Mediris

Figyelmeztetés

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Bradyarrhythmia

A kezelés elkezdése átmenetileg a szívfrekvencia csökkenését eredményezi és atrioventrikuláris vezetési zavart is okozhat, beleértve a szórványosan előfordult, spontán rendeződő teljes AV-blokkot is (lásd 4.8 és 5.1 pont).

Az "első dózis" bevétele után a szívfrekvencia egy órán belül csökken, és a hatás 6 órán belül eléri a maximumát. A poszt-dózis hatás általában enyhébb mértékben a következő nap folyamán is fennmarad, és általában egy hét alatt szűnik meg. Folyamatos adagolás esetén az átlagos szívfrekvencia egy hónapon belül visszaáll a kiindulási értékre. Egyes betegeknél azonban előfordulhat, hogy a kiindulási szívfrekvencia az első hónap végére sem áll vissza. A vezetési zavarok jellemzően átmenetiek és tünetmentesek. Általában nem igényelnek kezelést és a kezelés első 24 óráján belül rendeződnek. A fingolimod által okozott szívfrekvencia csökkenés szükség esetén parenterálisan adott atropinnal vagy izoprenalinnal megszüntethető.
A fingolimod "első dózis"a előtt és azt követően 6 órával minden betegnél EKG-t kell készíteni és vérnyomást kell mérni. Minden betegnél monitorozni kell 6 órán át a bradycardia jeleit és tüneteit óránként mért szívfrekvencia és vérnyomásmérés segítségével. Javasolt ezen 6 órás periódus alatt a folyamatos (real time) EKG monitorozás.

Az "első dózis"-ra vonatkozó ugyanezen óvintézkedések javasoltak azoknál a betegeknél, akiknél a napi dózist 0,25 mg-ról 0,5 mg-ra emelik.

Amennyiben a bevételt követően bradyarrythmiával kapcsolatos tünetek jelentkeznek, meg kell kezdeni a megfelelő klinikai kezelést és a monitorozást a tünetek megszűnéséig folytatni kell. Ha a betegnek gyógyszeres kezelésre van szükséges az "első dózis"t követő monitorozás során, a monitorozást egészségügyi intézményben tovább kell folytatni, és az "első dózis" monitorozást a Gaxenim második adagja után is folytatni kell.

Ha a 6 óra után a szívfrekvencia a legalacsonyabb az első adag beadása óta (ami arra utal, hogy a szívre gyakorolt maximális farmakodinámiás hatás még nem alakult ki), akkor a monitorozást legalább 2 órával meg kell hosszabbítani, és addig kell folytatni, amíg a pulzus nem kezd el növekedni. Ezenkívül, ha 6 óra elteltével a szívfrekvencia <45/perc felnőtteknél, <55/perc 12 éves és idősebb gyermekkorú betegeknél vagy <60 perc 10 és 12 év közötti korú gyermekeknél, vagy az EKG újonnan kialakult másod- vagy magasabb fokú AV blokkot vagy ?500 ms QTc intervallumot mutat, kiterjesztett (legalább egynapos) monitorozást kell végezni, és mindaddig fenntartani, amíg az eltérések megszűnnek. A bármikor jelentkező harmadfokú AV blokk szintén kiterjedt (legalább egynapos) monitorozást tesz szükségessé.

A szívfrekvenciára és az atrioventrikuláris vezetésre gyakorolt hatások ismétlődhetnek a fingolimod-kezelés újbóli bevezetésekor, a megszakítás időtartamától és a kezelés megkezdésétől eltelt időtől függően. A kezelés megszakítása esetén ugyanez az "első dózis" monitorozás javasolt a kezelés újrakezdésekor (lásd 4.2 pont).

Nagyon ritkán jelentettek T-hullám inverziót fingolimoddal kezelt felnőtt betegeknél. T-hullám inverzió esetén az orvosnak meg kell győződnie arról, hogy nincsenek-e miokardiális ischaemia-ra utaló jelek vagy tünetek. Miokardiális ischaemia gyanúja esetén javasolt a kardiológiai szakvizsgálat.

A súlyos ritmuszavarok vagy a jelentős bradycardia kockázata miatt a Gaxenim 0,5 mg kemény kapszula nem alkalmazható azoknál a sino-atrialis blokkban szenvedő betegeknél, akiknek a kórtörténetében tünetes bradycardia, ismételt syncope vagy szívmegállás szerepel, valamint azoknál a betegeknél, akiknek jelentős QT-megnyúlása van (QTc > 470 ms [felnőtt nő], QTc > 460 ms [lány gyermek] vagy > 450 msec [felnőtt férfi és fiú gyermek]), kontrollálatlan magas vérnyomásban vagy súlyos alvási apnoe-ban szenvednek (lásd még a 4.3 pontot). Ezeknél a betegeknél a Gaxenim 0,5 mg kemény kapszula -kezelést csak akkor jön szóba, ha a várható előnyök meghaladják a lehetséges kockázatokat, és a kezelés megkezdése előtt kardiológus dönt a legmegfelelőbb monitorozásról. A kezelés megkezdésekor legalább egy napos kiterjesztett monitorozás ajánlott (lásd még 4.5 pont).

