Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta (tabletta). TUKYSA 50 mg filmtabletta Sárga, kerek filmtabletta, "TUC" felirattal az egyik oldalon, "50" felirattal a másikon. Az 50 mg-os tabletta átmérője körülbelül 8 mm. TUKYSA 150 mg filmtabletta Sárga, ovális filmtabletta, "TUC" felirattal az egyik oldalon, "150" felirattal a másikon. A 150 mg-os tabletta hossza közel 17 mm, szélessége körülbelül 7 mm. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL TUKYSA 50 mg filmtabletta 50 mg tukatinibet tartalmaz filmtablettánként. TUKYSA 150 mg filmtabletta 150 mg tukatinibet tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyagok 27,64 mg nátriumot és 30,29 mg káliumot tartalmaz 150 mg hatóanyagtartalmú filmtablettánként. A TUKYSA 300 mg-os dózisa 55,3 mg nátriumot és 60,6 mg káliumot tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag kopovidon (E1208) kroszpovidon (E1202) nátrium-klorid kálium-klorid (E508) nátrium-hidrogén-karbonát (E500) vízmentes kolloid szilícium-dioxid (E551) magnézium-sztearát mikrokristályos cellulóz Filmbevonat poli(vinil-alkohol) (E1203) titán-dioxid (E171) makrogol 4000 (E1521) talkum (E553b) sárga vas-oxid (E172) Javallat4.1 Terápiás javallatok A TUKYSA trasztuzumabbal és kapecitabinnal kombinációban HER2-pozitív helyileg előrehaladott vagy metasztatikus emlőrák kezelésére javallott olyan felnőtteknél, akik korábban legalább 2 anti-HER2 kezelési sémában részesültek. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A TUKYSA-kezelést a daganatellenes gyógyszerek alkalmazásában jártas kezelőorvosnak kell elkezdenie és felügyelnie. Adagolás A tukatinib ajánlott dózisa 300 mg (két 150 mg-os tabletta) naponta kétszer, folyamatosan, trasztuzumabbal és kapecitabinnal kombinálva, az 1. táblázatban leírt dózisokban. Az együttesen alkalmazott trasztuzumabbal és kapecitabinnal kapcsolatos további információkért tekintse át azok alkalmazási előírásait. A kezelés összetevői bármilyen sorrendben alkalmazhatók. 1. táblázat: Ajánlott adagolás Kezelés Dózis Kezelési napok Az adagolás ideje az étkezésekhez viszonyítva Tukatinib 300 mg per os naponta kétszer Folyamatosan Étkezéssel vagy attól függetlenül Kapecitabin 1000 mg/m2 per os naponta kétszer Minden 21 napos ciklus 1-14. napján Étkezés után 30 percen belül Trasztuzumab Intravénás adagolás Kezdő dózis További dózisok 8 mg/ttkg intravénásan 6 mg/ttkg intravénásan 1. nap 21 naponta Nem értelmezhető VAGY Szubkután adagolás 600 mg szubkután 21 naponta A TUKYSA-kezelést a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig folytatni kell. Kihagyott dózis Egy dózis kihagyása esetén a következő dózist a következő előírt időpontban kell bevenni. Az adagolás módosítása A tukatinib dózisának javasolt módosításai nemkívánatos események esetén (lásd 4.8 pont) a 2. és 3. táblázatban láthatóak. Az együttesen alkalmazott trasztuzumab és kapecitabin által feltételezhetően okozott toxicitások miatti dózismódosításokkal kapcsolatban tekintse át azok alkalmazási előírásait. 2. táblázat: A tukatinib dózisának ajánlott csökkentése nemkívánatos esemény esetén Dózisszint Tukatinib-dózis Javasolt kezdő dózis 300 mg naponta kétszer Első dóziscsökkentés 250 mg naponta kétszer Második dóziscsökkentés 200 mg naponta kétszer Harmadik dóziscsökkentés 150 mg naponta kétszer1 3. táblázat: A tukatinib dózisának ajánlott módosításai nemkívánatos esemény esetén Nemkívánatos esemény Súlyosság1 A tukatinib dózisának módosítása Hasmenés 1. és 2. fokú Nincs szükség a dózis módosítására. 3. fokú (hasmenés elleni kezelés nélkül) A megfelelő kezelést el kell kezdeni vagy intenzívebbé kell tenni. Függessze fel a tukatinib alkalmazását, amíg a nemkívánatos hatás ? 1. fokúvá nem enyhül, majd folytassa a tukatinib-kezelést a korábbi dózissal. 3. fokú (hasmenés elleni kezelés mellett) A megfelelő kezelést el kell kezdeni vagy intenzívebbé kell tenni. Függessze fel a tukatinib alkalmazását, amíg a nemkívánatos hatás ? 1. fokúvá nem enyhül, majd folytassa a tukatinib-kezelést a következő alacsonyabb dózissal. 4. fokú Végleg állítsa le a tukatinib alkalmazását. Emelkedett GPT, GOT- vagy összbilirubinszint 2 1. fokú bilirubinszint-emelkedés (a bilirubinszint a normál tartomány felső határértékénél [ULN] nagyobb, legfeljebb 1,5×ULN) Nincs szükség a dózis módosítására. 2. fokú bilirubinszint-emelkedés (> 1,5×ULN - 3×ULN) Függessze fel a tukatinib alkalmazását, amíg a nemkívánatos hatás ? 1. fokúvá nem enyhül, majd folytassa a tukatinib-kezelést azonos dózissal. 3. fokú GPT- vagy GOT-szintemelkedés (> 5×ULN - 20×ULN) VAGY 3. fokú bilirubinszint-emelkedés (> 3×ULN - 10×ULN) Függessze fel a tukatinib alkalmazását, amíg a nemkívánatos hatás ? 1. fokúvá nem enyhül, majd folytassa a tukatinib-kezelést a következő alacsonyabb dózissal. 4. fokú GPT- vagy GOT-szintemelkedés (> 20×ULN) VAGY 4. fokú bilirubinszint-emelkedés (> 10×ULN) Végleg állítsa le a tukatinib alkalmazását. A GPT- vagy GOT-szint > 3×ULN ÉS A bilirubinszint > 2×ULN Végleg állítsa le a tukatinib alkalmazását. Egyéb nemkívánatos események 1. és 2. fokú Nincs szükség a dózis módosítására. 3. fokú Függessze fel a tukatinib alkalmazását, amíg a nemkívánatos hatás ? 