Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz Fehér vagy csaknem fehér színű por vagy pogácsa Feloldás és hígítás után az oldat pH értéke 4-7 közötti. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóPharmacenter Europe Kft. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Micafungin Pharmacenter 50 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz 50 mg mikafungin injekciós üvegenként (mikafungin-nátrium formájában). Feloldás után a koncentrátum milliliterenként 10 mg mikafungint tartalmaz. Micafungin Pharmacenter 100 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz 100 mg mikafungin injekciós üvegenként (mikafungin-nátrium formájában). Feloldás után a koncentrátum milliliterenként 20 mg mikafungint tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Laktóz-monohidrát Citromsav Nátrium-hidroxid (a pH beállításához) Javallat4.1 Terápiás javallatok A Micafungin Pharmacenter a következő esetekben javallott: Felnőttek, serdülők (16 éves kortól) és idősek: - Invazív candidiasis kezelése. - Nyelőcső-candidiasis kezelése olyan betegeknél, akiknek intravénás kezelésre van szükségük. - A Candida-fertőzés profilaxisa olyan betegeknél, akik allogén hemopoetikus őssejt transzplantációban részesülnek, vagy olyan betegeknél, akiknél legalább 10 napon keresztül neutropenia (az abszolút neutrofilszám < 500 sejt/µl) várható. Gyermekek (újszülötteket is beleértve) és serdülőkorúak (16 éves korig): - Invazív candidiasis kezelése. - A Candida-fertőzés profilaxisa olyan betegeknél, akik allogén hemopoetikus őssejt transzplantációban részesülnek, vagy olyan betegeknél, akiknél legalább 10 napon keresztül neutropenia (az abszolút neutrofilszám < 500 sejt/µl) várható. A Micafungin Pharmacenter alkalmazhatóságára vonatkozó döntés meghozatalakor számításba kell venni a májtumorok kialakulásának lehetséges veszélyét (lásd 4.4 pont). Következésképpen a Micafungin Pharmacentert csak akkor szabad alkalmazni, ha más gombaellenes szer nem megfelelő. A gombaellenes szerek megfelelő használatára vonatkozó hivatalos/nemzeti terápiás útmutatásokat figyelembe kell venni. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A Micafungin Pharmacenter-kezelést olyan orvosnak kell megkezdenie, aki jártas a gombás fertőzések kezelésében. Adagolás A kórokozó organizmus(ok) izolálása és azonosítása érdekében a kezelést megelőzően gombatenyésztéshez és más releváns laboratóriumi vizsgálatokhoz (beleértve a kórszövettani vizsgálatot is) mintákat kell venni. A terápiát a gombatenyésztés és más laboratóriumi vizsgálatok eredményeinek ismerete előtt meg lehet kezdeni. Mindazonáltal amint ezek az eredmények rendelkezésre állnak, a gombaellenes kezelést annak megfelelően módosítani kell. A mikafungin adagolási rendje a beteg testtömegétől függ, amint azt a következő táblázat jelzi: Alkalmazása felnőtteknél, serdülőknél (16 éves kortól) és időseknél Javallat Testtömeg > 40 kg Testtömeg ? 40 kg Invazív candidiasis kezelése 100 mg/nap* 2 mg/ttkg/nap* Nyelőcső-candidiasis kezelése 150 mg/nap 3 mg/ttkg/nap Candida-fertőzés profilaxisa 50 mg/nap 1 mg/ttkg/nap *Amennyiben a beteg válaszreakciója nem megfelelő, pl. változatlan a tenyésztési eredmény, vagy nem javul a klinikai állapot, akkor a dózist 200 mg/napra lehet emelni azoknál a betegeknél, akik 40 kg-nál nehezebbek vagy 4 mg/ttkg/napra azoknál, akik 40 kg-osak vagy annál könnyebbek. A kezelés időtartama Invazív candidiasis: A Candida-fertőzés kezelésének időtartama minimum 14 nap kell legyen. A gombaellenes kezelést két egymást követő negatív hemokultúra eredményt, valamint a fertőzés klinikai jeleinek és tüneteinek megszűnését követően még legalább egy hétig kell folytatni. Nyelőcső-candidiasis: A mikafungint a klinikai jelek és tünetek megszűnését követően még legalább egy hétig kell alkalmazni. A Candida-fertőzések profilaxisa: A mikafungint a neutrofilszám helyreállását követően még legalább egy hétig kell alkalmazni. Alkalmazása 4 hónapos vagy idősebb gyermekeknél és 16 évesnél fiatalabb serdülőknél Javallat Testtömeg > 40 kg Testtömeg ? 40 kg Invazív candidiasis kezelése 100 mg/nap* 2 mg/ttkg/nap* Candida-fertőzés profilaxisa 50 mg/nap 1 mg/ttkg/nap *Amennyiben a beteg válaszreakciója nem megfelelő, pl. változatlan a tenyésztési eredmény, vagy nem javul a klinikai állapot, akkor a dózist 200 mg/napra lehet emelni azoknál a betegeknél, akik 40 kg-nál nehezebbek vagy 4 mg/ttkg/napra azoknál, akik 40 kg-osak vagy annál könnyebbek. Alkalmazása 4 hónaposnál fiatalabb gyermekeknél (az újszülötteket is beleértve) Javallat Invazív candidiasis kezelése 4-10 mg/ttkg/nap* Candida-fertőzés megelőzése 2 mg/ttkg/nap *A 4 hónaposnál fiatalabb gyermekeknél a 4 mg/ttkg dózisban alkalmazott mikafunginnal megközelítőleg olyan gyógyszerexpozíció érhető el, mint felnőtteknél az invazív candidiasis kezelésére alkalmazott 100 mg/nap dózissal. Ha központi idegrendszeri fertőzés gyanúja merül fel, nagyobb adag (pl. 10 mg/ttkg) alkalmazandó, mert a mikafungin központi idegrendszeri penetrációja dózisfüggő (lásd 5.2 pont). A kezelés időtartama Invazív candidiasis: A Candida-fertőzés kezelésének időtartama minimum 14 nap kell legyen. A gombaellenes kezelést két egymást követő