Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta AGARTHA Duo 50 mg/850 mg filmtabletta Sárga, ovális, mindkét oldalán domború, körülbelül 18,0 mm hosszú és 9,0 mm széles filmtabletta, sárga szegélyű fehér vagy csaknem fehér színű törésfelülettel, egyik oldalán "AB3" jelöléssel, a másik oldalán bemetszéssel ellátva. A tablettán lévő bemetszés csak a széttörés elősegítésére és a lenyelés megkönnyítésére szolgál, nem arra, hogy a készítményt egyenlő adagokra ossza. AGARTHA Duo 50 mg/1000 mg filmtabletta Barna, ovális, mindkét oldalán domború, körülbelül 17,7 mm hosszú és 10,0 mm széles filmtabletta, barna szegélyű fehér vagy csaknem fehér színű törésfelülettel, egyik oldalán "AB4" jelöléssel, a másik oldalán bemetszéssel ellátva. A tablettán lévő bemetszés csak a széttörés elősegítésére és a lenyelés megkönnyítésére szolgál, nem arra, hogy a készítményt egyenlő adagokra ossza. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóRichter Gedeon Vegyészeti Gyár NyRt. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL AGARTHA Duo 50 mg/850 mg filmtabletta 50 mg vildagliptint és 850 mg metformin-hidrokloridot (ami 660 mg metforminnak felel meg) tartalmaz filmtablettánként. AGARTHA Duo 50 mg/1000 mg filmtabletta 50 mg vildagliptint és 1000 mg metformin-hidrokloridot (ami 780 mg metforminnak felel meg) tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tablettamag: hidroxipropilcellulóz magnézium-sztearát Filmbevonat: AGARTHA Duo 50 mg/850 mg filmtabletta: hipromellóz 2910 titán-dioxid (E 171) sárga vas-oxid (E 172) makrogol 4000 talkum AGARTHA Duo 50 mg/1000 mg filmtabletta: hipromellóz 2910 titán-dioxid (E 171) sárga vas-oxid (E 172) vörös vas-oxid (E 172) fekete vas-oxid (E 172) makrogol 4000 talkum Javallat4.1 Terápiás javallatok Az AGARTHA Duo a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő felnőttek glykaemiás kontrolljának javítására javallott a diéta és a testmozgás kiegészítéseként: - Olyan betegeknél, akiknél a monoterápiában alkalmazott metformin nem biztosít megfelelő kontrollt. - Olyan betegeknél, akiket már különálló tablettákban adott vildagliptin és metformin kombinációval kezelnek. - Más gyógyszerekkel, köztük inzulinnal kombinálva a cukorbetegség kezelésére abban az esetben, ha ezek az egyéb gyógyszerek nem biztosítanak megfelelő glykaemiás kontrollt (a különböző kombinációkkal rendelkezésre álló adatokat lásd a 4.4, 4.5 és 5.1 pontban). Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Normál veseműködésű felnőttek (GFR ? 90 ml/perc) Az AGARTHA Duo-val végzett antihyperglykaemiás kezelés dózisát a beteg aktuális kezelési rendje, a gyógyszer hatásossága és tolerabilitása alapján egyénre kell szabni, úgy, hogy eközben a vildagliptin ne haladja meg a javasolt 100 mg-os maximális napi dózist. Az AGARTHA Duo adagolása vagy az 50 mg/850 mg-os vagy az 50 mg/1000 mg-os hatáserősségű tablettával kezdhető el, naponta kétszer adva, egyik tabletta reggel és a másik este. - A metformin monoterápia maximális tolerált dózisával nem megfelelően kontrollált betegek: Az AGARTHA Duo kezdő dózisának naponta kétszer 50 mg vildagliptint (100 mg teljes napi dózist), plusz a már szedett metformin dózist kell biztosítania. - A külön-külön adott vildagliptin és metformin tablettákról átállításra kerülő betegek: Az AGARTHA Duo adását a már szedett vildagliptin és metformin dózisban kell elkezdeni. - A metformin és egy szulfonilurea kettős kombinációjával nem megfelelően kontrollált betegek: AGARTHA Duo dózisának naponta kétszer 50 mg vildagliptint (100 mg teljes napi dózist) és a már szedett metformin dózishoz hasonló dózist kell biztosítania. Ha az AGARTHA Duo-t szulfonilureával kombinációban alkalmazzák, akkor a hypoglykaemia kockázatának csökkentése érdekében a szulfonilurea kisebb dózisban történő adását kell mérlegelni. - Az inzulin és a metformin maximális tolerált dózisának kettős kombinációjával nem megfelelően kontrollált betegek: Az AGARTHA Duo dózisának naponta kétszer 50 mg vildagliptint (100 mg teljes napi dózist) és a már szedett metformin dózishoz hasonló dózist kell biztosítania. A vildagliptin és metformin biztonságosságát és hatásosságát tiazolidindiont is tartalmazó hármas, orális kombinációban nem igazolták. Különleges betegcsoportok Idősek (? 65 év) Mivel a metformin a vesén keresztül választódik ki, és az idős betegeknél jellemző a vesekárosodás kialakulása, az AGARTHA Duo-t szedő idősek veseműködését rendszeresen ellenőrizni kell (lásd 4.4 és 5.2 pont). Vesekárosodás A GFR értékét a metformin-tartalmú készítménnyel folytatott kezelés megkezdése előtt és a kezelés során legalább évente ellenőrizni kell. A vesekárosodás további romlása szempontjából fokozott kockázatnak kitett betegeknél és időseknél a veseműködés gyakoribb, például 3-6 havonta történő ellenőrzése szükséges. A metformin maximális napi dózisát lehetőleg naponta 2-3 részre kell elosztani. Azon betegeknél, akiknél a GFR < 60 ml/perc, a laktátacidózis kockázatát esetlegesen növelő faktorokat (lásd 4.4 pont) felül kell vizsgálni, mielőtt a metformin-kezelés megkezdése felmerül. Amennyiben nem áll rendelkezésre az AGARTHA Duo megfelelő hatáserősségű formája, a fix dózisú kombináció helyett az egyedi monokomponenseket kell alkalmazni. GFR ml/perc Metformin Vildagliptin 60-89 A maximális napi dózis 3000 mg. A vesekárosodáshoz mérten megfontolandó a dózis csökkentése. A dózis módosítása nem szükséges. 45-59 A maximális napi dózis 2000 mg. A kezdő dózis legfeljebb a maximális dózis fele. A maximális teljes napi dózis 50 mg. 30-44 A maximális napi dózis 1000 mg. A kezdő dózis legfeljebb a maximális dózis fele. < 30 A metformin ellenjavallt. Májkárosodás Az AGARTHA Duo-t nem szabad alkalmazni májkárosodásban szenvedő betegek esetén, beleértve azokat a betegeket is, akiknél a kezelés előtt a glutamát-piruvát-transzamináz (GPT [ALAT]) vagy a glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT [ASAT]) szintje meghaladja a normálérték felső határának 3-szorosát (lásd 4.3, 4.4 és 4.8 pont). Gyermekek és serdülők Az AGARTHA Duo nem javasolt gyermekek és serdülők (< 18 év) számára. Az AGARTHA Duo biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők (< 18 év) esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. Az AGARTHA Duo étkezés közben történő vagy közvetlenül az étkezést követő bevétele csökkentheti a metforminnal összefüggő emésztőrendszeri tüneteket (lásd még 5.2 pont). Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok - A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. - Akut metabolikus acidózis bármely formája (például laktátacidózis, diabéteszes ketoacidózis). - Diabéteszes prekóma. - Súlyos vesekárosodás (GRF < 30 ml/perc) (lásd 4.4 pont). - Olyan akut állapotok, amelyek megváltoztathatják a veseműködést, mint például: - dehidráció, - súlyos infekció, - sokk, - jódozott kontrasztanyagok intravaszkuláris alkalmazása (lásd 4.4 pont). - Olyan akut vagy krónikus kórképek, amelyek szöveti hypoxiát idézhetnek elő, mint például: - keringési vagy légzési elégtelenség, - szívinfarktus a közelmúltban, - sokk. - Májkárosodás (lásd 4.2, 4.4 és 4.8 pont). - Akut alkoholintoxikáció, alkoholizmus. - Szoptatás (lásd 4.6 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Általánosságban Az AGARTHA Duo az inzulint igénylő betegeknél nem helyettesíti az inzulint, és nem alkalmazható 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél. Laktátacidózis A laktátacidózis, amely egy nagyon ritka, de súlyos metabolikus szövődmény, leggyakrabban a veseműködés akut romlásakor, szív- és légzőszervi megbetegedésben vagy szepszisben lép fel. A veseműködés akut romlásakor a metformin felhalmozódása következik be, ami növeli a laktátacidózis kockázatát. Dehidráció (súlyos hasmenés vagy hányás, láz vagy csökkent folyadékbevitel) esetén a metformin adagolását átmenetileg fel kell függeszteni, és ajánlott felvenni a kapcsolatot egészségügyi szakemberrel. Metforminnal kezelt betegeknél a veseműködést esetlegesen akutan károsító gyógyszerek (például vérnyomáscsökkentők, vízhajtók és nem-szteroid gyulladáscsökkentők [non steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs]) adásának megkezdésekor elővigyázatosság szükséges. A laktátacidózis egyéb kockázati tényezői a túlzott alkoholfogyasztás, a májelégtelenség, a nem megfelelően kontrollált diabétesz, a ketózis, a tartós éhezés és bármilyen, hypoxiával társuló állapot, valamint laktátacidózist kiváltani képes gyógyszerek együttadása (lásd 4.3 és 4.5 pont). A betegeket és/vagy gondozóikat tájékoztatni kell a laktátacidózis kockázatáról. A laktátacidózisra jellemző az acidotikus diszpnoe, a hasi fájdalom, az izomgörcsök, az aszténia és a hypotermia, amit kóma követ. Feltételezett tünetek esetén a betegnek abba kell hagynia a metformin szedését, és azonnal orvoshoz kell fordulnia. Diagnosztikai laboratóriumi eredmények a vér csökkent pH értéke (< 7,35), az emelkedett plazma laktátszint (> 5 mmol/l), valamint az emelkedett anionrés és laktát/piruvát arány. Jódtartalmú kontrasztanyagok alkalmazása Jódtartalmú kontrasztanyagok intravaszkuláris alkalmazása kontrasztanyag-indukált nephropathiához vezethet, ami a metformin felhalmozódásával és a laktátacidózis kockázatának növekedésével jár. A metformin adását fel kell függeszteni a vizsgálatot megelőzően vagy a vizsgálat idejére, és csak legalább 48 óra elteltével állítható vissza, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult (lásd 4.2 és 4.5 pont). Veseműködés A GFR értéket a kezelés megkezdése előtt és a kezelés során rendszeresen ellenőrizni kell (lásd 4.2 pont). A metformin ellenjavallt azon betegeknél, akiknél a GFR < 30 ml/perc, és adását átmenetileg fel kell függeszteni olyan állapotokban, amelyek a veseműködést módosítják (lásd 4.3 pont). Elővigyázatosság szükséges olyan gyógyszerek egyidejű alkalmazása esetén, amelyek befolyásolhatják a vesefunkciót, jelentős hemodinamikai változásokat okoznak, illetve gátolják a renalis transzportot és fokozzák a metformin szisztémás expozícióját (lásd 4.5 pont). Májkárosodás A májkárosodásban szenvedő betegeket beleértve azokat a betegeket is, akiknél a kezelés előtt a GPT (ALAT) vagy a GOT (ASAT) szintje meghaladja a normálérték felső határának 3-szorosát nem szabad AGARTHA Duo-val kezelni (lásd 4.2, 4.3 és 4.8 pont). A májenzimek ellenőrzése Májműködési zavar (beleértve a hepatitist is) ritka eseteiről számoltak be vildagliptin kezelés során. Ezek az esetek nem jártak klinikai következménnyel, a betegek rendszerint tünetmentesek voltak, és a májfunkciós vizsgálatok eredményei a kezelés felfüggesztését követően visszatértek a normálértékre. A beteg kiindulási enzimértékeinek ismerete érdekében az AGARTHA Duo-kezelés megkezdése előtt májfunkciós vizsgálatokat kell végezni. A májfunkciót az AGARTHA Duo-kezelés első évében háromhavonta, majd azt követően időszakosan ellenőrizni kell. Azoknál a betegeknél, akiknél a transzaminázszint emelkedik, egy második, ellenőrző májfunkciós vizsgálattal meg kell erősíteni az eredményeket, majd a továbbiakban a rendellenesség(ek) rendeződéséig gyakori májfunkciós vizsgálatokat kell végezni. Amennyiben a GOT (ASAT) vagy a GPT (ALAT) értéke tartósan meghaladja a normálérték felső határának háromszorosát, az AGARTHA Duo-kezelés megszakítása javasolt. Azoknál a betegeknél, akiknél sárgaság vagy májműködési zavarra utaló egyéb tünet alakul ki, az AGARTHA Duo adását abba kell hagyni. Az AGARTHA Duo-kezelés abbahagyását és a májfunkciós vizsgálatok eredményeinek normalizálódását követően az AGARTHA Duo-kezelést nem szabad újra elkezdeni. Bőrbetegségek A preklinikai toxikológiai vizsgálatok során majmoknál bőrléziókról, köztük a végtagokon kialakuló hólyagképződésről és kifekélyesedésről számoltak be (lásd 5.3 pont). Noha a klinikai vizsgálatokban nem észlelték a bőrléziók magasabb incidenciáját, a betegek diabéteszes bőrlézióival a tapasztalat korlátozott volt. Továbbá a forgalomba hozatalt követően beszámoltak hólyagos és hámló bőrelváltozásokról. Ezért, a cukorbetegek rutinszerű gondozásával összhangban, a bőrbetegségek, mint például a hólyag- vagy fekélyképződés ellenőrzése javasolt. Akut pancreatitis A vildagliptin alkalmazását az akut pancreatitis kialakulásának kockázatával hozták összefüggésbe. A betegekkel ismertetni kell az akut pancreatitis jellemző tüneteit. Pancreatitis gyanúja esetén a vildagliptin szedését abba kell hagyni. Ha az akut pancreatitis bizonyított, a vildagliptint nem szabad újrakezdeni. Elővigyázatosság szükséges az olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében akut pancreatitis szerepel. Hypoglykaemia Ismert, hogy a szulfonilureák hypoglykaemiát okoznak. Szulfonilureát vildagliptinnel kombinációban kapó betegeknél hypoglykaemia kockázata állhat fenn. Ezért a hypoglykaemia kockázatának csökkentése érdekében a szulfonilurea kisebb dózisban történő adása mérlegelhető. Sebészeti beavatkozások A metformin adását az általános, spinális vagy epidurális anesztéziával járó műtét idejére fel kell függeszteni. A készítmény leghamarabb 48 órával a műtét, illetve az orális táplálásra való visszatérés után adható újra, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. A mellékhatásként szédülést tapasztaló betegek kerüljék a gépjárművezetést, illetve a gépek kezelését. 