1. fokúvá nem enyhül, majd folytassa a tukatinib-kezelést a következő alacsonyabb dózissal. 4. fokú Végleg állítsa le a tukatinib alkalmazását. 1. A fokozatok a Nemzeti Rákkutató Intézet nemkívánatos események általános terminológiai kritériumai (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events) 4.03 verzióján alapulnak 2. Rövidítések: ULN = normál tartomány felső határértéke; GPT = glutamát-piruvát-transzamináz (más néven alaninaminotranszferáz, ALAT); GOT = glutamát-oxálacetát-transzamináz (más néven aszpartát-aminotranszferáz, ASAT) Együttadás CYP2C8-inhibitorral Egyidejű alkalmazás erős CYP2C8-inhibitorral kerülendő. Ha az együttes alkalmazás egy erős CYP2C8-inhibitorral nem kerülhető el, a tukatinib kezdő dózisát le kell csökkenteni napi kétszer 100 mg-ra. Az erős CYP2C8-inhibitorral végzett kezelés befejezése után az eliminációs félidő 3-szorosának letelte után a tukatinib-kezelést az inhibitor alkalmazása előtti dózissal kell folytatni (lásd 4.4 és 4.5 pont). Közepesen erős CYP2C8-inhibitor alkalmazása esetén szorosabb monitorozás javasolt a TUKYSA toxicitása tekintetében. Különleges betegcsoportok Idősek ? 65 éves betegeknél nincs szükség a dózis módosítására (lásd 5.2 pont). A tukatinibet nem vizsgálták 80 év feletti betegeknél. Vesekárosodás Enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodás esetén nincs szükség a dózis módosítására (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodás esetén nincs szükség a dózis módosítására (lásd 5.2 pont). Súlyos májkárosodás (Child-Pugh C) esetén napi kétszer 200 mg-os csökkentett kezdő dózis alkalmazása javasolt. Gyermekek és serdülők A TUKYSA biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők esetén nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja A TUKYSA orálisan alkalmazandó. A tablettákat egészben kell lenyelni és tilos megrágni, összetörni vagy eltörni lenyelés előtt (lásd 5.2 pont). A TUKYSA tablettákat körülbelül 12 óránként kell alkalmazni, naponta mindig ugyanabban az időben étkezéssel vagy attól függetlenül. A TUKYSA bevehető a kapecitabinnal egyidőben. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Laboratóriumi vizsgálatok Emelkedett GPT-, GOT- és bilirubinszint Emelkedett GPT-, GOT- és bilirubinszintet jelentettek a tukatinib-kezelés alatt (lásd 4.8 pont). A GPT-, GOT- és összbilirubinszintet 3 hetente, vagy amikor klinikailag indokolt, monitorozni kell. A nemkívánatos esemény súlyosságától függően a tukatinib-kezelést fel kell függeszteni, majd a dózist csökkenteni kell vagy a tukatinib-kezelést véglegesen le kell állítani (lásd 4.2 pont). Emelkedett kreatininszint, károsodott veseműködés nélkül A szérum-kreatininszint emelkedését (30%-os átlagos emelkedés) figyelték meg a kreatinin renális tubuláris transzportjának gátlása miatt, a glomeruláris funkció befolyásolása nélkül (lásd 4.8 pont). A vesefunkció esetleges károsodásának meghatározására alternatív, nem a kreatininszinten alapuló markerek - mint a BUN, a cisztatin C vagy a számított GFR - használata megfontolható. Hasmenés A tukatinib-kezelés alatt beszámoltak hasmenésről, ideértve a súlyos hasmenést, amely kiszáradással, hypotensióval, akut vesekárosodással és halállal járhat (lásd 4.8 pont). Hasmenés esetén, amennyiben klinikailag indokolt, hasmenés elleni kezelés javasolt. ?3. fokú hasmenés esetén a tukatinib-kezelést fel kell függeszteni, majd a dózist csökkenteni kell vagy a tukatinib-kezelést véglegesen le kell állítani (lásd 4.2 pont). Azonnal orvosi ellátásra van szükség egyidejűleg ?2. fokú hányingerrel és/vagy hányással járó 2. fokú hasmenés tartós fennállása esetén is. Amennyiben az klinikailag indokolt, diagnosztikus vizsgálatok javasoltak a 3. vagy 4. fokú hasmenés, vagy bármilyen súlyosságú, szövődményes (dehidrációval, lázzal vagy neutropeniával járó) hasmenés esetén a fertőzéses eredet kizárására. Embryo-foetalis toxicitás Állatkísérletek eredményei és a hatásmechanizmus alapján a tukatinib káros hatást gyakorolhat a magzatra, ha terhes nőnél alkalmazzák. Állatokon végzett reprodukciós vizsgálatokban a tukatinib vemhes nyulaknál az organogenezis során alkalmazva magzati rendellenességeket okozott a javasolt klinikai dózisok során mért expozícióhoz hasonló anyai expozíciók esetén. A terhes nőket tájékoztatni kell a magzatot érintő potenciális kockázatról. Fogamzóképes nőknek javasolni kell, hogy hatékony fogamzásgátlást alkalmazzanak a kezelés alatt és az utolsó dózis bevétele után legalább 1 hétig (lásd 4.6 pont). Fogamzóképes nők férfi partnereinek szintén javasolni kell, hogy hatékony fogamzásgátló módszert alkalmazzanak a kezelés alatt és az utolsó dózis bevétele után legalább 1 hétig. Szenzitív CYP3A-szubsztrátok A tukatinib erős CYP3A-inhibitor. Így a tukatinib kölcsönhatásba léphet a CYP3A által metabolizált gyógyszerekkel, ami a másik gyógyszer plazmakoncentrációjának emelkedéséhez vezethet (lásd 4.5 pont). Amikor a tukatinibet más gyógyszerekkel együtt alkalmazzák, a CYP3A-gátlókkal történő egyidejű alkalmazásra vonatkozó ajánlásokkal kapcsolatban el kell olvasni a másik készítmény alkalmazási előírását. Kerülni kell a tukatinib és a CYP3A-szubsztrátok egyidejű alkalmazását, ha a minimális