Gyógyszerelés elemzésTájékoztatóÉszrevételek

Cikk adatlapVissza

SUNITINIB ACCORD 50MG KEMÉNY KAPSZULA 30X HDPE

Forgalombahozatali engedély jogosultja:
Accord Healthcare S.L.U.
Hatástani csoport:
L01EX
Törzskönyvi szám:
EU/1/20/1511/012
Hatóanyagok:
SunitinibumDDD
Hatáserősség:
Nincs jelzése, nem erőshatású ()
Fogy. ár:
509194 Ft
Kiadhatóság:
SZ Szakorvosi/kórházi diagnózist követően folyamatos ellenőrzés mellett kiadható gyógyszerkészítmények.
Eü. rendeletre felírhatja:
Gyermek hemato-onkológia
Húgy-és ivarszervi bántalmak (urológia)
Illetékes szakorvos
Klinikai onkológia
Urológia
Kiadhatóság jogcíme:
JogcímTámogatás (Ft)Térítési díj (Ft)
Általános0,00509194,00
Közgyógy509194,000,00
Eü kiemelt508894,00300,00
Üzemi baleset509194,000,00
Közgyógy eü.kiemelt509194,000,00
Teljes0,00509194,00
Egyedi engedélyes0,00509194,00
Tárolás:
Különleges tárolást nem igényel
Főbb veszélyeztetett
csoportok:
Szoptatás során alkalmazása ellenjavallt
Terhesség esetén alkalmazása ellenjavallt
18 éves kor alatt nem adható
Járművet vezetni és balesetveszélyes munkát végezni ellenjavallt
Epilepsia esetén alkalmazása megfontolandó
Alkalmazási elôirat

Gyógyszerforma

3. GYÓGYSZERFORMA

Kemény kapszula (kapszula).

Sunitinib Accord 12,5 mg kemény kapszula
4-es méretű (körülbelül 14,3 mm hosszú) zselatin kapszula narancssárga felső és alsó résszel, az alsó részen fehér jelölőfestékkel nyomtatott "12.5 mg" felirattal. A kapszulában található granulátum színe a sárgától a narancssárgáig terjedhet.

Sunitinib Accord 25 mg kemény kapszula
3-as méretű (körülbelül 15,9 mm hosszú) zselatin kapszula karamell színű felső és narancssárga alsó résszel, az alsó részen fehér jelölőfestékkel nyomtatott "25 mg" felirattal. A kapszulában található granulátum színe a sárgától a narancssárgáig terjedhet.

Sunitinib Accord 37,5 mg kemény kapszula
2-es méretű (körülbelül 18,0 mm hosszú) zselatin kapszula sárga felső és alsó résszel, az alsó részen fekete jelölőfestékkel nyomtatott "37.5 mg" felirattal. A kapszulában található granulátum színe a sárgától a narancssárgáig terjedhet.

Sunitinib Accord 50 mg kemény kapszula
1-es méretű (körülbelül 19,4 mm hosszú) zselatin kapszula karamell színű felső és alsó résszel, az alsó részen fehér jelölőfestékkel nyomtatott "50 mg" felirattal. A kapszulában található granulátum színe a sárgától a narancssárgáig terjedhet.


4. KLINIKAI JELLEMZŐK




Segédanyag

6.1 Segédanyagok felsorolása

Sunitinib Accord 12,5 mg kemény kapszula Kapszula töltet mikrokristályos cellulóz mannit (E421) kroszkarmellóz-nátrium povidon (E1201)
magnézium-sztearát

Kapszula héj zselatin titán-dioxid (E171) vörös vas-oxid (E172)
fehér jelölőfesték

Fehér jelölőfesték sellak titán-dioxid (E171) propilénglikol

Sunitinib Accord 25 mg kemény kapszula Kapszula töltet mikrokristályos cellulóz mannit (E421) kroszkarmellóz-nátrium povidon (E1201) magnézium-sztearát

Kapszula héj zselatin titán-dioxid (E171) fekete vas-oxid (E172) vörös vas-oxid (E172) sárga vas-oxid (E172)
fehér jelölőfesték

Fehér jelölőfesték sellak titán-dioxid (E171) propilénglikol

Sunitinib Accord 37,5 mg kemény kapszula Kapszula töltet mikrokristályos cellulóz mannit (E421) kroszkarmellóz-nátrium povidon (E1201)
magnézium-sztearát

Kapszula héj zselatin titán-dioxid (E171) sárga vas-oxid (E172)
fekete jelölőfesték

Fekete jelölőfesték sellak fekete vas-oxid (E172) propilénglikol ammónium-hidroxid

Sunitinib Accord 50 mg kemény kapszula Kapszula töltet mikrokristályos cellulóz mannit (E421) kroszkarmellóz-nátrium
povidon (E1201) magnézium-sztearát

Kapszula héj zselatin titán-dioxid (E171) fekete vas-oxid (E172) vörös vas-oxid (E172) sárga vas-oxid (E172)
fehér jelölőfesték

Fehér jelölőfesték sellak titán-dioxid (E171) propilénglikol




Adagolás

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Sunitinib Accord-dal történő kezelést daganatellenes szerek alkalmazásában jártas orvosnak kell elkezdenie.

Adagolás
GIST-ben és MRCC-ben a Sunitinib Accord ajánlott adagja naponta egyszer 50 mg per os, négy egymást követő héten keresztül, amit két hét szünet (4/2 adagolási rend), ami megfelel egy teljes hathetes kezelési ciklusnak.

A pNET-ben a Sunitinib Accord ajánlott adagja naponta egyszer 37,5 mg per os, előre meghatározott gyógyszermentes időszak nélkül.

Dózismódosítások

Biztonságosság és tolerabilitás
GIST-ben és MRCC-ben a dózismódosítások 12,5 mg-os lépésenként történhetnek, az egyéni biztonságossági szempontok és a tolerabilitás alapján. A napi adag nem haladhatja meg a 75 mg-ot illetve nem csökkenthető 25 mg alá.

A pNET-ben a dózismódosítások 12,5 mg-os lépésenként történhetnek, az egyéni biztonságosság és tolerabilitás alapján. A pNET III. fázisú vizsgálatban alkalmazott legmagasabb adag naponta 50 mg volt.

Az egyéni biztonságosság és tolerabilitás alapján szükség lehet az adagolás megszakítására.

CYP3A4 inhibitorok/induktorok
Erős CYP3A4 enziminduktorok, mint pl. a rifampicin szunitinibbel történő egyidejű alkalmazását kerülni kell (lásd 4.4 és 4.5 pont). Ha ez nem lehetséges, a szunitinib adagjának emelése válhat szükségessé 12,5 mg-os lépésekben (GIST-ben és MRCC-ben maximum 87,5 mg/nap adagig, ill. pNET-ben 62,5 mg/nap adagig) a tolerabilitás körültekintő ellenőrzése mellett.

Erős CYP3A4 gátlók, mint pl. a ketokonazol szunitinibbel történő egyidejű alkalmazását kerülni kell
(lásd 4.4 és 4.5 pont). Ha ez nem lehetséges, szükség lehet a szunitinib adagjának csökkentésére GIST-ben és MRCC-ben a minimális napi 37,5 mg-os adagig, ill. pNET-ben napi 25 mg-os adagig, a tolerabilitás körültekintő ellenőrzése mellett.

Megfontolandó olyan alternatív, egyidejűleg alkalmazható gyógyszer választása, amely nem, illetve alig indukálja vagy gátolja a CYP3A4-et.

Különleges betegcsoportok

Gyermekek és serdülők
A Sunitinib Accord biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb betegek esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, 5.1 és 5.2 pontokban található, az adagolásra vonatkozóan javaslat nem adható.

Idősek
Klinikai vizsgálatokban a szunitinibet kapó betegek kb. egyharmada 65 éves vagy annál idősebb volt. Nem észleltek jelentős különbséget a biztonságosság és a hatásosság vonatkozásában fiatalabb és idősebb betegek között.

Májkárosodás
A kezdő adagolás módosítása nem ajánlott, ha a szunitinibet enyhe és közepes fokú (Child-Pugh A és B stádium) májkárosodásban szenvedő betegeknek adják. A szunitinibet nem vizsgálták súlyos (ChildPugh C stádium) májkárosodásban szenvedő egyéneknél, ezért alkalmazása súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem javasolható (lásd 5.2 pont).

Vesekárosodás
A kezdő dózis módosítása nem szükséges, ha a szunitinibet vesekárosodásban (enyhe-súlyos) vagy haemodialysisben részesülő, végstádiumú vesebetegségben (end-stage renal disease - ESRD) szenvedő betegeknek adják. A későbbi dózismódosításoknak az egyéni biztonságosságon és tolerabilitáson kell alapulniuk (lásd 5.2 pont).

Az alkalmazás módja
A Sunitinib Accord-ot szájon át kell alkalmazni. Étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül is bevehető.

Ha a beteg kihagy egy adagot, soron kívül ne vegyen be még egyet, csak a következő napon, a szokásos előírt adagot.




Figyelmeztetés

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Erős CYP3A4 enziminduktorokkal történő egyidejű alkalmazást kerülni kell, mert csökkenthetik a szunitinib plazmakoncentrációját (lásd 4.2 és 4.5 pont).

