Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta. A Thioctic acid Zentiva sárga, ovális, mindkét oldalán domború, mindkét oldalán sima filmtabletta, melynek vastagsága 6,4 ± 0,2 mm, hossza 21,0 ± 0,4 mm, szélessége 9,7 ± 0,4 mm. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 600 mg alfa-liponsavat (tioktánsav) tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyagok: 3,125 mg laktózt tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tabletta mag: mikrokristályos cellulóz alacsony szubsztitúciós fokú hidroxipropilcellulóz magnézium- sztearát vízmentes, kolloid szilícium- dioxid talkum Bevonat (Insta coat aqua III IA -III 40382 yellow): hipromellóz makrogol 6000 laktóz-monohidrát titán-dioxid (E171) talkum kinolinsárga (E104) Javallat4.1 Terápiás javallatok A Thioctic acid Zentiva a diabéteszes perifériás neuropathia tüneteinek kezelésére javallott. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A diabéteszes perifériás neuropathia kezelését a neuropathia diagnosztizálásában és kezelésében jártas szakembereknek kell megkezdeniük és felügyelniük a jelenlegi előírásoknak megfelelően. Adagolás Az ajánlott dózis naponta 1 db filmtabletta (600 mg alfa-liponsav). Súlyos tünetekkel járó diabéteszes perifériás polyneurophatia esetén kezdeti terápiaként tioktánsav parenterális alkalmazása javasolt. Gyermekek és serdülők Elegendő klinikai tapasztalatok hiányában gyermekek és serdülők kezelése nem ajánlott a Thioactic acid Zentiva 600 mg filmtablettával. Veseelégtelenség A Thioctic acid Zentiva nem alkalmazható veseelégtelenségben szenvedő betegeknél, mert nem áll rendelkezésre elegendő adat. Májelégtelenség A Thioctic acid Zentiva nem alkalmazható májelégtelenségben szenvedő betegeknél, mert nem áll rendelkezésre elegendő adat. Az alkalmazás módja Thioctic acid Zentiva 600 mg filmtablettát lehetőleg egészben, kevés folyadékkal, éhgyomorra kell bevenni. Az étkezés közben történő bevétel csökkentheti az alfa-liponsav felszívódását. Ezért a teljes napi dózist fél órával a reggeli előtt ajánlott bevenni, különösen azoknak a betegeknek, akiknél elhúzódó az emésztési idő. Mivel a perifériás polyneurophatia krónikus betegség, ezért hosszú távú kezelést igényelhet. A diabéteszes polyneurophatia kezelése az optimális glykaemiás kontrollon alapul. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok - A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A vizelet szagának megváltozása előfordulhat a gyógyszer alkalmazásakor, ennek azonban nincs klinikai jelentősége. A tioktánsavval végzett kezelés során inzulin autoimmun szindróma (IAS) eseteiről számoltak be. Azok a betegek, akiknek egy bizonyos humán leukocita antigén genotípusuk van (például HLA-DRB1*04:06 és HLA-DRB1*04:03 alléljaik) hajlamosabbak az IAS kialakulására, ha tioktánsavval kezelik őket. A HLA-DRB1*04:03 allél (az IAS-re való hajlam esélyhányadosa: 1,6) különösen a kaukázusiaknál található meg, Dél-Európában magasabb előfordulási aránnyal, mint Észak-Európában, míg a HLA-DRB1*04:06 allél (az IAS-re való hajlam esélyhányadosa: 56,6) különösen a japán és koreai betegeknél található meg. Az IAS lehetőségét fontolóra kell venni a spontán hypoglykaemia differenciáldiagnosztikája során a tioktánsavat szedő betegeknél (lásd 4.8 pont). A készítmény laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A készítmény nem befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Mellékhatások, például szédülés vagy más központi idegrendszeri rendellenességek esetén ajánlott kerülni a fokozott figyelmet igénylő tevékenységeket, például a vezetést, a gépek vagy veszélyes szerszámok kezelését. 