A fingolimodot nem vizsgálták Ia (pl. kinidin, dizopiramid) vagy III osztályú (pl. amiodaron, szotalol) antiarritmiás gyógyszerrel történő kezelést igénylő ritmuszavarban szenvedő betegeknél. Az Ia és a III osztályú antiarritmiás gyógyszerekkel kapcsolatosan torsades de pointes eseteit írták le bradycardiaban szenvedő betegeknél (lásd 4.3 pont).

A fingolimoddal kapcsolatos tapasztalatok korlátozottak azoknál a betegeknél, akik egyidejűleg béta-blokkolót, frekvencia csökkentő kalciumcsatorna-blokkolót (például verapamil vagy diltiazem) vagy más, a szívfrekvenciát csökkentő gyógyszert (pl. ivabradin, digoxin, antikolinészteráz szerek vagy pilokarpin) kapnak egyidejűleg. Mivel a fingolimod-kezelés megkezdése a szívfrekvencia csökkenésével is jár (lásd még 4.8 pont, Bradyarrhythmia), ezeknek a gyógyszereknek a kezelés megkezdése során történő egyidejű alkalmazása súlyos bradycardia és szívblokk kialakulásával járhat. A szívfrekvenciára gyakorolt potenciálisan additív hatás miatt a Gaxenim 0,5 mg kemény kapszula adása nem kezdhető el olyan betegeknél, akiket egyidejűleg ezekkel a gyógyszerekkel kezelnek (lásd még 4.5 pont). Ezeknél a betegeknél a Gaxenim-0,5 mg kemény kapszula kezelés csak akkor jön szóba, ha a várható előnyök meghaladják a lehetséges kockázatokat. Ha ezeknél a betegeknél a Gaxenim 0,5 mg kemény kapszula-kezelés elkezdését mérlegelik, kardiológiai konzílium szükséges a szívfrekvenciát nem csökkentő szerre való átállítás megítélésére még a kezelés elkezdése előtt. Ha a szívfrekvencia-csökkentő kezelést nem lehet leállítani, kardiológus tanácsát kell kérni az "első dózis" megfelelő monitorozásának meghatározásához, és ajánlott a legalább egy éjszakára kiterjesztett monitorozás (lásd még 4.5 pont).

QT-intervallum

Egy 1,25 vagy 2,5 mg fingolimod dózisokkal steady state-ben végzett mélyreható QT-intervallum vizsgálatban, amikor a fingolimod negatív kronotrop hatása még mindig fennállt, a fingolimod-kezelés a QTcI megnyúlását eredményezte, a 90% -os CI felső határa ?13,0 ms volt. A fingolimod és a QTcI megnyúlása között nincs összefüggés a dózis vagy expozíció vonatkozásában. Nincs egyértelmű jele a fingolimod-kezeléssel összefüggő, abszolút vagy a kiindulási értékhez viszonyított QTcI megnyúlás megnövekedett előfordulásának.

Ennek az eredménynek a klinikai jelentősége nem ismert. A szklerózis multiplexes vizsgálatokban a QTc-intervallum megnyújtását okozó klinikailag releváns hatást nem figyeltek meg, de a QT-megnyúlás kockázatának kitett betegeket nem vették bele a klinikai vizsgálatokba.

Azoknál a betegeknél, akiknek releváns kockázati tényezőik vannak, pl. hypokalaemia vagy a QT-távolság veleszületett megnyúlása, legjobb elkerülni azokat a gyógyszereket, amelyek megnyújthatják a QTc-távolságot.

Immunszupresszív hatások

A fingolimod immunszupresszív hatással rendelkezik, amely a betegeket fertőzés kockázatára hajlamosítja, beleértve az akár halálos kimenetelő opportunista fertőzéseket is, és növeli a limfómák és más rosszindulatú daganatok, különösen a bőrdaganatok kialakulásának kockázatát. Az orvosnak gondosan kell követnie a betegeket, különösen azokat, akiknél fennállnak ilyen egyidejű állapotok vagy ismert kockázati tényezőik vannak, például korábbi immunszuppresszív kezelés. Ha fennáll ennek a kockázatnak a gyanúja, az orvosnak betegenként kell mérlegelnie a kezelés abbahagyását (lásd még 4.4. pont "Fertőzések" és "Bőrdaganatok" és 4.8. pont "Limfómák").