Erős CYP3A4 gátlókkal történő egyidejű alkalmazást kerülni kell, mert megnövelhetik a szunitinib plazmakoncentrációját (lásd 4.2 és 4.5 pont).

Bőr és a bőr alatti szövet betegségei
A betegeket tájékoztatni kell, hogy előfordulhat a haj vagy bőr depigmentálódása a szunitinib-kezelés alatt. Egyéb lehetséges bőrgyógyászati hatások a bőrszárazság, a bőr megvastagodása ill. kirepedezése, hólyagok képződése, vagy kiütések a tenyéren és a talpon.

A fenti reakciók nem kumulatívak, többnyire reverzíbilisek voltak és általában nem vezettek a kezelés megszakításához. Beszámoltak pyoderma gangrenosumot leíró esetekről, amely általában reverzíbilis volt a szunitinib elhagyását követően. Súlyos bőrreakciókat jelentettek, köztük erythema multiformét (EM) leíró eseteket, valamint Stevens-Johnson-szindrómára (SJS) és toxicus epidermalis necrolysisre
(TEN) utaló eseteket, amelyek közül néhány halálos kimenetelű volt. Ha az SJS, TEN vagy EM jelei vagy tünetei (pl. progrediáló bőrkiütések, gyakran hólyagokkal vagy nyálkahártya lesiókkal) jelen vannak, a szunitinib-kezelést le kell állítani. Ha az SJS vagy TEN diagnózisa beigazolódott, a kezelést tilos újrakezdeni. Néhány feltételezett EM esetében a betegek a reakció elmúlása után, alacsonyabb dózis mellett, tolerálták a szunitinib-kezelés újrakezdését. Néhány ilyen beteg egyidejűleg kortikoszteroid- vagy antihisztamin-kezelést is kapott (lásd 4.8 pont).

Vérzés és tumorvérzés
A szunitinibbel végzett klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő felmérések során vérzéses eseteket, köztük gastrointestinalis, légzőrendszeri, húgyúti és agyvérzést jelentettek, melyek néhány esetben halálos kimenetelűek voltak (lásd 4.8 pont).

A vérzéses események értékelésekor rutinszerűen teljes vérkép és fizikális vizsgálatot is végezni kell.

Az orrvérzés volt a leggyakoribb vérzéses mellékhatás, amely a vérzéses eseményről beszámoló, szolid tumorokban szenvedő betegek kb. felénél előfordult. Ezen vérzéses események közül néhány súlyos volt, de csak nagyon ritkán volt halálos kimenetelű.

Tumorvérzéses eseményeket jelentettek, olykor tumor necrosissal összefüggésben. Ezek közül a vérzéses események közül néhány halálos kimenetelű volt.

A tumorvérzés hirtelen léphet fel, és tüdőtumorok esetén súlyos, életveszélyes haemoptysishez vagy tüdővérzéshez vezethet. Szunitinibbel kezelt, MRCC-ben, GIST-ben és tüdőtumorban szenvedő betegeknél tüdővérzéses eseteket figyeltek meg a klinikai vizsgálatokban, valamint jelentettek a forgalomba hozatalt követően, ezek közül néhány halálos kimenetelű volt. A szunitinib tüdőtumor kezelésére nincs jóváhagyva.

Antikoagulánsokkal (pl. warfarinnal, acenokumarollal) egyidejűleg kezelt betegeket időszakosan teljes vérkép (vérlemezke), alvadási paraméter (PT/INR) vizsgálattal és fizikális vizsgálattal lehet
ellenőrizni.

Gastrointestinalis betegségek
A leggyakrabban jelentett gastrointestinalis mellékhatások a hasmenés, a hányinger/hányás, a hasi fájdalom, a dyspepsia és a stomatitis/szájfájdalom voltak. Oesophagitis eseteket szintén jelentettek (lásd 4.8 pont).

Kezelésre szoruló gastrointestinalis mellékhatások szupportív ellátása esetén hányingert csökkentő, hasmenés elleni gyógyszerek vagy antacidumok adására lehet szükség.

Súlyos, esetenként halálos kimenetelű gastrointestinalis szövődmények, köztük gastrointestinalis perforáció léptek fel szunitinib-kezelésben részesülő hasi tumorban szenvedő betegek esetében.

Hypertonia
A szunitinibbel összefüggésben hypertoniáról számoltak be, beleértve a súlyos hypertoniát is (> 200 Hgmm systolés vagy 110 Hgmm diastolés). A betegeket magasvérnyomás-betegségre szűrni és szükség esetén kezelni kell. A gyógyszerszedés átmeneti szüneteltetése javasolt súlyos, nem kontrollált hypertoniás esetekben. A kezelést vissza lehet állítani, ha a hypertoniát megfelelően sikerül kontrollálni (lásd 4.8 pont).

Haematológiai betegségek
Abszolút neutrofilszám-csökkenésről és vérlemezkeszámcsökkenésről számoltak be szunitinibbel összefüggésben (lásd 4.8 pont). Ezek az események nem kumulatívak, többnyire reverzíbilisek voltak és általában nem vezettek a kezelés megszakításához. A III. fázisú vizsgálatokban egyik esemény sem
volt halálos kimenetelű, de ritka, fatális hematológiai eseményekről, köztük thrombocytopeniához társuló vérzésről és neutropeniás fertőzésekről számoltak be a forgalomba hozatalt követő megfigyelések során.
Anaemia előfordulását figyelték meg a szunitinib-kezelés során, annak korai és késői szakában egyaránt.
Szunitinib-kezelésben részesülő betegek minden egyes kezelési ciklusának elkezdése előtt teljes vérképvizsgálatot kell végezni (lásd 4.8 pont).

Szívbetegségek
Szunitinibbel kezelt betegeknél cardiovascularis eseményeket, köztük szívelégtelenséget, cardiomyopathiát, bal kamrai ejectiós frakciónak (left ventricular ejection fraction, LVEF) a normálérték alsó határa alá történő csökkenését, myocarditist, myocardialis ischaemiát és myocardialis infarctust jelentettek, melyek néhány esetben halálos kimenetelűek voltak. Ezek az adatok arra
utalnak, hogy a szunitinib fokozza a cardiomyopathia kockázatát. A kezelt betegeknél a gyógyszerspecifikus hatáson kívül a szunitinib által kiváltott cardiomyopathia további, specifikus kockázati tényezőjét nem azonosították. A szunitinibet körültekintéssel kell alkalmazni az olyan betegeknél, akiknél fennáll az ilyen események kockázata, vagy akiknek a kórtörténetében ilyen esemény szerepel (lásd 4.8 pont).

Kizárták az összes szunitinib klinikai vizsgálatból azokat a betegeket, akiknél a szunitinib-kezelést megelőző 12 hónapban cardialis esemény, mint például myocardialis infarctus (beleértve a súlyos vagy instabil anginát), coronaria/perifériás arteria bypass graft műtét, cerebrovascularis történés vagy tranziens ischaemiás attack (TIA) vagy tüdőembólia fordult elő, vagy akik pangásos szívelégtelenség ((congestive heart failure, CHF) tüneteit mutatták. Nem ismert, hogy azoknál a betegeknél, akiknél ezek a betegségek egyidejűleg fennállnak, magasabb-e a szunitinibbel összefüggő bal kamrai diszfunkció kialakulásának a kockázata.

A kezelőorvosnak tanácsos mérlegelnie ezen kockázatot a gyógyszertől várt potenciális előnnyel szemben. A betegeket gondosan ellenőrizni kell a pangásos szívelégtelenség klinikai jeleinek, ill. tüneteinek vonatkozásában a szunitinib-kezelés alatt, különös tekintettel azokra a betegekre, akiknél kardiológiai kockázati tényezők állnak fenn és/vagy a kórelőzményükben koszorúérbetegség szerepel.
Tanácsos a szunitinib-kezelés elkezdése előtt illetve időszakosan a kezelés alatt az LVEF mérése. Cardiális rizikófaktorok hiánya esetén a kezelés elkezdése előtt ajánlott megmérni az ejekciós frakciót.

A pangásos szívelégtelenség tüneteinek megjelenése esetén javasolt a szunitinib-kezelés megszakítása. A szunitinib alkalmazását akkor is szüneteltetni kell és/vagy a dózist csökkenteni, ha pangásos szívelégtelenség klinikailag nem bizonyított, de az ejekciós frakció 20-50%-kal a kiindulási érték alá csökken.

QT-távolság megnyúlása
A QT távolság megnyúlását és torsade de pointes-t figyeltek meg szunitinib kezelésben részesülő betegeknél.
A QT-távolság megnyúlása ventricularis arrhythmiák kialakulásának fokozott kockázatához vezethet, beleértve a torsade de pointes-t.

A szunitinibet megfelelő körültekintéssel kell adni olyan betegnek, akinek anamnézisében ismert QTtávolság megnyúlás szerepel, illetőleg antiarrhythmiás szereket vagy olyan gyógyszereket szed, amelyek megnyújthatják a QT-távolságot, vagy jelentősebb szívbetegségben, bradycardiában szenved, vagy elektrolitzavara van. A szunitinib erős CYP3A4 inhibitorokkal történő egyidejű alkalmazását a szunitinib plazmakoncentrációjának lehetséges megnövekedése miatt korlátozni kell (lásd 4.2, 4.5 és 4.8 pont).