koncentrációváltozások súlyos vagy életveszélyes nemkívánatos eseményekhez vezethetnek. Ha az egyidejű alkalmazás elkerülhetetlen, a CYP3A-szubsztrát dózisának csökkentése javasolt az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer alkalmazási előírása szerint. P-gp-szubsztrátok A tukatinib P-gp-szubsztrát gyógyszerekkel való együttes alkalmazása megemelte a P-gp-szubsztrát plazmakoncentrációját, ami fokozhatja a P-gp-szubsztráthoz kapcsolódó toxicitást. A P-gpszubsztrátok (ideértve a szenzitív intestinalis szubsztrátokat, mint a dabigatránt is) dózisának csökkentése megfontolandó az egyidejűleg alkalmazott készítmény alkalmazási előírásának megfelelően, és a P-gp-szubsztrátok óvatosan alkalmazandók, ha minimális koncentrációváltozások súlyos vagy életveszélyes toxicitást okozhatnak. Erős CYP3A-induktorok/közepesen erős CYP2C8-induktorok A tukatinib erős CYP3A-induktorral vagy közepesen erős CYP2C8-induktorral való együttadása csökkentette a tukatinib koncentrációját, ami csökkentheti a tukatinib-aktivitást. A tukatinib erős CYP3A-induktorral vagy közepesen erős CYP2C8-induktorral való egyidejű alkalmazása kerülendő. Erős/közepesen erős CYP2C8-inhibitorok A tukatinib erős CYP2C8-inhibitorral való egyidejű alkalmazása növelte a tukatinib koncentrációját, ami növelheti a tukatinib toxicitásának kockázatát. Az erős CYP2C8-gátlókkal történő egyidejű alkalmazás kerülendő (lásd 4.2 pont). Nem áll rendelkezésre klinikai adat a közepesen erős CYP2C8-inhibitorok egyidejű alkalmazásának tukatinib-koncentrációkra gyakorolt hatásáról. Közepesen erős CYP2C8-inhibitor alkalmazása esetén szorosabb monitorozás javasolt a tukatinib toxicitása tekintetében. Információ a segédanyagokról Ez a gyógyszer 55,3 mg nátriumot tartalmaz 300 mg-os dózisonként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 2,75%-ának felnőtteknél. Ez a gyógyszer 60,6 mg káliumot tartalmaz 300 mg-os dózisonként, amit figyelembe kell venni vesekárosodás vagy káliumszegény étrend esetén. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A TUKYSA nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A beteg klinikai állapotát figyelembe kell venni a beteg ítélőképességet, motoros vagy kognitív képességeket igénylő feladatok elvégzésére való képességének felmérésekor. 4.9 Túladagolás Nincs specifikus antidotuma, és a hemodialízis előnye a tukatinib-túladagolás kezelésében ismeretlen. Túladagolás esetén a tukatinib-kezelés abbahagyása és általános szupportív kezelés javasolt. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A tukatinibet elsődlegesen a CYP2C8 enzim metabolizálja. A tukatinib a CYP3A anyagcserén alapuló inaktivátora, és gátolja a metformin és a kreatinin renális transzportereit. A tukatinib a P-gp szubsztrátja. Más gyógyszerek hatása a tukatinibre CYP3A-induktorok/CYP2C8 induktorok Egy klinikai gyógyszerkölcsönhatási vizsgálat igazolta, hogy a 300 mg tukatinib egyszeri dózisának és a rifampicinnek (erős CYP3A-induktor és közepesen erős CYP2C8 induktor) egyidejű alkalmazása a tukatinib koncentrációjának csökkenését okozta (0,6-szeres Cmax [90%-os CI: 0,5; 0,8] és 0,5-szeres AUC [90%-os CI: 0,4; 0,6]). A tukatinib és az erős CYP3A-induktorok vagy közepesen erős CYP2C8-induktorok, például rifampicin, fenitoin, közönséges orbáncfű vagy karbamazepin egyidejű alkalmazása kerülendő, mivel ez csökkentheti a tukatinib aktivitását (lásd 4.4 pont). CYP2C8-inhibitorok Egy klinikai gyógyszerkölcsönhatási vizsgálat igazolta, hogy a 300 mg tukatinib egyszeri dózisának és a gemfibrozilnak (erős CYP2C8-inhibitor) egyidejű alkalmazása a tukatinib koncentrációjának növekedését okozta (1,6-szeres Cmax [90%-os CI: 1,5; 1,8] és 3,0-szoros AUC [90%-os CI: 2,7; 3,5]). A tukatinib és erős CYP2C8-inhibitorok, például gemfibrozil egyidejű alkalmazása kerülendő, mivel ez növelheti a tukatinib toxicitásának kockázatát (lásd 4.4 pont). CYP3A-inhibitorok Egy klinikai gyógyszerkölcsönhatási vizsgálat igazolta, hogy a 300 mg tukatinib egyszeri dózisának és az itrakonazolnak (erős CYP3A-inhibitor) egyidejű alkalmazása a tukatinib koncentrációjának növekedését okozta (1,3-szeres Cmax [90%-os CI: 1,2; 1,4] és 1,3-szeres AUC [90%-os CI: 1,3; 1,4]). Nincs szükség dózismódosításra. Protonpumpagátlók A tukatinibbel végzett klinikai gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatokban nem észleltek gyógyszerkölcsönhatást, ha a tukatinibet omeprazollal (protonpumpagátlóval) kombinálták. Nincs szükség dózismódosításra. A tukatinib hatása más gyógyszerekre CYP3A-szubsztrátok A tukatinib erős CYP3A-inhibitor. Egy klinikai gyógyszerkölcsönhatási vizsgálat igazolta, hogy a tukatinib és a midazolám (szenzitív CYP3A-szubsztrát) egyidejű alkalmazása a midazolám koncentrációjának növekedését okozta (3,0-szoros Cmax [90%-os CI: 2,6; 3,4] és 5,7-szeres AUC [90%-os CI: 5,0; 6,5]). A tukatinib egyidejű alkalmazása olyan szenzitív CYP3A-szubsztrátokkal, mint az alfentanil, avanafil, buspiron, darifenacin, darunavir, ebasztin, everolimusz, ibrutinib, lomitapid, lovasztatin, midazolám, naloxegol, szakvinavir, szimvasztatin, szirolimusz, takrolimusz, tipranavir, triazolám és vardenafil, növelheti ezek szisztémás expozícióját, ami