Fertőzések

A fingolimod alapvető farmakodinámiás hatása a perifériás lymphocyta-szám dózisfüggő csökkentése a kiindulási érték 20-30%-ra. Ennek oka a llimphocyták reverzibilis szekvesztrációja a limfoid szövetekben (lásd 5.1 pont).

A Gaxenim-kezelés megkezdése előtt rendelkezésre kell állnia a közelmúltban (azaz 6 hónapon belül vagy a korábbi kezelés leállítását követően) levett teljes vérképnek. A vérkép ellenőrzése ajánlott a kezelés során rendszeresen is, a 3. hónapban és azt követően legalább évente, valamint a fertőzés jelei esetén. Igazolt <0,2x109/l abszolút lymphocyta-szám esetén a rendeződésig a kezelést le kell állítani, mivel a klinikai vizsgálatokban a fingolimod-kezelést felfüggesztették, ha az abszolút lymphocyta-szám <0,2x109/l volt.

Súlyos aktív fertőzésben szenvedő betegek esetén a Gaxenim-kezelés megkezdését el kell halasztani a fertőzés megszűnéséig.

A fingolimod immunrendszeri hatásai növelhetik a fertőzések, köztük az opportunista fertőzések kockázatát (lásd 4.8 pont). Hatékony diagnosztikai és terápiás stratégiákat kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akiknek a terápia alatt fertőzéses tünetei vannak. Súlyos fertőzés gyanúja esetén mérlegelni kell a fertőzések kezelésében jártas orvoshoz történő beutalást. Utasítani kell a betegeket a kezelés során, hogy haladéktalanul jelentsék orvosuknak a fertőzés tüneteit.

Mérlegelni kell a fingolimod-kezelés felfüggesztését, ha a betegnél súlyos fertőzés alakul ki, és a kezelés újrakezdése előtt mérlegelni kell az előny-kockázat arányt.

A fingolimod eliminációja a kezelés abbahagyása után akár két hónapig is eltarthat, ezért a fertőzéssel kapcsolatos éberséget ebben az időszakban is fenn kell tartani. A betegeket utasítani kell arra, hogy a fingolimod-kezelés abbahagyása után még 2 hónapig jelentsék a fertőzésre utaló tüneteket.

Herpesvirus okozta fertőzés
A fingolimod-kezelés során előfordultak herpes simplex és varicella zoster vírus okozta encephalitis, meningitis vagy meningoencephalitis súlyos, életetveszélyes, és néhányszor végzetes kimenetelű esetei. Ezek bármikor bekövetkezhettek a kezelés ideje alatt. Herpes okozta encephalitis, meningitis vagy meningoencephalitis esetén abba kell hagyni a Gaxenim alkalmazását és megfelelő kezelést kell adni az adott fertőzés ellen.

A fingolimod-kezelést megelőzően vizsgálni kell a betegek varicella (bárányhimlő) elleni immunitását. Javasoljuk, hogy azoknál a betegeknél, akiknek az anamnézisében nem szerepel egészségügyi szakember által megerősített bárányhimlő vagy dokumentált varicella vakcinával történő teljes oltási sor, végezzék el a varicella zoster vírus (VZV) elleni antitestvizsgálatot, mielőtt megkezdik a fingolimod-terápiát. A fingolimod-kezelés megkezdése előtt az antitest-negatív betegek varicella vakcinával történő teljes oltási folyamata ajánlott (lásd 4.8 pont). A fingolimod-kezelés megkezdését 1 hónappal el kell halasztani, hogy az oltás teljes hatása kialakuljon.

Cryptococcus meningitis
A forgalomba hozatalt követően kb. 2-3 éves kezelés után esetenként halálos kimenetelű cryptococcus okozta meningitis (gombás fertőzés) eseteiről számoltak be, bár a kezelés időtartamával való pontos kapcsolat nem ismert (lásd 4.8 pont). Azokat a betegeket, akiknek a cryptococcusos meningitisre utaló tünetei és jelei vannak (pl. fejfájás mentális változásokkal, például zavartsággal, hallucinációkkal és / vagy személyiségváltozásokkal), azonnal diagnosztizálni kell. Ha cryptococcusos meningitist igazolnak, le kell állítani a fingolimodot, és el kell kezdeni a megfelelő kezelést. Multidiszciplináris (azaz infektológus) konzultáció szükséges, ha indokolt a fingolimod újrakezdése.