negatív hemokultúra eredményt, valamint a fertőzés klinikai jeleinek és tüneteinek megszűnését követően még legalább egy hétig kell folytatni. A Candida-fertőzések profilaxisa: A mikafungint a neutrofilszám helyreállását követően még legalább egy hétig kell alkalmazni. A Micafungin Pharmacenterrel szerzett tapasztalat a kétévesnél fiatalabb betegek esetén korlátozott. Májkárosodás Nincs szükség a dózis módosítására enyhe vagy közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegek esetén (lásd 5.2 pont). Jelenleg nem áll rendelkezésre megfelelő adat a mikafungin alkalmazására vonatkozóan súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetén, így alkalmazása ezeknél a betegeknél nem javasolt (lásd 4.4 és 5.2 pont). Vesekárosodás Nincs szükség a dózis módosítására vesekárosodásban szenvedő betegek esetén (lásd 5.2 pont). Gyermekek A 4 hónaposnál fiatalabb gyermekeknél (újszülötteket is beleértve) a központi idegrendszeri érintettséggel járó invazív candidiasis kezelésére alkalmazott 4 és 10 mg/ttkg-os adagok biztonságosságát és hatásosságát a kontrollos klinikai vizsgálatok nem igazolták kellőképpen. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, 5.1, 5.2 pontban található. Az alkalmazás módja Intravénás alkalmazásra. A feloldást és a hígítást követően az oldatot intravénás infúzióban, körülbelül egy óra alatt kell beadni. Az ennél gyorsabb infúzió gyakrabban eredményezhet hisztamin-mediált reakciókat. A gyógyszer beadás előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával, más echinocandinokkal vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A mikafungin terápia a májfunkciók jelentős romlásával (az SGPT, SGOT, vagy az összbilirubin normálérték felső határának háromszorosa fölé történő emelkedése) járt mind az egészséges önkéntesek, mind pedig a betegek esetében. Néhány beteg esetében súlyosabb májkárosodás, hepatitis, vagy májelégtelenség is előfordult, beleértve a halálos eseteket. Az egy évesnél fiatalabb gyermekgyógyászati betegek hajlamosabbak lehetnek a májkárosodásra (lásd 4.8 pont). Anaphylaxiás reakciók A mikafungin alkalmazása során előfordulhatnak anaphylaxiás/anaphylactoid reakciók, a sokkot is beleértve. Amennyiben ezek a reakciók előfordulnak, akkor a mikafungin infúziót le kell állítani, és a megfelelő kezelést kell alkalmazni. Bőrreakciók Exfoliatív bőrreakciókat, köztük Stevens-Johnson-szindrómát és toxicus epidermális necrolysist jelentettek. Ha a betegeknél bőrkiütés jelenik meg, szoros megfigyelés szükséges. A bőrelváltozások súlyosbodása esetén le kell állítani a mikafungin-kezelést. Haemolysis A mikafunginnal kezelt betegek esetében ritkán haemolysisről számoltak be, beleértve az akut intravascularis haemolysist vagy a haemolyticus anaemiát. Azoknál a betegeknél, akiknél a mikafungin-terápia alatt a haemolysis klinikailag vagy laboratóriumi vizsgálatokkal bizonyítható, gondosan ellenőrizni kell az ezen állapotok súlyosbodására utaló leleteket, és értékelni kell a mikafungin-kezelés folytatásának előny/kockázat arányát. A vesét érintő hatások A mikafungin vesepanaszokat, veseelégtelenséget és kóros vesefunkciós vizsgálati eredményeket okozhat. A betegeket a vesefunkció romlásának tekintetében gondosan ellenőrizni kell. Gyógyszerkölcsönhatások A mikafungin és az amfotericin B dezoxikolát kombinációja csak akkor alkalmazható, ha az előnyök egyértelműen felülmúlják a kockázatokat, és akkor is csak az amfotericin B dezoxikolát toxikus hatásainak szigorú ellenőrzése mellett (lásd 4.5 pont). A szirolimuszt, nifedipint, illetve itrakonazolt mikafunginnal kombinációban kapó betegek esetében a szirolimusz, nifedipin, illetve itrakonazol toxicitásokat ellenőrizni kell, és amennyiben szükséges, a szirolimusz, nifedipin, illetve itrakonazol dózisát csökkenteni kell (lásd 4.5 pont). Gyermekek és serdülők Néhány mellékhatás incidenciája magasabb volt gyermekkorú, mint a felnőtt betegeknél (lásd 4.8 pont). A Micafungin Pharmacenter nátriumot tartalmaz Ez a készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz milliliterenként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A mikafungin nem vagy elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Azonban a betegeket tájékoztatni kell arról, hogy a mikafunginnal végzett kezelés alatt szédülést észleltek (lásd 4.8 pont). 4.9 Túladagolás A klinikai vizsgálatok során felnőtt betegeknél az ismételt, legfeljebb 8 mg/ttkg-os napi dózisok (a maximális teljes dózis 896 mg) alkalmazása esetén nem jelentettek dózislimitáló toxicitást. Egy spontán eset során számoltak be arról, hogy egy újszülött beteg 16 mg/ttkg/nap adagot kapott. A magas dózissal összefüggésbe hozható mellékhatásokról nem számoltak be. A mikafungin túladagolásával kapcsolatosan nincs tapasztalat. Túladagolás esetén az általános szupportív intézkedéseket és tüneti kezelést kell alkalmazni. A mikafungin fehérjéhez való kötődése erős, és nem dializálható. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A mikafungin kis valószínűséggel lép interakcióba a CYP3A-mediált útvonalakon metabolizált gyógyszerekkel. Egészséges embereken gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatokat folytattak, hogy felbecsülhessék a potenciális kölcsönhatásokat a mikafungin és a következő hatóanyagok között: mikofenolát-mofetil, ciklosporin, takrolimusz, prednizolon, szirolimusz, nifedipin, flukonazol, ritonavir, rifampicin, itrakonazol, vorikonazol és amfotericin B. Ezekben a vizsgálatokban nem találtak bizonyítékot a mikafungin farmakokinetikai tulajdonságainak megváltozására. Nem szükséges módosítani a mikafungin dózisát, ha ezeket a gyógyszereket vele egyidejűleg alkalmazzák. Az itrakonazol, a szirolimusz és a nifedipin expozíció (AUC) mikafungin jelenlétében valamelyest megnőtt (sorrendben 22%-, 21%-, illetve 18%-kal). A mikafungin és az amfotericin B dezoxikolát együttes alkalmazása az amfotericin B dezoxikolát-expozíció 30%-os növekedésével járt. Mivel ez klinikailag jelentős lehet, ezért az együttes alkalmazásra csak abban az esetben kerülhet sor, ha az előnyök egyértelműen felülmúlják a kockázatokat, és akkor is csak az amfotericin B dezoxikolát toxikus hatásainak szigorú ellenőrzése mellett (lásd 4.4 pont). Azoknál a betegeknél, akik a mikafunginnal kombinációban szirolimuszt, nifedipint vagy itrakonazolt is kapnak, ellenőrizni kell a szirolimusz-, nifedipin vagy itrakonazol-toxicitást, és a szirolimusz, nifedipin vagy itrakonazol dózisát szükség esetén csökkenteni kell (lásd 4.4 pont). 6.2 Inkompatibilitások Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető vagy adható egy infúzióban. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása Klinikai vizsgálatok alapján összesen a betegek 32,2%-a tapasztalt gyógyszer okozta mellékhatást. A leggyakrabban jelentett mellékhatás a hányinger (2,8%), a vér alkalikus-foszfatáz-szintjének emelkedése (2,7%), a phlebitis (2,5%, elsősorban az infúziót perifériás vénába kapó, HIV fertőzött betegeknél), hányás (2,5%) és emelkedett glutamát-oxálacetát-transzaminázszint (2,3%). A mellékhatások táblázatos felsorolása A következő táblázatban a mellékhatások szervrendszerek szerint és a MedDRA által preferált szakkifejezéseknek megfelelően vannak felsorolva. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Szervrendszer Gyakori ?1/100 - <1/10 Nem gyakori ? 1/1000 - < 1/100 Ritka ?1/10 000 - <1/1000 Nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg a gyakoriság) Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek leukopenia, neutropenia, anaemia pancytopenia, thrombocytopenia, eosinophilia, hypoalbuminaemia hemolyticus anaemia, haemolysis (lásd 4.4 pont) disszemimált intravascularis coagulatio Immunrendszeri betegségek és tünetek anaphylaxiás / anaphylactoid reakciók (lásd 4.4 pont), túlérzékenység anaphylaxiás és anaphylactoid sokk (lásd 4.4 pont) Endokrin betegségek és tünetek hyperhidrosis Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek hypokalaemia, hypomagnesaemia, hypocalcaemia hyponatraemia, hyperkalaemia, hypophosphataemia, anorexia Pszichiátriai kórképek insomnia, szorongás, zavartság Idegrendszeri betegségek és tünetek fejfájás aluszékonyság, tremor, szédülés, dysgeusia Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek tachycardia, palpitatiók, bradycardia Érbetegségek és tünetek phlebitis hypotonia, hypertonia, rohamokban jelentkező kipirulás sokk Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek dyspnoe Emésztőrendszeri betegségek és tünetek hányinger, hányás, hasmenés, hasi fájdalom emésztési zavar, székrekedés Máj- és epebetegségek, illetve tünetek emelkedett alkalikus-foszfatáz-vérszint, emelkedett glutamát-oxálacetát-transzaminázszint, emelkedett bilirubin-vérszint (beleértve a hyperbilirubinaemiát is), kóros májfunkciós vizsgálati eredmények Májelégtelenség (lásd 4.4 pont), emelkedett gamma-glutamiltranszferáz-szint, cholestasis, hepatomegalia, hepatitis májsejtkárosodás, beleértve a halálos kimenetelű eseteket is (lásd 4.4 pont) A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei bőrkiütés urticaria, pruritus, erythema toxicus bőr eruptio, erythema multiforme, Stevens-Johnson-szindróma, toxicus epidermális, necrolysis (lásd 4.4 pont) Vese- és húgyúti betegségek és tünetek emelkedett kreatinin vérszint, emelkedett karbamid vérszint, a veseelégtelenség súlyosbodása vesekárosodás, (lásd 4.4 pont), akut veseelégtelenség Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók pyrexia, hidegrázás thrombosis az injekció beadásának helyén, gyulladás az infúzió beadásának helyén, fájdalom az injekció beadásának helyén, perifériás oedema Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei a laktát-dehidrogenáz emelkedett vérszintje Kiválasztott mellékhatások leírása: Lehetséges allergiaszerű tünetek A klinikai vizsgálatokban olyan tünetekről számoltak be, mint például a bőrkiütés és a hidegrázás. A többségük enyhe vagy közepesen erős intenzitású volt, és nem korlátozta a kezelést. Súlyos reakciókról (pl. anaphylactoid reakció 0,2%, 6/3028) nem gyakran számoltak be a mikafungin-kezelés alatt, és csak olyan betegek esetében, akik komoly alapbetegségben szenvedtek (pl. előrehaladott AIDS, rosszindulatú daganatok), amelyek többféle gyógyszerrel végzett egyidejű kezelést tettek szükségessé. Hepaticus mellékhatások A hepaticus mellékhatások teljes előfordulási gyakorisága a klinikai vizsgálatok során, mikafunginnal kezelt betegeknél 8,6% volt (260/3028). A hepaticus mellékhatások többsége enyhe vagy közepesen súlyos volt. A leggyakrabban előforduló reakciók az AP- (2,7%), az SGOT- (2,3%), az SGPT- (2,0%), a vér bilirubinszintjének növekedése (1,6%), valamint a kóros májfunkciós vizsgálati eredmények (1,5%) voltak. Néhány beteg (1,1%; 0,4% súlyos) abbahagyta a kezelést a hepaticus mellékhatások következtében. Komoly májműködési zavar nem gyakran fordult elő (lásd 4.4 pont). Az injekció beadási helyén előforduló reakciók Az injekció beadási helyén előforduló mellékhatások egyike sem korlátozta a kezelést. Gyermekek és serdülők Néhány (az alábbi táblázatban felsorolt) mellékhatás előfordulási gyakorisága magasabb volt a gyermekkorú, mint a felnőtt betegek körében. Ezenfelül, az egy évesnél fiatalabb korú gyermekgyógyászati betegek esetében kétszer gyakrabban fordult elő az SGPT, SGOT és AP növekedése, mint az idősebb gyermekek esetében (lásd 4.4 pont). Ezen eltérések legvalószínűbb oka az, hogy a klinikai vizsgálatok során megfigyelt felnőtteknél, illetve az idősebb gyermekgyógyászati betegeknél mások voltak az alapbetegségek. A vizsgálatba történő belépéskor a neutropeniás gyermekgyógyászati betegek aránya többszöröse volt a felnőtteknél tapasztaltnak (a gyermekek 40,2%-a és a felnőttek 7,3%-a), csakúgy, mint az allogén HSCT-ben (gyermekek 29,4%-a, felnőttek 13,4%-a), valamint a rosszindulatú haematológiai betegségekben szenvedők esetében (gyermekek 29,1%-a, felnőttek 8,7%-a). Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Gyakori thrombocytopenia Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Gyakori tachycardia Érbetegségek és tünetek Gyakori hypertonia, hypotonia Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Gyakori hyperbilirubinaemia, hepatomegalia Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Gyakori akut veseelégtelenség, emelkedett karbamid vérszint Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Szisztémás gombaellenes szerek, egyéb antimycoticumok szisztémás alkalmazásra, ATC-kód: J02AX05 Hatásmechanizmus A mikafungin nem kompetitív módon akadályozza meg az 1,3-ß-D-glukán szintézisét, ami a gombák sejtfalának egy alapvető alkotóeleme. Az 1,3-ß-D-glukán nincs jelen az emlős sejtekben. A mikafungin fungicid aktivitást mutat a legtöbb Candida-faj esetében, és kimagasló mértékben gátolja az Aspergillus-fajok aktív növekedésben lévő gombafonalait. PK/PD összefüggés A candidiasis állatmodelljein összefüggést figyeltek meg a mikafungin expozíció és a MIC érték hányadosa (AUC/MIC), valamint a progresszív gombanövekedés megelőzéséhez szükséges arányszámként meghatározott hatásosság között. Ezekben a modellekben a C. albicans esetében ~2400-as, míg a C. glabrata esetében ~1300-as arány volt szükséges. A Micafungin Pharmacenter ajánlott terápiás dózisával ezek az arányok elérhetőek a Candida spp. vad típusú eloszlása esetében. Rezisztencia-mechanizmus(ok) Mint minden antimikrobás szer esetében, csökkent érzékenység és rezisztencia eseteit jelentették, és a más echinokandinokkal szembeni keresztrezisztenciát sem lehet kizárni. Az echinokandinokkal szembeni csökkent érzékenység a glukán szintetáz egyik fő alegységének kódolásáért felelős Fks1 és Fks2 gének mutációival van összefüggésben. Határértékek EUCAST határértékek Candida-fajok MIC határérték (mg/l) ?É (Érzékeny) >R (Rezisztens) Candida albicans 0,016 0,016 Candida glabrata 0,03 0,03 Candida parapsilosis 0,002 2 Candida tropicalis 1 Nem áll rendelkezésre elegendő bizonyíték Candida krusei1 Nem áll rendelkezésre elegendő bizonyíték Candida guilliermondii1 Nem áll rendelkezésre elegendő bizonyíték Egyéb Candida spp. Nem áll rendelkezésre elegendő bizonyíték 1A MIC értékek a C. tropicalis esetében 1-2 kétszeres hígítási lépcsővel magasabbak, mint a C. albicans és a C. glabrata esetében. A klinikai vizsgálatban a sikeres kimenetel számszerűen némileg kevesebb volt a C. tropicalis esetében, mint a C. albicans-nál mindkét dózis tekintetében (100 és 150 mg naponta). A különbség azonban nem volt szignifikáns, és az, hogy ez jelenthet-e releváns klinikai különbséget, nem ismeretes. A MIC értékek a C. krusei esetében körülbelül 3, kétszeres hígítási lépcsővel magasabbak, mint a C. albicans esetében és ehhez hasonlóan a C. guilliermondii-nál pedig hozzávetőleg 8, kétszeres hígítási lépcsővel magasabbak. Ráadásul a klinikai vizsgálatok során csak kevés olyan eset volt, melyekben ezek a fajok érintettek voltak. Ez azt jelenti, hogy nincs elegendő bizonyíték arra, hogy vajon ezen patogének vad típusú populációja érzékenynek tekinthető-e a mikafunginra. Klinikai vizsgálatokból származó információk Candidaemia és invazív candidiasis: A mikafungin (100 mg/nap vagy 2 mg/ttkg/nap) ugyanolyan hatásos és jobban tolerálható volt, mint a liposzomális amfotericin B (3 mg/ttkg) a candidaemia és az invazív candidiasis első vonalbeli kezelésére egy randomizált, kettős vak, multinacionális, "non-inferioritás" típusú vizsgálat során. A mikafungin- és a liposzomális amfotericin B-kezelés medián időtartama 15 nap volt (4-42 nap felnőtteknél, 12-42 nap gyermekeknél). A non-inferioritás tényét felnőtt betegek esetében bizonyították, és hasonló eredményeket igazoltak a