Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Por és oldószer oldatos injekcióhoz Por (injekciós üvegben): fehér vagy csaknem fehér, liofilizált por. Oldószer (előretöltött fecskendőben; 0,9%-os nátrium-klorid-oldat): tiszta, színtelen oldat 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 5000 NE humán koriogonadotropint tartalmaz injekciós üvegenként, amit humán vizeletből állítanak elő. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Port tartalmazó injekciós üvegben: laktóz-monohidrát. Oldószert tartalmazó előretöltött fecskendőben: nátrium-klorid és injekcióhoz való víz. Javallat4.1 Terápiás javallatok Anovulációs vagy oligoovulációs nőknél az ovuláció és a luteinizációs indukció kiváltására, a tüszőnövekedés stimulálása után. Asszisztált reprodukciós technológiai (ART) programhoz, például az in vitro megtermékenyítéshez: a tüsző növekedésének stimulálása után a végső tüszőérés és a luteinizáció kiváltására. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A kezelést csak meddőség kezelésében jártas orvos indíthatja. Adagolás Anovulációs vagy oligoovulációs nőknél: egy (5000 NE) vagy két (10 000 NE) injekciós üveg Zivafert Kit-t kell alkalmazni 24-48 órán belül, miután a tüszőnövekedés optimális stimulációját elérték. A páciensnek a Zivafert Kit injekció beadása napján és az azt követő napon javasolt a közösülés. Asszisztált reprodukciós technológia, például in vitro fertilizáció (IVF) alkalmazása esetén: az utolsó FSH-készítmény vagy hMG-készítmény alkalmazását követően - amikor a tüszőnövekedés optimális stimulációját elérték - egy (5000 NE) vagy két (10 000 NE) injekciós üveg Zivafert Kit-et kell alkalmazni 24-48 órán belül. Gyermekek és serdülők A készítmény gyermekeknél és serdülőknél nem alkalmazható. Az alkalmazás módja A porból és oldószerből elkészített oldatot azonnal fel kell használni, izomba vagy bőr alá történő injekciózással. A fel nem használt oldatot meg kell semmisíteni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység (lásd 4.4 pont). Nem kezelt, nem gonadális eredetű endocrinopathia (pl. pajzsmirigy-, mellékvese- vagy hypophysis-rendellenességek). Emlő-, húgyúti vagy petefészektumor. Normálistól eltérő (nem menstruációs), ismeretlen eredetű hüvelyi vérzés. A Zivafert Kit nem alkalmazható, ha hatékony választ nem lehet elérni, mint például primer petefészek-elégtelenség esetén. A reproduktív szervek olyan deformációja, ami a terhességgel nem összeegyeztethető. A terhességgel összeegyeztethetetlen myoma uteri esetében. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Vér- vagy vizeletvizsgálat eredményeinek befolyásolása: A Zivafert Kit a beadást követően akár 10 napig is befolyásolhatja a szérumban vagy a vizeletben jelen lévő hCG immunológiai meghatározásának eredményét, ami hamis pozitív terhességi tesztet eredményezhet. Túlérzékenységi reakciók: Generalizált és helyi túlérzékenységi reakciók; anaphylaxia; illetve angiooedema előfordulását jelentették. Túlérzékenységi reakció gyanúja esetén fel kell függeszteni a Zivafert Kit alkalmazását, és fel kell mérni az esemény egyéb lehetséges okait (lásd 4.3 pont). Méhen kívüli terhesség: Asszisztált reprodukciós technikán (ART-n) áteső meddő nőknél gyakrabban fordul elő a méhen kívüli terhesség, ezért nagyon fontos korai ultrahangos vizsgálatot végezni annak megerősítése céljából, hogy méhen belüli a terhesség. A gonádok nem megfelelő endogén stimulációjának elkerülése végett ki kell zárni a genitáliák anatómiai rendellenességeit, vagy a nem gonáderedetű endocrinopathiákat (pl. pajzsmirigy- vagy mellékvese-rendellenességek, diabetes). A gonadotropinszint meghatározásával ki kell zárni az elsődleges petefészek-elégtelenséget. Többes terhesség és szülés, illetve vetélés A gonadotropin-készítményekkel indukált ovuláció után kialakult terhességeknél nagyobb a vetélés és a többes