Progresszív multifokális leukoencephalopathia
Progresszív multifokális leukoencephalopathiáról (PML) számoltak be a fingolimod-kezelés alatt a forgalomba hozatalt követően.(lásd 4.8 pont). A PML egy John Cunningham vírus (JCV) által okozott opportunista fertőzés, amely halálos kimenetelű is lehet vagy súlyos rokkantságot eredményezhet. A PML esetek kb. 2-3 év monoterápiás kezelés után fordultak elő, anélkül, hogy a betegek előzőleg natalizumabot kaptak volna. Bár úgy tűnik, a becsült kockázat idővel a kumulatív expozícióval növekszik, a kezelés időtartamával való pontos kapcsolat nem ismert. További PML setek fordultak elő olyan betegeknél, akiket korábban natalizumabbal kezeltek, ami ismerten összefüggés van a PML kialakulásával. A PML csak JCV fertőzés jelenlétében fordulhat elő. JCV vizsgálat esetén figyelembe kell venni, hogy nem vizsgálták a lymphopenia hatását az anti-JCV antitest vizsgálat pontosságára fingolimoddal kezelt betegeknél. Azt is meg kell jegyezni, hogy a negatív anti-JCV antitest teszt nem zárja ki a későbbi JCV fertőzés lehetőségét. A fingolimod-kezelés elkezdése előtt rendelkezésre kell állnia kiindulási (általában 3 hónapon belül végzett) MR-vizsgálatnak referenciaként. Az MR-eltérések már a klinikai tünetek vagy jelek előtt nyilvánvalóak lehetnek. A rutin MR-vizsgálatok során (az országos és helyi ajánlásoknak megfelelően) az orvosnak figyelnie kell a PML-re utaló elváltozásokra. Az MR a fokozott elővigyázatosság részének tekinthető azoknál a betegeknél, akiknél fokozott a PML kockázata. Az MR-eredmények és a cerebrospinalis folyadékban lévő pozitív JCV DNS alapján igazolt tünetmentes PML esetekről számoltak be fingolimoddal kezelt betegeknél. Ha PML gyanúja merül fel, diagnosztikai célból azonnal el kell végezni az MR-t, és a PML kizárásáig fel kell függeszteni a fingolimod-kezelést.

Human papilloma vírus fertőzés
Humán papillómavírus (HPV) fertőzésről, beleértve papillómát, dysplasia, szemölcsöket és HPV-vel összefüggő daganatos betegségek kialakulásáról számoltak be a forgalomba hozatalt követően fingolimoddal végzett kezelés alatt. A fingolimod immunszuppresszív tulajdonságai miatt fontolóra kell venni a HPV elleni oltást a fingolimoddal történő kezelés megkezdése előtt, figyelembe véve az oltási ajánlásokat. A szokásos gyakorlatnak megfelelő rákszűrés, ideértve a Papanicolau-teszt elvégzése javasolt.

Macula oedema

A vizuális tünetekkel vagy anélkül jelentkező makula oedema a 0,5 mg fingolimoddal kezelt betegek 0,5%-nál számoltak be, amelyek túlnyomórészt a kezelés első 3-4 hónapjában fordultak elő (lásd 4.8 pont). Ezért a kezelés megkezdése után 3-4 hónappal szemészeti vizsgálat végzése javasolt. Ha a beteg a kezelés során bármikor látási zavarokról számol be, akkor a fundus, és ezen belül a macula vizsgálatát is el kell végezni.

Azoknál a betegeknél, akiknek kórtörténetében uveitis szerepel, valamint a cukorbetegségben szenvedőknél nagyobb a macula oedema kockázata (lásd 4.8 pont). A fingolimodot nem vizsgálták egyidejűleg diabetes mellitusban szenvedő szklerózis multiplexes betegeknél. Javasoljuk, hogy a cukorbetegségben szenvedő szklerózis multiplexes betegeknél vagy a kórelőzményében szereplő uveitis esetén a kezelés megkezdése előtt történjen szemészeti vizsgálat, és a kezelés alatt utánkövetés szükséges.

A kezelés folytatását macula oedema szenvedő betegeknél nem értékelték. Javasoljuk a Gaxenim abbahagyását, ha a betegnél macula oedema alakul ki. Annak eldöntésében, hogy a macula oedema megszűnése után újrakezdhető-e terápia, figyelembe kell venni az egyes betegekre vonatkozó előny/kockázat arányt.