Vénás thromboemboliás események
Kezeléssel összefüggő vénás thromboemboliás eseményeket jelentettek szunitinib-kezelésben részesülő betegeknél, beleértve a mélyvénás thrombosist és a tüdőembóliát is (lásd 4.8 pont). A forgalomba hozatalt követő megfigyelések során halálos kimenetelű tüdőembóliát jelentettek.

Artériás thromboemboliás események
A szunitinibbel kezelt betegeknél artériás thromboemboliás események (arterial thromboembolic events, ATE) eseteit jelentették, melyek néha halálos kimenetelűek voltak. A leggyakoribb események közé tartoztak a cerebrovascularis történések, a tranziens ischaemiás attack és a cerebralis infarctus. A fennálló malignus betegség és a 65 éves vagy e feletti életkor mellett az artériás thromboemboliás események kockázati tényezői közé tartozott a hypertonia, a diabetes mellitus és a korábbi thromboemboliás betegség.

Aneurysma és arteria-dissectio
A VEGF (vascular endothelial growth factor) -jelútgátlóinak alkalmazása a hypertoniás és a nem magas vérnyomású betegeknél egyaránt aneurysmák és/vagy arteria-dissectiók kialakulását segítheti elő. A szunitinib-kezelés megkezdése előtt ezt a kockázatot gondosan mérlegelni kell az olyan rizikófaktorokkal rendelkező betegeknél, mint a hypertonia vagy a kórtörténetben előforduló aneurysma.

Thromboticus microangiopathia (TMA)
TMA diagnózisára kell gondolni, beleértve a thromboticus thrombocytopeniás purpurát (TTP) és a haemolyticus uraemiás szindrómát (HUS) is, amelyek néha veseelégtelenséghez vagy halálos kimenetelhez vezettek, haemolyticus anaemia, thrombocytopenia, fáradtság, fluktuáló neurológiai
manifesztáció, vesekárosodás és láz előfordulása esetén. TMA kialakulása esetén a beteg szunitinibkezelését le kell állítani, és azonnal megfelelő kezelést kell kezdeni. A kezelés leállítása után a TMA hatásainak megszűnését figyelték meg (lásd 4.8 pont).

Pajzsmirigy diszfunkció
A kezelés előtt minden betegnél javasolt a pajzsmirigyfunkció laboratóriumi vizsgálata. A már meglévő hypothyreosisban vagy hyperthyreosisban szenvedő betegeket a szunitinib-kezelés megkezdése előtt a standard klinikai gyakorlat szerinti kezelésben kell részesíteni. A szunitinibkezelés ideje alatt a pajzsmirigyfunkció 3-havonta végzett rutinszerű ellenőrzése szükséges. Továbbá, a pajzsmirigyfunkció zavarainak jeleit és tüneteit szorosan figyelni kell a betegeknél a kezelés során, és a pajzsmirigy diszfunkcióra utaló bármilyen jel és/vagy tünet megjelenésekor a betegeknél a pajzsmirigyfunkciót ellenőrző laboratóriumi vizsgálatot kell végezni, ahogy az klinikailag indokolt. Azoknál a betegeknél, akiknél a pajzsmirigy diszfunkció megjelenik, a standard klinikai gyakorlat szerinti kezelést kell alkalmazni.

A szunitinib-kezelés korai és késői szakaszában is hypothyreosis kialakulását figyelték meg (lásd 4.8 pont).

Pancreatitis A szérum lipáz és amiláz aktivitásának emelkedését észlelték különböző szolid tumorokban szenvedő, szunitinib-kezelésben részesülő betegeknél. Ezen betegeknél a lipázaktivitás emelkedése átmeneti volt és pancreatitis klinikai jelei vagy tünetei általában nem kísérték (lásd 4.8 pont).

Ha pancreatitis tünetei jelentkeznek, a szunitinib adását abba kell hagyni, és a beteget megfelelő, szupportív kezelésben kell részesíteni.

Hepatotoxicitás
A szunitinibbel kezelt betegeknél hepatotoxicitást észleltek. A szunitinibbel kezelt szolid tumoros betegek kevesebb, mint 1%-ánál májelégtelenség eseteit figyelték meg, melyek közül néhány halálos kimenetelű volt. A májfunkciós értékeket (glutamát-piruvát-transzamináz- [GPT/ALAT], glutamátoxálacetát-transzamináz- [GOT/ASAT], bilirubinszint) a kezelés megkezdése előtt, minden kezelési ciklus alatt és amennyiben az klinikailag indokolt, ellenőrizni kell. Ha májelégtelenség jelei vagy tünetei jelentkeznek, a szunitinib szedését abba kell hagyni, és megfelelő szupportív kezelést kell biztosítani (lásd 4.8 pont).

Vesefunkció
Vesekárosodás, veseelégtelenség és/vagy akut veseelégtelenség eseteit jelentették, melyek néhány esetben halálos kimenetelűek voltak (lásd 4.8 pont).

A szunitinibet kapó betegeknél a fennálló vesesejtes carcinoma (renal cell carcinoma, RCC) mellett a vesekárosodás/veseelégtelenség kockázati tényezői közé tartoztak az idős kor, a diabetes mellitus, a fennálló vesekárosodás, a szívelégtelenség, a hypertonia, a sepsis, a dehydratio/hypovolaemia és a rhabdomyolysis.

A folyamatos szunitinib-kezelés biztonságosságát közepesen súlyos és súlyos proteinuriában szenvedő betegeknél módszeresen nem vizsgálták.

Proteinuriát és ritkán nephrosis-szindrómát leíró eseteket jelentettek. A kezelés megkezdésekor vizeletvizsgálat javasolt, és a betegeket ellenőrizni kell a proteinuria kialakulásának vagy súlyosbodásának tekintetében. A szunitinib-kezelést abba kell hagyni nephrosis-szindrómában szenvedő betegeknél.

Fistula Fistulaképződés esetén a szunitinib-kezelést fel kell függeszteni. Csak korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre a szunitinib-kezelés folytatására vonatkozóan, olyan betegek esetében, akiknél fistula alakult ki (lásd 4.8 pont).

Sebgyógyulási zavar
A szunitinib-kezelés alatt sebgyógyulási zavarral járó eseteket jelentettek.
A szunitinib sebgyógyulásra kifejtett hatását vizsgáló, szabályszerű klinikai vizsgálatokat nem végeztek. Jelentős sebészeti beavatkozáson áteső betegeknél elővigyázatosságból javasolt a szunitinibkezelés átmeneti megszakítása. Jelentős sebészeti beavatkozást követően a kezelés újrakezdésének időpontjára vonatkozó klinikai tapasztalat korlátozott. Ezért jelentős sebészeti beavatkozást követően a szunitinib-kezelés folytatására vonatkozó döntésnek a műtétből való felépülés klinikai megítélésén kell alapulnia.

Az állkapocs osteonecrosisa (ONJ - Osteonecrosis of the jaw)
Szunitinibbel kezelt betegeknél ONJ eseteit jelentették. Az esetek többsége azoknál a betegeknél
jelentkezett, akik korábban vagy egyidejűleg intravénás biszfoszfonát-kezelésben részesültek, mely esetén az ONJ kockázata ismert. Ezért a szunitinib és az intravénás biszfoszfonátok egyidejű vagy szekvenciális alkalmazása óvatosságot igényel.

Az invazív fogászati beavatkozás szintén ismert kockázati tényező. A szunitinib-kezelés előtt a fogászati vizsgálatot és a megfelelő preventív fogászati beavatkozás elvégzését mérlegelni kell. Azoknál a betegeknél, akik korábban intravénás biszfoszfonátokat kaptak vagy éppen azt kapnak, az invazív fogászati beavatkozásokat lehetőség szerint kerülni kell (lásd 4.8 pont).

Túlérzékenység/angiooedema
Ha túlérzékenység miatt angiooedema alakul ki, akkor a szunitinib-kezelést fel kell függeszteni és gondoskodni kell a klinikai gyakorlatnak megfelelő kezelésről (lásd 4.8 pont).

Görcsrohamok
A szunitinib klinikai vizsgálataiban és a forgalomba hozatalt követő megfigyelés során görcsrohamokról számoltak be. Görcsrohamok, valamint reverzíbilis posterior leucoencephalopathiára
(RPLS) jellemző tünetek, mint hypertonia, fejfájás, csökkent éberség, mentális zavarok, látásvesztés (beleértve a corticalis vakságot is) jelentkezése esetén megfelelő kezelést kell alkalmazni, beleértve a hypertonia rendezését. A szunitinib-kezelés átmeneti felfüggesztése javasolt, majd a tünetek megszűnése után a kezelést a kezelőorvos döntése alapján vissza lehet állítani (lásd 4.8 pont).