növelheti a CYP3Aszubsztráthoz kapcsolódó toxicitást. A tukatinib és a CYP3A-szubsztrátok egyidejű alkalmazása kerülendő, ha a minimális koncentrációváltozások súlyos vagy életveszélyes toxicitáshoz vezethetnek. Ha az egyidejű alkalmazás elkerülhetetlen, a CYP3A-szubsztrát dózisának csökkentése javasolt az egyidejűleg alkalmazott gyógyszer alkalmazási előírása szerint. P-gp-szubsztrátok Egy klinikai gyógyszerkölcsönhatási vizsgálat igazolta, hogy a tukatinib és a digoxin (szenzitív P-gpszubsztrát) egyidejű alkalmazása a digoxin koncentrációjának növekedését okozta (2,4-szeres Cmax [90%-os CI: 1,9; 2,9] és 1,5-szeres AUC [90%-os CI: 1,3; 1,7]). A tukatinib és a P-gp-szubsztrát együttes alkalmazása emelheti a P-gp-szubsztrát plazmakoncentrációját, ami fokozhatja a P-gpszubsztráthoz kapcsolódó toxicitást. A P-gp-szubsztrátok (ideértve a szenzitív intestinalis szubsztrátokat, mint a dabigatránt is) dózisának csökkentése megfontolandó az egyidejűleg alkalmazott készítmény alkalmazási előírásának megfelelően, és a P-gp-szubsztrátok óvatosan alkalmazandók, ha minimális koncentrációváltozások súlyos vagy életveszélyes toxicitást okozhatnak (lásd 4.4 pont). CYP2C8-szubsztrátok Egy klinikai gyógyszerkölcsönhatási vizsgálat igazolta, hogy a tukatinib és a repaglinid (CYP2C8- szubsztrát) egyidejű alkalmazása a repaglinid koncentrációjának növekedését okozta (1,7-szeres Cmax [90%-os CI: 1,4; 2,1] és 1,7-szeres AUC [90%-os CI: 1,5; 1,9]). Nincs szükség dózismódosításra. MATE1/2K-szubsztrátok Egy klinikai gyógyszerkölcsönhatási vizsgálat igazolta, hogy a tukatinib és a metformin (MATE1/2- K-szubsztrát) egyidejű alkalmazása a metformin koncentrációjának növekedését okozta (1,1-szeres Cmax [90%-os CI: 1,0; 1,2] és 1,4-szeres AUC [90%-os CI: 1,2; 1,5]). A tukatinib csökkentette a metformin renális clearance-ét anélkül, hogy befolyásolta volna a glomerulusfiltrációs rátát (GFR) johexol-clearance és a szérum cisztatin C mérése alapján. Nincs szükség dózismódosításra. CYP2C9-szubsztrátok A tukatinibbel végzett klinikai gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatokban nem észleltek gyógyszerkölcsönhatást, ha a tukatinibet tolbutamiddal (szenzitív CYP2C9-szubsztrát) adták együtt. Nincs szükség dózismódosításra. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A kezelés során leggyakrabban jelentett 3. és 4. fokozatú nemkívánatos események (?5%) a hasmenés (13%), a GPT-szint emelkedése (6%) és a GOT-szint emelkedése (5%) voltak. Súlyos nemkívánatos események a tukatinib-kezelésben részesülő betegek 29%-ánál fordultak elő, beleértve a hasmenést (4%), a hányást (3%) és a hányingert (2%). A TUKYSA-kezelés abbahagyásához vezető nemkívánatos események a betegek 6%-ánál fordultak elő; a leállításhoz vezető leggyakoribb nemkívánatos események a hasmenés (1%) és a GPT-szint emelkedése (1%) voltak. A TUKYSA dózisának csökkentéséhez vezető nemkívánatos események a betegek 23%-ánál fordultak elő; a dóziscsökkentéshez vezető leggyakoribb nemkívánatos események a hasmenés (6%), az emelkedett GPT-szint (5%) és az emelkedett GOT-szint (4%) voltak. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az ebben a szakaszban összefoglalt adatok 431, lokálisan előrehaladott, inoperábilis vagy metasztatikus HER2-pozitív emlőrákban szenvedő beteg TUKYSA-expozícióján alapulnak, akiknél a TUKYSA-t trasztuzumabbal és kapecitabinnal kombinációban alkalmazták két vizsgálatban, a HER2CLIMB és az ONT-380-005 vizsgálatokban (lásd 5.1 pont). A TUKYSA-expozíció medián időtartama ezekben a vizsgálatokban 7,4 hónap volt (tartomány: <0,1, 43,6). A kezelés során megfigyelt nemkívánatos események gyakorisági kategóriánként kerülnek felsorolásra ebben a pontban. A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő: nagyon gyakori (?1/10); gyakori (?1/100 - <1/10); nem gyakori (?1/1000 - <1/100); ritka (?1/10 000 - <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatok alapján nem állapítható meg). 4. táblázat: Nemkívánatos események Szervrendszer Gyakoriság Nemkívánatos esemény Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nagyon gyakori Orrvérzés Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Hasmenés, hányinger, hányás, stomatitis1 A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori Kiütés2 A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori Ízületi fájdalom Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Nagyon gyakori Emelkedett GOT-, GPT-, szérumbilirubinszint3, testtömegcsökkenés 1. A stomatitis magában foglalja a stomatitist, az oropharyngealis fájdalmat, szájfekélyt, orális fájdalmat, ajakfekélyt, glossodyniát, a nyelv hólyagos elváltozását, az ajak hólyagos elváltozását, orális dysesthesiát, nyelvfekélyt, aftás fekélyt. 2. A bőrkiütés magában foglalja a maculopapulosus kiütést, a kiütést, az acneiform dermatitist, az erythemát, a macularis bőrkiütést, a papulosus bőrkiütést, a pustulosus bőrkiütést, a viszkető bőrkiütést, az erythematous bőrkiütést, a bőrhámlást, a csalánkiütést, az allergiás dermatitist, a tenyéren kialakuló erythemát, a talpon kialakuló erythemát és a bőrtoxicitást. 3. A szérum-bilirubinszint emelkedése magában foglalja a hyperbilirubinaemiát is. Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Emelkedett GPT-, GOT- vagy bilirubinszint A HER2CLIMB vizsgálatban a betegek 41%-ánál emelkedett a GPT, GOT vagy bilirubin szintje tukatinibbel, trasztuzumabbal és kapecitabinnal végzett kombinációs kezelés esetén. A betegek 9%ánál jelentkezett 3. fokú vagy súlyosabb esemény. Az emelkedett GPT-, GOT- vagy bilirubinszint a betegek 9%-ánál vezetett dóziscsökkentéshez, és a betegek 1,5%-ánál a kezelés abbahagyásához. Bármilyen fokú GPT-, GOT- vagy bilirubinszint-emelkedés megjelenésének medián ideje 37 nap volt; ezek az esetek 84%-ában rendeződtek, ennek medián ideje 22 nap volt. Meg kell fontolni a monitorozást és a dózismódosítást (beleértve a kezelés abbahagyását is) (lásd 4.4 pont). Hasmenés A HER2CLIMB vizsgálatban a betegek 82%-ánál jelentkezett hasmenés tukatinibbel, trasztuzumabbal és kapecitabinnal végzett kombinációs kezelés esetén. A betegek 13%-ánál jelentkezett 3. fokú vagy súlyosabb hasmenés. Két olyan beteg volt, akinél 4. fokú hasmenés alakult ki, majd elhunytak; a hasmenés szerepet játszott a halál kialakulásában. A hasmenés a betegek 6%-ánál vezetett dóziscsökkentéshez, és a betegek 1%-ánál a kezelés abbahagyásához. Bármilyen fokú hasmenés megjelenésének medián ideje 12 nap volt; a hasmenéses esetek 81%-a rendeződött, a tünet rendeződésének medián ideje 8 nap volt. Hasmenés elleni szerek profilaktikus alkalmazására nem volt szükség. Azon kezelési ciklusok közül, amelyek során hasmenés előfordulását jelentették, hasmenés elleni gyógyszereket ezeknek kevesebb mint felénél alkalmaztak. A hasmenés elleni kezelés medián időtartama ciklusonként 3 nap volt (lásd 4.4 pont). Emelkedett kreatininszint, károsodott veseműködés nélkül A tukatinibbel kezelt betegeknél a szérum kreatininszint emelkedését figyelték meg a kreatinin renális tubuláris transzportjának gátlása miatt, a glomeruláris funkció befolyásolása nélkül. Klinikai vizsgálatokban a szérum-kreatininszint emelkedése (átlagos növekedés 30%) a tukatinib-kezelés első ciklusában jelentkezett, a kezelés alatt emelkedett, de stabil maradt, és a kezelés befejezése után reverzibilis volt. Különleges betegcsoportok Idősek A HER2CLIMB vizsgálatban a tukatinibet kapott betegek közül 82 beteg volt ?65 éves, közülük 8 beteg volt ?75 éves. A súlyos nemkívánatos események incidenciája 34% volt a ?65 éves betegeknél, míg a 65 évnél fiatalabb betegeknél ez az arány 28% volt. Túl kevés volt a ?75 éves beteg a biztonságossági eltérések értékeléséhez. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, protein-kináz-inhibitorok, ATC kód: L01EH03. Hatásmechanizmus A tukatinib a HER2 tirozin-kináz reverzibilis, potens és szelektív inhibitora. A sejtjelátviteli vizsgálatokban a tukatinib >1000-szer szelektívebb a HER2-re, mint az epidermális növekedési faktor receptorra. In vitro a tukatinib gátolja a HER2 és HER3 foszforilációját, és ezáltal gátolja a további jelátvitelt és sejtproliferációt, és a HER2 által vezérelt tumorsejtek halálát okozza. In vivo a tukatinib gátolja a HER2 által vezérelt tumorok növekedését, és a tukatinib és trasztuzumab kombinációja fokozott daganatellenes hatással rendelkezik in vitro és in vivo az egyes gyógyszerek hatásához viszonyítva külön-külön. Farmakodinámiás hatások Szívelektrofiziológia Naponta kétszer 300 mg tukatinib többszöri dózisa egészséges alanyoknál nem volt hatással a QTcintervallumra egy TQT vizsgálatban. Klinikai hatásosság és biztonságosság A tukatinib hatásosságát trasztuzumabbal és kapecitabinnal kombinálva egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos, aktív komparátoros, globális vizsgálatban (HER2CLIMB) értékelték. A vizsgálatba bevont betegeknek lokálisan előrehaladott, inoperábilis vagy metasztatikus HER2-pozitív emlőrákja volt, agyi metasztázisokkal vagy anélkül, és korábban trasztuzumab-, pertuzumab- és trasztuzumabemtanzin- (T-DM1) kezelést kaptak külön-külön vagy kombinálva, neoadjuváns vagy adjuváns kezelésként vagy áttétes betegségre. A HER2 túlzott expresszióját vagy amplifikációját központi laboratóriumi elemzéssel igazolták. Az agyi metasztázisban szenvedő betegek - ideértve a kezeletlen vagy progrediáló laesiókkal rendelkezőket is - alkalmasak voltak a vizsgálatba bevonásra, ha neurológiailag stabilak voltak és nem igényeltek azonnali agyi besugárzást vagy műtétet. Azok a betegek, akik azonnali helyi beavatkozást igényeltek, helyi kezelésben részesülhettek, és később bevonásra kerülhettek a vizsgálatba. A vizsgálatba olyan betegeket is bevontak, akiknél kezeletlen agyi metasztázis állt fenn; vagy kezelt agyi metasztázis állt fenn, és az agyi áttétek stabilak voltak vagy progrediáltak az utolsó agyi besugárzás vagy műtét óta. A betegeket kizárták a vizsgálatból, ha szisztémás kortikoszteroidokat (összesen napi ?2 mg dexametazon vagy azzal ekvivalens gyógyszer) kaptak a központi idegrendszeri áttétek tüneteinek kezelésére <28 nappal a vizsgálati kezelés első dózisa előtt. A vizsgálatból kizárták a leptomeningealis betegségben szenvedő betegeket is. Azokat a betegeket, akiket korábban HER2tirozin-kináz-inhibitorokkal kezeltek, kizárták a vizsgálatból, kivéve azokat a betegeket, akik lapatinibet