Májkárosodás

A fingolimoddal kezelt szklerózis multiplexes betegeknél emelkedett májenzim értékekről, különösen a glutamát-piruvát transzamináz- [GPT vagy ALAT]), de a gamma-glutamiltranszferáz (GGT) és glutamát-oxálacetát transzamináz- [GOT vagy ASAT] emelkedéséről is beszámoltak. Beszámoltak néhány olyan esetről is, amelyekben májátültetést igénylő akut májelégtelenség és klinikailag jelentős májkárosodás következett be. Májkárosodásra utaló jelek - például jelentősen megemelkedett szérum májenzimszint és emelkedett összbilirubinszint - már akár tíz nappal az első adagot követően kialakultak, és ezekről tartós alkalmazást követően is beszámoltak. Klinikai vizsgálatokban a normál érték felső határának (ULN) háromszorosára vagy magasabbra történő emelkedése a GPT (ALAT) esetében a 0,5 mg fingolimoddal kezelt felnőtt betegek 8,0%-ban fordult elő, szemben a placebot kapó betegek 1,9%-val. Az ULN ötszörösét meghaladó emelkedés a fingolimoddal kezelt betegek 1,8%-nál, a placebóval kezelt betegek 0,9%-nál következett be. A klinikai vizsgálatok során a fingolimod-kezelést leállították, ha az emelkedés meghaladta az ULN ötszörösét. A máj transzamináz szintek ismételt emelkedése fordult elő néhány betegnél a kezelés újrakezdését követően, alátámasztva a kapcsolatot a fingolimoddal. Klinikai vizsgálatokban a transzaminázszint emelkedése a kezelés során bármikor kialakulhatott, bár az esetek többsége az első 12 hónapban fordult elő. A szérum transzamináz szintek körülbelül 2 hónap alatt normalizálódtak a fingolimod abbahagyása után.

A fingolimodot nem vizsgálták olyan betegeknél, akiknek súlyos, fennálló májkárosodása van (Child-Pugh C stádium), ezért a kezelés nem alkalmazható ezeknél a betegeknél (lásd 4.3 pont).

A fingolimod immunszuppresszív tulajdonságai miatt az aktív vírusos májgyulladásban szenvedő betegeknél a kezelés megkezdését el kell halasztani a gyógyulásig.

A kezelés megkezdése előtt a közelmúltban (vagyis az elmúlt 6 hónapban) vett transzamináz és a bilirubin értékeknek rendelkezésre kell állnia. Klinikai tünetek hiánya esetén a máj transzamináz-szintjeit és a szérum bilirubinszintjét az 1., a 3., a 6., a 9. és a 12. hónapban ellenőrizni kell a terápia során, majd ezt követően rendszeresen a Gaxenim abbahagyása után 2 hónapig. Klinikai tünetek hiányában, ha a hepaticus transzaminázok szintje meghaladja a normálérték felső határának háromszorosát, de elmarad annak ötszörösétől, és a szérum bilirubinszintje nem emelkedett, gyakoribb monitorozást kell végezni, beleértve a szérum bilirubinszint és az alkalikus foszfatáz (ALP) szintjének meghatározását. Ennek célja megállapítani azt, hogy bekövetkezik-e további emelkedés, illetve tisztázni, hogy fennáll-e valamilyen alternatív ok a májműködési zavar hátterében. Ha a máj transzaminázok szintje legalább ötszörösen meghaladja a normálérték felső határát, illetve ha legalább háromszorosan meghaladja azt, és emellett a szérum bilirubinszintje is bármekkora mértékben megnő, abba kell hagyni a Gaxenim alkalmazását. A májműködés monitorozását folytatni kell. Ha a szérumszintek visszatérnek a normáltartományba (beleértve azt az esetet is, ha kiderül, hogy egyéb ok állt a májműködési zavar hátterében), a beteg alapos előny-kockázat értékelése alapján újra lehet kezdeni a Gaxenim alkalmazását.

Azoknál a betegeknél, akiknél májműködési zavarra utaló tünetek, például megmagyarázhatatlan hányinger, hányás, hasi fájdalom, fáradtság, étvágytalanság vagy sárgaság és / vagy sötét vizelet jelentkeznek, haladéktalanul ellenőrizni kell a májenzimek és a bilirubin szintjét, és a kezelést abba kell hagyni, ha jelentős májkárosodás igazolódik. A kezelést mindaddig nem szabad folytatni, amíg meg nem határozzák, milyen valószínűsíthető alternatív ok állhat a májkárosodás jelei és tünetei mögött.

Noha nincsenek adatok annak megállapítására, hogy a már meglévő májbetegségben szenvedőknél fokozott-e a májfunkciós értékek növekedésének kockázata a fingolimod szedése során, a Gaxenim alkalmazása során körültekintően kell eljárni azoknál a betegeknél, akiknek a kórtörténetében jelentős májbetegség szerepel.

A vérnyomásra gyakorolt hatások

A gyógyszeres kezeléssel nem jól beállított magas vérnyomásban szenvedő betegeket kizárták a premarketing klinikai vizsgálatokban való részvételből, és különös óvatosság szükséges, ha a nem jól beállított magas vérnyomásban szenvedő betegeket Gaxenimmal kezelik.