Tumorlysis szindróma (TLS)
Szunitinibbel kezelt betegeknél ritkán TLS eseteket (néhány halálos kiementelű volt) figyeltek meg klinikai vizsgálatokban, valamint jelentettek a forgalomba hozatalt követően. A TLS kockázati tényezői közé tartozik a magas tumor terhelés, korábban fennálló krónikus veseelégtelenség, oliguria, dehidráció, hypotensio és savas vizelet. Ezeket a betegeket szoros monitorozás mellett, a klinikai javalltnak megfelelő kezelésben kell részesíteni, emellett meg kell fontolni a profilaktikus hidrálást.

Infekciók
Súlyos infekciókat (neutropeniával vagy anélkül) jelentettek, köztük néhány esetben halálos
kimenetelűeket is. Fasciitis necrotisans eseteit néhányszor jelentették, amely a gátra is terjedhetett, és esetenként halálos volt (lásd 4.8 pont). Azoknál a betegeknél, akiknél fasciitis necrotisans megjelenik, a szunitinib-kezelést meg kell szakítani, és azonnal megfelelő kezelést kell kezdeni.

Hypoglykaemia
A szunitinib-kezelés alatt a vércukorszint csökkenéséről számoltak be, amely néhány esetben klinikai tüneteket okozott, és eszméletvesztés miatt hospitalizációt tett szükségessé. Tüneteket okozó hypoglykaemia esetén a szunitinib adagolását ideiglenesen fel kell függeszteni. A diabetesben szenvedő betegek vércukorszintjét rendszeresen ellenőrizni kell annak megállapítására, hogy a hypoglykaemia kockázatának minimalizálása érdekében szükséges-e módosítani az antidiabetikus gyógyszerük adagolását (lásd 4.8 pont).

Ez a készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot (kroszkarmellóz-nátrium) tartalmaz kemény kapszulánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes".


4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A szunitinib kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy szunitinib-kezelés alatt szédülést tapasztalhatnak.


4.9 Túladagolás

A szunitinib túladagolásának nincsen specifikus antidotuma, és a túladagoláskor általános szupportív kezelést kell alkalmazni. Szükség esetén a fel nem szívódott hatóanyagot hánytatással vagy gyomormosással lehet eltávolítani. Túladagolásos eseteket jelentettek: az esetek némelyike a szunitinib ismert biztonságossági profiljának megfelelő mellékhatásokkal járt.





Kölcsönhatás

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

Gyógyszerek, amelyek megemelhetik a szunitinib plazmakoncentrációját

CYP3A4 inhibitorok hatása
Egészséges önkénteseknél a szunitinib egyszeri dózisának az erős CYP3A4 gátló ketokonazollal történő egyidejű alkalmazása az egyesített [szunitinib + fő metabolit] maximális koncentráció (Cmax) érték 49%-os és a görbe alatti terület (AUC0-?) érték 51%-os emelkedését eredményezte.

A szunitinib és az erős CYP3A4 gátlók (pl. ritonavir, itrakonazol, eritromicin, klaritromicin, grapefruit juice) egyidejű alkalmazása megemelheti a szunitinib koncentrációját.

Ezért a CYP3A4 gátlók egyidejű alkalmazása kerülendő, illetve olyan gyógyszereket kell választani, amelyeknek nincs vagy alig van gátló hatásuk a CYP3A4 enzimre.

Ha ez nem lehetséges, szükség lehet a szunitinib adagjának csökkentésére (a minimális adag GIST-ben és MRCC-ben 37,5 mg/nap, ill. pNET-ben 25 mg/nap) a tolerabilitás szoros ellenőrzése mellett (lásd 4.2 pont).

Az emlőrák-rezisztencia fehérje (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP) inhibitorainak hatása Korlátozott klinikai adat áll rendelkezésre a szunitinib és a BCRP inhibitorok közötti interakciókról, ennek ellenére a szunitinib és a BCRP inhibitorok közötti interakciókat nem lehet kizárni (lásd 5.2 pont).

Gyógyszerek, amelyek csökkenthetik a szunitinib plazmakoncentrációját

CYP3A4 induktorok hatása
Egészséges önkénteseknél a szunitinib egyszeri dózisának a CYP3A4 enziminduktor hatású rifampicinnel történő egyidejű alkalmazása az egyesített [szunitinib + fő metabolit] Cmax-érték 23%-os és az AUC0-? érték 46%-os csökkenéséhez vezetett.

A szunitinib és az erős CYP3A4 induktorok (pl. dexametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbitál vagy Hypericum perforatum, azaz orbáncfű tartalmú gyógynövény-készítmények) egyidejű alkalmazása csökkentheti a szunitinib koncentrációját. Ezért a CYP3A4 enziminduktorok egyidejű alkalmazása kerülendő, illetve olyan gyógyszereket kell választani, amelyek nem vagy alig indukálják a CYP3A4 enzimet. Ha ez nem lehetséges, szükség lehet a szunitinib adagjának emelésére 12,5 mg-os részletekben (GIST-ben és MRCC-ben maximum 87,5 mg/nap adagig, ill. pNET-ben
62,5 mg/nap adagig), a tolerabilitás szoros ellenőrzése mellett (lásd 4.2 pont).


6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.




Mellékhatás

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása
A szunitinibbel összefüggő legsúlyosabb, olykor halált okozó mellékhatások a veseelégtelenség, szívelégtelenség, tüdőembólia, gastrointestinalis perforáció és vérzések (pl. légzőrendszeri, gastrointestinalis, tumor-, húgyúti és agyvérzések). A leggyakoribb (az RCC-ben, GIST-ben és pNETben szenvedő betegek bevonásával végzett törzskönyvezési célú vizsgálatokban előforduló), bármilyen súlyosságú mellékhatások az étvágycsökkenés, dysgeusia, hypertonia, fáradtság, gastrointestinalis zavarok (pl. hasmenés, émelygés, stomatitis, dyspepsia és hányás), bőrelszíneződés, és palmo-plantaris erythrodysaesthesia szindróma voltak. Ezek a tünetek a kezelés előrehaladtával csökkenhetnek. A kezelés alatt hypothyreosis alakulhat ki. A leggyakoribb mellékhatások közé tartoznak a haematológiai rendelleneségek (pl. neutropenia, thrombocytopenia és anaemia).

A fenti 4.4 és az alábbi 4.8 pontban felsorolásra került halálos kimenetelű eseményeken kívül a szunitinibbel való összefüggés valószínűsíthető többek között sokszervi elégtelenség, disszeminált intravascularis coagulatio, peritonealis haemorrhagia, mellékvese-elégtelenség, pneumothorax, shock és hirtelen halál esetében.

A mellékhatások táblázatos felsorolása
A GIST-ben, MRCC-ben és pNET-ben szenvedő betegeknél 7115 beteg adathalmazában előforduló mellékhatások az alábbi táblázatban szervrendszerek, gyakoriság és erősségi fokozatuk szerint kerültek felsorolásra (NCI-CTCAE). A klinikai vizsgálatok során meghatározott, forgalomba hozatal utáni mellékhatások is felsorolásra kerültek. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

A gyakorisági kategóriák meghatározásai a következők: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100 - <1/10), nem gyakori (?1/1000 - <1/100), ritka (?1/10 000 - <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

1. táblázat Klinikai vizsgálatokban jelentett mellékhatások

Szervrendszer
Nagyon gyakori
Gyakori
Nem gyakori
Ritka
Nem ismert
Fertőző betegségek és parazita- fertőzések

a
Vírusfertőzés
b,*
Légúti fertőzés
Abscessusc,*
d
Gombás fertőzés Húgyúti fertőzés
Bőrfertőzése
Sepsisf,*
Fasciitis necrotisans*
g
Bakteriális fertőzés


Vérképzőszervi és nyirok-rendszeri betegségek és tünetek
Neutropenia
Thrombocytopenia
Anaemia
Leukopenia
Lymphopenia
Pancytopenia
Thromboticus microangiopathiah,*

Immunrendszeri betegségek és tünetek


Túlérzékenység
Angiooedema

Endokrin betegségek és tünetek
Hypothyreosis

Hyperthyreosis
Thyreoiditis

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Étvágycsökkenési
Dehidráció
Hypoglykaemia


Tumor-lízis szindróma*

Pszichiátriai kórképek
Insomnia
Depresszió



Idegrendszeri betegségek és
tünetek

Szédülés Fejfájás
Ízérzészavarj

Perifériás neuropathia
Paraesthesia
Hypaesthesia
Hyperaesthesia
Cerebralis vérzés* Cerebrovascularis történés* Tranziens ischaemiás attak
Posterior reverzíbilis encephalopathia
szindróma*


Szembetegségek és szemészeti
tünetek


Periorbitalis oedema
Szemhéj oedema
Fokozott könnyezés



Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos
tünetek



Myocardialis ischaemiak,* Csökkent ejekciós frakciól
Pangásos szívelégtelenség Myocardialis infarctusm,* Szívelégtelenség*
Cardiomyopathia* Pericardialis folyadékgyülem Elektrokardiogramo n megnyúlt QTszakasz
Bal kamra elégtelenség*
torsade de pointes


Érbetegségek és tünetek

Hypertonia
Mélyvénás thrombosis
Hőhullám Kipirulás
Tumorvérzés*


Aneurysma
és arteriadissectio*
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Dyspnoe
Orrvérzés
Köhögés