4.9 Túladagolás Túladagolás esetén hányinger, hányás és fejfájás jelentkezhet. Tünetek A véletlenül vagy szuicid szándékkal alkohollal együtt bevett 10-40 g tioktánsav súlyos, egyes esetekben halálos kimenetelű mérgezést okozott. A mérgezés kezdeti klinikai tünetei pszichomotoros nyugtalanságban vagy tudatzavarban nyilvánulhatnak meg. A továbbiakban generalizált convulsio és laktát-acidosis alakulhatnak ki. Továbbá hypoglykaemia, sokk, rhabdomyolysis, haemolysis, disszeminált intravaszkuláris koaguláció, csontvelő-depresszió és több szerv működésképtelensége került leírásra nagy dózisú tioktánsav alkalmazásának következményeként. Túladagolás kezelése Ha a Thioctic acid Zentiva túladagolásának (pl. felnőtteknél ?10 db 600 mg-os tabletta és gyermekeknél ?50 mg/ttkg) legkisebb gyanúja is fennáll, azonnali hospitalizáció, és a mérgezés esetén általános intézkedések megkezdése szükséges (pl. hánytatás, gyomormosás, aktív szén adása stb.). A mérgezés következtében kialakult generalizált convulsio, tejsavas acidosis és a többi életveszélyes tünet intenzív terápiát és tüneti kezelést igényel. Jelenleg nem bizonyított, hogy a haemodialysis, haemoperfusio vagy a filtrációs eljárások alkalmasak-e a tioktánsav kiürülésének gyorsítására. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A Thioctic acid Zentiva 600 mg filmtablettával egyidejűleg végzett ciszplatin-kezelés a ciszplatin hatásának csökkenését okozhatja. A tioktánsav fém-kelátképző, ezért nem szabad fémvegyületekkel (pl. vaskészítmények, magnézium-készítmények és kalcium tartalmuk miatt a tejtermékek) egyidejűleg alkalmazni. Ha a beteg a Thioctic acid Zentiva 600 mg filmtablettát 30 perccel reggeli előtt veszi be, a vas- és magnézium-készítményeket délben vagy este lehet bevenni. A tioktánsav erősítheti az inzulin, illetve az orális antidiabetikumok vércukorszint-csökkentő hatását. Ezért a tioktánsav-terápia során, különösen annak kezdeti szakaszában a vércukorszintet rendszeresen ellenőrizni kell. Egyes esetekben szükség lehet az inzulin vagy az orális antidiabetikumok dózisának csökkentésére a hypoglykaemia elkerülése érdekében. Figyelmeztetés A rendszeres alkoholfogyasztás az egyik fő kockázati tényezője a neuropathia klinikai megjelenésének és kifejlődésének, ezért csökkentheti a Thioctic acid Zentiva 600 mg filmtablettával történő kezelés hatékonyságát. A diabéteszes neuropathiában szenvedő betegeknek lehetőség szerint tartózkodniuk kell az alkoholfogyasztástól. Ez a kezelésmentes időszakokra is érvényes. 6.2 Inkompatibilitások In vitro a tioktánsav reakcióba lép a fémionok komplexeivel (pl. ciszplatinnal). Cukormolekulákkal kombinációban a tioktánsav nehezen oldódó komplexet képez. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A mellékhatások gyakoriságát az alábbiak szerint jelöljük: Nagyon gyakori (?1/10) Gyakori (?1/100-<1/10) Nem gyakori (?1/1000-<1/100) Ritka (?1/10 000-<1/1000) Nagyon ritka (<1/10 000) Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) Emésztőrendszeri betegségek és tünetek: Gyakori: Hányinger Nagyon ritka: Gastrointestinális tünetek, pl. hányás, fájdalom, hasmenés A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei: Nagyon ritka: Allergiás bőrreakciók, mint bőrkiütés, urticaria és viszketés Idegrendszeri betegségek és tünetek: Gyakori: Forgó irányú szédülés Nagyon ritka: Ízérzés változása, fejfájás*, hiperhidrózis* Szembetegségek és szemészeti tünetek Nagyon ritka: Homályos látás* Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem ismert: Inzulin autoimmun szindróma (lásd 4.4 pont). Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon ritka: A vércukorszint csökkenhet a glükózfelhasználás javulásának köszönhetően. *Ilyen esetben a tünetek a túlzottan alacsony vércukorszintre, a hypoglykaemiára emlékeztetnek: szédülés, verejtékezés, fejfájás és látászavarok. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.* Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Tápcsatorna és anyagcsere egyéb gyógyszerei ATC kód: A16AX01 Hatásmechanizmus Az alfa-liponsav vitaminszerű, endogén úton képződő anyag, ami koenzimfunkciót tölt be az alfa-ketosavak oxidatív dekarboxilezésében. A diabetes mellitus következtében kialakuló hyperglykaemia glükózfelhalmozódást okoz a vérerek mátrix fehérjéin, és ún. "előrehaladott glikozilált végtermékek (Advanced Glycosylation End Products, AGEP)˝ képződnek. Ez a folyamat az endoneurális vérátáramlás csökkenéséhez, és ezáltal endoneurális hypoxiához /ischaemiához vezet, ami a perifériás idegeket károsító szabad oxigéngyökök fokozott képződésével jár. Továbbá az antioxidánsok, mint pl. a glutation szintjének csökkenése is kimutatható volt a perifériás idegekben. Farmakodinámiás hatás Patkánykísérletekben, sztreptozotocin által indukált diabéteszben az alfa-liponsav hatással van a következő biokémiai folyamatokra: csökkenti a végső glikációs termékek képződését, fokozza az endoneurális vérátáramlást, növeli a glutation fiziológiás antioxidáns szintjét, és antioxidáns hatása miatt csökkenti a szabad oxigéngyökök mennyiségét a diabétesz által érintett idegekben. Ezek a hatások, amelyeket kísérletes körülmények között észleltek, azt jelzik, hogy az alfa-liponsav javítja a perifériás idegek funkcióit. Ez pedig összefüggésben van a diabéteszes polyneuropathiára jellemző érzészavarokkal, amelyek paraesthesiában (úgymint égő érzés, fájdalom, zsibbadás, bizsergés) nyilvánulhatnak meg. Klinikai hatásosság és biztonságosság A diabéteszes polyneurophatia alfa-liponsavval történő kezelésének korábbi klinikai tapasztalatai mellett 1995-ben elvégeztek egy placebokontrollos, multicentrikus vizsgálatot is. E tanulmány eredményei szerint bebizonyosodott, hogy az alfa-liponsav jótékony hatással van a vizsgált tünetekre (ilyenek: égés, fájdalom, zsibbadás, bizsergés). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Emberekben a tioktánsav per os alkalmazás után gyorsan felszívódik. A kifejezett first pass effektusnak köszönhetően a tioktánsav, a bomlatlan alfa-liponsav abszolút biohasznosulása per os alkalmazást követően (iv. alkalmazással összehasonlítva) kb. 20%. A tioktánsav tabletta relatív biohasznosulása (a per os alkalmazott oldattal összehasonlítva) meghaladja a 60%-ot. Körülbelül 4 µg/ml maximális plazmaszintet mértek fél órával 600 mg tioktánsav per os alkalmazása után. Eloszlás A tioktánsav gyorsan eloszlik a szövetekben. Biotranszformáció A biotranszformáció túlnyomórészt az oldalláncok oxidáció útján való megrövidülésével (béta-oxidáció) és/vagy a megfelelő tiolok S-metilezésével megy végbe. Elimináció Állatkísérletekben (patkány, kutya) radioaktív jelölést alkalmazva kimutatták, hogy a tioktánsav túlnyomórészt, 80-90%-ban renális úton eliminálódik, főként metabolitok formájában. Emberben is csak kis mennyiségű, nem metabolizálódott tioktánsavat mutattak ki a vizeletben. A tioktánsav eliminációs felezési ideje 25 perc. Egy 1997-ben 24 önkéntes (22-24 év) bevonásával végrehajtott összehasonlító biohasznosulási vizsgálat (nyílt, keresztezett) a tioktánsav mindkét enantiomerjének következő paramétereit mutatta ki 1 db tioktánsav 600 mg filmtabletta egyszeri dózisának per os alkalmazása után összehasonlítva egy per os alkalmazandó oldattal (mindegyik 600 mg tioktánsavat tartalmaz): Táblázat - az összehasonlító biohasznosulási vizsgálatban a tioktánsav két enantiomerjére kapott farmakokinetikai paraméterek. Az eredményeket a Cmax és az AUC0-inf átlagaként (CV%) és a tmax átlagaként (tartományként) mutatjuk be. Vizsgálati készítmény Referenciakészítmény R-tioktánsav S-tioktánsav R-tioktánsav S-tioktánsav Cmax [ng/ml] CV (%) 2796,96 60,59 1282,57 54,04 8946,44 44,90 4201,41 44,50 tmax [h] (Min - Max) 0,507 (0,333 - 1,50) 0,458 (0,167 - 