kaptak legfeljebb 21 napig, és a kezelést a betegség progressziójától vagy súlyos toxicitástól eltérő okok miatt állították le. Hormonreceptor-pozitív daganatos betegeknél nem volt megengedett az endokrin terápia egyidejű alkalmazása, kivéve a premenopausalis nőknél a petefészek szuppressziójához alkalmazott GnRH-agonistákat. Összesen 612 beteget randomizáltak 2:1 arányban a tukatinib trasztuzumabbal és kapecitabinnal való kombinációjára (N = 410) vagy placebo trasztuzumabbal és kapecitabinnal való kombinációjára(N = 202). A randomizálást az agyi metasztázisok jelenléte vagy anamnézisbeli előfordulása (igen vs. nem), az ECOG- (Eastern Cooperative Oncology Group) teljesítménystátusz (0 vs. 1) és földrajzi elhelyezkedés (Amerikai Egyesült Államok, Kanada, vagy a világ más része) szerint rétegezték. A betegek demográfiai adatai kiegyensúlyozottak voltak a kezelési karok között. A medián életkor 54 év (tartomány: 25-82) volt; 116 (19%) beteg volt 65 éves vagy idősebb. 444 beteg volt fehér bőrű (73%) és 607 beteg volt nő (99%). 314 beteg (51%) ECOG-teljesítménystátusza volt 1, és 298 beteg (49%) ECOG-teljesítménystátusza volt 0. A betegek hatvan százaléka ösztrogén- és/vagy progeszteronreceptor-pozitív betegségben szenvedett. A betegek negyvennyolc százalékánál volt jelen agyi metasztázis vagy szerepelt az anamnézisükben; közülük 23%-nál kezeletlen agyi áttétek, 40%-nál kezelt, de stabil agyi metasztázisok, 37%-nál pedig kezelt, radiológiai progressziót mutató agyi metasztázisok voltak jelen. Ezen kívül a betegek 49%-ánál tüdőmetasztázis, 35%-ánál májáttét, 14%nál bőrmetasztázis volt jelen. A korábban kapott szisztémás kezelési vonalak számának mediánja 4 (tartomány: 2-17) volt; azoknál a betegnél, akiknél metasztázis állt fenn, ez a medián 3 (tartomány: 1- 14) volt. Minden beteg kapott korábban trasztuzumab-alapú kezelést ás trasztuzumab emtanzint, és két beteg kivételével minden beteg kapott korábban pertuzumab-alapú kezelést. Napi kétszer 300 mg tukatinibet vagy placebót kaptak a betegek a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig. A trasztuzumabot intravénásan 8 mg/ttkg telítődózisban alkalmazták az 1. ciklus 1. napján, majd minden ezt követő 21 napos ciklus 1. napján 6 mg/ttkg fenntartó dózist alkalmaztak. A trasztuzumab alternatív adagolási módja egy rögzített 600 mg dózis volt, szubkután, minden 21 napos ciklus 1. napján alkalmazva. Napi kétszer 1000 mg/m2 kapecitabint alkalmaztak szájon át minden 21 napos ciklus 1-14. napján. Az elsődleges végpont a progressziómentes túlélés (progression free survival, PFS) volt vak független központi értékeléssel (blinded independent central review, BICR) meghatározva az első 480 randomizált betegnél. Ebben a populációban a tukatinib-expozíció medián időtartama 7,3 hónap (tartomány: <0,1-35,1) volt a tukatinib + trasztuzumab + kapecitabin karon kezelt betegeknél; ezzel szemben a placebo-expozíció a placebo + trasztuzumab + kapecitabin kezelési karon 4,4 hónap volt (tartomány: <0,1-24,0). Hasonló eltéréseket figyeltek meg a trasztuzumab és a kapecitabin expozíciójában. A másodlagos végpontokat valamennyi randomizált betegnél (N = 612) értékelték, ideértve a teljes túlélést (overall survival, OS), a PFS értékét azon betegek körében, akiknél a kórelőzményben szerepelt agyi metasztázis vagy akiknél agyi metasztázis jelen volt(PFSBrainMets), és a megerősített objektív válaszarányt (objective response rate, ORR). Az elsődleges és a kulcsfontosságú másodlagos végpont eredmények hasonlóak voltak az előre meghatározott alcsoportokban: hormonreceptor státusz, agyi metasztázisok fennállása vagy jelenléte az anamnézisben, az ECOG-státusz és a régió. A vizsgáló által meghatározott PFS hasonló volt, mint a BICR által meghatározott PFS. Az elsődleges elemzésből származó hatásossági eredményeket az 5. táblázat és az 1. és 2. ábra foglalja össze. 5. táblázat: A HER2CLIMB vizsgálat elsődleges elemzésének hatásossági eredményei Tukatinib + Trasztuzumab + Kapecitabin Placebo + Trasztuzumab + Kapecitabin PFS1 N=320 N=160 Események száma (%) 178 (56) 97 (61) Relatív hazárd (95%-os CI)2 0,54 (0,42; 0,71) p-érték3 <0,00001 Medián (hónap) (95%-os CI)4 7,8 (7,5; 9,6) 5,6 (4,2; 7,1) OS N=410 N=202 Halálesetek száma, n (%) 130 (32) 85 (42) Relatív hazárd (95%-os CI)2 0,66 (0,50; 0,87) p-érték3 0,00480 Medián OS, hónapok (95%-os CI) 21,9 (18,3; 31,0) 17,4 (13,6; 19,9) PFSBrainMets4 N=198 N=93 Események száma (%) 106 (53,5) 51 (54,8) Relatív hazárd (95%-os CI)2 0,48 (0,34; 0,69) p-érték3 <0,00001 Medián (hónap) (95%-os CI) 7,6 (6,2; 9,5) 5,4 (4,1; 5,7) ORR mérhető betegségben szenvedő betegeknél N=340 N=171 ORR (95%-os CI)5 40,6 (35,3; 46,0) 22,8 (16,7; 29,8) p-érték6 0,00008 CR (%) 3 (0,9) 2 (1,2) PR (%) 135 (39,7) 37 (21,6) DOR Medián DOR hónapokban kifejezve (95%-os CI)7 8,3 (6,2; 9,7) 6,3 (5,8; 8,9) BICR = vak független központi értékelés (blind independent central review); CI = konfidenciaintervallum; PFS = progressziómentes túlélés (progression-free survival); OS = teljes túlélés (overall survival); ORR = objektív válaszarány (objective response rate); CR = teljes válasz (complete response); PR = részleges válasz (partial response); DOR = válasz időtartama (duration of response). 