és az összes II/III. fázisú adathalmaz biztonságossági adatai, valamint az I. fázisú vizsgálatból származó farmakokinetikai (PK) adatok nem mutattak biztonságossági többletkockázatot a vizsgálatba való belépéskor legalább 65 éves idős betegeknél. A vizsgálatban való részvétel során legalább 65 éves vizsgálati alanyok esetében a további alcsoportosítás mellékhatások tekintetében hasonló eredményeket mutatott ezen 87 vizsgálati alanynál, mint annál az 51 vizsgálati alanynál, akik a vizsgálatba való belépéskor legalább 65 évesek voltak (lásd 4.2 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: antiepileptikumok, egyéb antiepileptikumok, ATC kód: N03AX25. Hatásmechanizmus A cenobamát egy kis molekula, kettős hatásmechanizmussal. Ez a ?-aminobutirsav (GABAA) ioncsatorna altípusainak pozitív allosztérikus modulátora, amely nem kötődik a benzodiazepin kötődési helyéhez. A cenobamátról kimutatták, hogy csökkenti a neuronok ismétlődő kisülését a nátriumcsatornák inaktivált állapotban tartásával és a nátriumáram állandó komponensének gátlásával. Nem ismert, hogy a cenobamát pontosan milyen hatásmechanizmussal fejti ki terápiás hatását fokális kezdetű görcsrohamokban szenvedő betegeknél. Farmakodinámiás hatások A szív elektrofiziológiája Egy egészséges önkéntesekkel végzett placebokontrollos QT-vizsgálatban a QTcF-intervallum dózisfüggő rövidülését figyelték meg a cenobamáttal kezelteknél. A ??QTcF átlaga -10,8 [CI: -13,4; -8,2] ezredmásodperc volt naponta egyszeri 200 mg-os és -18,4 [CI: -21,5; -15,2] ezredmásodperc a naponta egyszeri 500 mg-os dózis esetén (amely 1,25-szorosa a javasolt maximális dózisnak) pont. A QTc-intervallum 340 ezredmásodperc alatti értékre való csökkenése nem volt megfigyelhető (lásd 4.4 pont). Klinikai hatásosság és biztonságosság A fokális kezdetű rohamokban kiegészítő terápiaként alkalmazott cenobamát hatásosságát egy multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban értékelték fokális kezdetű epilepsziában szenvedő olyan felnőtt betegeknél, akiknél az antiepilektikumokkal végzett korábbi kezelés ellenére sem volt megfelelő a rohamkontroll. A betegeket egy, kettő vagy három egyidejűleg alkalmazott antiepileptikummal kezelték, amelyek dózisa a kettős vak vizsgálati kezelés során stabil maradt. A cenobamát napi dózisa a napi 100 és 400 mg közötti tartományban volt. A vizsgálatban volt egy 8 hetes prospektív kiindulási időszak, amelynek során a betegeknek 28 napon belül legalább 3 vagy 4 parciális kezdetű roham volt várható, hogy kialakuljon és a rohammentes időszak nem haladhatta meg a 3-4 hetet - majd ezt követte egy 18 hetes kezelési időszak, amelynek során 12 héten keresztül fix dózisú kezelést alkalmaztak. A vizsgálatba való belépéskor a leggyakrabban szedett antiepileptikumok a levetiracetám, a lamotrigin, a karbamazepin és a lakozamid voltak. A vizsgálatba belépő összes alanynál továbbra is jelentkeztek a görcsrohamok, annak ellenére, hogy a legtöbb betegnél 2 vagy több antiepileptikumot alkalmaztak. A betegek több mint 80%-a kettő vagy több egyidejűleg alkalmazott antiepileptikumot szedett a vizsgálatba való beválasztás időpontjában. A hatásossági eredményeket a 3. táblázat foglalja össze. A vizsgálat a szokásos kezelés mellett alkalmazott 100 mg/nap, 200 mg/nap és 400 mg/nap cenobamát dózisokat hasonlította össze a placebóval. A vizsgálatban a betegek továbbra is folytatták az egy, kettő vagy három már megkezdett stabil antiepileptikum kezelésüket. A betegek kezelését napi 50 mg-os dózissal kezdték, amelyet ezt követően hetente 50 mg/nap dózissal növeltek a 200 mg/nap dózis eléréséig, majd ezt a 400 mg/nap dózisra randomizált betegeknél hetente 100 mg/nap dózissal növelték. A 3. táblázat azon betegek arányát mutatja, akiknél 50%-os vagy annál nagyobb csökkenés mutatkozott a rohamgyakoriságban a kiinduláshoz képest. 