*
Tüdőembólia Mellkasi folyadékgyülem* Haemoptoe
Terheléses dyspnoe Oropharyngealis fájdalomn Orrdugulás
Orrszárazság
*
Tüdővérzés Légzési
elégtelenség*




Szervrendszer
Nagyon gyakori
Gyakori
Nem gyakori
Ritka
Nem ismert
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Stomatitiso Hasi fájdalomp
Hányás
Hasmenés
Dyspepsia
Hányinger
Székrekedés
Gastro-
oesophagealis reflux
betegség
Dysphagia
Gastrointestinalis vérzés* Oesophagitis*
Hasi distensio
Hasi diszkomfort
Rectalis vérzés
Ínyvérzés
Szájüregi fekélyek Proctalgia
Cheilitis
Aranyér
Glossodynia Szájfájdalom
Szájszárazság
Flatulencia
Oralis diszkomfort
Eructatio
Gastrointestinalis perforációq,*
Pancreatitis
Végbélsipoly
Colitisr


Máj- és epebetegségek, illetve tünetek


Májelégtelenség*
Cholecystitiss,*
Kóros májfunkció
Hepatitis

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
t
Bőrelszíneződés
Palmoplantaris erythro- dysaesthesia u
Bőrkiütés
Hajszínváltozás
Bőrszárazság
Bőrhámlás
v
Bőrreakció
Ekcéma
Vesicula
Erythema
Alopecia
Acne
Viszketés A bőr
hyperpigmentatiója
Bőrlézió
Hyperkeratosis
Dermatitis Köröm-
rendellenességekw

Erythema multiforme* Stevens-Johnson- szindróma* Pyoderma gangrenosum Toxikus epidermalis necrolysis*

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Végtagfájdalom
Arthralgia
Hátfájdalom
Csont- és
izomrendszeri fájdalom
Izomspazmus
Myalgia
Izomgyengeség
Állkapocs osteonecrosisa Fistula*
Rhabdomyolysis* Myopathia

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

Veseelégtelenség* Akut
veseelégtelenség*
Chromaturia
Proteinuria
Húgyúti vérzés
Nephrosis szindróma

Általános tünetek, az alkalmazás
helyén fellépő reakciók
Nyálkahártya- gyulladás Fáradtságx
Oedemay
Láz
Mellkasi fájdalom Fájdalom
Influenzaszerű tünetek Hidegrázás
Sebgyógyulási zavar


Szervrendszer
Nagyon gyakori
Gyakori
Nem gyakori
Ritka
Nem ismert
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

Testtömeg- csökkenés Csökkent fehérvérsejtszám Lipázszint- emelkedés Csökkent vérlemezkeszám Csökkent hemoglobinszint Emelkedett amilázszintz Emelkedett glutamát-oxálacetáttranszamináz- szint
Emelkedett glutamátpiruvát-transzamináz szint
Emelkedett kreatininszint a vérben Emelkedett vérnyomás Emelkedett húgysavszint a vérben
Kreatin foszfokinázszint emelkedése a
vérben Emelkedett pajzsmirigystimuláló hormon szint a vérben


* beleértve a halálos kimenetelű eseményeket is A következő fogalmakat összevontuk: a nasopharyngitis és herpes labialis b bronchitis, alsó légúti fertőzés, pneumonia és légúti fertőzés
c abscessus, végtagi tályog, analis abscessus, gingivalis abscessus, májtályog, pancreastályog, perinealis tályog, perirectalis abscessus, rectalis abscessus, subcutan tályog és fogtályog
d oesophagealis candidiasis és oralis candidiasis e cellulitis és bőrfertőzés f sepsis és septicus shock
g abdominalis abscessus, abdominalis sepsis, diverticulitis és osteomyelitis
h thromboticus microangiopathia, thromboticus thrombocytopeniás purpura, haemolyticus uraemiás szindróma
i étvágycsökkenés és anorexia j dysgeusia, ageusia és ízérzészavar
k acut coronaria szindróma, angina pectoris, instabil angina, arteria coronaria elzáródás, myocardialis ischaemia
l csökkent/kóros ejekciós frakció
m akut myocardialis infarctus, myocardialis infarctus, silent myocardialis infarctus n oropharyngealis fájdalom és pharyngolaryngealis fájdalom o stomatitis és stomatitis aphtosa
p hasi fájdalom, alhasi fájdalom és felhasi fájdalom q gastrointestinalis perforáció és bélperforáció r colitis és ischaemiás colitis s cholecystitis és acalculosus cholecystitis t sárgaság, bőrelszíneződés és pigmentatiós zavar
u psoriasiform dermatitis, exfoliativ kiütés, kiütés, erythemás kiütés, follicularis kiütés, generalizált kiütés, maculosus kiütés, maculo-papulosus kiütés, papulosus kiütés és viszkető kiütés
v bőrreakció és bőrlézió
w köröm-rendellenességek és elszíneződés x fáradtság és soványság y arcoedema, oedema, perifériás oedema z emelkedett amilázaktivitás

Egyes kiválasztott mellékhatások leirata

Fertőző betegségek és parazitafertőzések
Súlyos fertőzéses (neutropeniás vagy nem neutropeniás) eseteket, köztük halálos kimenetelűeket is jelentettek. Fasciitis necrotisanst (beleértve a perineumét) jelentettek, néhány esetben halálos kimenetellel (lásd még 4.4 pont).

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Az abszolút neutrofilszám 3. és 4. súlyossági fokozatú csökkenéséről a betegek sorrendben 10%-ánál és 1,7%-ánál számoltak be a III. fázisú GIST vizsgálatban, 16%-nál és 1,6%-nál a III. fázisú MRCC vizsgálatban, valamint 13%-nál és 2,4%-nál a III. fázisú pNET vizsgálatban. A vérlemezkeszám 3. és
4. súlyossági fokozatú csökkenéséről a betegek 3,7%-ánál és 0,4%-ánál számoltak be a III. fázisú GIST vizsgálatban, 8,2%-nál és 1,1%-nál a III. fázisú MRCC vizsgálatban, valamint 3,7%-nál és 1,2%-nál a III. fázisú pNET vizsgálatban (lásd 4.4 pont).

A III. fázisú GIST vizsgálatban a szunitinib-kezelésben részesülő betegek 18%-ánál, míg a placebo csoportban a betegek 17%-ánál fordult elő vérzéses esemény. Előzőleg nem kezelt, szunitinib-kezelés alatt álló MRCC-s betegek 39%-ánál, míg az interferon-? (IFN-?) kezelés alatt álló betegek 11%-ánál fordult elő vérzéses esemény. A szunitinib-csoportban 17 betegnél (4,5%), ezzel szemben az IFN-? kezelésben részesülő csoportban 5 betegnél (1,7%) tapasztaltak 3. vagy magasabb fokozatú vérzéses eseményt. Szunitinib-kezelés alatt álló citokin-refrakter MRCC-s betegek 26%-ánál tapasztaltak vérzéses eseményt. A III. fázisú pNET vizsgálatban a szunitinibet kapó betegek 21,7%-ánál, a placebót kapó betegek 9,85%-ánál jelentkezett vérzéses esemény, beleértve az orrvérzést is (lásd 4.4 pont).

Klinikai vizsgálatokban tumorvérzés a GIST-ben szenvedő betegek kb. 2%-ánál fordult elő.

Immunrendszeri betegségek és tünetek
Túlérzékenységi reakciókat, köztük angioödémát írtak le (lásd 4.4 pont).

Endokrin betegségek és tünetek
A két citokin-refrakter MRCC vizsgálatban 7, szunitinibet kapó beteg esetében (4%), míg az előzőleg nem kezelt MRCC-s betegeken végzett vizsgálatban a szunitinib-karon 61 beteg (16%), az IFN-? karon 3 beteg (<1%) esetében jelentettek hypothyreosis mellékhatást.

Továbbá, emelkedett pajzsmirigyserkentő-hormon- (TSH-) szintet mértek 4 citokin-refrakter MRCCbetegnél (2%). Összességében az MRCC betegpopuláció 7%-ánál észlelték a kezeléssel összefüggő hypothyreosis klinikai vagy laboratóriumi jeleit. Szerzett hypothyreosist a GIST tumoros, szunitinibkezelésben részesülő betegek 6,2%-ánál észleltek, míg a placebo-kezelést kapó betegek 1%-ánál. A III. fázisú pNET vizsgálatban hypothyreosist 6, szunitinibet kapó betegnél (7,2%) és 1, placebót kapó betegnél (1,2%) jelentettek.