terhesség kockázata. A többes terhesség, különösen nagyobb foetus-szám esetén, fokozza a nem kívánt hatások anyai és magzati kockázatát. A szülőket a kezelés megkezdése előtt tájékoztatni kell a többes terhesség lehetséges kockázatairól. Veleszületett rendellenességek A veleszületett rendellenességek gyakorisága asszisztált reprodukciós technológia (ART) alkalmazása esetén valamivel nagyobb lehet, mint a spontán fogamzásokat követően. A feltételezések szerint ennek hátterében a meddőség okai (például az anya életkora, a spermiumok jellemzői) és a többes terhesség gyakoribb előfordulása áll. Érrendszeri szövődmények A gonadotropin-kezeléssel kapcsolatban, köztük a Zivafert Kit esetén is, thromboemboliás szövődményekről számoltak be, mind a petefészek-hiperstimulációs szindrómával (Ovarian Hyperstimulation Syndrome, OHSS) összefüggésben, mind attól függetlenül. A vénás vagy artériás eredetű intravascularis thrombosis csökkentheti a létfontosságú szervek vagy a végtagok véráramlását. Azoknál a nőknél, akiknél a trombózis rizikófaktorai megvannak - például thromboemboliás esemény a személyes vagy családi kórtörténetben, súlyos elhízás vagy thrombophilia -, növekedhet a vénás vagy artériás thromboemboliás események kialakulásának kockázata a gonadotropin-kezelés alatt, vagy azt követően. Ezeknél a nőknél mérlegelni kell az IVF-kezelés várható előnyeit a kockázatokkal szemben. Azt is figyelembe kell venni, hogy a terhesség önmagában fokozza a trombózis kockázatát. Jó és rosszindulatú daganatok: Beszámoltak a petefészek, illetve a reproduktív rendszer egyéb jóindulatú és rosszindulatú daganatairól olyan nőknél, akik meddőségi kezelés során többféle gyógyszeres kezelést kaptak. A gonadotropinok hatása a jóindulatú és rosszindulatú daganatok kialakulására meddő nőknél még nem igazolt. Orvosi vizsgálat A Zivafert Kit alkalmazása után - legfeljebb tíz napig - a terhességi teszt hamis pozitív eredményt adhat. Petefészek-hiperstimulációs szindróma (OHSS) Az OHSS egy olyan egészségügyi állapot, ami különbözik az egyszerű petefészek-megnagyobbodástól. Az enyhe és közepesen súlyos OHSS klinikai jelei és tünetei az alhasi fájdalom, hányinger, hasmenés, enyhe és közepes petefészek-megnagyobbodás és petefészekciszta. A súlyos OHSS életet veszélyeztető lehet. A súlyos OHSS klinikai jelei és tünetei: a nagy méretű petefészekciszták, akut alhasi fájdalom, ascites, pleuralis effusio, hydrothorax, dyspnoe, oliguria, hematológiai rendellenességek és testtömeg-gyarapodás. Ritkán az OHSS-sel összefüggésben vénás és artériás thromboembolia előfordulhat. Az OHSS-sel kapcsolatban beszámoltak átmeneti májfunkciós eltérésekről is, amelyek májbiopsziával igazolt morfológiai eltéréssel kísért vagy a nélküli májműködési zavarra utalnak. Az OHSS-t a humán koriogonadotropin (hCG) és a terhesség (endogén hCG) okozhatja. A korai OHSS a hCG beadását követő 10 napon belül jelentkezhet, és összefüggésbe hozható a gonadotropin-stimulációra adott túlzott petefészekválasszal. A késői OHSS a hCG beadása után több mint 10 nappal jelentkezik, a terhesség során bekövetkező hormonális változások következményeként. Az OHSS kialakulásának kockázata miatt a betegeket a hCG beadása után legalább két hétig monitorozni kell. Az ismert rizikófaktorokkal rendelkező nőknél a Zivafert Kit beadását követően a fokozott petefészekválasz különösen hajlamosító lehet az OHSS kialakulására. Az első petefészek-stimulációs ciklusban részt vevő nőknél, akiknél csak részben ismertek a rizikófaktorok, szükséges az OHSS korai jeleinek és tüneteinek szoros követése. Az OHSS kockázatának csökkentése érdekében a kezelés előtt és a kezelés alatt rendszeres időközönként ultrahangvizsgálatot kell végezni a tüszőfejlődésről. A szérum ösztradiol-szintjének egyidejű meghatározása szintén hasznos lehet. ART alkalmazása során fokozott az OHSS kockázata, ha 