1. Első 480 randomizált beteg esetében végzett primer PFS-elemzés. A PFS Kaplan-Meier-elemzés alapján került meghatározásra. 2. A relatív hazárd és a 95%-os konfidenciaintervallumok a rétegzett Cox-féle arányos kockázatcsökkentési modell alapján kerültek meghatározásra, figyelembe véve a rétegzési tényezőket (agyi metasztázisok jelenléte vagy korábbi agyi metasztázisok az anamnézisben, ECOG [Eastern Cooperative Oncology Group] státusz és földrajzi elhelyezkedés) 3. Kétoldalas p-érték a rétegzési tényezőket szabályozó ismételt randomizációs eljárás alapján 4. Az elemzés olyan betegeket foglal magában, akik anamnézisében parenchymális agyi metasztázis szerepel, vagy akiknél parenchymális agyi metasztázis van jelen a kiinduláskor, ideértve a cél laesiókat és nem célzott léziókat is. Kizárólag duralis laesióban szenvedő betegekre nem vonatkozik. 5. Kétoldalas 95% pontos konfidenciaintervallum a Clopper-Pearson-módszerrel számítva 6. Cochran-Mantel-Haenszel-teszttel végzett kontrollálás a rétegzési tényezőkre (ECOG [Eastern Cooperative Oncology Group] státusz és földrajzi elhelyezkedés) 7. A kiegészítő log-log transzformációs módszerrel számolva 1. ábra: A progressziómentes túlélés Kaplan-Meier-görbéje (BICR alapján) 2. ábra: A progressziómentes túlélés Kaplan-Meier-görbéje (BICR alapján) agyi metasztázis esetén A protokoll szerint a végső OS-elemzést körülbelül két évvel az utolsó beteg randomizálása után, 370 eset alapján végezték el, ami 29,6 hónapos medián utánkövetési időnek felelt meg. A medián OS 24,7 hónap (95%-os CI: 21,6; 28,9) volt a tukatinib + trasztuzumab + kapecitabin karon lévő betegeknél, összehasonlítva a placebo + trasztuzumab + kapecitabin karon lévő betegeknél megfigyelt 19,2 hónappal (95%-os CI: 16,4; 21,4) (HR [relatív hazárd] = 0,725; 95%-os CI: 0,585; 0,898). A végső teljestúlélés-elemzést a 3. ábra mutatja. 3. ábra: A teljes túlélés Kaplan-Meier-görbéje (végső elemzés) Pbo+Tras+Kape Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a TUKYSA vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől malignus emlőrák esetén (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A plazma-tukatinib-expozíció (AUCinf és Cmax) dózisarányos növekedést mutatott szájon át adott 50-300 mg-os dózisok tartományában (az ajánlott dózis 0,17-1-szerese). A tukatinib 1,7-szeres AUC- és 1,5-szeres Cmax-akkumulációt mutatott naponta kétszer 300 mg tukatinib 14 napig történő alkalmazását követően. A dinamikus egyensúlyi állapot kialakulásáig körülbelül 4 nap telt el. Felszívódás Egyetlen, 300 mg-os tukatinib-dózis szájon át történő alkalmazása után a csúcs-plazmakoncentráció kialakulásáig eltelt medián idő 2,0 óra volt (1,0-4,0 óra). Étel hatása A tukatinib egyszeri dózisának 11 alanynál, nagy zsírtartalmú (körülbelül 58% zsír, 26% szénhidrát és 16% fehérje) étkezés után történő alkalmazását követően az átlagos AUCinf 1,5-szeresére nőtt, a tmax 1,5 óráról 4,0-re változott, és a Cmax nem változott. Az ételnek a tukatinib farmakokinetikájára gyakorolt hatása nem volt klinikailag jelentős, ezért a tukatinib szedhető étkezéstől függetlenül. Eloszlás A tukatinib látszólagos eloszlási térfogata egészséges egyéneknél közel 1670 l volt egyszeri 300 mgos dózis alkalmazása után. Klinikailag releváns koncentrációknál a tukatinib plazmafehérjékhez való kötődése 97,1%-os. Biotranszformáció A tukatinibet elősorban a CYP2C8 enzim metabolizálja, kisebb mértékben a CYP3A enzim és az aldehid-oxidáz. In vitro gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatok A tukatinib a CYP2C8 és CYP3A szubsztrátja. A tukatinib a CYP2C8 és CYP3A reverzibilis inhibitora és időfüggő módon gátolja a CYP3A enzimet klinikailag releváns koncentrációban. A tukatinib alacsony potenciállal gátolja a CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 és UGT1A1 enzimet klinikailag releváns koncentrációkban. A tukatinib a P-gp és BCRP szubsztrátja. A tukatinib nem szubsztrátja az OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2-K és BSEP transzportereknek. A tukatinib gátolja a MATE1/MATE2-K-mediálta metformin-transzportot és az OCT2/MATE1mediálta kreatinin-transzportot. A tukatinibbel végzett klinikai vizsgálatokban a szérum-kreatininszint növekedését a kreatinin tubuláris szekréciójának OCT2 és a MATE1 mediálta gátlása okozza. Elimináció Egyszeri, 300 mg-os orális dózis alkalmazását követően a tukatinib közel 8,5 órás mértani átlag felezési idővel ürül ki a plazmából, és látszólagos clearance-e 148 l/óra egészséges alanyoknál. Kiválasztás A tukatinib elsősorban a hepatobiliáris útvonalon ürül, a vesén keresztüli ürülés nem jelentős. Egyszeri, 300 mg-os orális 14C-tukatinib dózis alkalmazása után a teljes, radioaktív izotóppal jelzett dózis közel 85,8%-a ürült a széklettel (az alkalmazott dózis 15,9%-a változatlan tukatinib formájában) és 4,1%-a a vizelettel; 312 órával a dózis alkalmazása után a teljes visszanyerhetőség 89,9% volt. A plazma radioaktivitásának körülbelül 75,6%-a a változatlan hatóanyagnak, 19%-a azonosított metabolitoknak volt tulajdonítható, és körülbelül 5%-a nem volt hozzárendelhető. Különleges betegcsoportok A demográfiai jellemzők