4.9 Túladagolás Az AGARTHA Duo túladagolására vonatkozóan nem áll rendelkezésre adat. Vildagliptin A vildagliptin túladagolására vonatkozó információk korlátozottak. Tünetek A túladagolás valószínű tüneteivel kapcsolatos információk egészséges önkéntesekkel végzett, dózisnövelő tolerabilitási vizsgálatból származnak, melyben az egészséges önkéntesek 10 napon keresztül kaptak vildagliptint. A 400 mg-os dózis mellett három esetben lépett fel izomfájdalom, és egyedi esetekben előfordult enyhe és átmeneti paresztézia, láz, oedema, illetve átmeneti lipázszint-emelkedés. A 600 mg-os dózis mellett egy betegnél lépett fel kéz- és láboedema, valamint a kreatin foszfokináz (CPK), GOT (ASAT), C-reaktív protein (CRP) és a mioglobin szintjének emelkedése. Három további betegnél lépett fel láboedema, melyet két esetben paresztézia kísért. A vizsgálati gyógyszer adagolásának felfüggesztését követően minden tünet és laboratóriumi eltérés kezelés nélkül rendeződött. Metformin A metformin jelentős túladagolása (vagy a laktátacidózis egyidejű kockázata) laktátacidózishoz vezethet, ami sürgősségi állapot, és amit kórházban kell kezelni. Kezelés A metformin eltávolításának leghatékonyabb módszere a hemodialízis. A vildagliptin azonban nem távolítható el hemodialízissel, míg az elsődleges hidrolizációs metabolit (LAY 151) igen. Szupportív kezelés javasolt. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Szabályos interakciós vizsgálatokat nem végeztek az AGARTHA Duo-val. Az alábbi állítások az egyes hatóanyagok esetén rendelkezésre álló információkat tükrözik. Vildagliptin A vildagliptin esetében kicsi a kölcsönhatások valószínűsége az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekkel. Mivel a citokróm P (CYP) 450 enzimnek a vildagliptin nem szubsztrátja, és nem gátolja, illetve nem indukálja a CYP 450 enzimeket, valószínűleg nem lép interakcióba azokkal a hatóanyagokkal, amelyek ezen enzimek szubsztrátjai, inhibitorai vagy induktorai. A vildagliptinnel kombinált pioglitazon, metformin és glibenklamid orális antidiabetikumokkal végzett klinikai vizsgálatok eredményei nem mutattak klinikailag releváns farmakokinetikai interakciókat a célpopulációban. A digoxinnal (P-glikoprotein szubsztrát) és warfarinnal (CYP2C9 szubsztrát) egészséges önkéntesekkel végzett gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatok nem mutattak klinikailag releváns farmakokinetikai interakciókat a vildagliptinnel történő egyidejű alkalmazást követően. Egészséges önkéntesekkel interakciós vizsgálatokat végeztek amlodipinnel, ramiprillel, valzartánnal és szimvasztatinnal. Ezekben a vizsgálatokban a vildagliptinnel történő egyidejű alkalmazást követően nem észleltek klinikailag releváns farmakokinetikai interakciókat. Ezt azonban a célpopulációban nem állapították meg. Kombináció ACE-gátlókkal Az egyidejűleg ACE-gátlót szedő betegeknél az angiooedema kockázata megnövekedhet (lásd 4.8 pont). Más orális antidiabetikumokhoz hasonlóan, a vildagliptin hypoglykaemiás hatását csökkenthetik bizonyos hatóanyagok, így pl. tiazidok, kortikoszteroidok, a pajzsmirigyre ható gyógyszerek és szimpatomimetikumok. Metformin Együttadása nem ajánlott Alkohol Az alkoholintoxikáció fokozza a laktátacidózis kockázatát, különösen éhezés, alultápláltság vagy májkárosodás fennállásakor. Jódtartalmú kontrasztanyagok A metformin adását fel kell függeszteni a vizsgálatot megelőzően vagy a vizsgálat idejére, és csak legalább 48 óra elteltével állítható vissza, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult (lásd 4.2 és 4.4 pont). Elővigyázatossággal adható kombinációk Egyes gyógyszerek, például az NSAID-ok, köztük a szelektív ciklooxigenáz (COX)-2-inhibitorok, az ACE-gátlók, az angiotenzin-II-receptor-blokkolók, valamint a vízhajtók, különösen a kacsdiuretikumok vesekárosodást okozhatnak, és ezáltal növelhetik a laktátacidózis kockázatát. Ezen készítmények metforminnal együttes adásának megkezdésekor, illetve a kombinációs kezelés során a veseműködés szoros ellenőrzése szükséges. A glükokortikoidok, béta-2-agonisták és diuretikumok intrinsic hyperglykaemiás aktivitással rendelkeznek. A beteget tájékoztatni kell erről, és gyakoribb vércukorszint-ellenőrzés szükséges, különösen a kezelés kezdetén. Amennyiben szükséges, az AGARTHA Duo adagolását az egyidejű kezelés alatt és annak abbahagyásakor módosítani kell. Az angiotenzin konvertáló enzim (ACE) inhibitorok csökkenthetik a vércukorszintet. Amennyiben szükséges, a vércukorszint-csökkentő gyógyszer adagolását a másik gyógyszerrel végezett egyidejű kezelés alatt és annak abbahagyásakor módosítani kell. A metformin vesén keresztül történő kiválasztásában érintett renális tubuláris transzportrendszerekkel interferáló gyógyszerek (pl. az organikus kationtranszporter 2 [OCT2] vagy a multidrog és toxikus ágenseket kilökő fehérje [multidrog and toxin extrusion; MATE] gátlói, mint a ranolazin, vandetanib, dolutegravir és cimetidin) egyidejű alkalmazás esetén fokozhatják a metformin szisztémás expozícióját. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása Összesen 6 197 olyan betegről gyűjtöttek gyógyszerbiztonsági adatokat, akik vildagliptint és metformint kaptak egyidejűleg randomizált, placebokontrollos vizsgálatokban. Közülük 3 698 beteg kapott vildagliptin/metformint és 2 499 beteg kapott placebo/metformint. Bár a vildagliptin/metformin fix dózisú kombinációjával nem végeztek terápiás klinikai vizsgálatokat, azonban a fixdózisú kombinációs termék, valamint az egyidejűleg alkalmazott vildagliptin és metformin kombináció közötti bioekvivalenciát igazolták (lásd 5.2 pont). A nemkívánatos események többsége enyhe és átmeneti volt, és nem igényelték a kezelés felfüggesztését. Nem találtak összefüggést a nemkívánatos események, valamint az életkor, etnikai hovatartozás, az expozíció időtartama, illetve a napi dózis között. A vildagliptin alkalmazása pancreatitis kialakulásának kockázatával jár. Beszámoltak laktátacidózisról metformin alkalmazását követően, különösen olyan betegeknél, akiknél alapbetegségként vesekárosodás áll fenn (lásd 4.4. pont). A mellékhatások táblázatos felsorolása Az alábbiakban szervrendszerenként és abszolút gyakoriság szerint kerülnek felsorolásra azok a mellékhatások, amelyekről a kettős vak vizsgálatokban monoterápiában és kiegészítő kezelésként vildagliptint kapó betegeknél számoltak be. A gyakorisági kategóriák meghatározása: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (?1/1 000 - < 1/100), ritka (? 