Emlőrákos betegeknél két vizsgálatban prospektív pajzsmirigyfunkció-monitorozást végeztek. A szunitinibet emlőrák kezelésére nem hagyták jóvá. Az egyik vizsgálatban 15 (13,6%) szunitinibbel kezelt betegnél, valamint 3 (2,9%) standard kezelésben részesülő betegnél jelentettek hypothyreosist. Emelkedett TSH-szintet 1 (0,9%) szunitinibbel kezelt betegnél jelentettek, és nem jelentettek emelkedett TSH-szintet standard terápián lévő betegeknél. Hyperthyreosist szunitinibbel kezelt betegnél nem jelentettek, jelentettek viszont 1 (1,0%) standard kezelésben részesülő betegnél. A másik vizsgálatban hypothyreosist összesen 31 (13%), szunitinibbel kezelt betegnél és 2 (0,8%), kapecitabinnal kezelt betegnél jelentettek. Emelkedett TSH-szintet 12 (5,0%) szunitinibbel kezelt betegnél jelentettek, és nem jelentettek kapecitabinnal kezelt betegeknél. Hyperthyreosist 4 (1,7%), szunitinibbel kezelt betegnél jelentettek, és nem jelentettek kapecitabinnal kezelt betegeknél. Csökkent TSH-szintet 3 (1,3%), szunitinibbel kezelt betegnél jelentettek, és nem jelentettek kapecitabinnal kezelt betegeknél. Emelkedett T4-szintet 2 (0,8%) szunitinibbel kezelt betegnél és 1 (0,4%), kapecitabinnal kezelt betegnél jelentettek. Emelkedett T3-szintet 1 (0,8%), szunitinibbel kezelt betegnél jelentettek, és nem jelentettek kapecitabinnal kezelt betegeknél. Minden jelentett, pajzsmiriggyel kapcsolatos esemény 1-2. fokozatú volt (lásd 4.4 pont).

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
A hypoglykaemia magasabb előfordulási arányáról számoltak be pNET-ben szenvedő betegeknél összehasonlítva a MRCC-ben és GIST-ben szenvedő betegekével. A klinikai vizsgálatok során megfigyelt ezen mellékhatások nagy része azonban nem volt a vizsgálati kezeléssel összefüggésbe hozható (lásd 4.4 pont).

Idegrendszeri betegségek és tünetek
A szunitinibbel végzett klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő felmérésekben néhány esetben (<1%) görcsrohamok jelentkeztek, olykor halálos kimenetelűek, és képalkotó módszerekkel RPLS-t igazoltak. Görcsrohamokat agyi áttétekre utaló radiológiai bizonyítékkal rendelkező és nem rendelkező betegeknél is észleltek (lásd 4.4 pont).

Szívbetegségek
Klinikai vizsgálatokban a bal kamrai ejectiós frakció (LVEF) 20%-os vagy annál nagyobb, ill. a
normálérték alsó határa alá való csökkenése fordult elő a szunitinib-kezelésben részesülő, GIST-ben szenvedő betegek kb. 2%-ánál, a citokin-refrakter MRCC-ben szenvedő betegek 4%-ánál, és a placebóval kezelt, GIST-ben szenvedő betegek 2%-ánál. Az LVEF ezen csökkenése nem tűnt progresszívnek, és gyakran javult a kezelés folytatása során. Az előzőleg nem kezelt, MRCC-ben szenvedő betegekkel végzett vizsgálatban a szunitinib-kezelés alatt álló betegek 27%-ánál és az IFN-?-kezelés alatt álló betegek 15%-ánál észlelték az LVEF-nek a normálérték alsó határa alá történő csökkenését. Két (<1%), szunitinib-kezelésben részesülő betegnél diagnosztizáltak CHF-et.

"Szívelégtelenségről", "pangásos szívelégtelenségről" vagy "bal kamrai elégtelenségről" a GIST-ben szenvedő betegek 1,2%-ánál számoltak be, míg placebóval kezelt betegeknél ez az arány 1% volt. A pivotális III. fázisú GIST-vizsgálatban (n = 312) kezeléssel összefüggő, halálos kimenetelű cardiovascularis reakció a betegek 1%-ánál fordult elő mindkét karon (azaz a szunitinib- és a placebokaron). A II. fázisú vizsgálatban citokin-refrakter MRCC-betegek 0,9%-ánál kezeléssel összefüggő,
halálos kimenetelű myocardialis infarctus fordult elő. Az előzőleg kezelésben nem részesülő, MRCCbetegeken végzett III. fázisú vizsgálatban az IFN-?-karon a betegek 0,6%-ánál és a szunitinib-karon a betegek 0%-ánál tapasztaltak halálos kimenetelű cardiovascularis eseményeket. A III. fázisú pNET vizsgálatban egy szunitinibet kapó betegnél (1%) kezeléssel összefüggő, halálos kimenetelű szívelégtelenség jelentkezett.

Érbetegségek Hypertonia
A hypertoniát nagyon gyakori mellékhatásként jelentették a klinikai vizsgálatok során. A betegek kb. 2,7%-ánál, akiknél hypertoniát tapasztaltak, a szunitinib dózisát csökkentették, vagy az alkalmazását átmenetileg szüneteltették. Egyik betegnél sem kellett a szunitinib alkalmazását tartósan abbahagyni. Súlyos, 200 Hgmm feletti systolés vagy 110 Hgmm feletti diastolés hypertonia a szolid tumorokban
szenvedő betegek 4,7%-ánál fordult elő. Hypertoniát jelentettek előzőleg nem kezelt MRCC-betegek kb. 33,9%-ánál a szunitinib-csoportban, az IFN-?-kezelés alatt álló betegek 3,6%-ával szemben. Súlyos hypertonia a szunitinibet kapó, előzőleg kezelésben nem részesülő a betegek 12%-ánál, valamint az IFN-?-kezelést kapó betegek <1%-ánál fordult elő. A III. fázisú pNET vizsgálatban a szunitinibet kapó betegek 26,5%-ánál, a placebót kapó betegek 4,9%-ánál jelentettek hypertoniát. Súlyos hypertonia a szunitinibet kapó betegek 10%-ánál, míg a placebót kapó betegek 3%-ánál jelentkezett.

Vénás thromboemboliás események
A klinikai vizsgálatok, köztük a GIST és az RCC vizsgálatok során szunitinib-kezelésben részesülő, szolid tumoros betegek kb. 1,0%-ánál jelentettek kezeléssel összefüggő vénás thromboemboliás eseményeket.

A III. fázisú GIST vizsgálatban hét, szunitinib-kezelésben részesülő betegnél (3%) fordult elő vénás thromboemboliás esemény, a placebo-csoportban pedig egy betegnél sem. A 7 eset közül 5 volt 3-as fokozatú és 2 volt 1-es vagy 2-es fokozatú mélyvénás thrombosis (MVT). Ezen 7 GIST-ben szenvedő beteg közül négy beteg hagyta abba a kezelést a mélyvénás thrombosis első észlelésekor.

A III. fázisú előzőleg nem kezelt MRCC vizsgálatban szunitinibbel kezelt tizenhárom betegnél (3%), a 2 citokin-refrakter metasztatikus vesesejtes carcinoma vizsgálatban pedig 4 betegnél (2%) észleltek vénás thromboemboliás eseményt. Ezek közül a betegek közül kilencnek volt tüdőembóliája, 1-nek 2-es, 8-nak 4-es fokozatú. Ezek közül a betegek közül nyolcnak volt mélyvénás thrombosisa, 1-nek 1es fokozatú, 2-nek 2-es fokozatú, 4-nek 3-as fokozatú és 1-nek 4-es fokozatú. A citokin-refrakter MRCC vizsgálatban egy tüdőembóliás betegnél szakították meg az adagolást.

Az IFN-?-kezelésben részesülő, előzőleg nem kezelt MRCC betegeknél 6 (2%) vénás thromboemboliás esemény jelentkezett. 1 betegnek (<1%) 3-as fokozatú mélyvénás thrombosisa volt,
5 betegnek (1%) volt tüdőemboliája, mind 4-es fokozatú.

A III. fázisú pNET vizsgálatban a szunitinib-karon 1 betegnél (1,2%) és a placebo-karon 5 betegnél (6,1%) jelentettek vénás thromboemboliás eseményt. A placebót kapó betegek közül kettőnél alakult ki mélyvénás thrombosis, az egyiknél 2-es fokozatú, a másiknál 3-as fokozatú.

Halálos kimenetelű eseteket a GIST, az MRCC és a pNET törzskönyvezési célú vizsgálatokban nem jelentettek. Halálos kimenetelű eseteket figyeltek meg a forgalomba hozatalt követően.

Pulmonalis embolia eseteit figyelték meg azoknak a GIST-ben szenvedő betegeknek a kb. 3,1%-ánál, és azoknak az MRCC-ben szenvedő betegeknek a kb. 1,2%-ánál, akik a III. fázisú vizsgálatokban szunitinib-kezelésben részesültek. Pulmonalis embolia eseteket nem jelentettek olyan pNET-es betegeknél, akik a III. fázisú vizsgálatban szunitinibet kaptak. Ritkán halálos kimenetelű eseteket figyeltek meg a forgalomba hozatalt követő megfigyelések során.

Azokat a betegeket, akiknek az elmúlt 12 hónapban pulmonalis emboliájuk volt, kizárták a szunitinibbal végzett klinikai vizsgálatokból.

Pulmonalis eseményeket (azaz dyspnoét, mellkasi folyadékgyülemet, pulmonalis emboliát vagy
tüdőödémát) jelentettek a GIST-ben szenvedő betegek kb. 17,8%-ánál, az MRCC-ben szenvedő betegek kb. 26,7%-ánál és a pNET-ben szenvedő betegek 12%-ánál a törzskönyvezési célú III. fázisú vizsgálatokban szunitinibbel kezelt betegek esetén.