szerint végzett populációs farmakokinetikai elemzés alapján az életkor (<65 év [N = 211]; ?65 év [N = 27]), albuminszint (25,0-52,0 g/l), kreatinin-clearance (CLcr 60-89 ml/perc [N = 89]; CLcr 30-59 ml/perc [N = 5]), testtömeg (40,7-138,0 kg) és a rassz (fehér bőrű [N = 168], fekete bőrű [N = 53] vagy ázsiai [N = 10]) nem volt klinikailag jelentős hatással a tukatinib-expozícióra. Nincsenek adatok súlyosan károsodott veseműködésű betegekről. Vesekárosodás A tukatinib farmakokinetikáját nem vizsgálták külön vizsgálatban vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Májkárosodás Az enyhe (Child-Pugh A) és a közepesen súlyos (Child-Pugh B) májkárosodásnak nem volt klinikailag releváns hatása a tukatinib-expozícióra. A tukatinib AUCinf-értéke 1,6-szeresére növekedett súlyos (Child-Pugh C) májkárosodásban szenvedő betegeknél a normál májfunkciójú betegekhez képest. Nincsenek adatok súlyosan károsodott májfunkciójú, emlőrákban szenvedő betegekről. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Karcinogenitási vizsgálatokat a tukatinibbel nem végeztek. Genotoxicitási vizsgálatok standard sorozatában a tukatinib nem bizonyult klasztogénnek vagy mutagénnek. Patkányoknál végzett ismételt dózistoxicitási vizsgálatokban csökkent sárgatestszámot, sárgatestcisztákat, a petefészek intersticiális sejtjeinek számbeli növekedését, a méh atrófiáját és a hüvely epithéliumának nyáktermelő sejtekké történő transzformációját figyelték meg napi kétszer adott ? 6 mg/ttkg dózis mellett, amely megfelel a javasolt dózis esetén az AUC0-12 alapján mért humán expozíció 0,09-szeresének. Nem figyeltek meg szövettani hatást hím vagy nőstény közönséges makákók vagy hím patkányok reproduktív traktusában a javasolt dózis esetén az AUC0-12 alapján mért humán expozíció 8-szorosával (majmoknál) vagy 13-szorosával (patkányoknál) megegyező expozíciót okozó dózisok esetén. Embriofoetalis vizsgálatokat nyulakon és patkányokon végeztek. Vemhes nyulaknál megnövekedett reszorpciót, az élő magzatok százalékos arányának csökkenését, valamint a csontvázat, a belső szerveket és a külső megjelenést érintő rendellenességeket figyeltek meg a magzatokban ?90 mg/ttkg/nap dózis mellett; ebben a dózisban az anyai expozíció megközelítőleg megegyezik az emberek számára javasolt dózisok esetén az AUC alapján mért humán expozícióval. Vemhes patkányoknál ?90 mg/ttkg/nap dózisok mellett csökkent anyai testtömeg és lassabb testtömegnövekedés volt megfigyelhető. ?120 mg/ttkg/nap dózisok mellett a magzatoknál csökkent testtömeget és késleltetett csontosodást figyelték meg; ennél a dózisnál az anyai expozíció körülbelül hatszor magasabb az ajánlott dózis melletti humán expozíciónál az AUC alapján. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése oPA/Al/PVC buborékcsomagolás alumínium fóliával lezárva. TUKYSA 50 mg filmtabletta Minden doboz 88 db filmtablettát tartalmaz (11 buborékcsomagolás, minden buborékcsomagolás 8 db tablettát tartalmaz). TUKYSA 150 mg filmtabletta Minden doboz 84 db filmtablettát tartalmaz (21 buborékcsomagolás, minden buborékcsomagolás 4 db tablettát tartalmaz). Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Seagen B.V. Evert van de Beekstraat 1-104 1118CL Schiphol Hollandia 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) TUKYSA 50 mg filmtabletta: EU/1/20/1526/001 TUKYSA 150 mg filmtabletta: EU/1/20/1526/002 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA 2021. február 11 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Fogamzóképes nők / Fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél Állatkísérletek eredményei alapján a tukatinib káros farmakológiai hatásokat okozhat, ha terhes nőknél alkalmazzák és/vagy káros hatása lehet a magzatra / újszülöttre. Fogamzóképes nőknek javasolni kell, hogy kerüljék a teherbeesést, és hatékony fogamzásgátlást alkalmazzanak a kezelés alatt és legalább 1 hétig azt követően. Fogamzóképes nők tukatinib-kezelésben részesülő férfi partnereinek szintén javasolni kell, hogy hatékony fogamzásgátlást alkalmazzanak a kezelés alatt és legalább 1 hétig azt követően (lásd 4.4 pont). Kérjük, olvassa el a trasztuzumab és a kapecitabin alkalmazási előírásainak 4.6 pontját is. Terhesség A tukatinib terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok. Az állatokkal végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A TUKYSA-t nem szabad alkalmazni terhesség alatt, kivéve, ha a terhes nő klinikai állapota szükségessé teszi a tukatinib alkalmazását. A fogamzóképes nőknél a tukatinib-kezelés megkezdése előtt ellenőrizni kell, hogy nem áll-e fenn terhesség. Ha a beteg terhes lesz a kezelés alatt, el kell magyarázni a magzatot / újszülöttet érintő lehetséges kockázatot. Szoptatás Nem ismert, hogy a tukatinib / metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Az újszülöttet / csecsemőt érintő kockázat nem zárható ki. A TUKYSA alkalmazásának ideje alatt fel kell függeszteni a szoptatást. A kezelés után 1 héttel folytatható a szoptatás. Termékenység Nem végeztek férfiaknál vagy nőknél termékenységi vizsgálatokat. Állatkísérletek eredményei alapján a tukatinib károsíthatja a termékenységet fogamzóképes nőknél (lásd 5.3 pont). | 