gyermekgyógyászati szubpopulációra vonatkozóan is (beleértve az újszülötteket és a koraszülötteket is). A hatásossági mutatók konzisztensek voltak, függetlenül a fertőzést okozó Candida-fajtól, a fertőzés primer helyétől és a neutropeniás státusztól (lásd a táblázatot). A mikafungin esetében a becsült glomeruláris filtrációs ráta csúcsértékének kezelés alatti átlagos csökkenése alacsonyabb volt (p<0,001) és alacsonyabb volt az infúzióval összefüggő reakciók előfordulási gyakorisága (p=0,001), mint a liposzomális amfotericin B esetén. A kezelés összesített eredményessége a "per protokoll" elemzés szerint, az invazív candidiasis vizsgálatban Mikafungin Liposzomális Amfotericin B %-os különbség [95%-os CI] N n (%) N n (%) Felnőtt betegek A kezelés összesített eredményessége 202 181 (89,6) 190 170 (89,5) 0,1 [-5,9, 6,1] † A kezelés összesített eredményessége neutropeniás státuszban Neutropenia a vizsgálat megkezdésekor 24 18 (75,0) 15 12 (80,0) 0,7 [-5,3, 6,7] ‡ Nincs neutropenia a vizsgálat megkezdésekor 178 163 (91,6) 175 158 (90,3) Gyermekgyógyászati betegek A kezelés összesített eredményessége 48 35 (72,9) 50 38 (76,0) -2,7 [-17,3, 11,9] § < 2 éves kor 26 21 (80,8) 31 24 (77,4) Koraszülött csecsemők 10 7 (70,0) 9 6 (66,7) Újszülöttek (0 naptól < 4 hetes korig) 7 7 (100) 5 4 (80) 2 és 15 éves kor között 22 14 (63,6) 19 14 (73,7) Felnőttek és gyermekek együtt, a kezelés összesített eredményessége a Candida-fajok esetében Candida albicans 102 91 (89,2) 98 89 (90,8) Nem albicans-fajok ¶: összes 151 133 (88,1) 140 123 (87,9) C. tropicalis 59 54 (91,5) 51 49 (96,1) C. parapsilosis 48 41 (85,4) 44 35 (79,5) C. glabrata 23 19 (82,6) 17 14 (82,4) C. krusei 9 8 (88,9) 7 6 (85,7) † Mikafungin ráta mínusz a liposzomális amfotericin B ráta, és 2-oldalas 95%-os konfidencia intervallum az összesített sikerarány különbsége esetén, nagy mintára történő normál közelítés alapján. ‡ Neutropeniás státuszra korrigálva, elsődleges végpont. § A gyermekgyógyászati populációt nem méretezték a non-inferioritás vizsgálatára. ¶ Klinikai hatásosságot figyeltek még meg (< 5 beteg esetén) a következő Candida fajoknál: C. guilliermondii, C. famata, C. lusitaniae, C. utilis, C. inconspicua és C. dubliniensis. Nyelőcső-candidiasis: egy, a nyelőcső-candidiasis első vonalbeli kezelése során a mikafungint és a flukonazolt összehasonlító randomizált, kettős-vak vizsgálatban 518 beteg kapott legalább egy dózist a vizsgálati gyógyszerből. A kezelés medián időtartama 14 nap volt, és az átlagos napi dózis mediánja 150 mg mikafungin (N=260) és 200 mg flukonazol (N=258) volt. A kezelés befejezésekor endoszkópos 0. stádiumot (endoszkópos gyógyulást) a mikafungin-csoport 87,7%-ánál (228/260), míg a flukonazol-csoport 88,0%-ánál (227/258) észleltek (a különbségre vonatkozó 95%-os CI: [-5,9%, 5,3%]). A 95%-os CI alsó határértéke az előre meghatározott -10%-os non-inferioritási határérték felett volt, ami a non-inferioritást bizonyítja. A mellékhatások természete és előfordulása a terápiás csoportokban hasonló volt. Profilaxis: A mikafungin hatásosabb volt a flukonazolnál az invazív gombás fertőzések megelőzésében az olyan betegpopulációnál, amelyben magas volt a szisztémás gombás fertőzések kialakulásának kockázata (hemopoetikus őssejt-transzplantáción [HSCT] átesett betegek egy randomizált, kettős vak, multicentrikus vizsgálatban). A kezelés sikerességének definíciója a bizonyított, a valószínű és a feltételezett szisztémás gombás fertőzés hiánya a kezelés végén, valamint a bizonyított és a valószínű szisztémás gombás fertőzés hiánya a vizsgálat végén. A betegek többsége (97%, N=882) neutropeniás volt a vizsgálat megkezdésekor (< 200 neutrophil/µl). A neutropenia fennállásának medián időtartama 13 nap volt. A mikafungin fix napi dózisa 50 mg (1,0 mg/ttkg), a flukonazolé 400 mg (8 mg/ttkg) volt. A kezelés átlagos időtartama 19 nap volt a mikafungin és 18 nap a flukonazol esetén a felnőtt populációban (N=798) és 23 nap mindkét terápiás karon a gyermekpopuláció esetén (N=84). A terápiás sikerráta statisztikailag szignifikáns mértékben magasabb volt a mikafungin, mint a flukonazol esetén (1,6% szemben a 2,4%-kal az áttöréses fertőzések esetében). Áttöréses Aspergillus fertőzést találtak 1 betegnél a mikafungin csoportban, szemben a flukonazol csoportban megfigyelt 7 beteggel, és bizonyított, illetve valószínű áttöréses Candida-fertőzést figyeltek meg 4 betegnél a mikafungin csoportban, szemben a flukonazol csoportban megfigyelt 2 beteggel. Más áttöréses fertőzést okozott még a Fusarium (sorrendben 1 és 2 betegnél) és a Zygomycetes (sorrendben 1 és 0 betegnél). A mellékhatások természete és előfordulási gyakorisága a terápiás csoportokban hasonló volt. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A farmakokinetika a 12,5 mg-tól a 200 mg-ig és a 3 mg/ttkg-tól 8 mg/ttkg-ig terjedő napi dózistartományban lineáris. Ismételt alkalmazás esetén nincs bizonyíték a szisztémás akkumulációra, és a dinamikus egyensúlyi állapot általában 4-5 napon belül kialakul. Eloszlás Az intravénás beadást követően a mikafungin koncentrációja biexponenciális csökkenést mutat. A gyógyszer gyorsan eloszlik a szövetekben. A szisztémás keringésben a mikafungin erősen kötődik a plazma proteinekhez (> 99%), elsősorban az albuminhoz. Az albuminhoz való kötődés független a mikafungin koncentrációjától (10-100 µg/ml). Dinamikus egyensúlyi állapotban az eloszlási volumen (Vss) körülbelül 18-19 liter volt. Biotranszformáció A változatlan formájú mikafungin a fő keringő vegyület a szisztémás keringésben. A mikafungin különböző vegyületekre bomlik le, melyek közül az M-1- (katekol forma), M-2- (az M-1 metoxi formája) és M-5- (az oldallánc hidroxilációja) mikafungin volt kimutatható a szisztémás keringésben. Ezen metabolitok expozíciója alacsony, és a metabolitok nem vesznek részt a mikafungin össz-hatásosságában. Bár a mikafungin in vitro a CYP3A szubsztrátja, a CYP3A által történő hidroxilálás a mikafungin metabolizmusának nem jelentős útvonala in vivo. Elimináció és excretio Az átlagos terminális felezési idő körülbelül 10-17 óra, és egészen a 8 mg/ttkg dózisig és egyszeri és ismételt alkalmazást követően állandó marad. A teljes clearance 0,15-0,3 ml/perc/ttkg volt az egészséges alanyok és a felnőtt betegek esetén, és egyszeri vagy ismételt alkalmazást követően független az dózistól. Egyszeri 14C-mikafungin (25 mg) dózis egészséges önkénteseknek történő adását követően 28 nap alatt a radioaktivitás 11,6%-át nyerték vissza a vizeletből és 71,0%-át a székletből. Ezek az adatok azt mutatják, hogy a mikafungin eliminációja elsősorban nem renális. A plazmában M-1 és M-2 metabolitokat csak alig kimutatható koncentrációban találtak, és az M-5 metabolit, amely jóval gyakoribb, az anyavegyülethez viszonyítva összesen 6,5%-ot tett ki. Speciális populációk Gyermekek: Gyermekeknél az AUC-értékek a 0,5-4 mg/ttkg dózistartományban arányosak voltak a dózissal. A clearance-t befolyásolta a testtömeg, a testtömegre korrigált clearance átlagos értékei 1,35-szor nagyobbak voltak a fiatalabb (4 hónapos-5 éves) gyermekeknél és 1,14-szor nagyobbak voltak a 6-11 éves gyermekgyógyászati betegeknél. Az idősebb (12-16 éves) gyermekeknél az átlagos clearance értékek hasonlóak voltak a felnőtt betegeknél meghatározottakhoz. A 4 hónaposnál fiatalabb gyermekeknél az átlagos testsúlyra korrigált clearance körülbelül 2,6-szer nagyobb, mint az idősebb (12-16 éves) gyermekeknél, és 2,3-szor nagyobb, mint felnőtteknél. A farmakokinetikai/farmakodinámiás áthidaló vizsgálat a mikafungin központi idegrendszeri dózisfüggő penetrációját igazolta 170 µg?óra/l minimális AUC-értékkel, amely a központi idegrendszeri szövetekben a gombák maximális eradikációjának eléréséhez szükséges. A populációs farmakokinetikai modellezés szerint a 4 hónaposnál fiatalabb gyermekeknél a 10 mg/ttkg adag elegendő lenne a központi idegrendszeri Candida-fertőzések kezeléséhez szükséges a célexpozíció eléréséhez. Idősek: Egyszeri, 1 órás, 50 mg-os infúzióként történő beadáskor a mikafungin farmakokinetikája az időseknél (66-78 év) hasonló volt a fiatal (20-24 éves) alanyokéhoz. Idősek esetén nem szükséges a dózis módosítása. Májkárosodásban szenvedő betegek: Közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeken (Child-Pugh pontszám 7-9), (n=8) végzett vizsgálatban a mikafungin farmakokinetikája nem különbözött jelentősen az egészséges alanyokétól (n=8). Ennek következtében az enyhétől a közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegek esetén nincs szükség a dózis módosítására. Egy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeken (Child-Pugh pontszám 10-12) végzett vizsgálatban alacsonyabb mikafungin plazmakoncetrációt és magasabb hidroxi-metabolit (M-5) koncentrációt mértek, mint az egészséges alanyokon (n=8). Ezek az adatok a súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem elegendőek egy adagolási javaslat alátámasztásához. Vesekárosodásban szenvedő betegek: A súlyos vesekárosodás (glomeruláris filtrációs ráta [GFR] < 30 ml/perc) nem befolyásolta jelentősen a mikafungin farmakokinetikáját. Vesekárosodásban szenvedő betegek esetén nincs szükség a dózis módosítására. Nem/rassz: A nem és a rassz (kaukázusi, feketebőrű, ázsiai) nem befolyásolta jelentősen a mikafungin farmakokinetikai paramétereit. A nem vagy a rassz alapján nincs szükség a dózis módosítására. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A megváltozott hepatocytákból álló gócok (foci of altered hepatocytes - FAH) és hepatocelluláris daganatok kialakulása patkányoknál mind a mikafungin kezelés dózisától, mind időtartamától is függött. A 13 hetes vagy annál hosszabb időtartamú kezelés után megfigyelt FAH fennmaradt a 13 hetes megvonási fázist követően is és hepatocelluláris tumorrá alakult a kezelésmentes időszakot követően, mely kiterjedt a patkányok teljes élettartamára. Standard, karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek, de vizsgálták a FAH kialakulását nőstény patkányoknál 3, illetve 6 hónapig tartó kezelés megszakítását követően 20, illetve 18 hónapon át. Mindkét vizsgálatban a hepatocelluláris tumorok magasabb előfordulási gyakoriságát/számát figyelték meg a 18 és 20 hónapos kezelésmentes időszakot követően mind a magas, 32 mg/ttkg/nap dózist, mind pedig az alacsonyabb dózist kapó csoport esetében (bár statisztikailag nem volt jelentős a különbség). A plazmaexpozíció - tumor kifejlődését