18 vagy több, legalább 11 mm átmérőjű tüsző van jelen. Ha összesen 30 vagy több tüsző van, javasoljuk, hogy hagyja el a hCG alkalmazását. Az OHSS kockázatának csökkentése érdekében fontos az ajánlott Zivafert Kit-dózis és a kezelési protokoll betartása, valamint a petefészekválasz monitorozása. OHSS kialakulása esetén az OHSS esetében szokásos kezelést kell megkezdeni és lefolytatni. Petefészek-torzió Gonadotropin-kezeléssel kapcsolatban, így Zivafert Kit-kezelés során is beszámoltak petefészek-torzióról. A petefészek torziója egyéb állapotokkal is összefüggésben lehet, például OHSS, terhesség, korábbi hasi műtétek, az anamnézisben szereplő korábbi petefészek-torzió és korábbi vagy meglévő petefészekciszták. A csökkent vérellátás miatti petefészek-károsodás korai diagnózissal és azonnali petefészek-detórzióval korlátozható. Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények nyomonkövethetőségének javítása érdekében, az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell feltüntetni. További információ: Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz az elkészített oldatban, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Zivafert Kit nem befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás A humán koriogonadotropin hormon toxicitása nagyon alacsony. Azonban a túl magas dózis a petefészkek hiperstimulációjához vezethet (lásd OHSS, a 4.4 pontban). Kezelés: Túladagolás esetén a klinikusnak monitorozni kell a nőt a vélhetően OHSS-re utaló tünetek tekintetében (lásd 4.4 pont). Az enyhe és közepes OHSS-tünetek esetében a folyadékbevitel és -ürítés monitorozására lehet szükség. Szükséges lehet az ascites punctio. Súlyos OHSS tünetei esetében is monitorozni kell a folyadékbevitelt és -ürítést, továbbá meg kell fontolni a thromboprofilaxist, alacsony molekulatömegű heparinnal (LMWH). A hematokritérték hasznos mutató az intravascularis térfogat csökkenésének megállapítására. Szükséges az életfunkciók monitorozása, továbbá mérlegelni kell azon nőbetegek kórházi felvételét, akik nem képesek kielégítő fájdalomkontrollt elérni, vagy hányinger következtében nem képesek megfelelő folyadékbevitelt fenntartani, továbbá akiknél az OHSS kritikus stádiumban van. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Bár specifikus interakciós vizsgálatokat a Zivafert Kit-tel nem végeztek, eddig nem jelentettek klinikailag jelentős gyógyszer-interakciókat. A hCG keresztreakciót mutathat a gonadotropinok radioimmunoassay-vizsgálatában, különösen a luteinizáló hormonnal. Amennyiben a kezelőorvos gonadotropinszint-meghatározást kér, a labort tájékoztatnia kell arról, hogy a betege hCG-kezelésben részesül. A Zivafert Kit adását követően legfeljebb 10 napig a terhességi teszt hamis pozitív eredményt adhat. 6.2 Inkompatibilitások Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel. Ez különösen fontos olyan gyógyszerek esetében, amik az ovulációt stimulálják (például hMG), vagy kortizont (különösen, ha nagy dózisú kortizont) tartalmaznak. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A Zivafert Kit az injekció beadási helyén okozhat reakciót, ami enyhe és átmeneti. A lesúlyosabb mellékhatás a petefészek-hiperstimulációs szindróma (OHSS), amit legtöbb esetben sikeresen lehet kezelni, ha időben felismerik és a megfelelő kezelést lefolytatják (lásd 4.4 pont). A mellékhatások a MedDRA gyakorisági kategóriái és szervrendszeri osztályozása szerint szerepelnek. A mellékhatások minden szervrendszeren belül gyakoriság szerint kerülnek említésre, a leggyakoribb reakcióval kezdve a felsorolást, a következő egyezményes kategóriák szerint: Nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 ? < 1/10), nem gyakori (? 1/1 000 ? < 1/100), ritka (? 