Az SM klinikai vizsgálataiban a 0,5 mg fingolimoddal kezelt betegeknél a szisztolés vérnyomás átlagosan körülbelül 3 Hgmm-rel, a diasztolés nyomás pedig körülbelül 1 Hgmm-rel növekedett, amit először a kezelés megkezdése után kb. 1 hónappal észleltek, és ami aztán a kezelés folytatása mellett is fennmaradt. A kétéves placebo-kontrollos vizsgálatban a magas vérnyomást mellékhatásként a 0,5 mg fingolimodot kapó betegek 6,5%-nál és a placebót kapó betegek 3,3%-nál jelentették. Ezért a kezelés alatt rendszeresen ellenőrizni kell a vérnyomást.

Légzőrendszeri hatások

Az erőltetett kilégzési térfogat (FEV1) és a szén-monoxid diffúziós kapacitás (DLCO) kisebb mértékű, dózisfüggő csökkenését figyelték meg az 1. hónaptól kezdődően fingolimod-kezelés esetén, ami ezt követően is fennmaradt. A Gaxenim elővigyázatossággal alkalmazandó súlyos légzőszervi megbetegségben, pulmonális fibrózisban és krónikus obstruktív tüdőbetegségben szenvedő betegeknél (lásd 4.8 pont).

Poszterior reverzibilis encephalopathia szindróma

A klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően ritkán jelentettek posterior reverzibilis encephalopathia szindrómát (PRES) 0,5 mg-os dózis alkalmazásakor (lásd 4.8 pont). A beszámolók szerint a tünetek a következők voltak: hirtelen jelentkező súlyos fejfájás, hányinger, hányás, megváltozott mentális állapot, látászavarok és rohamok fordultak elő. A PRES tünetei általában reverzibilisek, de kialakulhat akár ischaemiás stroke- vagy agyvérzés is. A diagnózis és a kezelés késlekedése tartós neurológiai következményekhez vezethet. Ha a PRES gyanúja merül fel, fingolimod-kezelést abba kell hagyni.

Korábbi kezelés immunszupresszív vagy immunmoduláló terápiával

Nem végeztek vizsgálatokat a fingolimod hatékonyságának és biztonságosságának értékelésére, ha a betegeket teriflunomid-, dimetil-fumarát- vagy alemtuzumab-kezelésről állították át fingolimodra. Amikor a betegeket másik betegségmódosító terápiáról a fingolimodra történő átállítása esetén, figyelembe kell venni a másik terápia felezési idejét és hatásmódját annak érdekében, hogy elkerüljék az additív immunhatást, ugyanakkor minimalizálják a betegség reaktivációjának kockázatát. Teljes vérkép vizsgálat ajánlott a Gaxenim megkezdése előtt annak biztosítására, hogy az előző terápia immunhatásai (azaz a citopenia) megszűntek.

A fingolimod-kezelés általában az interferon vagy a glatiramer-acetát alkalmazásának befejezése után azonnal elkezdhető.

A dimetil-fumarát esetében a kimosási időszak elegendő hosszúnak kell lennie ahhoz, hogy a vérkép helyreálljon, mielőtt megkezdenék fingolimod-kezelés.

A natalizumab hosszú felezési ideje miatt az elimináció általában 2-3 hónapot vesz igénybe a kezelés abbahagyását követően. A teriflunomid szintén lassan eliminálódik a plazmából. Gyorsított eliminációs eljárás nélkül a teriflunomid plazmából való kiürülése több hónaptól akár 2 évig is eltarthat. A teriflunomid alkalmazási előírásában meghatározott gyorsított eliminációs eljárás ajánlott, vagy alternatívaként a kimosási periódus nem lehet rövidebb, mint 3,5 hónap. Óvatosan kell eljárni a lehetséges egyidejű immunhatások miatt, ha a betegeket natalizumabról vagy teriflunomidról a fingolimodra állítják át.
Az alemtuzumabnak kifejezett és hosszan tartó immunszuppresszív hatása van. Mivel ezeknek a hatásoknak a tényleges időtartama nem ismert, az alemtuzumab utáni kezelés megkezdése nem ajánlott, kivéve, ha az ilyen kezelés előnyei egyértelműen felülmúlják az egyes betegek kockázatát.
Gondos mérlegelés után döntést kell hozni a kortikoszteroidokkal történő hosszabb ideig tartó kezelésről.

Egyidejű alkalmazás potens CYP450 induktorokkal

Óvatosan kell alkalmazni a fingolimod és erős CYP450 induktorok kombinációját. A fingolimod közönséges orbáncfűvel történő egyidejű alkalmazása nem ajánlott (lásd 4.5 pont).