kiváltó - feltételezett küszöbértéke patkányoknál (tehát az a dózis, ahol sem FAH, sem pedig májtumor nem volt észlelhető) a klinikai expozícióval megegyező tartományba esett. A mikafungin hepatokarcinogén potenciáljának a humán terápiás alkalmazásra vonatkozó relevanciája nem ismert. Ismételt intravénás adagolást követően a mikafungin toxikológiája patkányoknál és/vagy kutyáknál kedvezőtlen hatásokat mutatott a májban, a húgyutakban, a vörösvértestekben és a férfi nemi szervekben. Azok az expozíciós szintek, amelyeknél ezek a hatások még nem érvényesültek (NOAEL), a klinikai expozíciós szintekkel azonos, vagy alacsonyabb tartományba estek. Következésképpen, ezek a nemkívánatos hatások a mikafungin humán klinikai alkalmazása során is megjelenhetnek. A hagyományos biztonságossági farmakológiai vizsgálatokban a mikafungin kardiovaszkuláris és hisztamin felszabadító hatásai egyértelműek voltak, és úgy tűnik, hogy a küszöbérték feletti időtől függnek. Az infúzió adagolási idejének növelése és ezáltal a plazma csúcskoncentráció csökkentése úgy tűnik, hogy mérsékli ezeket a hatásokat. Ismételt dózis-toxicitási vizsgálatokban, patkányoknál, a hepatotoxicitás jelei a májenzimek szintjének emelkedésében és a hepatocyták degeneratív elváltozásaiban nyilvánultak meg, melyeket a kompenzatórikus regeneráció jelei kísértek. Kutyáknál, a májat ért hatások súlynövekedésben és centrilobularis hypertrophiában nyilvánultak meg, a hepatocyták degeneratív elváltozásait nem észlelték. Patkányoknál a 26-hetes, ismételt dózisokkal végzett vizsgálatok során a vesemedence epitheliumának vakuolizációja, valamint a húgyhólyag epitheliumának vakuolizációja és megvastagodása (hyperplasia) is megfigyelhető volt. Mindazonáltal a húgyhólyag átmeneti sejtjeinek hyperplasiája sokkal kisebb gyakorisággal fordult elő egy második 26-hetes vizsgálatban. Ezek az elváltozások reverzíbilitást mutattak a 18-hónapos követés alatt. A mikafungin alkalmazásának időtartama ezekben a patkány vizsgálatokban (6 hónap) meghaladja a betegeken végzett mikafungin-kezelés szokásos időtartamát (lásd 5.1 pont). A mikafungin in vitro hemolizálta a nyúlvért. Patkányoknál a haemolyticus anaemia jeleit figyelték meg a mikafungin ismételt bolus injekcióját követően. Ismételt dózisokkal kutyákon végzett vizsgálatokban haemolyticus anaemiát nem észlelték. Reprodukciós és fejlődéstoxicitási vizsgálatokban a kölykök kisebb születési súlyát figyelték meg. Nyulak esetében 32 mg/ttkg/nap adag alkalmazása mellett egy vetélés fordult elő. A 9 héten át intravénásan kezelt hímpatkányok mellékheréinek ductalis hámsejtjeiben vakuolizáció mutatkozott, megnőtt a mellékherék súlya és csökkent a spermiumok száma (15%-kal), azonban a 13- és 26-hetes vizsgálatok során ezek az elváltozások nem következtek be. Felnőtt kutyákban tartós kezelést követően (39 hét) a tubuli seminiferi atrófiáját és a tubuli seminiferi epitheliumának vakuolizációját, valamint a mellékherékben sperma csökkenését észlelték, azonban 13 hetes kezelést követően ezeket nem észlelték. Fiatal kutyák 39 hetes kezelése nem okozott elváltozásokat a herében és a mellékherében a dózis függvényében a kezelés végére, de a 13 hetes kezelésmentes időszak után a károsodások előfordulásának dózisfüggő növekedését figyelték meg a kezelt lábadozó csoportban. A termékenység károsodását sem a hímek, sem a nőstények esetében nem figyelték meg a patkányoknál végzett termékenységi és korai embrionális fejlődés vizsgálatban. A mikafungin nem volt mutagén vagy klasztogén, amikor a standard in vitro és in vivo vizsgálatokban értékelték, beleértve egy, patkány hepatocytákon végzett, in vitro, a nem tervezett DNS szintézist vizsgáló kutatást is. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Micafungin Pharmacenter 50 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz 10 ml-es, színtelen, I-es típusú injekciós üveg, brómbutil, fluorozott polimer bevonattal ellátott gumidugóval, lepattintható, kék színű műanyag védőlappal és alumínium kupakkal lezárva. Az injekciós u¨veg UV védelemmel ellátott, mely a következő részekből áll: fehér PET/Al záróréteg az u¨veg alján, átlátszó PVC záróréteg az u¨veg tetején, UV megkötő anyagot tartalmazó átlátszó akril filmréteg az u¨veg oldalán. Kiszerelés: 1 darab injekciós üveg dobozban. Micafungin Pharmacenter 100 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz 10 ml-es, színtelen I-es típusú injekciós üveg, brómbutil, fluorozott polimer bevonattal ellátott gumidugóval, lepattintható, piros színű műanyag védőlappal és alumínium kupakkal lezárva. Az injekciós u¨veg UV védelemmel ellátott, mely a következő részekből áll: fehér PET/Al záróréteg az u¨veg alján, átlátszó PVC záróréteg az u¨veg tetején, UV megkötő anyagot tartalmazó átlátszó akril filmréteg az u¨veg oldalán. Kiszerelés: 1 darab injekciós üveg dobozban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. A Micafungin Pharmacentert tilos az alább felsorolt gyógyszereken kívül más gyógyszerekkel keverni vagy egyazon infúzióban beadni. A Micafungin Pharmacentert aszeptikus módszerek alkalmazásával, szobahőmérsékleten, az alábbiak szerint kell feloldani és hígítani: 1. Az injekciós üvegről el kell távolítani a műanyag kupakot, és a dugót alkohollal fertőtleníteni kell. 2. Öt milliliter, 9 mg/ml-es (0,9%) nátrium-klorid infúziós oldatot vagy 50 mg/ml-es (5%) glükóz infúziós oldatot (a 100 ml-es üvegből vagy zsákból kivéve) kell aszeptikusan és lassan befecskendezni minden egyes injekciós üvegbe, annak belső fala mentén. Bár a koncentrátum fel fog habzani, mindent el kell követni, hogy a képződő hab mennyisége minél kevesebb legyen. A milligrammban megadott szükséges dózis eléréséhez a megfelelő számú, Micafungin Pharmacenter port tartalmazó injekciós üveg tartalmát kell feloldani (lásd az alábbi táblázatot). 