1/10 000 - < 1/1 000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. 1. táblázat Klinikai vizsgálatokban és a forgalombahozatalt követően jelentett mellékhatások vildagliptint és metformint (monokomponensű készítmények formájában vagy fix kombinációban) kapó betegeknél, illetve vildagliptint és metformint egyéb antidiabetikumokkal kombinációban kapó betegeknél Szervrendszer - mellékhatás Gyakoriság Fertőző betegségek és parazitafertőzések Felső légúti fertőzés Gyakori Nasopharyngitis Gyakori Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Hypoglykaemia Nem gyakori Étvágytalanság Nem gyakori A B12-vitamin csökkent felszívódása és laktátacidózis Nagyon ritka* Idegrendszeri betegségek és tünetek Szédülés Gyakori Fejfájás Gyakori Remegés Gyakori Fémes szájíz Nem gyakori Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hányás Gyakori Hasmenés Gyakori Hányinger Gyakori Gastrooesophagealis refluxbetegség Gyakori Flatulencia Gyakori Székrekedés Gyakori Hasi fájdalom, beleértve a has felső részén fellépő fájdalmat is Gyakori Pancreatitis Nem gyakori Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Hepatitis Nem gyakori A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Hyperhidrosis Gyakori Pruritus Gyakori Kiütés Gyakori Dermatitis Gyakori Erythema Nem gyakori Urticaria Nem gyakori Exfoliativ és bullosus bőrelváltozások, a bullosus pemphigoidot is beleértve Nem ismert† Cutan vasculitis Nem ismert† A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Arthalgia Gyakori Myalgia Nem gyakori Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Asthenia Gyakori Kimerültség Nem gyakori Hidegrázás Nem gyakori Perifériás oedema Nem gyakori Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Rendellenes májfunkciós vizsgálati eredmények Nem gyakori * Ezeket a mellékhatásokat olyan betegeknél jelentették, akik a metformint monoterápiában kapták, továbbá nem észlelték olyan betegeknél, akik vildagliptin és metformin fix kombinációját kapták. További információkért olvassa el a metformin alkalmazási előírását. † A forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatok alapján. Egyes mellékhatások leírása Vildagliptin Májkárosodás Májműködési zavar (beleértve a hepatitist is) ritka eseteiről számoltak be vildagliptin kezelés során. Ezek az esetek nem jártak klinikai következménnyel, a betegek rendszerint tünetmentesek voltak, és a májfunkciós vizsgálatok eredményei a kezelés felfüggesztését követően visszatértek a normálértékre. 24 hétig tartó monoterápiával és kiegészítő kezeléssel folytatott kontrollos vizsgálatok adatai alapján a normálérték 3-szorosát elérő vagy meghaladó GPT- (ALAT) vagy GOT- (ASAT) szint emelkedés (ami a meghatározása szerint legalább két, egymást követő méréskor vagy a kezelés alatti utolsó ellenőrzéskor fennállt) incidenciája napi egyszer 50 mg vildagliptin esetén 0,2%, napi kétszer 50 mg vildagliptin esetén 0,3% és az összes komparátor esetén 0,2% volt. A transzaminázszintek ezen emelkedései általában tünetmentesek voltak, nem progrediáltak, és nem jártak cholestasissal vagy sárgasággal. Angiooedema Ritka esetekben beszámoltak angiooedemáról vildagliptin alkalmazásakor, a kontrollokhoz hasonló arányban Nagyobb arányban jelentettek ilyen eseteket, amikor a vildagliptint egy ACE-gátlóval kombinációban alkalmazták. Az események többsége enyhe volt, és a vildagliptin-kezelés folytatása során elmúlt. Hypoglykaemia A hypoglykaemia előfordulása nem gyakori volt, amikor a vildagliptint (0,4%) monoterápiában alkalmazták aktív komparátorral vagy placebóval (0,2%) összehasonlító, kontrollos monoterápiás vizsgálatokban. Nem számoltak be hypoglykaemia súlyos vagy komoly eseteiről. Metformin kiegészítéseként alkalmazva a vildagliptinnel kezelt betegek 1%-ánál és a placebóval kezelt betegek 0,4%-ánál fordult elő hypoglykaemia. Pioglitazon hozzáadása esetén a vildagliptinnel kezelt betegek 0,6%-ánál és a placebóval kezelt betegek 1,9%-ánál fordult elő hypoglykaemia. Szulfonilurea hozzáadása esetén a vildagliptinnel kezelt betegek 1,2%-ánál és a placebóval kezelt betegek 0,6%-ánál fordult elő hypoglykaemia. Szulfonilurea és metformin hozzáadása esetén a vildagliptinnel kezelt betegek 5,1%-ánál és a placebóval kezelt betegek 1,9%-ánál fordult elő hypoglykaemia. Vildagliptint inzulinnal kombinációban alkalmazó betegeknél a hypoglykaemia előfordulási gyakorisága 14% volt vildagliptin és 16% placebo esetében. Metformin A B12-vitamin felszívódásának csökkenése Nagyon ritkán a B12-vitamin-felszívódás csökkenését és emellett a szérumszintek csökkenését figyelték meg a hosszú ideig metforminnal kezelt betegeknél. A megaloblastos anaemiával jelentkező betegnél ennek az etiológiának a megfontolása is javasolt. Májműködés A kóros májfunkciós vizsgálati eredmények vagy a hepatitis egyedülálló eseteinek a metformin abbahagyását követő megszűnéséről számoltak be. Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gastrointestinalis mellékhatások leggyakrabban a kezelés megkezdésekor fordulnak elő és az esetek többségében spontán elmúlnak. Megelőzésük érdekében ajánlott a metformin napi dózisát 2 részre osztva bevenni étkezés közben vagy azt követően. A dózis lassú emelése szintén javíthatja az emésztőrendszeri tolerabilitást. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Vércukorszint-csökkentő gyógyszerek, oralis vércukorszint-csökkentők kombinációja, ATC kód: A10BD08 Hatásmechanizmus Az AGARTHA Duo a 2-es típusú dibéteszes betegek vércukorszint-beállításának javítása érdekében két, egymást kiegészítő hatásmechanizmusú antihyperglykaemiás szert egyesít: a vildagliptint, a szigetsejt-serkentők osztályának egyik tagját, és a metformint, a biguanidok osztályának egyik tagját. A vildagliptin, a szigetsejt-serkentők osztályába tartozó vegyület potens és szelektív dipeptidil-peptidáz-4 (DPP-4) inhibitor. A metformin főként a májban zajló endogén glükóztermelés csökkentésével hat. Farmakodinámiás hatások Vildagliptin A vildagliptin elsősorban a DPP-4 gátlásával hat, ami a GLP-1 (glükagon-szerű fehérje) és GIP (glükóz-dependens inzulinotrop polipeptid) inkretin hormonok lebomlásáért felelős enzim. A vildagliptin alkalmazása a DPP-4 aktivitás gyors és teljes gátlását okozza, ami a GLP-1 és GIP inkretin hormonok éhomi és posztprandiális endogén szintjének növekedését okozza. Ezen inkretin hormonok endogén szintjeinek növelése révén a vildagliptin javítja a szigetsejtek glükózzal szembeni érzékenységét, ami jobb glükóz-dependens inzulinszekréciót eredményez. A napi 50-100 mg vildagliptinnel végzett kezelés a 2-es típusú cukorbetegeknél lényegesen javította a béta-sejt működés markereit, köztük a HOMA-ß-t (Homeostasis Model Assessment-ß), a proinzulin- inzulin arányt, valamint a gyakori mintavétellel végzett étkezési toleranciavizsgálattal mért béta-sejt válaszkészség mértékét. Nem diabéteszes (normoglykaemiás) egyénekben a vildagliptin nem serkenti az inzulinszekréciót, és nem csökkenti a vércukorszinteket. Az endogén GLP-1-szintek növelése révén a vildagliptin fokozza még az alfasejtek glükózérzékenységét, ami javítja glükózszintnek megfelelő mértékű glukagonelválasztást. A hyperglykaemia során fellépő inzulin/glükagon arány növekedésének mértéke fokozódik az inkretin hormon magasabb szintjeinek hatására, melynek következtében csökken az éhgyomri és posztprandiális hepatikus glükóztermelés, ami csökkent vércukorszintet eredményez. A magasabb GLP-1-szint gyomorürülést késleltető, ismert hatását vildagliptin-kezelés kapcsán nem észlelték. Metformin Metformin egy antihyperglykaemiás hatású biguanid, ami a bazális és a posztprandiális plazma glükózszintet egyaránt csökkenti. Nem serkenti az inzulinszekréciót, ezért nem okoz hypoglykaemiát, sem testtömeg-növekedést. A metformin három mechanizmuson keresztül fejtheti ki glükózszintcsökkentő hatását: - a glükoneogenezis és a glikogenolízis gátlásán keresztül a májban zajló glükóztermelés csökkentésével; - az izomban, az inzulin-szenzitivitás mérsékelt növelésével javítja a perifériás glükózfelvételt és -hasznosítást; - a belekben zajló glükózfelszívódás lassításával. A glikogén-szintetázra hatva a metformin serkenti az intracelluláris glikogénszintézist, és fokozza a membránban lévő specifikus glükóztranszporterek (GLUT-1 és GLUT-4) transzportkapacitását. Emberekben, a vércukorszintre kifejtett hatásától függetlenül, a metformin kedvező hatással van a lipidanyagcserére. Terápiás dózisokkal végzett kontrollos közép- vagy hosszú távú klinikai vizsgálatok során kimutatták: a metformin csökkenti az összkoleszterin-, az LDL-koleszterin és a triglicerid szérumszinteket. A prospektív, randomizált UKPDS-vizsgálat (UK Prospective Diabetes Study) megállapította az intenzív vércukorszint-beállítás hosszú távú előnyeit 2-es típusú diabéteszben. Az önmagában alkalmazott diéta sikertelensége után metforminnal kezelt túlsúlyos betegek eredményeinek elemzése a következőket mutatta: - a diabétesz okozta valamennyi szövődmény abszolút kockázatának szignifikáns csökkenését a metformin-csoportban (29,8 esemény/1000 betegév), a csak diétázó csoporttal szemben (43,3 esemény/1000 betegév), p=0,0023, és a kombinált szulfonilurea és inzulin monoterápiás csoportokkal szemben (40,1 esemény/1000 betegév), p=0,0034; - a diabétesszel összefüggő mortalitás abszolút kockázatának szignifikáns csökkenését: metformin 7,5 esemény/1000 betegév, csak diéta 12,7 esemény/1 000 betegév, p=0,017; - az összmortalitás abszolút kockázatának szignifikáns csökkenését: metformin 13,5 esemény/1000 betegév, a csak diétával szemben, 20,6 esemény/1000 betegév, (p=0,011), és a kombinált szulfonilurea és inzulin monoterápiás csoportokkal szemben, 18,9 esemény/1 000 betegév (p=0,021); - a szívinfarktus abszolút kockázatának szignifikáns csökkenését: metformin 11 esemény/1 000 betegév, csak diéta 18 esemény/1 000 betegév (p=0,01). Klinikai hatásosság és biztonságosság Ha a vildagliptint olyan betegeknek adták, akiknek a vércukorszint beállítása a metformin monoterápia ellenére nem volt kielégítő, akkor az, 6 hónapos kezelés után a placebóhoz viszonyítva további, statisztikailag szignifikáns átlagos HbA1c-csökkenést eredményezett (a csoportok közti különbség 50 mg vildagliptin esetén -0,7% és 100 mg vildagliptin esetén -1,1% közé esik). A kiindulási szinthez képest ? 0,7%-os HbA1c-csökkenést elérő betegek aránya statisztikailag szignifikánsan magasabb volt mindkét vildagliptin + metformin csoportban (sorrendben 46% és 60%), mint a metformin + placebocsoportban (20%). Egy 24 hetes vizsgálatban a vildagliptint (naponta kétszer 50 mg) a pioglitazonnal (napi egyszer 30 mg) hasonlították össze, metforminnal (átlagos napi dózis: 2020 mg) nem megfelelően kontrollált betegek esetén. A 8,4%-os kiindulási HbA1c-szint átlagos csökkenése -0,9% volt, ha a metformin mellé vildagliptint, és -1,0% volt, ha a metformin mellé pioglitazont adtak. Azoknál a betegeknél, akik metformin mellé pioglitazont kaptak, +1,9 ttkg-os átlagos testtömeg-növekedést figyeltek meg, míg a metformin mellé vildagliptint kapóknál +0,3 ttkg-os volt a testtömeg-növekedés. Egy 2 évig tartó klinikai vizsgálatban a vildagliptint (naponta kétszer 50 mg) glimepiriddel (legfeljebb naponta 6 mg- átlagos dózis a két év alatt: 4,6 mg) hasonlították össze, metforminnal (átlagos napi dózis: 1894 mg) kezelt betegeknél. A 7,3%-os átlagos kiindulási HbA1c-szintről 1 év után a HbA1c átlagos csökkenése -0,4% volt a metformin mellé adott vildagliptin és -0,5% volt a metformin mellé adott glimepirid esetén. A testtömeg-változás a vildagliptin mellett -0,2 ttkg, míg a glimepirid mellett +1,6 ttkg volt. A hypoglykaemia előfordulási gyakorisága szignifikánsan alacsonyabb volt a vildagliptin-csoportban (1,7%), mint a glimepirid-csoportban (16,2%). A vizsgálati végpontnál (2 év) a HbA1c mindkét terápiás csoportban a kiindulási értékhez volt hasonló, és a testtömegváltozás és a hypoglykaemia közti különbségek is fennmaradtak. Egy 52 hetes vizsgálatban a (naponta kétszer 50 mg) vildagliptint gliklaziddal (átlagos napi dózis: 229,5 mg) hasonlították össze a metforminnal (a metformin kiindulási dózisa 1928 mg/nap) nem megfelelően kontrollált betegeknél. Egy év után a HbA1c átlagos csökkenése -0,81% volt a metforminhoz adott vildagliptin (a kiindulási átlagos HbA1c 8,4%) és -0,85% volt a metforminhoz adott gliklazid esetén (az átlagos kiindulási HbA1c 8,5%). A statisztikai "non-inferioritás" ("nem rosszabb, mint") igazolódott (95%-os CI -0,11 - 0,20). A vildagliptin mellett a testtömegváltozás +0,1 ttkg, míg a gliklazid melletti testtömeg-növekedés +1,4 ttkg volt. Egy 24 hetes vizsgálatban a fix dózisú vildagliptin és metformin kombináció (melynek dózisát fokozatosan emelték naponta kétszer 50 mg/500 mg-ra vagy naponta kétszer 50 mg/1000 mg-ra), mint kezdeti kezelés hatásosságát értékelték a gyógyszert korábban még nem kapó betegeknél. A 8,6%-os átlagos kiindulási HbA1c-szintet a naponta kétszer 50 mg/1000 mg dózisban alkalmazott vildagliptin/metformin -1,82%-kal, a naponta kétszer 50 mg/500 mg dózisban adott vildagliptin/metformin -1,61%-kal, a naponta kétszer 1000 mg metformin -1,36%-kal és a naponta kétszer 50 mg vildagliptin -1,09%-kal csökkentette. Azoknál a betegeknél, akiknél a kiindulási HbA1c-szint ? 