Malignitások

Bőrmalignitások
A bazálsejtes karcinómáról (BCC) és más bőrdaganatokról, köztük a malignus melanomáról, laphámsejtes carcinomáról, a Kaposi-sarcomáról és a Merkel-sejtes carcinomáról l számoltak be fingolimoddal kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). Bőrelváltozások esetén indokolt az óvatosság, és a kezelés kezdetén, majd 6-12 havonta, a klinikai megítélés figyelembevételével, ajánlott a bőr orvosi vizsgálata. Gyanús elváltozások észlelése esetén a beteget bőrgyógyászhoz kell irányítani.

Mivel fennáll a malignus bőrdaganatok kockázata, a fingolimoddal kezelt betegeket figyelmeztetni kell, hogy kerüljék a védelem nélküli napfény expozíciót. Ezek a betegek nem kaphatnak egyidejű UV-B sugárzással vagy PUVA-fotokemoterápiával végzett fototerápiát.

Lymphomák
A klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően lymphoma esetek fordultak elő (lásd 4.8 pont). A jelentett esetek heterogén természetűek voltak, főleg non-Hodgkin-limfóma fordult elő, beleértve a B-sejtes és a T-sejtes limfómákat. A kután T-sejtes limfóma (mycosis fungoides) eseteit figyelték meg. Egy esetben halálos kimenetelű Epstein-Barr vírus (EBV) pozitív B-sejtes lymphomát is megfigyeltek. Lymphoma gyanúja esetén a kezelést le kell állítani.

Fogamzóképes nők

A magzatra gyakorolt kockázat miatt a fingolimod ellenjavallt terhesség alatt és azoknál a fogamzó képes nőknél, akik nem alkalmaznak hatékony fogamzásgátlást. A kezelés megkezdése előtt a fogamzó képes nőket tájékoztatni kell a magzatot érintő kockázatról, negatív terhességi teszttel kell rendelkezniük, és a kezelés alatt, valamint a kezelés abbahagyását követően 2 hónapig hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk (lásd a 4.3 és 4.6 pontokat, valamint az orvosoknak szóló információs csomagban szereplő tájékoztatást).

Tumefaktív léziók

A forgalomba hozatalt követően ritkán jelentettek SM-relapszushoz kapcsolódó tumefaktív elváltozásokat. Súlyos relapszus esetén MR-vizsgálatot kell végezni a tumefaktív elváltozások kizárása érdekében.
A beteg egyéni előny-kockázat értékelése alapján mérlegelni kell a fingolimod-kezelés megszakítását.

A betegségaktivitás visszatérése (rebound) a fingolimod-kezelés leállítását követően
A forgalomba hozatalt követően a betegség jelentős súlyosbodását figyelték meg néhány esetben olyan betegeknél, akik abbahagyták a fingolimodot. Ezt általában a fingolimod abbahagyását követő 12 héten belül észlelték, de akár a fingolimod abbahagyását követően 24 hétig is beszámoltak róla. Ezért körültekintően kell eljárni a fingolimod terápia leállításakor. Amennyiben a fingolimod-kezelés leállítását szükségesnek ítélik, figyelembe kell venni a a betegségaktivitás kiújulásának kivételesen magas arányát, a betegeknél figyelni kell az erre utaló jelek és tünetek kialakulását, és szükség esetén megfelelő kezelést kell indítani (lásd alább "A kezelés leállítása").

A kezelés leállítása

Ha a fingolimod-kezelés leállításáról döntenek, a felezési idő alapján 6 hetes kezelésmentes időre van szükség arra, hogy a fingolimodot kiürüljön a keringésből (lásd 5.2 pont). A lymphocyta-szám a legtöbb beteg esetében a kezelés abbahagyásától számított 1-2 hónapon belül fokozatosan visszatér a normális tartományba (lásd 5.1 pont), bár a teljes gyógyulás egyes betegeknél jelentősen tovább tarthat. Más terápiák megkezdése ebben az időszakban egyidejűleg fingolimod-expozíciót eredményez. Az immunszuppresszánsok röviddel a Gaxenim abbahagyása után történő alkalmazása az immunrendszerre kifejtett additív hatást eredményezhet, ezért elővigyázatosságra van szükség.

Óvatosan kell eljárni a fingolimod terápia leállításakor is a rebound hatás veszélye miatt is (lásd fent "A betegség aktivitásának visszatérése (rebound) a fingolimod abbahagyása után" című részt). Ha szükségesnek ítélik a Gaxenim abbahagyását, akkor a betegeknél ezalatt monitorozni kell az esetleges rebound releváns jeleit.