Klinikai vizsgálatok során szunitinib-kezelésben részesülő szolid tumoros betegségben - ideértve a GIST-et és az MRCC-t is - szenvedő betegek kb. 22,2%-ánál tapasztaltak pulmonalis eseményt.

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Pancreatitis nem gyakran (<1%) volt megfigyelhető szunitinib-kezelésben részesülő, GIST-ben vagy MRCC-ben szenvedő betegeknél. III. fázisú pNET vizsgálatban nem jelentettek kezeléssel összefüggő pancreatitist (lásd 4.4 pont).

A III. fázisú GIST vizsgálatban a placebo-csoportban a betegek 0,98%-ánál fordult elő halálos kimenetelű gastrointestinalis vérzés.

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
A májműködés zavarát jelentették, melynek része lehet a kóros májfunkciós vizsgálati eredmény, a hepatitis vagy a májelégtelenség (lásd 4.4 pont).

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
Pyoderma gangrenosumot jelentettek, ami a gyógyszer elhagyását követően általában reverzíbilis volt (lásd még 4.4 pont).

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Myopathia és/vagy rhabdomyolysis eseteit jelentették, melyek némelyike akut veseelégtelenséggel járt. Az izomtoxicitás tüneteit és jeleit mutató betegeket a bevett klinikai gyakorlatnak megfelelően kell kezelni (lásd 4.4 pont).

Beszámoltak fistulaképződésről amely néha tumor-necrosissal és regresszióval társult, egyes esetekben azonban halálos kimenetelű volt (lásd 4.4 pont).

Szunitinibbel kezelt betegeknél ONJ eseteit jelentették, melyek többsége azoknál a betegeknél jelentkezett, akiknél fennálltak az ONJ ismert kockázati tényezői, különösen az intravénás biszfoszfonát-expozíció és/vagy invazív fogászati beavatkozást igénylő fogászati betegség az anamnézisben (lásd még 4.4 pont).

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
Az ajánlott humán dózisnál magasabb dózisokkal végzett nem klinikai (in vitro és in vivo) vizsgálatok adatai azt mutatták, hogy a szunitinibnek a cardialis akciós potenciál repolarizációs folyamatát gátló hatása van (pl. a QT-szakasz megnyúlása).

A QTc-szakasz 500 ms-ot meghaladó megnyúlása a 450, solid tumoros beteg 0,5%-ánál alakult ki, és 1,1%-uknál növekedett a kiindulási érték több mint 60 ms-mal. Mindkét paraméter változását potenciálisan jelentős változásnak fogadták el. A terápiás koncentráció körülbelül kétszeresénél a szunitinibről kimutatták, hogy megnyújtja a QTcF-szakaszt (Fridericia szerinti korrekció).

A QTc-távolság megnyúlását egy klinikai vizsgálatban tanulmányozták 24, előrehaladott malignus betegségben szenvedő, 20-87 év közötti betegnél. A vizsgálat eredményei azt igazolták, hogy a szunitinib hatással volt a QTc-szakaszra (az átlagos placebóval korrigált változás >10 ms, 90%-os konfidencia intervallum felső határérték >15 ms) a terápiás koncentráció mellett (3. napon) az egy napon belüli kiindulási érték korrekciós módszert alkalmazva, valamint a terápiásnál magasabb koncentrációk mellett (9. napon) mindkét kiindulási érték korrekciós módszert alkalmazva. Egy betegnél sem volt 500 ms-nál hosszabb QTc-érték. Bár a 3. napon, 24 órával az alkalmazást követően (azaz a javasolt kezdő, 50 mg-os dózist követően várható terápiás koncentrációnál) a vizsgálat megkezdésétől számított egy napon belüli korrekciós eljárással a QTcF-távolságra kifejtett hatást észleltek, ennek a klinikai jelentősége nem tisztázott.

Mind a terápiás, mind a terápiásnál magasabb dózisoknak megfelelő időben összehasonlító sorozatos EKG-értékelést használva, a beválogatás szerinti (intent-to-treat, ITT) betegcsoport betegei közül egynél sem figyeltek meg súlyosnak ítélt QTc-távolság megnyúlást (azaz a nemkívánatos események általános terminológiai kritériumai [Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE] 3.0 verziója szerinti 3-as fokozatút vagy annál súlyosabbat).

Terápiás plazmakoncentráció esetén a kiindulási értékhez képest az átlagos maximális QTcF-távolság változása (Frederica szerinti korrekció) 9 ms volt (90%-os konfidencia intervallum 15,1 ms). A terápiás dózis körülbelül kétszeresénél a kiindulási értékhez képest a maximális QTcF-távolság változása 15,4 ms volt (90%-os konfidencia intervallum 22,4 ms). A pozitív kontrollként alkalmazott moxifloxacin (400 mg) a kiindulási értékhez képest 5,6 ms-os átlagos maximális QTcF-távolság változást mutatott. Egyik betegnél sem észleltek a QTc szakaszra gyakorolt, 2-es fokozatúnál (CTCAE 3.0 verziója szerint) nagyobb hatást (lásd 4.4 pont).

Hosszú távú biztonságosság MRCC esetén
A szunitinib hosszú távú biztonságosságát MRCC-s betegek esetén 9, befejezett klinikai vizsgálaton
keresztül elemezték, amelyeket első vonalbeli, bevacizumabbal szemben refrakter és citokin-refrakter kezeléssel folytattak le 5739 betegen, akik közül 807-et (14%) 2 vagy több évig kezeltek, egészen 6 évig terjedően. A hosszú távú szunitinib-kezelésben részesülő 807 betegnél a legtöbb, kezeléssel összefüggő nemkívánatos esemény az első 6 hónap-1 évnyi kezdeti időszakban jelentkezett, majd előfordulási gyakoriságuk stabil volt, vagy az idő előrehaladtával gyakoriságuk csökkent, a kivétel a hypothyreosis volt, aminek a gyakorisága az idő előrehaladtával fokozatosan emelkedett a 6 éves időszak alatt megjelenő új esetekkel. A szunitinibbel folytatott meghosszabbított kezeléshez nem társultak új típusú kezeléssel összefüggő nemkívánatos események.

Gyermekek és serdülők
A szunitinib biztonságossági profilja egy I. fázisú dóziseszkalációs vizsgálat, egy II. fázisú nyílt vizsgálat, egy I/II. fázisú egykarú vizsgálat, valamint az alább leírt publikációk adataiból származik.

Per os alkalmazott szunitinibbel egy I. fázisú dóziseszkalációs vizsgálatot folytattak le 35 refrakter szolid tumorral rendelkező beteg részvételével, ahol 30 gyermek (3-17 éves korú) és 5 fiatal felnőtt (18-21 éves korú) volt, többségégüknél az elsődleges diagnózis agydaganat volt. A vizsgálat minden résztvevője tapasztalt gyógyszer okozta mellékhatást, és ezek legtöbbje súlyos volt (toxicitási fokozat ? 3), és magában foglalta a kardiotoxicitást is. A leggyakoribb mellékhatás a gastrointestinalis (GI) toxicitás, neutropenia, kimerültség és a GPT érték emelkedés volt. A gyógyszer okozta, szívvel kapcsolatos mellékhatások kockázata nagyobbnak tűnt a szívbesugárzásnak vagy az antraciklinnek korábban kitett gyermek és serdülőkorú betegeknél az ezen hatásoknak korábban ki nem tett gyermek és serdülőkorú betegekhez képest. Az antraciklineknek vagy szívbesugárzásnak korábban ki nem tett gyermek és serdülőkorú betegeknél megállapították a maximálisan tolerálható dózist (maximum tolerated dose MTD) (lásd 5.1 pont).

Egy II. fázisú nyílt vizsgálatot folytattak le 29 visszatérő/progresszív/refrakter magas malignitású gliomával (HGG) vagy ependymomával rendelkező beteg részvételével, ahol 27 gyermek (3-16 éves korú) és 2 fiatal felnőtt (18-19 éves korú) volt. Egyik csoportban sem fordult elő 5. súlyossági fokozatú mellékhatás. A leggyakoribb (?10%) kezeléssel összefüggő nemkívánatos események a neutrofilszám-csökkenés (6 [20,7%] beteg esetében) és az intracranialis vérzés (3 [10,3%] beteg esetében) voltak.

Egy I/II. fázisú egykarú vizsgálatot folytattak le 6, előrehaladott, nem rezekálható GIST-ben szenvedő gyermek (13-16 éves korú) beteg részvételével. A leggyakoribb mellékhatások a hasmenés, hányinger, csökkent fehérvérsejtszám, neutropenia és fejfájás voltak, mindegyik 3 (50%) beteg esetében, elsődlegesen 1. vagy 2. súlyossági fokozattal. 6 betegből 4 (66,7%) 3-4. súlyossági fokozatú, kezeléssel összefüggő nemkívánatos eseményt tapasztalt (3. súlyossági fokozatú hypophosphataemia, neutropenia és thrombocytopenia 1-1 beteg esetében és egy 4. súlyossági fokozatú neutropenia 1 beteg
esetében). A vizsgálat során nem számoltak be súlyos nemkívánatos eseményről vagy 5. súlyossági fokozatú mellékhatásról. Mind a klinikai vizsgálatban, mind pedig a publikációkban a biztonságossági profil összhangban volt az ismert, felnőttek esetében leírt biztonságossági profillal.

Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.




Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Daganatellens szerek, protein kináz gátlók; ATC kód: L01EX01

Hatásmechanizmus
A szunitinib több, a daganatnövekedésben, a neoangiogenezisben és a daganatáttétek progressziójában szerepet játszó tirozin-kináz receptor gátlója. Kimutatták, hogy a szunitinib gátolja a thrombocyta eredetű növekedési faktor receptorokat (PDGFR? és PDGFRß), a vascularis endothelialis növekedési
faktor receptorokat (VEGFR1, VEGFR2 és VEGFR3), az őssejt faktor receptort (KIT); az Fms-szerű tirozin-kináz-3-at (FLT3), a kolóniastimuláló faktor receptort (CSF-1R) és a glia sejtvonalból származó neurotróp faktor receptort (RET). A fő metabolit hatékonysága biokémiai és sejtszintű vizsgálómódszerekkel (assay) a szunitinibéhez hasonló.

Klinikai hatásosság és biztonságosság
A szunitinib klinikai biztonságosságát és hatásosságát imatinib-rezisztens (az imatinib-kezelés alatt vagy után romló állapotú), illetve az imatinibet nem toleráló (a kezelés alatt annak folytatását kizáró jelentős toxicitást mutató) GIST-ben szenvedő betegek kezelésében, MRCC-ben szenvedő betegek kezelésében, valamint nem reszekálható pNET-ben szenvedő betegek kezelésében vizsgálták.

A hatásosságot GIST-ben a tumorprogresszióig (TTP) eltelt időtartam, illetve a túlélés javulása, előzőleg nem kezelt és citokin-refrakter MRCC esetekben a progressziómentes túlélés (PFS) és az objektív válaszarányok (ORR), pNET-ben a PFS alapján állapították meg.

Gastrointestinalis stroma tumorok
Először egy nyílt, emelkedő gyógyszeradagolású vizsgálatot végeztek imatinibbel előzőleg rezisztencia vagy intolerancia miatt sikertelenül kezelt GIST-es betegeken (az imatinib maximális napi
adagjának középértéke 800 mg volt). 97 beteget vontak be különböző adagok és adagolási sémák alkalmazásával; 55 beteg kapott napi 50 mg szunitinibet a javasolt adagolási rend szerint, mely 4 hetes kezelésből és az ezt követő 2 hetes szünetből áll ("4/2 adagolási rend").

Ebben a vizsgálatban a tumorprogresszióig eltelt idő TTP középértéke 34 hét volt (95%-os CI: 22,0, 46,0).

III fázisú, randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos szunitinib vizsgálatot végeztek imatinibbel előzőleg rezisztencia vagy intolerancia miatt sikertelenül kezelt GIST-es betegeken (az imatinib maximális napi adagjának középértéke 800 mg volt). A vizsgálatban 312 beteget 2:1 arányban randomizáltak vagy 50 mg szunitinib- vagy placebo-kezelésre per os naponta egyszer, a 4/2 adagolási rend szerint mindaddig, amíg nem észleltek tumorprogressziót, vagy a betegek más okból nem estek ki a vizsgálatból (207 beteg kapott szunitinib- és 105 beteg placebo-kezelést). A vizsgálat elsődleges hatásossági végpontja a TTP volt, amelyet a randomizáció és a tumor növekedésének első objektív jele között eltelt időtartamként határoztak meg. Az előre meghatározott időközi elemzéskor a szunitinibkezelésnél a vizsgáló által megállapított TTP középértéke 28,9 hét (95%-os CI: 21,3, 34,1), és a független értékelés által megállapított TTP középértéke 27,3 hét (95%-os CI: 16,0, 32,1) volt, és ez statisztikailag szignifikánsan hosszabb volt, mint a placebo-kezelésnél a vizsgáló által megállapított 5,1 hetes TTP érték (95%-os CI: 4,4, 10,1), valamint a független értékelés által megállapított 6,4 hét (95%-os CI: 4,4, 10,0). A teljes túlélés (OS) statisztikailag a szunitinib előnyét mutatta [relatív hazárd (HR): 0,491 (95%-os CI: 0,290, 0,831)]; az elhalálozás kockázata kétszer magasabb volt a placebo-, mint a szunitinib-karon.

A hatásosság és biztonságosság időközi elemzését követően a független Adat- és Biztonságosságellenőrző Bizottság (Data and Safety Monitoring Board, DSMB) ajánlására a vizsgálat vak szakaszát lezárták, és a placebo-kar betegeinek felajánlották egy nyílt szakaszban a szunitinib-kezelést.

A vizsgálat nyílt kezelési fázisában összesen 255 beteg részesült szunitinib-kezelésben, köztük 99 olyan beteg, akit kezdetben placebóval kezeltek.
A vizsgálat nyílt szakaszában az elsődleges és másodlagos végpontok elemzése ismételten megerősítette az időközi elemzésnél kapott eredményeket, ahogy azt a 2. táblázat is mutatja:

2. táblázat. A GIST hatásosság-végpontok összegzése (beválogatás szerinti betegcsoport [Intention to Treat, ITT])


Kettős-vak kezelésa


Medián (95%-os CI)
Relatív hazárd
Placebo keresztezett csoportkezelésb
Végpont
Szunitinib
Placebo
(95%-os CI)
p-érték

Elsődleges


TTP (hetek)


Időközi
27,3 (16,0, 32,1)
6,4 (4,4, 10,0)
0,329 (0,233, 0,466)
<0,001
-
Végső
26,6 (16,0, 32,1)
6,4 (4,4, 10,0)
0,339 (0,244, 0,472)
<0,001
10,4 (4,3, 22,0)
Másodlagos


PFS (hetek)c


Időközi
24,1 (11,1, 28,3)
6,0 (4,4, 9,9)
0,333 (0,238, 0,467)
<0,001
-
Végső
22,9 (10,9, 28,0)
6,0 (4,4, 9,7)
0,347 (0,253, 0,475)
<0,001
-
ORR (%)d


Időközi
6,8 (3,7, 11,1)
0 (-)
NA
0,006
-
Végső
6,6 (3,8, 10,5)
0 (-)
NA
0,004
10,1 (5,0, 17,8)
OS (hetek)e


Időközi
-
-
0,491 (0,290, 0,831)
0,007
-
Végső
72,7 (61,3, 83,0)
64,9 (45,7, 96,0)
0,876 (0,679, 1,129)
0,306
-
Rövidítések: CI = Konfidencia intervallum; ITT = beválogatás szerinti; NA = nem értelmezhető;
ORR = Objektív válaszarány; OS = Teljes túlélés; PFS = Progressziómentes túlélés; TTP = Tumorprogresszióig eltelt idő. a A kettős-vak kezelés eredményei az ITT populációból származnak, és ahol lehetett, egy centrumban dolgozó
radiológus által végzett mérést alkalmaztak. b A 99 beteg hatásossági eredményei, akik a vizsgálat vak szakaszának befejeztét követően a placebóról szunitinibre tértek át. Az áttéréskor a kiindulási értékeket újraértékelték, és a hatásossági elemzés a vizsgáló értékelésén alapult. c Az időközi progressziómentes túlélés (Progression Free Survival, PFS) adatait az eredeti adatok újraszámítása
alapján frissítették. d Az objektív válaszarányt (Objective Response Rate, ORR) azoknak a betegeknek a százalékarányával adták meg, akiknél megerősítették a válaszreakciót 95%-os konfidencia intervallumon belül.
e Az adatok feldolgozottsági szintje még nem érte el a medián érték megállapításához szükséges értéket.

Az (OS) mediánja az ITT populációban 72,7 hét volt a szunitinib-karon, és 64,9 hét volt a placebokaron (HR: 0,876, 95%-os CI: 0,679 - 1,129, p = 0,306). Ebben az elemzésben a placebo-karba tartoztak azok a betegek, akiket placebo-kezelésre randomizáltak, majd ezt követően a nyílt vizsgálati szakaszban szunitinib-kezelésben részesültek.

Előzőleg nem kezelt, metasztatizáló vesesejtes carcinoma
Egy III. fázisú, randomizált, multicentrikus, nemzetközi vizsgálatot végeztek, amelyben a szunitinib hatásosságát és biztonságosságát vizsgálták interferon (IFN)-? -kezeléssel összehasonlítva előzőleg nem kezelt metasztatizáló vesesejtes carcinomás (MRCC) betegekben. A két kezelési karba 750 beteget randomizáltak 1:1 arányban. A betegek vagy szunitinibet kaptak ismétlődő, 6-hetes ciklusokban, amelyek négy hétig tartó, 50 mg/nap per os adagolásból majd két hét szünetből álltak
(4/2 rend), vagy IFN-? -t kaptak, amely során az első héten 3 millió egységet adtak be szubkután injekcióként, a másod