10,0% volt, nagyobb csökkenést észleltek. Egy 24 hetes randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatot végeztek 318 beteggel, hogy értékeljék a metforminnal (naponta ? 1500 mg) és glimepiriddel (naponta ? 4 mg) kombinációban adott vildagliptin (naponta kétszer 50 mg) hatásosságát és biztonságosságát. A metforminnal és glimepiriddel kombinációban adott vildagliptin a placebóhoz képest jelentősen csökkentette a HbA1c-szintet. Az átlagos 8,8%-os kiindulási HbA1c-szintről történt, placebóra korrigált átlagos csökkenés -0,76% volt. A VERIFY egy öt éves, multicentrikus, randomizált, kettős vak vizsgálat, melyet 2-es típusú cukorbetegek részvételével végeztek. A vizsgálat során a vildagliptin és metformin alkotta korai kombinációs terápia (N=998) hatását tanulmányozták, a standard ellátást jelentő, metformin-monoterápiával induló, majd vildagliptinnel kombinált (lépcsőzetes felépítésű terápiás csoport, N=1003) kezelés hatásával szemben, újonnan diagnosztizált 2-es típusú cukorbetegeknél. A vizsgálat 5 éves időtartama alatt igazolódott, hogy a napi kétszer 50 mg vildagliptin és metformin alkotta kombinációs kezelési protokoll statisztikailag és klinikailag szignifikánsan csökkentette az "igazolt kezdeti terápiás kudarcig eltelt idővel" (HbA1c-érték ?7%) kapcsolatos relatív kockázatot a metformin-monoterápiához képest, a kezelést korábban még nem kapó 2-es típusú cukorbetegek körében (HR [95%-os CI]: 0,51 [0,45, 0,58]; p<0,001). A kezdeti terápiás kudarc (HbA1c-érték ?7%) incidenciája 43,6% (429 beteg) volt a kombinációs, illetve 62,1% (614 beteg) a lépcsőzetes felépítésű terápiás csoportban. Egy 24 hetes randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatot végeztek 449 beteggel, hogy értékeljék a metforminnal együtt (n=276) vagy metformin nélkül adott (n=173) stabil dózisú bazális vagy premix inzulinnal (átlagos napi dózis 41 egység) kombinációban alkalmazott vildagliptin (naponta kétszer 50 mg) hatásosságát és biztonságosságát. Az inzulinnal kombinációban adott vildagliptin a placebóhoz képest jelentősen csökkentette a HbA1c-szintet. A teljes populációban az átlagos 8,8%-os kiindulási HbA1c-szintről történt, placebóra korrigált átlagos csökkenés -0,72% volt. Az egyidejűleg metforminnal adott vagy metformin nélküli inzulinnal kezelt alcsoportokban a HbA1c placebóra korrigált átlagos csökkenése sorrendben -0,63% és -0,84% volt. A teljes populációban a hypoglykaemia előfordulási gyakorisága a vildagliptin-csoportban 8,4% és a placebocsoportban 7,2% volt. A vildagliptint kapó betegeknél nem észleltek testtömeg-növekedést (+0,2 ttkg), míg a placebót kapóknál testtömegcsökkenést tapasztaltak (-0,7 ttkg). Egy másik 24 hetes vizsgálatban, amit olyan betegekkel végeztek, akiknek előrehaladottabb 2-es típusú cukorbetegségük volt, és nem voltak megfelelően beállítva inzulinnal (rövid- és hosszú hatású, átlagos inzulin dózis 80 NE/nap), a HbA1c-szint átlagos csökkenése statisztikailag szignifikánsan nagyobb volt, amikor vildagliptint (naponta kétszer 50 mg) adtak az inzulinhoz, mint a placebo plusz inzulin esetén (0,5% vs. 0,2%). A hypoglykaemia előfordulási gyakorisága alacsonyabb volt a vildagliptin-csoportban, mint a placebocsoportban (22,9% vs. 29,6%). Cardiovascularis kockázat Harminchét, akár 2 évnél is hosszabb (vildaglipin esetében átlag 50 hetes, a komparátorok esetében átlag 49 hetes) időtartamú, III. fázisú és IV. fázisú, monoterápiával és kombinált terápiával végzett klinikai vizsgálatból származó, függetlenül és prospektíven igazolt cardiovascularis események meta-analízisét végezték el, ami azt mutatta, hogy a vildagliptin-kezelés nem járt a cardiovascularis kockázat komparátorokhoz viszonyított emelkedésével. Az igazolt major cardiovascularis nemkívánatos események (major adverse cardiovascular events; MACE) - beleértve az akut myocardiális infarctust, a stroke-ot vagy a cardiovascularis halálozást is - összetett végpontja hasonló volt a vildagliptin, illetve az aktív és placebo komparátorok esetén (Mantel-Haenszel-féle kockázati arány; [M-H RR] 0,82 [95%-os CI 0,61-1,11]). A vildagliptin-csoport 9599 betege közül 83-nál (0,86%), míg a komparátorcsoport 7102 betege közül 85-nél (1,20%) számoltak be major cardiovascularis nemkívánatos eseményről. A MACE komponensek mindegyikének egyenkénti értékelése nem mutatott megnövekedett kockázatot (hasonló M-H RR). Bizonyított szívelégtelenség eseményeket, vagyis a definíciója szerint hospitalizációt igénylő szívelégtelenséget, vagy újonnan fellépő szívelégtelenséget 41, a vildagliptin-csoportba tartozó betegnél (0,43%), illetve 32, a komparátorcsoportba tartozó betegnél (0,45%) jelentettek - M-H RR 1,08 (95%-os CI 0,68-1,70). Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a vildagliptin és metformin kombináció vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől 2-es típusú diabetesben (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok AGARTHA Duo Felszívódás A vildagliptin és metformin-hidroklorid fixdózisú kombináció három dóziserőssége (50 mg/500 mg, 50 mg/850 mg és 50 mg/1000 mg) és a vildagliptin és metformin-hidroklorid tabletták megfelelő dózisainak különálló kombinációja közti bioekvivalenciáját bizonyították. A táplálék nem befolyásolja a vildagliptin/metformin kombinációban lévő vildagliptin felszívódásának sem a mértékét, sem a sebességét. A vildagliptin/metformin kombináció 50 mg/1000 mg-ban lévő metformin felszívódásának sebessége és mértéke csökkent, ha táplálékkal együtt adták, amit a Cmax 26%-os, az AUC 7%-os csökkenése, valamint a tmax megnyúlása (2,0-4,0 óra) tükröz. Az alábbi megállapítások az AGARTHA Duo-ban lévő egyes hatóanyagok farmakokinetikai tulajdonságait tükrözik. Vildagliptin