Szerológiai vizsgálatokra gyakorolt zavaró hatás
Mivel a fingolimod csökkenti a vér lymphocyta-számát a másodlagos limfoid szervekben történő újraeloszlás révén, a perifériás vér limfocita száma nem használható a Gaxenimmal kezelt beteg lymphocyta-alcsoport státuszának a meghatározására. A keringő mononucleáris sejtek felhasználásával végzett laboratóriumi vizsgálatok nagyobb vérmennyiséget igényelnek a keringő lymphocyták számának csökkenése miatt.

Gyermekek és serdülők
Gyermekeknél és serdülőknél a biztonságossági profilja hasonló a felnőttekéhez, ezért a felnőttekre vonatkozó figyelmeztetések és óvintézkedések a a gyermekekre és serdülőkre is vonatkoznak.

A fingolimod gyermekek és serdülők számára történő felírásánál az alábbiakat különösen fontos figyelembe venni:
- Az első dózis alkalmazásakor óvintézkedéseket kell betartani (lásd fent a "Bradyarrhythmia" részt)
- A 0,25 mg-ról 0,5 mg napi dózisra történő átállítás során az első dózis bevételekor javasolt a kezelés megkezdésekor alkalmazott óvintézkedéseket megtenni.
- A D2311 kontrollos gyermekgyógyászati vizsgálatban görcsrohamokat, szorongást, depressziós hangulatot és depressziót jelentettek nagyobb gyakorisággal a fingolimoddal kezelt betegeknél az interferon béta-1a-val kezelt betegekkel összehasonlítva. Óvatosan kell eljárni ebben az alcsoportban (lásd "Gyermekek és serdülők" a 4.8 pontban).
- Enyhe, izolált bilirubin növekedést figyeltek meg a fingolimoddal kezelt gyermekeknél és serdülőknél.
- Gyermekek és serdülőkorú betegeknél javasolt az érvényben lévő oltási rendnek megfelelő összes oltás beadása a fingolimod-kezelés megkezdése előtt (lásd fent a "Fertőzések" című részt).
- Nagyon korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre 10-12 év közötti, 40 kg testtömeg alatti vagy Tanner <2-es stádiumú gyermekekről (lásd 4.8 és 5.1 pont). Ezekben az alcsoportokban elővigyázatosság szükséges a klinikai vizsgálatból származó ismeretek nagyon korlátozott volta miatt.
- Hosszú távú biztonságossági adatok gyermekek és serdülők esetén nem állnak rendelkezésre.

A gyógyszer kemény kapszulánként kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz, tehát gyakorlatilag nátrium-mentesnek tekinthető.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A fingolimod nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
A kezelés kezdetén azonban előfordulhat szédülés vagy álmosság. A Gaxenim kezelés elkezdésekor javasolt a beteg 6 órán át történő megfigyelése (lásd 4.4 pont, Bradyarrhythmiák).

4.9 Túladagolás

Az ajánlott dózis (0,5 mg) 80-szorosának egyszeri adagjait jól tolerálták egészséges felnőtt önkéntesek. 40 mg-os dózisban 6 alany közül 5 enyhe mellkasi szorítást vagy diszkomfortot jelentett, ami klinikailag megfelelt a kis légutak reaktivitásának.

A kezelés megkezdésekor a fingolimod bradycardiát válthat ki. A szívfrekvencia csökkenése általában az első adag beadásától számított egy órán belül kezdődik, és a legkifejezettebb az első 6 órában. A fingolimod negatív kronotróp hatása 6 órán túl is fennáll, és a kezelés következő napjaiban fokozatosan gyengül (a részleteket lásd a 4.4 pontban). Lassú atrioventricularis vezetésről számoltak be, szórványos esetekben átmeneti, spontán szűnő teljes AV blokk is előfordult (lásd 4.4 és 4.8 pont).

Ha a túladagolás a Gaxenim első expozíciója során jelentkezik, fontos, hogy legalább az első 6 órában folyamatosan (valós időben) végzett EKG-val ellenőrizzék a betegeket, és óránként mérjék a szívfrekvenciát és a vérnyomást (lásd 4.4 pont).

Ezenkívül, ha 6 óra elteltével a szívfrekvencia felnőtteknél <45/perc, 12 éven felüli gyermekeknél <55/perc, vagy 10 és 12 év közötti gyermekeknél <60/perc, vagy ha az EKG az első adag után 6 órával másod- vagy magasabb fokú AV-blokkot mutat, vagy ha QTc-intervallum ?500 ms, a monitorozást legalább egy éjszakára meg kell hosszabbítani, amíg az eltérések meg nem szűnnek. Harmadfokú AV-blokk jelentkezése minden esetben kiterjedt monitorozást tesz szükségessé, beleértve a másnapig tartó monitorozást is.

Sem a dialízis, sem a plazmacsere nem távolítja el a fingolimodot a szervezetből.