1/10 000 ? <1/1 000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Immunrendszeri betegségek és tünetek gyakori nem gyakori helyi túlérzékenységi reakció generalizált kiütés vagy láz, generalizált túlérzékenységi reakció, anaphylaxiás reakció Emésztőrendszeri betegségek és tünetek gyakori nem gyakori hasi fájdalom, hányinger, hányás és hasmenés ascites Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók gyakori nem gyakori bevérzés, fájdalom, kipirosodás, duzzanat és viszketés az injekció helyén, oedema fáradtság Idegrendszeri betegségek és tünetek gyakori fejfájás Pszichiátriai kórképek gyakori nem gyakori hangulatingadozás ingerlékenység A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek gyakori nem gyakori ritka enyhe vagy közepesen súlyos OHSS, fájdalmas emlők, petefészekciszta súlyos OHSS petefészekciszta-ruptura Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek nem gyakori súlyos OHSS kapcsán fellépő pleuralis effusio A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei ritka angiooedema Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei nem gyakori súlyos OHSS-hez kapcsolódó testtömeg-gyarapodás Érbetegségek és tünetek ritka OHSS-hez kapcsolódó thromboembolia Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Nemi hormonok és a genitális rendszer modulátorai, gonadotropinok; ATC-kód: G03GA01 A Zivafert Kit egy humán koriogonadotropin-készítmény, amit terhes nők vizeletéből állítanak elő. A Zivafert Kit a gonádok szteroidgenezisét serkenti, biológiai hatása a luteinizáló hormonhoz (LH-hoz) hasonló. A Zivafert Kit elősegíti az ösztrogének és progeszteron termelését az ovuláció után. Egy összehasonlító klinikai vizsgálatban, amelybe 147, terméketlenséggel küzdő, 18-39 év közötti olyan nőt vontak be, akiknek a testtömegindexe (BMI) 18 és 30 kg/m2 között volt, az alap FSH-szintjük < 10 mNE/ml, akiknek rendszeres menstruációs ciklusuk volt és mindkét petefészkük megvolt, kontrollált ovarium-stimulációt végeztek standard hosszúságú GnRH-agonista-protokoll szerint. A vizsgálat alapján a 10 000 NE Zivafert Kit ugyanolyan hatékony volt a tüszőérés végső és a luteinizáció korai szakaszában, mint a 250 µg rekombináns hCG (r-hCG). A kinyert petesejtszám nem volt alacsonyabb, ha nagy tisztaságú hCG-t (HP-hCG-t) használtak, összehasonlítva r-hCG-vel: az átlagos érték 13,3 (6,8) a HP-hCG-nél és 12,5 (5,8) az r-hCG-csoportban (p=0,49), 95%-os konfidenciaintervallum [CI]: (-1,34; 2,77). A hCG humán eredetű ezért nem várható antitestképződés. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A Zivafert Kit subcutan alkalmazását követően egyénenként nagy farmakokinetikai eltéréseket mutat. 10 000 NE egyszeri subcutan injekcióban történő beadását követően a hCG a maximális szérumszintet 16 órával az injekció beadása után éri el. A maximális hCG-koncentráció (Cmax): 338 ± 100 NE/l, az AUC0-érték 22 989 ± 4802 NE×óra/l, ez után csökken a szérumszint. A készítmény felezési ideje körülbelül 37 óra. A beadást követően a hCG kiválasztódása legfőképp a veséken át történik. Máj- vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem végeztek farmakokinetikai vizsgálatot. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A Zivafert Kit-tel nem végeztek nem klinikai vizsgálatokat. Nincs további olyan preklinikai adatok, melyek relevánsak lennének az orvos számára - az eddigieket az alkalmazási előírás korábbi fejezetei tartalmazzák. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése A doboz tartalma (egyszeres kiszerelés): Por (I-es típusú) injekciós üvegben, gumidugóval és lepattintható kupakkal lezárva. 