Felszívódás Éhomra történő orális adagolást követően a vildagliptin gyorsan felszívódik, és a plazma csúcskoncentráció 1,7 óra elteltével mérhető. Az ételek kismértékben, 2,5 órára nyújtják a plazma csúcskoncentráció kialakulásáig eltelt időt, de nem változtatják meg a teljes expozíciót (AUC). A vildagliptin étkezés közben történő adása az éhomra történő adagoláshoz képest a Cmax-érték csökkenését eredményezte (19%). A változás nagyságrendje azonban klinikailag nem jelentős, így a vildagliptin étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető. Az abszolút biohasznosulás 85%. Eloszlás A vildagliptin kis mértékben kötődik a plazmafehérjékhez (9,3%), és egyenlő mértékben oszlik meg a plazma és a vörösvértestek között. A vildagliptin átlagos megoszlási térfogata dinamikus egyensúlyi állapotban intravénás alkalmazást követően (Vss) 71 liter, ami extravaszkuláris megoszlásra utal. Biotranszformáció Emberek esetében a vildagliptin elsődleges eliminációs útvonala a metabolizáció, ami a bevitt dózis 69%-át érinti. A legfontosabb metabolit (LAY 151) farmakológiailag inaktív, a ciano-rész hidrolízisének terméke, amely a bevitt dózis 57%-ából jön létre, amit az amid-hidrolízis terméke követ (a bevitt dózis 4%-a). Egy, DPP-4-hiányos patkányokkal végzett in vivo vizsgálat alapján a DPP-4 részlegesen hozzájárul a vildagliptin hidrolíziséhez. A vildaglitpin metabolizációjában mérhető módon nem vesznek részt a CYP 450 enzimek. Ennek megfelelően a vildagliptin metabolikus clearance-ét várhatóan nem befolyásolják az egyidejűleg adott CYP 450 inhibitor és/vagy induktor gyógyszerek. In vitro vizsgálatokban kimutatták, hogy a vildagliptin nem gátol, illetve nem indukál CYP 450 enzimeket. Ebből adódóan a vildagliptin várhatóan nem befolyásolja a CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 vagy CYP 3A4/5 által metabolizált, egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek metabolikus clearance-ét. Elimináció 14C-gyel jelölt vildagliptin orális alkalmazását követően a bevitt dózis megközelítőleg 85%-a ürült a vizeletben, és 15%-a volt visszanyerhető a székletből. A szájon át bevitt dózis 23%-a változatlan formában ürül a vesén keresztül. Egészséges önkénteseknél intravénás bevitelt követően a vildagliptin össz plazma- és renális clearance-értéke rendre 41, illetve 13 l/óra. Intravénás bevitelt követően az átlagos eliminációs felezési idő megközelítőleg 2 óra. Orális alkalmazást követően az eliminációs felezési idő megközelítőleg 3 óra. Linearitás/nem linearitás A vildagliptin Cmax-értéke, valamint a plazmakoncentráció/idő függvény görbe alatti területe (AUC) megközelítőleg dózisarányos módon növekedett a terápiás dózistartományban. A betegek jellemzői Nem: Széles életkor- és BMI (testtömegindex) tartományba tartozó egészséges férfi és női önkéntesek között nem figyeltek meg klinikailag lényeges különbségeket a vildagliptin farmakokinetikájában. A vildagliptin DPP-4 gátlását nem befolyásolja a nem. Életkor: Egészséges idős egyéneknél (? 70 év), a teljes vildagliptin-expozíció (100 mg naponta egyszer) 32%-kal nőtt, míg a plazma csúcskoncentráció a fiatal (18-40 év) egészséges egyénekkel összehasonlítva 18%-kal nőtt. Ezeket a változásokat ugyanakkor nem tekintik klinikailag lényegesnek. A vildagliptin DPP-4 gátlását nem befolyásolja a beteg kora. Májkárosodás: Enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban (Child-Pugh A-C) a vildagliptin expozíciójában nem volt klinikailag jelentős változás (maximum ~30%). Vesekárosodás: Enyhe, közepesen súlyos, illetve súlyos vesekárosodás esetén a vildagliptin szisztémás expozíciója növekedett (Cmax 8-66%; AUC 32-134%), és a teljestest-clearance csökkent a normális vesefunkciójú egyénekhez viszonyítva. Etnikum: A korlátozott mennyiségű adat arra utal, hogy a rassznak nincs semmilyen jelentős befolyása a vildagliptin farmakokinetikájára. Metformin Felszívódás Egyetlen per os metformin dózis után a maximális plazmakoncentráció (Cmax) kb. 2,5 óra múlva alakul ki. Egészséges önkénteseknél egy 500 mg-os metformin tabletta abszolút biohasznosulása kb. 50-60%. Egy orális dózis után a székletből visszanyerhető, nem felszívódott frakció 20-30% volt. Szájon át történő alkalmazást követően a metformin felszívódása telíthető és nem teljes. Feltételezések szerint a metformin felszívódásának farmakokinetikája nem lineáris. A szokásos metformin dózisok és adagolási rend esetén az egyensúlyi plazmakoncentráció 24-48 órán belül alakul ki, és általában kevesebb mint 1 µg/ml. Kontrollos klinikai vizsgálatokban a legmagasabb metformin plazmaszintek (Cmax) nem haladták meg a 4 µg/ml-t, még maximális dózisoknál sem. A táplálék némiképp hátráltatja a metformin felszívódását, és csökkenti annak mértékét. Egy 850 mg-os dózis alkalmazását követően a plazma csúcskoncentráció 40%-kal alacsonyabb volt, az AUC 25%-kal csökkent, és a plazma csúcskoncentráció eléréséig szükséges idő 35 perccel megnyúlt. Ennek a csökkenésnek a klinikai jelentősége nem ismert. Eloszlás A plazmafehérjékhez való kötődés elhanyagolható. A metformin a vörösvértestekben oszlik szét. Az átlagos megoszlási volumen (Vd) a 63-276 l közti tartományba esik. Biotranszformáció A metformin változatlan formában ürül a vizelettel. Emberben nem azonosítottak metabolitokat. Elimináció A metformin renális excretióval eliminálódik. A metformin renális clearance értéke > 400 ml/perc, ami arra utal, hogy a metformin glomerulárisfiltrációval és tubuláris szekrécióval eliminálódik. Egyetlen per os dózis után a látszólagos terminális felezési idő kb. 6,5 óra. Ha vesekárosodás áll fenn, a renális clearance a kreatinin-clearance csökkenés mértékével arányosan csökken, és így az eliminációs felezési idő megnyúlik, ami a metformin plazmaszintjének emelkedéséhez vezet. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Az AGARTHA Duo-ban lévő hatóanyagok kombinációjával legfeljebb 13 hétig tartó állatkísérleteket végeztek. A kombinációval kapcsolatba hozható, új toxicitásokat nem észleltek. Az alábbi adatok a vildagliptinnel vagy metforminnal külön-külön végzett vizsgálatokból származó eredmények. Vildagliptin Kutyáknál az intrakardiális ingerületvezetés lassulását figyelték meg, a "hatást nem okozó" dózis15 mg/ttkg volt (a Cmax alapján a humán expozíció 7-szerese). Patkányoknál és egereknél habos alveoláris makrofágok akkumulációját figyelték meg a tüdőkben. A "hatást nem okozó" dózis patkányoknál 25 mg/ttkg (az AUC alapján a humán expozíció 5-szöröse), míg egereknél 750 mg/ttkg volt (a humán expozíció 142-szerese). Kutyáknál emésztőrendszeri tüneteket figyeltek meg, elsősorban laza székletet, nyákos székletet, hasmenést és nagyobb dózisok mellett véres székletet. A "hatást nem okozó" dózist nem határozták meg. A hagyományos in vitro és in vivo genotoxicitási vizsgálatokban a vildagliptin nem volt mutagén. Egy patkányokkal végzett, a fertilitást és a korai embrionális fejlődést tanulmányozó vizsgálat nem utalt arra, hogy a vildagliptin károsan hatna a fertilitásra, a reproduktív teljesítményre vagy a korai embrionális fejlődésre. Az embriofoetalis toxicitást patkányoknál és nyulaknál vizsgálták. Patkányoknál a lengőbordák incidenciájának növekedését észlelték, ami az anyai testtömeg-paraméterek csökkenéséhez társult, és a "hatást nem okozó" dózis 75 mg/ttkg volt (a humán expozíció 10-szerese). Nyulak esetében a retardált fejlődésre utaló magzati súlycsökkenést és csontvázeltéréseket kizárólag súlyos anyai toxicitás jelenlétében figyeltek meg, a "hatást nem okozó" dózis 50 mg/ttkg volt (a humán expozíció 9-szerese). Egy pre- és posztnatális fejlődési vizsgálatot végeztek patkányokkal. Elváltozásokat csak anyai toxicitás mellett, ? 150 mg/ttkg-nál figyeltek meg az F1 generációban, köztük a testtömeg átmeneti csökkenését és a motoros aktivitás csökkenését. Egy kétéves karcinogenitási vizsgálatot végeztek patkányokkal, 900 mg/ttkg-ig terjedő orális dózisokkal (a maximális ajánlott dózisok melletti humán expozíció megközelítőleg 200-szorosa). Nem észlelték a tumorok incidenciájának vildagliptinnek tulajdonítható növekedését. Egy másik kétéves karcinogenitási vizsgálatot egerekkel végeztek, 1000 mg/ttkg-ig terjedő orális dózisokkal. Az emlő adenokarcinómák és a hemangioszarkómák incidenciájának növekedését figyelték meg, az adenokarcinómák esetén 500 mg/ttkg (a humán expozíció 59-szerese), a hemangioszarkómák esetén 100 mg/ttkg (a humán expozíció 16-szorosa) "hatást nem okozó" dózissal. Ezen tumorok incidenciájának egereknél észlelt növekedése nem jelent jelentős kockázatot emberek számára, mivel a vildagliptin és az elsődleges metabolitja nem genotoxikus, a tumorok előfordulását csak egyetlen fajban és csak nagyon magas szisztémás expozíció mellett észlelték. Egy 13 hetes toxikológiai vizsgálatban makákóknál bőrléziókat írtak le ? 5 mg/ttkg/nap dózisok mellett. Ezek következetesen az akrális részeken (kezek, lábak, fülek és farok) helyezkedtek el. Az 5 mg/ttkg/nap dózis mellett (ami megközelítőleg megfelel a 100 mg-os dózis melletti humán AUC-expozíciónak) csak hólyagokat figyeltek meg. Ezek a kezelés folytatása ellenére reverzibilisek voltak, és nem jártak kórszövettani eltérésekkel. Leírtak pikkelyes, illetve lemezes hámlást, pörkképződést és farokfekélyeket, a megfelelő kórszövettani elváltozásokkal, ? 20 mg/ttkg/nap dózis mellett (a 100 mg-os humán dózis melletti AUC-expozíció megközelítőleg 3-szorosa). A farok nekrotikus lézióit figyelték meg ? 80 mg/ttkg dózis mellett. A 160 mg/ttkg/nap dózissal kezelt majmoknál egy négyhetes gyógyulási időszak alatt a bőrléziók irreverzibilisnek bizonyultak. Metformin A metforminra a hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási és reprodukcióra kifejtett toxicitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése AGARTHA Duo 50 mg/850 mg filmtabletta: 30 vagy 60 darab filmtabletta OPA/alumínium/PVC//alumínium buborékcsomagolásban és dobozban és 120 darab (2 darab 60 filmtablettás csomagolás) vagy 180 darab (3 darab 60 filmtablettás csomagolás) filmtablettát tartalmazó gyűjtőcsomagolás. AGARTHA Duo 50 mg/1000 mg filmtabletta: 30 vagy 60 darab filmtabletta OPA/alumínium/PVC//alumínium buborékcsomagolásban és dobozban és 120 darab (2 darab 60 filmtablettás csomagolás) vagy 180 darab (3 darab 60 filmtablettás csomagolás) filmtablettát tartalmazó gyűjtőcsomagolás. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt készítményt, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy keresztes) Osztályozás: II./1 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követő járóbeteg-ellátásban alkalmazható gyógyszer (J). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 18 hónap 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Richter Gedeon Nyrt. 1103 Budapest Gyömrői út 19-21. Magyarország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) AGARTHA Duo 50 mg/850 mg filmtabletta: OGYI-T-23797/01 30× OPA/alumínium/PVC//alumínium buborékcsomagolásban. OGYI-T-23797/02 60× OPA/alumínium/PVC//alumínium buborékcsomagolásban. OGYI-T-23797/03 2×60 OPA/alumínium/PVC//alumínium buborékcsomagolásban. OGYI-T-23797/04 3×60 OPA/alumínium/PVC//alumínium buborékcsomagolásban. AGARTHA Duo 50 mg/1000 mg filmtabletta: OGYI-T-23797/05 30× OPA/alumínium/PVC//alumínium buborékcsomagolásban. OGYI-T-23797/06 60× OPA/alumínium/PVC//alumínium buborékcsomagolásban. OGYI-T-23797/07 2×60 OPA/alumínium/PVC//alumínium buborékcsomagolásban. OGYI-T-23797/08 3×60 OPA/alumínium/PVC//alumínium buborékcsomagolásban. 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2020. december 16. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2023. április 27. 20 OGYÉI/19704/2023 OGYÉI/19705/2023 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Az AGARTHA Duo terhes nőknél történő alkalmazásával kapcsolatban nem áll rendelkezésre megfelelő információ. A vildagliptinnel végzett állatkísérletek során nagy dózisok mellett reproduktív toxicitást igazoltak. A metforminnal végzett állatkísérletek során nem igazoltak reproduktív toxicitást. A vildagliptinnel és metforminnal végzett állatkísérletek teratogenitásra utaló jeleket nem, de foetotoxikus hatást kimutattak az anya számára toxikus dózisok mellett (lásd 5.3 pont). Ember esetében a potenciális kockázat nem ismert. Az AGARTHA Duo alkalmazása nem alkalmazható terhesség alatt. Szoptatás Állatkísérletek során, mind a vildagliptin, mind a metformin kiválasztódását igazolták az anyatejbe. Nem ismert, hogy a vildagliptin kiválasztódik-e a humán anyatejbe, de a metformin kis mennyiségekben kiválasztódik a humán anyatejbe. Mind az újszülött metformin miatti hypoglykaemiájának potenciális kockázata, mind a vildagliptinre vonatkozó humán adatok hiánya miatt az AGARTHA Duo alkalmazása ellenjavallt a szoptatás alatt (lásd 4.3 pont). Termékenység Nem végeztek az AGARTHA Duo-val a humán termékenységre gyakorolt hatásokra vonatkozó vizsgálatokat (lásd 5.3 pont). | 