3. Az injekciós üveget óvatosan forgatni kell. FELRÁZNI TILOS! A por teljesen fel fog oldódni. A koncentrátumot azonnal fel kell használni. Az injekciós üveget csak egyszer szabad felhasználni. Ezért a fel nem használt, elkészített koncentrátumot azonnal meg kell semmisíteni. Az elkészített koncentrátum kémiai és fizikai stabilitása 25 °C-on legfeljebb 48 órán át igazolt. 4. Minden egyes injekciós üvegből az elkészített koncentrátum teljes mennyiségét ki kell szívni, és vissza kell juttatni abba az infúziós üvegbe/zsákba, amelyből eredetileg kivették. A hígított oldatos infúziót azonnal fel kell használni. A fentiek szerint történt hígítást követően a kémiai és fizikai stabilitása 25 °C-on legfeljebb 96 órát át igazolt, fénytől védve. 5. A hígított oldat elegyítése érdekében az infúziós üveget/zsákot óvatosan meg kell fordítani, de a habzás elkerülése érdekében NEM szabad felrázni. Az oldatot nem szabad felhasználni, ha az oldat zavaros vagy csapadékos. 6. A hígított oldatos infúziót tartalmazó infúziós üveget/zsákot a fénytől való védelem érdekében egy lezárható, a fényt nem áteresztő zacskóba kell helyezni. Az oldatos infúzió elkészítése Dózis (mg) Felhasználandó, Micafungin Pharmacentert tartalmazó injekciós üveg (mg/injekciós üveg) Injekciós üvegenként hozzáadandó nátrium-klorid (0,9%), vagy glükóz (5%) térfogata A feloldott por térfogata (koncentráció) Standard infúzió (100 ml-re kiegészítve) Végső koncentráció 50 1 × 50 5 ml kb. 5 ml (10 mg/ml) 0,5 mg/ml 100 1 × 100 5 ml kb. 5 ml (20 mg/ml) 1,0 mg/ml 150 1 × 100 + 1 × 50 5 ml kb. 10 ml 1,5 mg/ml 200 2 × 100 5 ml kb. 10 ml 2,0 mg/ml A feloldást és a hígítást követően az oldatot körülbelül egy óra alatt, intravénás infúzió formájában kell beadni. Megjegyzés: ?? (két keresztes) Osztályozás: II./3 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I). 6.4 Különleges tárolási előírások Bontatlan injekciós üveg: A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. Ez a készítmény nem igényel különleges tárolási hőmérsékletet. A gyógyszer feloldás és hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam Bontatlan injekciós üveg: 2 év. Elkészített koncentrátum injekciós üvegben A 9 mg/ml-es (0,9%) nátrium-klorid oldatos infúzióval vagy 50 mg/ml-es (5%) glükóz oldatos infúzióval elkészített koncentrátum kémiai és fizikai stabilitása 25 °C-on legfeljebb 48 órán át igazolt. Hígított infúziós oldat A 9 mg/ml-es (0,9%) nátrium-klorid oldatos infúzióban vagy 50 mg/ml-es (5%) glükóz oldatos infúzióban hígított oldat kémiai és fizikai stabilitása 25 °C-on legfeljebb 96 órán át igazolt, fénytől védve. A Micafungin Pharmacenter tartósítószert nem tartalmaz. Mikrobiológiai szempontból az elkészített és hígított oldatokat azonnal fel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége, amely általános esetben 2 °C - 8 °C közötti hőmérsékleten tárolva nem haladhatja meg a 24 órát, kivéve ha a feloldás és a hígítás ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között történt. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Pharmacenter Europe Kft. 2089 Telki, Zápor utca 1. 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) Micafungin Pharmacenter 50 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz: OGYI-T-23811/01 (1×) Micafungin Pharmacenter 100 mg por oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz: OGYI-T-23811/02 (1×) 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2021. január 15. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2021. január 15. OGYÉI/71822/2019 OGYÉI/71825/2019 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A mikafungin terhes nőkön történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Az állatkísérletek során a mikafungin átjutott a placenta gáton és reprodukciós toxicitást mutatott (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert. A Micafungin Pharmacentert a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, csak akkor, ha erre egyértelműen szükség van. Szoptatás Nem ismert, hogy a mikafungin kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Az állatokon végzett kísérletek kimutatták a mikafungin kiválasztódását az anyatejbe. A szoptatás folytatásáról vagy abbahagyásáról, illetve a Micafungin Pharmacenter-kezelés folytatásáról vagy abbahagyásáról szóló döntés során mérlegelni kell, hogy mennyire előnyös a gyermek számára a szoptatás, és mennyire előnyös az anya számára a Micafungin Pharmacenter-kezelés. Termékenység Állatkísérletekben testicularis toxicitást figyeltek meg (lásd 5.3 pont). A mikafungin embernél befolyásolhatja a férfiak termékenységét. | 