1 ml oldószer előretöltött fecskendőben (I-es típusú üveg), 1 db hosszú injekciós tűvel a feloldáshoz és az intramuszkuláris alkalmazáshoz, valamint 1 db rövid tűvel a subcutan alkalmazáshoz. A gyűjtőcsomagolás 10 db-ot (2×5 db-ot) tartalmaz a fent leírt egyszeres (1 üveg + 1 előretöltött fecskendő) kiszerelésből. Nem feltételenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Az oldatot közvetlenül a beadás előtt kell elkészíteni. Minden injekciós üveg egyszeri felhasználásra való. A gyógyszert aszeptikus körülmények között kell elkészíteni. A Zivafert Kit-et csak a csomagban található oldószer felhasználásával szabad elkészíteni. Tiszta felületet használjon, és alaposan mosson kezet az oldat elkészítése előtt. Helyezze az alábbiakat egy tiszta felületre: - két darab alkoholos vattapamacs (nincs a csomagban), - egy injekciós üveg, ami a Zivafert Kit port tartalmazza, - egy oldószert tartalmazó előretöltött fecskendő, - egy darab hosszú tű a feloldáshoz és az intramuscularis alkalmazáshoz, - egy darab rövid tű a subcutan alkalmazáshoz. Az injekcióhoz való oldat elkészítése Készítse el az injekcióhoz való oldatot az alábbiak szerint: Távolítsa el az előretöltött fecskendő kupakját, majd helyezze a fecskendőre a feloldáshoz való tűt (a hosszú tűt) és ellenőrizze, hogy a tű jól illeszkedik-e, hogy az oldat szivárgását elkerüljük. Szivárgás esetén kérjük, próbálja meg megfelelően illeszteni a tűt, annak enyhe forgatásával. 1. Távolítsa el a színes, lepattintható műanyag kupakot a Zivafert Kit port tartalmazó injekciós üvegről és fertőtlenítse le a kupak gumidugóját egy alkoholos vattával. 2. Fogja a fecskendőt, és lassan injektálja annak tartalmát a port tartalmazó injekciós üvegbe, a gumidugón keresztül. 3. NE RÁZZA, hanem finoman forgassa kezei között az injekciós üveget, amíg a por teljesen fel nem oldódik, így elkerülheti a habképződést. 4. Ha a por feloldódott (ami általában azonnal megtörténik), lassan szívja fel az oldatot a fecskendővel. * A beszúrt tűvel együtt fordítsa fejjel lefelé az injekciós üveget. * Győződjön meg arról, hogy a tű hegye a folyadék szintje alatt van. * Óvatosan húzza kifelé a dugattyút, hogy az oldat teljes mennyisége a fecskendőbe kerüljön. * Ellenőrizze, hogy az elkészített oldat tiszta és színtelen. Nagyobb dózis előkészítése * Nagyobb, 10000 NE-s dózist két injekciós üveg felhasználásával lehet elérni. A fenti, 4. lépés után szívja fel az első üvegből az elkészített oldatot a fecskendőbe és lassan injekciózza a második üvegbe. Ismételje meg a fenti 2-4. lépést a második üveggel is. * Az 1 ml oldat hCG-mennyisége a felhasznált injekciós üvegek számától függően a következőképpen alakul: Zivafert Kit 5000 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz a felhasznált üvegek száma 1 ml oldatban jelen lévő humán koriogonadotropin mennyisége 1 5000 NE 2 10 000 NE Az oldatnak tisztának és színtelennek kell lennie. Minden felhasznált eszközt meg kell semmisíteni. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Ha az injekció beadása megtörtént, az injekciós tűket és a kiürült fecskendőket a megfelelő hulladékgyűjtőben kell elhelyezni. Megjegyzés: ? (egy kereszt) Osztályozás: II./2 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveg és az oldatot tartalmazó előretöltött fecskendő az eredeti csomagolásban tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év. Az oldat elkészítése után azonnal fel kell használni. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA IBSA Pharma Kft. 1124 Budapest Fodor u 54/B 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-23869/01 1× OGYI-T-23869/02 10× 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2021. április 29. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2021. október 14. 8 OGYÉI/41560/2021 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Nincs javallat a Zivafert Kit terhesség alatt történő alkalmazására. Terhesség során történő alkalmazásával kapcsolatban nincs klinikai adat. Humán felhasználás potenciális kockázata nem ismert. Szoptatás A Zivafert Kit nem javallott szoptatás alatt. Nincs adat arról, hogy a humán koriogonadotropin kiválasztódik-e az anyatejbe. Termékenység A Zivafert Kit meddőségben történő alkalmazásra javallott (lásd 4.1 pont). | 