3. táblázat A C017-es számú vizsgálatban 50%-os vagy annál nagyobb választ mutató betegek aránya Vizsgálat Szokásos kezelés és placebo Szokásos kezelés és cenobamát 100 mg/nap 200 mg/nap 400 mg/nap C017-es számú vizsgálat n=102 n=102 n=98 n=95 50%-os csökkenést mutatók aránya1 26 (25,5%) 41 (40,2%) 55 (56,1%) 61 (64,2%) Cenobamát- placebo különbség 14,7% (p=0,036) 30,6% (p<0,001) 38,7% (p<0,001) Az 1. ábra a betegek százalékos arányát mutatja a görcsrohamválasz kategóriája szerint a vizsgálat fenntartó fázisában, a válasz egyre szigorodóbb kritériumaival. 1. ábra: A görcsrohamok százalékos csökkenésének kumulatív eloszlása a kiindulási értéktől a vizsgálat 12 hetes fix dózisú fázisában a kezelési csoportok szerint próbával. A vizsgálatban a 100 mg/nap cenobamát csoportban 102 betegből 4 (3,9%), a 200 mg/nap cenobamát csoportban a 98 betegből 11 (11,2%), a 400 mg/nap csoportban 95 betegből 20 (21,1%) és a placebo csoportban a 102 betegből 1 (1%) érte el a rohammentességet (100%-os rohamcsökkenés) a 12 hetes fix dózisú fázisban. Azon alcsoportoknál, akiknél a rohamgyakoriság a medián értéknél kisebb, illetve nagyobb volt; valamint akiknél a betegség időtartama a medián értéknél hosszabb, illetve rövidebb volt, hasonló válaszokat figyeltek meg. Hosszú távú nyílt vizsgálat A legtöbb alany úgy döntött, hogy az 1. vizsgálatból átlép a hosszú távú kiterjesztésbe (98,9%), és a betegek 80%-a legalább 12 hónapig, illetve 58% legalább 60 hónapig a vizsgálatban maradt. A rohamok gyakoriságára vonatkozóan további adatokat gyűjtöttek, amelyek összhangban voltak a vizsgálat kettős vak részéből származó eredményekkel. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez az Ontozry vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően az epilepszia indikációban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A cenobamát jól felszívódik (legalább 88%-ban a vizeletből való kimutathatóság alapján) a szájon át történő alkalmazás után, a tmax medián értéke 1-4 óra az egyszeri vagy többszöri, éhgyomorra történő, 10-400 mg közötti tartományba eső dózis beadása után. A magas zsírtartalmú étellel (800-1000 kcal, 50% zsírral) történő egyidejű alkalmazás nem mutatott jelentős hatást a cenobamát felszívódásának sebességére és mértékére. Eloszlás A cenobamát látszólagos megoszlási térfogata (Vd/F) orális alkalmazás után körülbelül 40-50 l. A cenobamát plazmafehérje-kötődése 60%, és in vitro független a koncentrációtól. A cenobamát elsősorban a humán albumin fehérjéhez kötődik. Biotranszformáció A cenobamát nagymértékben metabolizálódik. Az elsődleges metabolikus útvonal az UGT2B7-en keresztüli glükuronidáció, és kisebb mértékben az UGT2B4-en keresztül történő glükuronidáció. A cenobamát metabolizmusának kisebb útvonalai közé tartozik a CYP2E1-en, CYP2A6-on, CYP2B6-on, és kisebb mértékben a CYP2C19-en és a CYP3A4/5-ön keresztül zajló oxidáció. Elimináció A cenobamát és metabolitjai elsősorban vizelettel ürülnek ki. A széklettel csak a dózis 5,2%-a választódik ki. A dózis több mint 50%-a 72 órán belül kiválasztódik. A cenobamát látszólagos terminális felezési ideje a plazmában 50-60 óra volt a 100 mg/nap és 400 mg/nap közötti terápiás tartományban. Az egyensúlyi állapot 14 nap alatt alakul ki. Linearitás/nem-linearitás A cenobamát Cmax értéke arányosan növekedett a dózisok növelésével, miután az egyszeri orális dózisokat 5-ről 750 mg-ra, a többszöri orális adagokat pedig napi 50-ről 500 mg-ra növelték. Az egyensúlyi állapot melletti expozíciók (Cmax és AUC) arányosan növekedtek a terápiás tartományban lévő (100-400 mg közötti) dózisok növelésével, de a 100 mg/napnál kisebb dózisok gyorsabban kiürülhetnek. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás A cenobamát plazma AUC-értéke 1,4-1,5-ször volt magasabb az enyhe (CLcr 60 - < 90 ml/perc) és mérsékelt (CLcr 30- < 60 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő betegeknél az egyszeri, szájon át adott 200 mg cenobamát dózist követően az egészséges kontrollokhoz képest. Súlyos (CLcr < 30 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő betegeknél a cenobamát plazma AUC-értéke nem változott jelentősen az egészséges kontrollokhoz képest az egyszeri, szájon át adott 100 mg cenobamát dózis után (lásd 4.2 pont). A hemodialízisnek a cenobamát farmakokinetikájára gyakorolt hatását nem vizsgálták. Májkárosodás A cenobamát plazma AUC-értéke 1,9-szer, illetve 2,3-szer volt magasabb az enyhe, illetve közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél egyszeri, szájon át adott 200 mg cenobamát dózist követően, a hasonló jellemzőkkel rendelkező egészséges kontrollokkal összehasonlítva (lásd 4.2 pont). A súlyos májkárosodásnak a cenobamát farmakokinetikájára gyakorolt hatását még nem vizsgálták. Nem Férfi és női betegek között nem figyeltek meg különbséget a cenobamát farmakokinetikájában. Etnikai hovatartozás Az ázsiai, fekete, kaukázusi, hispán vagy egyéb kategóriába sorolt vizsgálati alanyokból származó összesített adatok populációs PK elemzésében nem figyeltek meg klinikailag jelentős etnikai hatást a cenobamát farmakokinetikája szempontjából. Testtömeg A becslések szerint az expozíció 45%-os csökkenése figyelhető meg az 54 kg és 112 kg közötti testtömegtartományban. A cenobamát dózis megállapításakor ez a variabilitás nem minősül klinikailag relevánsnak. Azonban a cenobamát dózismódosítását esetleg mérlegelni kell azoknál a betegeknél, akik kezdeti testtömegükhöz viszonyítva ?30%-os vagy annál nagyobb testtömegváltozást tapasztalnak. Idősek (65 évesek és idősebbek) A cenobamát farmakokinetikájában 18-77 éves alanyok adatai alapján nem figyeltek meg a kortól függő klinikailag jelentős különbségeket. Gyermekek és serdülők Az Ontozry biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb betegeknél nem igazolták. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, genotoxicitási és karcinogenitási - vizsgálatokból származó nem-klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A patkányokkal végzett karcinogenitási vizsgálatban elért maximális szisztémás expozíció azonban alacsonyabb volt, mint a maximális ajánlott humán dózis (MRHD), a napi 400 mg esetén embernél elért expozíció. Ismételt adagolású dózistoxicitás Az ismételt dózissal végzett toxicitási vizsgálatokban használt maximális dózisok nagyságát a cenobamát fokozott központi idegrendszeri hatásai (például a hipoaktivitás, a koordinálatlan járás, a hipotermia és a remegés) korlátozták. Az embereknél a maximális ajánlott humán dózis (MRHD) mellett elért szisztémás expozíció hasonló vagy alacsonyabb volt, mint a NOAEL (nem észlelhető kedvezőtlen hatás szint) esetén mért expozíció. Reprodukcióra és fejlődésre gyakorolt toxicitás A reprodukciós toxicitási vizsgálatok napi egyszeri orális adagolással az embryofoetalis és a postnatális fejlődésre gyakorolt nemkívánatos hatásokat igazoltak. A termékenységre gyakorolt mellékhatásokat nem figyeltek meg kifejezetten patkányokon végzett vizsgálatban. A szisztémás expozíció a termékenységi, embryofoetalis fejlődési, pre- és postnatális fejlődési vizsgálatokra vonatkozó NOAEL (nem észlelhető kedvezőtlen hatás szintek) mellett a maximális ajánlott humán dózis (MRHD) melletti expozíció alatt volt. A cenobamát nem mutatott teratogén hatást, ha nőstény patkányoknak naponta kétszer, nőstény nyulaknak pedig naponta egyszer adták be, az organogenezis időszakában. A vemhes nyulaknak adott cenobamát azonban megnövekedett embryofoetalis mortalitást eredményezett olyan dózisszinten, amely az anyai toxicitáshoz társult. Az embereknél a maximális ajánlott humán dózis (MRHD) mellett elért szisztémás expozíció alacsonyabb volt, mint a NOEL (nem észlelhető kedvezőtlen hatás szint) esetén mért expozíció. Amikor a cenobamátot a nőstény patkányoknak adták a vemhesség és a laktáció időszaka alatt, az utódoknál minden dózis mellett idegrendszeri viselkedési rendellenességet (a hangingerrel kiváltott megriadási reflex fokozódását) figyeltek meg, és csökkent elválasztás előtti testtömegnövekedést, valamint a női reproduktív funkcióval kapcsolatos mellékhatásokat (csökkent a sárgatestek, a beágyazódások és az élő magzatok száma) figyeltek meg az utódoknál. A cenobamát placentán és az anyatejen keresztül történő átjutását a cenobamát jelenléte erősítette meg vemhes patkányoktól vett magzatvízben és magzati vérben, valamint a laktáló patkányok tejében. A környezeti kockázatértékelés alapján a cenobamát nagyon perzisztensnek (vP) minősül a vízi rendszerekben (lásd 6.6 pont). Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése PVC/alumínium buborékcsomagolás Ontozry kezelési kezdőcsomag: 12,5 mg tabletta és 25 mg filmtabletta Egy csomag 14 db 12,5 mg-os tablettát és 14 db 25 mg-os filmtablettát tartalmaz. Ontozry 50 mg filmtabletta Egy csomag 14, 28 vagy 84 db 50 mg-os filmtablettát tartalmaz. Ontozry 100 mg filmtabletta Egy csomag 14, 28 vagy 84 db 100 mg-os filmtablettát tartalmaz. Ontozry 150 mg filmtabletta Egy csomag 14, 28 vagy 84 db 150 mg-os filmtablettát tartalmaz. Ontozry 200 mg filmtabletta Egy csomag 14, 28 vagy 84 db 200 mg-os filmtablettát tartalmaz. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések A cenobamát nagyon perzisztens a vízi rendszerekben. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 5 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Angelini Pharma S.p.A Viale Amelia 70, 00181 Róma - Olaszország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) EU/1/21/1530/001 EU/1/21/1530/002 EU/1/21/1530/003 EU/1/21/1530/004 EU/1/21/1530/005 EU/1/21/1530/006 EU/1/21/1530/007 EU/1/21/1530/008 EU/1/21/1530/009 EU/1/21/1530/010 EU/1/21/1530/011 EU/1/21/1530/012 EU/1/21/1530/013 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 26/03/2021 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Fogamzóképes nők és fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél A cenobamát alkalmazása nem javallt terhesség alatt és olyan fogamzóképes korú nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást. A szájon át szedhető fogamzásgátlókat egyidejűleg alkalmazó fogamzóképes nőknek további vagy alternatív nem hormonális fogamzásgátló módszereket kell alkalmazniuk a cenobamát kezelése alatt és a kezelés abbahagyását követően 4 héten keresztül (lásd 4.5 pont). Terhesség Az epilepsziával és az antiepileptikumokkal kapcsolatos általános kockázatok Kimutatták, hogy epilepszia elleni kezelésben részesülő nők gyermekei esetében két-háromszor gyakrabban fordul elő fejlődési rendellenesség, mint az általános populációban, ahol ez az arány körülbelül 3%. A fejlődési rendellenességek számának emelkedését politerápia során figyelték meg a kezelt populációban, az azonban nem derült ki, hogy ezért milyen mértékben felelős a kezelés és/vagy maga a betegség. Az antiepileptikum terápiáját tilos megszakítani, mivel a betegség súlyosbodása káros mind az anyára, mind a magzatra nézve. A cenobamáttal kapcsolatos kockázat Az Ontozry terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre megfelelő információ. Állatkísérletekből származó adatok kimutatták, hogy a cenobamát átjut a patkányok placentáján. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak klinikai expozíció alatti szinteknél (lásd 5.3 pont). Az Ontozry nem alkalmazható terhesség alatt, kivéve, ha a nő klinikai állapota szükségessé teszi a cenobamáttal történő kezelést. A fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a cenobamát-kezelés alatt és a kezelés abbahagyását követően 4 héten keresztül (lásd 4.5 pont). Szoptatás Nem ismert, hogy a cenobamát vagy metabolitjai kiválasztódik/kiválasztódnak-e a humán anyatejbe Patkányokkal végzett kísérletekben kimutatták, , hogy a cenobamát kiválasztódik az anyatejbe (lásd 5.3. pont). Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. Óvintézkedésként az Ontozry-kezelés idején abba kell hagyni a szoptatást. Termékenység Nem ismert, hogy a cenobamát milyen hatással van az emberi termékenységre. Az állatkísérletekből származó adatok elégtelenek a klinikai szint alatti expozíció miatt (lásd 5.3 pont). | 