1,50) 0,292 (0,167 - 0,50) 0,271 (0,167 - 0,333) AUC0 - ? [ng h/ml] CV (%) 2335,14 43,91 1086,23 43,55 3912,90 36,97 1748,52 39,14 Az enantiomerek átlagos plazmaszintjei egy tioktánsav 600 mg filmtabletta beadása után az alábbi koncentráció-idő grafikonon láthatók: 1. ábra: Az R- és S-alfa-liponsav átlagos plazmakoncentrációjának alakulása az idő függvényében (számtani középérték+ SEM) 24 egészséges önkéntes esetében (12 férfi és 12 nő) 600 mg racém-alfa-liponsav filmtabletta formájában történő egyszeri per os alkalmazása után. 2. ábra: Az R-, ill. S-tioktánsav egyedi plazmakoncentrációinak alakulása az idő függvényében 24 egészséges önkéntes esetében (12 férfi és 12 nő) 600 mg racém-tioktánsav filmtabletta formájában történő egyszeri per os alkalmazása után. Kölcsönhatás A tioktánsav in vitro reagál fémionkomplexekkel (pl. ciszplatinnal). A tioktánsav rosszul oldódó komplexeket képez a cukormolekulákkal. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Akut és krónikus toxicitás A toxicitásra olyan tünetek jellemzőek, amelyek mind a vegetatív, mind a központi idegrendszer érintettségére utalnak (lásd 4.9 pont). Ismételt alkalmazás után megállapították, hogy a máj és a vese a toxicitás célszervei. Mutagén és karcinogén hatás A mutagenitásra irányuló vizsgálatok nem mutattak ki genetikai vagy kromoszómális mutációt. Patkányokon végzett karcinogenitási vizsgálatokban az alfa-liponsav per os alkalmazva nem mutatott daganatkeltő hatást. Ugyancsak negatív eredménnyel zárultak az alfa-liponsav tumor promóciós hatásának vizsgálatára irányuló, karcinogén hatású N-nitrozo-dimetilaminnal (NDEA) végzett kísérletek is. Reprodukciós toxicitás Az alfa-liponsav nem befolyásolja a fertilitást vagy a magzatfejlődés korai szakaszát patkányokban a maximális per os dózis, 68,1 mg/ttkg alkalmazása mellett. Nyulaknak intravénás injekcióban adva az alfa-liponsav nem okozott malformatiót még az anyára nézve toxikus dózisban sem. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Filmtabletták PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban és dobozban. Csomagolás tartalma: 30 db, 60 db, 90 db filmtabletta Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés ? (egy keresztes) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. A fénytől való védelem érdekében az erdeti csomagolásban tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 2 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Zentiva, k.s., U kabelovny 130, Dolní Měcholupy, 102 37, Prága 10, Csehország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA OGYI-T-23785/01 30× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban. OGYI-T-23785/02 60× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban. OGYI-T-23785/03 90× PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban. 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2020. november 25. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2020. november 25. OGYÉI/57368/2018 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Az állatkísérletek nem utalnak közvetlen vagy közvetett káros hatásokra a reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). A Thioctic acid Zentiva terhesség alatt csak a terápiás előny-kockázat arány előzetes, gondos mérlegelése után adható. Terhesség alatt a Thioctic acid Zentiva csak kivételes esetekben és csak orvosi felügyelet mellett alkalmazható. Szoptatás Nem ismert, hogy a tioktánsav vagy metabolitjai kiválasztódnak-e az anyatejbe. Döntést kell hozni a szoptatás felfüggesztéséről vagy a Thioctic acid Zentiva kezelés elhagyásáról, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, valamint a terápia előnyét az anya szempontjából. Termékenység A reprodukciós toxicitási vizsgálatok alapján a tioktánsav nem befolyásolta a fertilitást. | 
